SESIÓN: OPIODES EN CIENCIAS BÁSICAS Y FARMACOLOGÍA SESSION: OPIODS IN BASIC SCIENCES AND PHARMACOLOGY

Ponencia: Polimorfismos Genéticos y Opiodes. Repercusiones clínicas Talk: Genetic Polymorphisms and Opiods. Clinical implications.

Dr. Med. José I. Lao Esp. Clinical Genetics Director Médico, Genomic Genetics International (GGI) www.genomicgenetics.com

EXISTE UNA GRAN DIVERSIDAD ENTRE LOS HUMANOS

SOMOS MUY POLIMÓRFICOS FENOTÍPICAMENTE

The human nucleotide diversity is estimated to be 0.1% to 0.4% of base pairs

POLIMORFISMO GENÉTICO

GENETIC POLYMORPHISM

METABOLISMO NORMAL

METABOLISMO LENTO

METABOLISMO RÁPIDO

OPIOIDES – VARIABILIDAD RESPUESTA

FARMACOCINÉTICA (distribución & aclaramiento)

FARMACODINÁMICA (efecto diana: eficacia)

OPIOIDES – VARIABILIDAD RESPUESTA

Non

-gen

etic

fact

ors

(with

gen

etic

link

s)

GEN

ETIC

FA

CTO

RS

Metabolizing Enzymes Transporters

Receptors

Signal Transduction

PHARMACOKINETICS (distribution & clearance)

PHARMACODINAMICS (pain sensitivity & efficacy)

CYP2D6, CYP2C9

CYP2C19 CYP3A4 CYP2B6 UGT2B7

ABCB1

COMT, OPRM1

GENETIC FACTORS

OPIODES - FARMACOGENÉTICA

Metabolismo enzimático

FARMACOCINÉTICA Absorción, distribución, metabolismo y excreción

FARMACOGENÉTICA

CYP2D6, CYP2C9

CYP2C19 CYP3A4 CYP2B6

DEPENDIENTE DE CYP450

OPIODEsustrato CYP450CODEINE CYP2D6

HIDROCODONE CYP2D6OXYCODONE CYP2D6TRAMADOL CYP2D6METHADONE CYP3A4,CYPSB6,CYP2C8,CYP2D6FENTANYL CYP3A4

OPIODE VIAMORPHINE UGT2B27,OPRM1,COMT

HYDROMORPHONE OPRM1,COMTOXYMORPHONE OPRM1,COMT

NO DEPENDIENTE DE CYP450

DEPENDIENTE DE CYP450

OPIODE CYP450CODEINE CYP2D6

HYDROCODONE CYP2D6OXYCODONE CYP2D6TRAMADOL CYP2D6METHADONE CYP3A4,CYPSB6,CYP2C8,CYP2D6FENTANYL CYP3A4

CODEINE MORPHINECYP2D6

HYDROMORPHONE

OXYMORPHONEOXYCODONE

HYDROCODONE

Needforahigh-dose ADRsINTERACTIONS ADRs

InteracPons

¿QUÉUTILIDADCLÍNICATIENELACARACTERIZACIÓNPREVIADELPERFILMETABÓLICO?

.

2 Respondeaunadosismenor

RAMadosisestándar

Buscaralterna5vaenotravía!

RIESGOdeSOBREDOSISaladosisestándar!

1º.EVITARRAMentrelosMetabolizadoresLentos(ML)eIntermedios(IM)

.

2.Preparardosissuperioresalaestándarocombinarconotros.

3.EducatethirdparPesontheneedforahigh-dose,unusual,orexpensiveopioidregimen.

EvitarFALLOTERAPÉUTICOenlosmetabolizadoresUltra-rápidos[UM]

RESUMIENDO LA UTILIDAD:

DOSIS DE OPIODES SEGÚN DEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS EN CYP

OPIOD DOSAGE AND CYP ENZYME DEFICIENCES

RESULTADOLAB FENOTIPOENZIMA DOSISOPIODEIntermediateMetabolizer(IM) DisminuidaacPvidad50% Dosisentre50-60%delaestándaroalternaPvo

RESULTADOLAB FENOTIPOENZIMA DOSISOPIODEExtensiveMetabolizer(EM) Normal Estándar

RESULTADOLAB FENOTIPOENZIMA DOSISOPIODEPoorMetabolizer(PM) DisminuidaacPvidad>90% BuscaralternaPva.LadosisestándarllegaalrangoRAM

RESULTADOLAB FENOTIPOENZIMA DOSISOPIODE

UltrarapidMetabolizer(UM) SobreacPvadaDosissuperioresalaestándaryaqueelenzimainacPva

rápidamentealopiode

INTERACCIONES MEDICAMENTOS – GENES

DRUG–GENE INTERACTIONS

INDUCTORES: sustancias que co-administradas con el sustrato ACELERAN su metabolismo

Pueden convertir un METABOLIZADOR NORMAL en uno ULTRA-RÁPIDO y de esta forma disminuir la eficacia de la dosis estándar (requiere más dosis).

INTERACCIONES MEDICAMENTOS – GENES

DRUG–GENE INTERACTIONS

INHIBIDORES: sustancias que co-administradas con el sustrato INHIBEN su metabolismo

Pueden convertir un METABOLIZADOR NORMAL en uno LENTO y de esta forma aumentar el riesgo de sobredosis a dosis estándar (> riesgo RAM por sobredosis).

INTERACCIONES MEDICAMENTOS – GENES

DRUG–GENE INTERACTIONS

INHIBIDOR CYP450DuloxePna CYP2D6ParoxePna CYP2D6FluoxePna CYP2D6Bupropion CYP2D6

Suplementoherbal:goldenseal(EyeBalm,EyeRoot,FardInolien,FramboisedeTerre,Goldenroot,Goldsiegel,Ground

Raspberry,Hydraste,HydrasPscanadensis,IndianDye,IndianPlant,IndianTumeric,JaundiceRoot,OrangeRoot,RacineOrange,SceauD'Or,SellodeOro,TurmericRoot,Warnera,WildCurcuma,Yellow

IndianPaint,YellowPuccoon,YellowRoot) CYP2D6

OPIODEsustrato CYP450CODEINE CYP2D6

HIDROCODONE CYP2D6OXYCODONE CYP2D6

REPRIME LA ACTIVIDAD CYP2D6 = efectos adversos en las 72 horas de haber iniciado el tratamiento con el opiode sutrato de CYP2D6.

X

OPIOID ANALGESIA & SIDE EFFECTS G

ENET

IC F

AC

TOR

S

Transporters

Opioid Receptors

Signal Transduction

PHARMACOKINETICS (distribution & clearance)

PHARMACODINAMICS (pain sensitivity & efficacy)

ABCB1

COMT, OPRM1, MCR1

GENETIC FACTORS

OPIOID ANALGESIA & SIDE EFFECTS G

ENET

IC F

AC

TOR

S

Transporters

PHARMACOKINETICS (distribution & clearance)

ABCB1

GENETIC FACTORS

ABCB1= MULTI-DRUG RESISTANT (MDR1) GENE

Polymorphism in ABCB1

Rs1045642 C3435T

C,C baja absorción de MORFINA C,T

T,T = respuesta normal a la morfina Sia et. Al = required a lower dose of morphine for pain relief after caesarean section

ABCB1 (MDR1) GENE 7q21.12

ABCB1 = ATP-binding cassette, sub-family B (MDR/TAP), member 1

Polymorphism in CREB1

CREB1 2q33.3 El factor de transcripción CREB1' (de sus siglas en inglés "CAMP responsive element binding protein 1")

The C allele of the best candidate single-nucleotide polymorphism (SNP), rs2952768, was associated with more analgesic requirements, and consistent results were obtained in pat ients who underwent abdominal surgery.

OPIOID ANALGESIA & SIDE EFFECTS G

ENET

IC F

AC

TOR

S

Opioid Receptors

Signal Transduction

PHARMACODINAMICS (pain sensitivity & efficacy)

COMT, OPRM1, MCR1

GENETIC FACTORS

Human µ-opioid receptor gene (OPRM1)

Functional effect of the SNP A118G at the Human µ-opioid receptor gene (OPRM1)

> MOR expression: Cortex del cíngulo anterior (CCA) Accumbens nucleus (Nac) Thalamus (T)

A carriers G carriers

Ø Riesgo mayor adicción opiodes

Ø Reacciones más severas por sobredosis

118G allele necesitan > dosis opiode para lograr analgesia

META-ANALYSIS= total of 5,902 patients The results showed that human µ-opioid receptor gene (OPRM1) 118G allele variant carriers consumed more opioids for analgesia (SMD = -0.17, 95% CI = [-0.25, -0.10], P < 0.00001), but reported higher pain scores (MD = -0.11, 95% CI = [-0.17, -0.04], P = 0.002) and less nausea and vomiting (odds ratio = 1.30, 95% CI = [1.08, 1.55], P = 0.005) than the homozygous 118AA patients during the first 24 hour but not the 48 hour postoperative period.

META-ANALYSIS= total of 5,902 patients The results showed that human µ-opioid receptor gene (OPRM1) 118G allele variant carriers consumed more opioids for analgesia (SMD = -0.17, 95% CI = [-0.25, -0.10], P < 0.00001), but reported higher pain scores (MD = -0.11, 95% CI = [-0.17, -0.04], P = 0.002) and less nausea and vomiting (odds ratio = 1.30, 95% CI = [1.08, 1.55], P = 0.005) than the homozygous 118AA patients during the first 24 hour but not the 48 hour postoperative period. Pain Physician 2015; 18:131-152 • ISSN 1533-3159

PARÁMETRO AA=altasensibilidad AG=sensibilidadintermedia

GG=bajasensibilidad

Dosisdeopiodeyrespuesta Dosisestándar Dosisdiscretamentemayoralaestándar

Dosisostensiblementealtas,mayorprotección

frenteanáuseas

DOPAMINE BALANCE

Estado hipo-dopaminérgico (< DA)

- Receptor de baja sensibilidad (DRD2) - Menor concentracion de receptores - Aumento de los transportadores de DA (DAT1-SLC6A3)

- > CATABOLISMO (COMT-MAOA) - o

- < concentración y sensiblidad a la DA - Disminuye la densidad de receptores opiodes - Aumentan los requerimientos de opiodes

Estado hipodopaminérgico

ENZIMACOMT GENOTIPO FENOTIPOVal/Val GG .>CatabolismodeDopamina

.<Densidaddereceptoresopiodes .>Requerimientosdeopiodes

ACTIVIDADCOMT GENOTIPO FENOTIPO

.<CatabolismodeDopaminaIntermedia GA=Val/Met .>Densidaddereceptoresopiodes

.<Requerimientosdeopiodes .<CatabolismodeDopamina

Lenta AA=Met/Met .>Densidaddereceptoresopiodes .<Requerimientosdeopiodes

Estado hiperdopaminérgico

Conclusiones

- Estando las RAM en 4º lugar a nivel mundial entre las principales causas de mortalidad, la única limitación actual para incluir la farmacogenética dentro de nuestros protocolos clínicos de actuación sigue siendo la económica, sin embargo, el avance tecnológico que está abaratando costes junto a su utilidad clínica práctica, la están acercando cada vez más a esta realidad.

- Entre todos los factores determinantes de la farmacocinética y la farmacodinámica de los opiodes, los factores genéticos destacan como los factores primarios que ayuda a anticipar las respuestas terapéuticas.

- Existen vías farmacogenéticas bien definidas que junto a los algoritmos informáticos desarrollados para estimar dosis/eficacia nos permitirán estratificar nuestros pacientes antes de diseñar los protocolos terapéuticos.

Dr. José Ignacio Lao Director Médico http:// www.genomicgenetics.com http://www.clinicadiagonal.com/es/genetica-clinica-y-consejo-genetico

Muchas Gracias Thanks a lot