sepsis y shock séptico

3352 Medicine. 2014;11(57):3352-63

Sepsis y shock sépticoM.A. Ballesterosa, E. Miñambresa y M.C. Fariñasb

aServicio de Medicina Intensiva. bUnidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander. Cantabria. España.

ResumenLa sepsis se considera un síndrome en respuesta a una infección grave. Se caracteriza por una respuesta inflamatoria sistémica que produce un daño tisular generalizado y que puede conducir a un shock séptico (sepsis grave más hipotensión que no se revierte con fluidoterapia). Sigue siendo una enfermedad con una prevalencia y mortalidad elevadas. No obstante, a pesar del aumento anual, la mortalidad ha disminuido. El estudio EPINE del año 2012 muestra un predominio de mi-croorganismos gramnegativos tanto en las infecciones de origen nosocomial como comunitarias. La sepsis no tiene un cuadro clínico específico, aunque es característica la inestabilidad hemodi-námica y el deterioro progresivo multiorgánico. La sospecha clínica junto con una buena anamne-sis y exploración física son claves en el diagnóstico. La celeridad tanto en el diagnóstico como en el tratamiento influye en la evolución de los pacientes. El tratamiento se basa en la implantación de medidas que deben realizarse en las primeras 6 y 24 horas desde el diagnóstico tal como reco-mienda la guía de práctica clínica de la campaña internacional Survival Sepsis Campaign publica-das en el año 2013. Es necesario un tratamiento de soporte, una antibioterapia apropiada (en la pri-mera hora) y el control del foco de infección.

AbstractSepsis and septic shock

The sepsis syndrome is considered in response to a serious infection. It is characterized by a systemic inflammatory response that causes widespread tissue damage and can lead to septic shock (severe sepsis plus hypotension not reversed with fluid). Remains a disease with a prevalence and mortality. However, despite the annual increase, mortality has decreased. The EPINE study of 2012 shows a predominance of gram-negative infections in both nosocomial and community. Sepsis has no specific clinical picture, although characteristic hemodynamic instability and multiorgan progressive deterioration. The clinical suspicion along with a good history and physical examination are key in diagnosis. The speed in both diagnosis and treatment influences the outcome of patients. The treatment is based on the introduction of measures to be implemented in the first 6 to 24 hours from diagnosis as recommended by the clinical practice guidelines of the international campaign Survival Sepsis Campaign published in 2013. Supportive treatment, an appropriate antibiotic (the first time) and the focus of infection control are needed.

Palabras Clave:

- Infección

- Sepsis grave

- Shock séptico

- Campaña sobrevivir a la sepsis

Keywords:

- Infection

- Severe sepsis

- Septic shock

- Survival Sepsis Campaign

ACTUALIZACIÓN

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SEPSIS Y SHOCK SÉPTICO

Introducción

La sepsis es una respuesta deletérea a un proceso infeccioso grave, caracterizada por ser una respuesta inflamatoria sisté-mica que conduce a un daño tisular (sepsis grave) o a una situación de hipotensión refractaria (shock séptico). Esa res-puesta inflamatoria sistémica implica una liberación masiva e incontrolada de mediadores proinflamatorios, generados por una disregulación de la respuesta inflamatoria creando una cadena de eventos que incrementa y generaliza aún más di-cho daño tisular. En los últimos años se ha evidenciado un incremento tanto en la incidencia de sepsis como en la mor-talidad relacionada con ella, a pesar de los grandes avances en el conocimiento de su fisiopatología y de las medidas de so-porte vital del paciente crítico. Se acepta que un reconoci-miento y una intervención terapéutica precoz son básicos para mejorar la supervivencia en la sepsis grave y en el shock séptico.

Concepto

En 1992, una conferencia de consenso internacional definió la sepsis como una respuesta inflamatoria sistémica a la infec-ción1. En 2003, un segundo panel de consenso aprobó la ma-

yoría de estos conceptos, con la advertencia de que los signos de una respuesta inflamatoria sistémica, como la taquicardia o un recuento elevado de leucocitos, se producen en muchas condiciones infecciosas y no infecciosas y, por lo tanto, no son útiles para distinguir la sepsis de otras entidades2. Se propuso el término sepsis grave para describir los casos en los que la sepsis se complica con la disfunción orgánica aguda o hipoper-fusión tisular. La hipoperfusión tisular inducida por la sepsis se definió como hipotensión secundaria a la sepsis, lactato eleva-do u oliguria. Se reservó el término “shock séptico “ para re-ferirse a hipotensión persistente inducida por la sepsis, a pesar de la reanimación con líquidos. La hipotensión inducida por la sepsis se definió como presión arterial sistólica menor de 90 mm Hg o presión arterial media menor de 70 mm Hg o un descenso en la presión arterial sistólica de 40 mm Hg o menor de dos desviaciones estándar por debajo del valor normal para la edad del paciente. Las figuras 1 y 2 recogen las definiciones adoptadas por consenso, definiciones y criterios de sepsis adaptados de la Conferencia de Consenso del American College of Chest Phisician and Society of Critical Care Medicine1-3.

Incidencia. Prevalencia

La sepsis/shock séptico representa un problema de salud pú-blica que afecta a millones de personas en el mundo, con una

Fig. 1. Criterios y definiciones adoptados por la Conferencia de Consenso del American College of Chest Physicians and Society of Critical Care Medicine. Adaptada de Bone RC, et al1, Levy MM, et al2, Annane D, et al3.

Criterios y definiciones adoptados por la Conferencia de Consenso del American Collegeof Chest Physicians and Society of Critical Care Medicine

Infección

Respuesta inflamatoria secundaria a la presencia de microorganismos o a la invasión por estos de tejidos del huésped que habitualmente son estériles

Bacteriemia

Presencia de bacterias viables en la sangre

Sepsis

Respuesta inflamatoria sistémica causada por una infección con cultivo positivo o identificada en la exploración

Sepsis grave

Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica

Sepsis y al menos un signo de los siguientes de disfunción multiorgánica o hipoperfusión: hipoxemia arterial (PaO2FiO2< 300), oliguria aguda (diuresis < 0,5 ml/kg/h durante al menos 2 h a pesar de la reanimación con líquidos adecuados), aumento de creatinina > 0,5 mg/dl, coagulopatía (INR > 1,5o TTPA > 60s), íleo (ausencia de ruidos intestinales), trombocitopenia (< 100.000/μl), hiperbilirrubinemia (> 4 mg/dl)

Respuesta inflamatoria sistémica desencadenada por gran variedad deenfermedades (pancreatitis, vasculitis, tromboembolismo, quemaduras o cirugía) como consecuencia de una “disregulación” de la respuestainflamatoria del huésped. Se reconoce clínicamente por dos o más de las siguientes condiciones:

1. Temperatura > 38,5 °C o < 35 °C2. Frecuencia cardiaca > 90 latidos por minuto3. Frecuencia respiratoria > 20 respiraciones/minuto, PaCO2 < 32 mm Hg4. Leucocitos > 12.000/μl o < 4.000/μl o > 10% de formas jóvenes

Shock séptico

Sépsis grave que a pesar de un adecuado aporte de fluidos (20-30 ml/kg de expansor de volumen o 40-60 ml/kg de solución cristaloide), persiste la hipotensión (presión arterial < 90 mm Hg, presión arterial media< 70 mm Hg o disminución de presión arterial sistólica de 40 mm Hg o menos de dos desviaciones estándar del valor normal para la edad)o persiste elevación de lactato (> 1 mmol/l)

Shock séptico refractario

Necesidad de dopamina >15 μg/kg/min o noradrenalina > 0,25 μg/kg/minpara mantener una presión arterial media > 60 mm Hg (80 mm Hg sihipertensión previa)

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (IX)

elevada mortalidad (25 %) y una incidencia en ascenso4. En los Estados Unidos, el 2 % de los pacientes ingresados en el hospital desarrollan sepsis grave, lo que supone más de 750.000 casos por año5. De estos pacientes, la mitad precisan ser atendidos en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), lo que representa el 10 % de todos los ingresos en esas áreas6,7.

En España, la incidencia de sepsis grave es de 104 casos por 100.000 habitantes/año y la incidencia de shock séptico es de 31 casos por 100.000 habitantes/año8.

Etiología

La sepsis grave se produce como consecuencia de las infec-ciones adquiridas en la comunidad y las asociadas a la aten-ción sanitaria. La neumonía es la causa más común, repre-sentando aproximadamente la mitad de todos los casos, seguido por infecciones abdominales y del tracto urina-rio7,9,10. Los hemocultivos suelen ser positivos solo en un ter-cio de los casos, pero en un 33 % de los casos los cultivos de otras localizaciones no evidencian microorganismos5,9,11,12. Staphylococcus aureus y Streptococcus pneumoniae son las bacte-rias grampositivas más comunes, mientras que Escherichia coli, especies de Klebsiella y Pseudomonas aeruginosa predominan entre los microorganismos gramnegativos9,12. Un estudio

multicéntrico efectuado recientemente que involucró a 14.000 pacientes ingresados en unidades de medicina inten-siva de 75 países mostró que las bacterias gramnegativas se aislaron en el 62 % de los pacientes con sepsis grave que tenían cultivos positivos, las grampositivas en el 47 % y los hongos en el 19%10. El estudio de prevalencia de infecciones hospitalarias (EPINE) del año 2012 muestra resultados simi-lares en cuanto al papel predominante de los microorganis-mos gramnegativos tanto en las infecciones nosocomiales como en las comunitarias13,14 (tabla 1).

La edad, el sexo y la raza o grupo étnico influyen en la incidencia de la sepsis grave. Los lactantes y las personas de edad avanzada, los varones y las personas de raza negra tie-nen mayor riesgo de sepsis grave7,15. Las enfermedades cró-nicas (por ejemplo, el síndrome de inmunodeficiencia adqui-rida, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y muchos tipos de neoplasias) y el uso de agentes inmunosupresores son también factores de riesgo para la sepsis grave y shock séptico.

Las características de los pacientes pueden condicionar los microorganismos causales más frecuentemente aislados en dichos pacientes14 (tabla 2). Existe un considerable inte- rés en la influencia que las características genéticas de los pacientes pudieran tener en la incidencia y en el resultado de la sepsis16.

Fig. 2. Criterios de sepsis. PAM: presión arterial media; PAS: presión arterial sistólica; Tª: temperatura. Adaptada y modificada de Levy MM, et al2.

Sepsis: infección sospechada o documentada y los siguientes factores:

Variables generales

Fiebre (Tª > 38,3 °C)Hipotermia ( Tª central < 36 °C)Frecuencia cardíaca (> 90 lpm +/- 2 DS valor normal

para la edad)TaquipneaEstado mental alteradoEdema significativo o balance positivo de fluidos

(> 20 ml/kg durante 24 h)Hiperglucemia (glucemia >140 mg/dl) en ausencia de

diabetes

Variables hemodinámicas

Hipotensión arterialPAS < 90 mm HgPAM < 70 mm HgDisminución PAS de 40 mm Hg (adultos) o menos

de dos DE valor normal para la edad

Sepsis grave: sepsis más disfunción orgánicaShock: sepsis más hipotensión refractaria a la fluidoterapia o hiperlactacitemia

Variables inflamatorias

Variables hipoperfusión tisular

Leucocitosis (> 12.000/μl)Leucopenia (< 4.000/μl)Normal recuento de leucocitos > 10 % formas inmadurasProteína C reactiva > 2 DS valor normalProcalcitonina > 2 DS valor normal

Hiperlactatemia ( >1 mmol/l) Disminución del relleno capilar o moteado

Variables hipoperfusión tisular

Hipoxemia arterial ( PaO2/FiO2 < 300)Oliguria aguda (diuresis < 0,5 ml/kg/h durante al menos

2 h a pesar de la reanimación con líquidos adecuados)Aumento de creatinina > 0,5 mg/dlCoagulopatía (INR > 1,5 o TTPa > 60 s)Íleo (ausencia de ruidos intestinales)Trombocitopenia (< 100.000/μl)Hiperbilirrubinemia (> 4 mg/dl o 70 mol/l)

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Fisiopatología

La infección desencadena una respuesta del huésped en la que tanto mecanismos proinflamatorios como antiinflamato-rios tratan de contribuir a la eliminación del microorganis-mo causal y a la recuperación del tejido y de los órganos17. La respuesta específica en cualquier paciente depende del pató-geno causal (carga y virulencia) y del propio paciente (carac-terísticas genéticas y enfermedades coexistentes), con res-puestas diferenciadas a nivel local, regional y sistémico. El capilar es el órgano diana en el proceso séptico.

La composición y la dirección de la respuesta del hués-ped cambian en el tiempo en paralelo con el curso clínico. En general, se piensa que las reacciones proinflamatorias (di-rigidas a la eliminación de los patógenos invasores) son res-ponsables de los daños colaterales en el tejido, mientras que las respuestas antiinflamatorias (importantes para limitar la lesión tisular local y sistémica) están implicadas en el aumen-to de la susceptibilidad a infecciones secundarias18.

Las respuestas inflamatorias son iniciadas por la interac-ción entre los patrones moleculares asociados a agentes pató-genos (PMAP) y los receptores de reconocimiento expresados por las células huésped en la superficie celular, en el endosoma

o en el citoplasma. Esta unión activa la síntesis de citocinas y otros me-diadores proinflamatorios. Bajo el nombre de PMAP se engloban las endotoxinas de las bacterias gram-negativas o las exotoxinas de bacte-rias grampositivas, las cuales están compuestas por peptidoglucanos, ácido lipoteicóico, lipoproteínas, ADN, glucolípidos, fragmentos de la pared celular, enterotoxinas, pro-teasas, virus y levaduras (fig. 3).

Las citocinas con función fundamentalmente proinfla-matoria son el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), in-terleucina 1 (IL-1) β, IL-12, interferón gamma (IFN-γ) o IL-6. La respuesta proinflamatoria está controlada por mo-léculas antiinflamatorias como anticitocinas específicas e inespecíficas, tales como los glucocorticoides, el antagonista antiinflamatorio del receptor de la IL-1 (IL-1ra) y los recep-tores solubles de citocinas y endotoxinas. Además, algunas de las citocinas liberadas (IL-4, IL-6, IL-10, factor de creci-miento transformador beta [TGF-β]) ejercen efectos antiin-flamatorios, por ejemplo, la reducción de la síntesis de IL-1 y TNF-α por parte de las células mononucleares en respues-ta a la endotoxina (tabla 3).

La consecuencia de una inflamación exagerada es el daño del tejido y la muerte celular por necrosis que da lugar a la liberación de moléculas, llamadas moléculas de peligro, que perpetúan la inflamación al menos en parte al actuar sobre los mismos receptores de reconocimiento de patrones que se activan por patógenos.

La sepsis se asocia con trombosis microvascular causada por la activación simultánea de la coagulación (mediada por el factor tisular), el deterioro de los mecanismos anticoagu-lantes y la alteración de la fibrinolisis debido al aumento de la liberación de inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1. Además, los mecanismos anticoagulantes están dete-riorados por la actividad reducida de las vías de anticoagula-ción endógenas (mediada por la proteína C activada, anti-trombina y el inhibidor de la vía del factor tisular). La capacidad para generar la proteína C activada se deteriora al menos en parte por la reducción de expresión de dos recepto-res endoteliales: trombomodulina y el receptor de proteína C endotelial. La formación de trombos se facilita aún más por la liberación por parte de los neutrófilos de las trampas ex-tracelulares de neutrófilos, que son una estructura extracelu-lar a modo de red y constituidas por cromatina, proteínas de los gránulos de los neutrófilos y proteínas citoplasmáticas asociadas a ellas. Esta situación de trombosis microvascular conduce a la hipoperfusión tisular, situación que se agrava por la vasodilatación, la hipotensión y la disminución de la deformabilidad de los glóbulos rojos. La oxigenación del te-jido se ve comprometida por la pérdida de la función de ba-rrera del endotelio vascular, por alteraciones en las uniones endoteliales, por elevados niveles de angiopoyetina 2 y por un equilibrio alterado entre los receptores de fosfato de es-fingosina dentro de la pared vascular. Además, el empleo de oxígeno se altera a nivel subcelular debido al daño en la mi-tocondria secundario al estrés oxidativo19,20.

TABLA 1Microorganismos más frecuentes en las infecciones hospitalarias según registro EPINE 2012

Microorganismos Global Nosocomial Comunitaria

Cocos grampositivos 32,56 (%) 35,4 (%) 30,46 (%)

Enterobacterias 34,41 (%) 35,8 (%) 33,4 (%)

Bacilos gramnegativos no fermentadores 11,6 (%) 14,9 (%) 9,16 (%)

Levaduras 5,92 (%) 8 (%) 4,37 (%)

Anaerobios 2,7 (%) 3,1 (%) 2,39 (%)

Virus 6,4 (%) 0,3 (%) 10,9 (%)

Adaptada de http://hws.vhebron.net/epine/Descargas/Resultados%20EPINEEPPS%202012%20Resumen%20(v1_1).pdf

TABLA 2Relación de microorganismos aislados según características del paciente con sepsis grave-shock séptico

Factor de riesgo Microorganismos probables

Intrínseco

Esplenectomía Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenza, Neisseria meningitidis

Infección por el VIH Pneumocystis jiroveci

Pseudomonas aeruginosa

Neutropenia Gram (–): Pseudomonas aeruginosa

Gram (+): Staphylococcus aureus

Hongos: Candida

Hipogammaglobulinemia Streptococcus pneumoniae

Escherichia coli

Quemaduras Staphylococcus aureus meticilinresistente

Pseudomonas aeruginosa

Extrínseco

Sonda urinaria Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis

Nutrición parenteral Staphylococcus epidermidis, Candida spp.

Catéter vascular Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis

VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.Adaptada de Fariñas MC et al14.

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Aunque los mecanismos que subyacen a la insuficiencia de órganos en la sepsis se han dilucidado solo parcialmente, el deterioro de la oxigenación del tejido desempeña un pa-pel clave (fig. 3). Varios factores como hipotensión, dismi-nución de la deformabilidad de los hematíes y trombosis microvascular contribuyen a una menor liberación de oxí-geno en el shock séptico. Además la inflamación puede cau-sar disfunción del endotelio vascular y acompañada de la muerte celular y la pérdida de integridad de la barrera en-dotelial conduce a edema subcutáneo y daño tisular21. Por otra parte, las mitocondrias lesionadas liberan al espacio extracelular alarminas, ADN mitocondrial y péptidos for-milo que pueden activar los neutrófilos y causar una lesión mayor del tejido22.

Clínica

Las manifestaciones clínicas de la sepsis no son específicas y son alta-mente variables, dependiendo del sitio inicial de la infección, el pató-geno causante, el patrón de disfun-ción orgánica (respiratorio, hemo-dinámico, etc.), el estado de salud subyacente y el intervalo que trans-curre desde el inicio del proceso hasta la instauración de un trata-miento apropiado.

Los signos de infección y dis-función orgánica pueden ser sutiles, y por ello la mayoría de las últimas directrices internacionales consen-suadas proporcionan una larga lista de señales de advertencia del inicio de la sepsis (fig. 2). La disfunción orgánica más común afecta a los sis-temas respiratorio y cardiovascular.

Manifestaciones hemodinámicas

La sepsis desencadena inicialmente un shock distributivo con resisten-cias pvasculares sistématicas dismi-nuidas, presión arterial disminuida y el índice cardíaco normal o eleva-do, añadiéndose disfunción cardia-ca por la hipoperfusión tisular. Esta situación de hiperdinamia y shock distributivo condiciona una redis-tribución del flujo sanguíneo hacia órganos vitales.

Después de la expansión de vo-lumen adecuada, la hipotensión persiste con frecuencia, requiriendo el uso de vasopresores23. Además la hipoxemia origina una respuesta refleja en forma de vasoconstric-ción (vasoconstricción pulmonar

hipóxica), dando lugar a hipertensión pulmonar con disfun-ción ventricular derecha por elevación de su poscarga.

La disfunción cardiaca que acontece en el proceso sépti-co debe ser diferenciada de otras entidades clínicas como la miocarditis o el shock cardiogénico, donde la resistencia vas-cular sistémica suele ser normal, siendo uno de los signos distintivos.

Manifestaciones respiratorias

Las manifestaciones respiratorias son frecuentes en los pa-cientes con sepsis. El compromiso pulmonar clásicamente se

TABLA 3Principales mediadores de la sepsis

Mediadores Prinicpales funciones que desempeñan

Efecto proinflamatorio TNF-α Produce fiebre. Induce liberación de citocinas

IFN-γ Estimula la liberación de TNF-α

Óxido nítrico Hipotensión, depresión miocárdica

Moléculas de adhesión

Endotelio-leucocitario-1 (ELAM-1)

Intracelular-1 (ICAM-1)

Células vasculares-1

Favorecen la llegada de neutrófilos al foco inflamatorio

IL-8 Factor quimiotáctico de neutrófilos

IL 6 Síntesis de proteínas de fase aguda

IL1 Inductor de mediadores de sepsis (IL2, IL 6, IL 8, óxido nítrico…). Produce fiebre

IL-1 β, IL 2, IL-12 Citocinas proinflamatoria

Factor activador de plaquetas Facilita la producción de IL 1, TNF-α y óxido nítrico, la agregación plaquetaria y leucocitaria

Tromboxano Efecto proinflamatorio

Leucotrieno B4 Activación y quimiotaxis sobre neutrófilos

Factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos

Efecto proinflamatorio

Efecto antiinflamatorio IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, IL-18 Citocinas antiinflamatorias

Receptor soluble del TNF Bloquea la acción de mediadores de sepsis

Antagonista del receptor de la IL-1 Bloquea la acción de mediadores de sepsis

Factor de crecimiento tumoral beta Suprime la producción de mediadores

IFN-γ: interferón gamma; IL: interleucina; TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa.

Fig. 3. Fisiopatología de la sepsis.

Interacción huésped-microorganismo patógeno

Alteración leucocitosAlteración complementoAlteración coagulación

Muerte por necrosis celular

Alteración regulación neuroendocrinaAlteración función células inmunes

Inhibición transcripción de genes leucocitos

Daño tisular por excesivainflamación

lnmunosupresión - susceptibilidad a infecciones secundarias

Respuesta inflamatoria Respuesta antiinflamatoria

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manifiesta como el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) que se define por la presencia de hipoxemia con in-filtrados bilaterales pulmonares de origen no cardiaco24. Se produce por una reacción inflamatoria aguda generalizada que afecta el endotelio vascular pulmonar con edema y acti-vación inflamatoria

Las demandas ventilatorias se incrementan por la hipoxia y por la compensación de la acidosis láctica, aumentando a su vez el trabajo respiratorio. Paralelamente, la respuesta venti-latoria está disminuida por la disfunción del diafragma se-cundaria a la menor perfusión muscular. Si el origen de la sepsis es una neumonía se observarán además las manifesta-ciones propias de la misma.

Manifestaciones neurológicas

Inicialmente es frecuente apreciar agitación, confusión, deli-rio, obnubilación o coma. La hipotensión arterial y/o la hi-poxemia pueden ser la causa de las mismas, pero si una vez resueltas persiste la alteración del estado mental sin otra cau-sa justificable, estaríamos ante una encefalopatía séptica, cuya patogénesis probablemente multifactorial no es del todo cla-ra25. Los estudios de imagen no muestran lesiones focales y las pruebas electroencefalográficas revelan una encefalopatía difusa no focal. Posteriormente, si la estancia en la UCI se prolonga, es común la presencia de polineuropatía y miopa-tía del enfermo crítico26.

Manifestaciones digestivas

El íleo paralítico y la alteración de las pruebas de función hepática son manifestaciones frecuentes en estos pacientes. La redistribución del flujo sanguíneo hacia órganos vitales durante el proceso de sepsis implica una perfusión disminui-da de los órganos dependientes del flujo esplácnico. Este hecho condiciona la existencia de isquemia hepática (mani-festada por alteración de la coagulación, elevación de tran-saminasas y bilirrubina), colecistitis aguda alitiásica (edema por isquemia en la pared de la vesícula), pancreatitis (incre-mento de amilasa sérica) o isquemia intestinal con peritonitis por perforación de víscera hueca.

Las manifestaciones de índole endocrinológica como al-teración del control glucémico, disfunción adrenal o presen-cia del síndrome de eutiroideo enfermo también pueden es-tar presentes2.

Manifestaciones renales

La oliguria (inferior a 0,5 ml/kg/hora durante más de 6 ho-ras) y la elevación de las cifras de creatinina sérica (creatinina de 0,3 mg/dl o un incremento superior al 50 % de la cifra basal) son las manifestaciones de la disfunción renal en la sepsis. La hipotensión, la necrosis tubular (hipovolemia, fár-macos o endotoxemia), la nefritis intersticial, la glomerulo-nefritis o glomerulonefritis focal proliferativa son la etiología de la insuficiencia renal agua. El fallo renal complica la sepsis

y en ocasiones precisa de la aplicación de técnicas de depu-ración extracorpórea.

Acidosis metabólica

Aparece de modo paralelo al desarrollo del shock séptico, re-flejando la disminución del aclaramiento de lactato por el hí-gado, riñones y músculo esquelético21. Los niveles de lactato están inicialmente elevados hasta alcanzar la situación de aci-dosis metabólica a medida que se instaura la hipoxia tisular por disminución del flujo sanguíneo a los tejidos. La acidosis lác-tica es común en pacientes con sepsis, aunque hasta hace poco se consideraba un indicador tardío de hipoperfusión. Actual-mente se reconoce que incluso en pacientes normotensos pue-den darse niveles de lactato sérico significativamente elevados (mayores de 4 mmol/l) e indican la necesidad de una rápida y agresiva optimización del suministro de oxígeno27.

Manifestaciones termorreguladoras

En más de la mitad de los casos la fiebre está presente, pero puede presentarse hipotermia-normotermia si el paciente consume antiinflamatorios, tiene insuficiencia renal o es añoso. La hipotermia no es común pero es un signo omino-so, asociándose a tasas de mortalidad del 60 %28.

Manifestaciones hematológicas

Se puede detectar leucocitosis con desviación a la izquierda o leucopenia. La leucopenia indica la imposibilidad de la mé-dula de responder a estímulos inflamatorios.

Las alteraciones de la fase plasmática de la coagulación pueden llevar a la coagulación intravascular diseminada (CID). La CID aparece en un tercio de las sepsis graves, es predictor independiente de mortalidad y es más frecuente en las meningococemias y en las sepsis por enterobacterias.

La activación masiva del sistema de la coagulación puede ocasionar la producción y depósito de fibrina, dando lugar a trombosis microvascular en varios órganos, contribuyendo así a la aparición del fracaso multiorgánico. Esta situación origina una depleción de los factores de coagulación y de las plaquetas, incrementando paradójicamente el riesgo de he-morragia.

Diagnóstico

El diagnóstico de la sepsis se basa en la historia clínica y en los hallazgos de la exploración física, apoyado por resultados de las pruebas de laboratorio y de imagen y resultados mi-crobiológicos27. Sin embargo, las manifestaciones clínicas de la sepsis son altamente variables dependiendo del origen de la infección, del microorganismo causal, del estado de salud previo del paciente, del patrón de disfunción orgánica y del tiempo de evaluación del proceso, por lo que el diag-nóstico exige un alto grado de sospecha.

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La evaluación diagnóstica debe efectuarse al mismo tiempo que la reanimación cuando se sospeche sepsis. Los esfuerzos de resucitación no deben ser retrasados por la his-toria clínica, el examen físico, las pruebas de laboratorio o de imagen. Ante esta variabilidad que dificulta patrones fijos de presentación y en consecuencia el desarrollo de patrones de actuación, las diferentes sociedades científicas han elaborado campañas formativas, insistiendo en los signos de alarma, con el fin de adelantar el diagnóstico y, en consecuencia, po-der aplicar un tratamiento efectivo lo antes posible.

Historia clínica

Debe documentar la situación basal, las actividades recientes, el uso cercano de antimicrobianos o procedimientos invasi-vos, el ingreso previo en instituciones sanitarias, los cambios en los medicamentos, las posibles intoxicaciones, los estados de inmunosupresión y la situación epidemiológica (viajes, contactos con enfermos o animales, picaduras, hábitos).

Exploración física

Se recomienda que la exploración física sea dirigida hacia la detección de la gravedad, el tipo y causa del shock. Los sig-nos físicos no son ni sensibles ni específicos para la identifi-cación de la etiología del proceso. Se debe sospechar sepsis cuando aparezcan signos precoces como taquipnea, escalo-fríos, ansiedad, inquietud o malestar general. Se recomienda una exploración cuidadosa de la piel (incluyendo espalda), pues puede ayudar a orientar la etiología de la sepsis. La de-tección de las manifestaciones cutáneas de la celulitis por cocos grampositivos, de las infecciones por Streptococcus pyo-genes o anaerobios, la ectima gangrenosa por bacilos gramne-gativos o el rash petequial por meningococemia permiten dirigir el diagnóstico y el tratamiento empírico.

Pruebas de laboratorio

Pueden ayudar a identificar la causa del shock y deben efec-tuarse precozmente durante la evaluación inicial del posible shock. Se incluirá hemograma, determinaciones bioquímicas básicas (sodio, potasio, cloruro, bicarbonato sérico), nitróge-no ureico en sangre, creatinina, pruebas de función hepática, amilasa, lipasa, pruebas de coagulación básica que incluyan tiempo parcial de tromboplastina, fibrinógeno y fibrina, ade-más de enzimas cardiacas, lactato sérico, gasometría arterial y determinación de tóxicos. El análisis elemental y de sedi-mento también puede ser recomendable si la clínica incluye semiología de infección urinaria.

Pruebas de imagen

La realización de pruebas complementarias como radiografía de tórax, radiografía de abdomen, ecografía abdominal, to-mografía computadorizada (TC) abdominal o cerebral per-

miten identificar posibles fuentes de infección. También tie-nen valor el electrocardiograma y el ecocardiograma; este último permite monitorizar la función cardiaca y la respues-ta del corazón al shock distributivo que implica la sepsis. Además, las pruebas de imagen, una vez identificadas las po-sibles fuentes de infección, son herramientas de utilidad para la toma de muestras microbiológicas de las mismas (por ejemplo, aspiración con aguja fina bajo control de tomogra-fía o ecografía). La evaluación global del enfermo permitirá elegir la prueba más segura para el paciente.

Pruebas microbiológicas

Se recomienda la toma de muestras microbiológicas (esputo, orina, heridas, líquido cefalorraquídeo, etc.) antes de la admi-nistración de antibióticos. La tinción de Gram, especialmen-te de las muestras respiratorias, puede orientar de forma precoz a la etiología. Se recomienda extraer al menos dos “set” de hemocultivos (dos aerobios y dos anaerobios)23. De-pendiendo de la época del año y de la epidemiologia, es aconsejable solicitar pruebas rápidas de detección del virus de la influenza A. Si se sospechase candidiasis invasiva, se recomienda el empleo de 1,3 β-d-glucano, manano y anti-cuerpo antimamano si está disponible.

Marcadores

Los biomarcadores representan una herramienta para facili-tar el diagnóstico precoz y la identificación de poblaciones de pacientes con alto riesgo de complicaciones, lo cual es crucial en la evaluación del proceso y en la mejora de resultados29-31. El biomarcador permitiría confirmar el diagnóstico clínico y orientar el tratamiento. Se han propuesto citocinas, proteínas de fase aguda, marcadores de activación de neutrófilos, mar-cadores de la coagulación anormal y, recientemente, los marcadores de la supresión tanto de la respuesta inmune innata como adaptativa. Varios marcadores (procalcitonina, proteína C reactiva [PCR]) están disponibles para su uso clínico. En la sepsis, sin embargo, su eficacia en muchos casos está limitada por la falta de especificidad y sensibilidad para caracterizar la presencia de una infección y la complejidad de los procesos inflamatorios e inmunes y para estratificar a los pacientes en grupos homogéneos para tratamientos específicos29. Los ac-tuales avances en las técnicas moleculares han proporcionado nuevas herramientas que facilitan el descubrimiento de nue-vos biomarcadores que varían desde metabolitos y productos químicos presentes en los fluidos corporales a los genes y proteínas de células sanguíneas. En un futuro próximo, mé-todos de detección rápida no basados en cultivos pueden ayu-dar a la identificación de patógenos y determinantes de resis-tencia antimicrobiana, lo que facilitará una identificación precoz y un mejor tratamiento.

LactatoSe ha sugerido que el lactato sérico podría ser un marcador de hipoperfusión global y de hipoxia tisular en la sepsis. No obstante, no toda la producción de lactato es un marcador

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fiable de hipoxia global en la sepsis, puesto que la producción de lactato es un fenómeno regional más que global. Indepen-diente de la producción, los niveles séricos de lactato eleva-dos se han asociado con una mayor mortalidad32.

Proteína C reactivaMarcadores de inflamación como la PCR han sido propues-tos como marcadores de sepsis, sin alcanzar aceptación por el amplio rango de sensibilidades y especificidades aportadas por los diferentes estudios.

ProcalcitoninaLa utilidad de la procalcitonina para discriminar patrones de inflamación aguda de otras causas de inflamación generaliza-da no ha sido demostrada. Por ello, en las guías de consenso internacionales no hay recomendación sobre el empleo de esos marcadores para distinguir entre infección grave y otros estados inflamatorios. No obstante, diversos trabajos apo-yan el empleo de la procalcitonina como herramienta para guiar el tratamiento antibiótico en pacientes sépticos ingre-sados en la UCI, estrategia que parece acortar la duración del tratamiento antibiótico y secundariamente los costes33-36

Diagnóstico diferencial

Aquellas entidades clínicas que impliquen una situación de inflamación sistémica deben ser planteadas en el diagnóstico diferencial de la sepsis. Se incluyen: pancreatitis aguda grave, politraumatismos, grandes quemados, posoperatorio de ciru-gía cardíaca con circulación extracorpórea, las necrosis tisu-lares extensas o las enfermedades sistémicas en fase aguda (vasculitis sistémicas, síndrome antifosfolípido primario o enfermedades autoinmunes).

Otros tipos de shock distributivo tales como endocrino-patías (insuficiencia suprarrenal primaria y secundaria), ana-filaxia, intoxicación, mastocitosis sistémica, déficit de tiamina o la administración de fármacos vasodilatadores pueden pre-sentarse con una clínica similar a la sepsis y, por lo tanto, deben ser incluidos en el diagnóstico diferencial.

Tratamiento

La Campaña Sobrevivir a la Sepsis (Surviving Sepsis Cam-paign) se configuró en el año 2003 como un consorcio de so-ciedades científicas internacionales relacionadas con las enfer-medades infecciosas y la medicina intensiva. Recientemente, en el año 2013, se publicó la tercera actualización de las direc-trices clínicas para el tratamiento de la sepsis grave y el shock séptico23. Los objetivos que buscan estas directrices son:

1. Presión venosa central de 8-12 mm Hg.2. Presión arterial media superior a 65 mm Hg.3. Diuresis mayor de 0,5 ml/kg/hora.4. Saturación de oxigenación de la vena cava superior

(ScvO2) o la saturación venosa mixta de oxígeno SvO2 mayor del 70 o 65 %, respectivamente.

Los elementos más importantes de las directrices se orga-nizan en dos paquetes de medidas. El primero de ellos debe

efectuarse dentro de las 6 primeras horas desde el inicio de los síntomas y el segundo posteriormente en las siguientes 24 ho-ras. Su aplicación se asocia con un mejor resultado37,38 (fig. 4).

Medidas a aplicar en las primeras 6 horas

Las medidas que deben ser aplicadas en las primeras 3 horas son:

1. Medición del nivel de lactato sérico.2. Obtener hemocultivos antes de la administración de

antibióticos.3. Administración de antibióticos de amplio espectro.4. Administración de cristaloides en dosis de 30 ml/kg en

caso de hipotensión o lactato igual o mayor a 4 mmol/l.5. Se recomienda que en las 6 horas desde el reconoci-

miento del proceso se complete la administración de vaso-presores para mantener una presión arterial media igual o superior a 65 mm Hg, en caso de hipotensión arterial persis-tente a pesar de una correcta administración de fluidoterapia o en caso de lactato sérico igual o superior a 4 mmol/l (36 mg/dl), medir la presión venosa central y la saturación venosa central de oxígeno y efectuar un seguimiento del lac-tato sérico si este estaba inicialmente elevado.

Soporte hemodinámicoSe recomienda la administración de fluidoterapia mediante cristaloides (30 ml/kg). Las soluciones de hidroxietil-almi-dón han quedado relegadas23. En aquellos casos en los que sean precisas grandes cantidades de cristaloides, se puede emplear albúmina. La administración de fluidoterapia debe ser monitorizada mediante variables estáticas como la pre-sión arterial o la frecuencia cardíaca o bien mediante varia-bles dinámicas como la variación de la onda de pulso o la variación del volumen sistólico. Si la fluidoterapia no logra restablecer la presión arterial media y revertir la hipoperfu-sión tisular, los fármacos vasopresores deben ser iniciados. El objetivo es alcanzar una presión arterial media de 65 mm Hg. El agente de elección es la noradrenalina y la adrenalina pue-de ser añadida si es preciso un segundo vasopresor para man-tener una adecuada presión arterial media. Vasopresina (0,03-0,04 unidades/minuto) puede ser asociada a noradre-nalina si se busca incrementar la presión arterial media o disminuir la dosis de noradrenalina. Dosis de vasopresina superiores a 0,03-0,04 unidades/minuto se deberían emplear en aquellos casos de shock séptico refractario donde otros vasopresores han fallado.

La dopamina se reserva para aquellos pacientes seleccio-nados con bajo riesgo de taquicardia y relativa bradicardia. No se recomienda su uso como protector renal.

Los agentes inotrópicos como dobutamina (20 microgra-mos/kg/min) se administrarán cuando se observe disfunción cardiaca o signos de hipoperfusión a pesar de alcanzar una adecuada precarga cardiaca y una adecuada presión arterial media.

Tratamiento antimicrobianoLa administración de antibióticos adecuados y de modo pre-coz (en la primera hora de la sospecha de shock séptico o

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sepsis grave) es vital y debe ser el objetivo del tratamiento porque la actitud contraria se asocia con incrementos de la mortalidad39,40.

El antibiótico debe ser administrado por vía endovenosa, inicialmente en dosis elevadas (después se ajustará según aclaramiento renal), debe ser bactericida y alcanzar concen-traciones máximas en sangre. Se recomienda que la antibio-terapia empírica inicial incluya uno o más fármacos que ten-gan actividad contra todos los microorganismos más probables, teniendo en cuenta la situación basal del paciente, la flora microbiana más habitual, el patrón de resistencias intraextrahospitalarias de los microorganismos posiblemente implicados y la capacidad del antibiótico para alcanzar con-centraciones adecuadas en los tejidos que pueden ser la fuen-te de la sepsis (tabla 4)4,41.

Se sugiere la terapia empírica combinada para los pacien-tes neutropénicos con sepsis grave y para los pacientes con microorganismos multirresistentes difíciles de tratar tales como Acinetobacter y Pseudomonas spp. La combinación de un

betalactámico y una fluorquinolona respiratoria o macrólido se sugiere para los pacientes con shock séptico por Streptoco-ccus pneumoniae (con bacteriemia). En aquellos casos de in-fecciones graves asociadas con insuficiencia respiratoria y shock séptico, la terapia combinada con un betalactámico y un aminoglucósido o una fluoroquinolona se sugiere para la bacteriemia por P. aeruginosa.

La pauta antibiótica debe ser revaluada diariamente para plantear una posible reducción del espectro según aislamien-tos microbiológicos, para reducir toxicidad y disminuir cos-tes. La duración del tratamiento suele ser de 7 a 10 días. Pautas de tratamiento más prolongadas pueden estar indica-das en aquellos pacientes que tienen una respuesta clínica lenta, focos de infección no drenables, bacteriemia por S. aureus, algunos hongos, infecciones víricas o deficiencias inmunológicas, incluyendo neutropenia. Los niveles de pro-calcitonina pueden ayudar al clínico en la suspensión de an-tibióticos empíricos, pero todavía su empleo en este sentido no está generalizado.

Fig. 4. Algoritmo de actuación en el tratamiento del paciente con sepsis grave y shock séptico. DBT: dobutamina; Fc: frecuencia cardiaca; HTO: hematocrito; PAS: presión arterial sistólica; PVC: presión venosa central; SRIS: síndrome de respuesta inflamatoria sistémica; SSF: suero salino fisiológico; TAM: presión arterial media.

Sepsis

Sospecha de infección

SRISTª > 38 °C o < 36 °C

Fc cardiaca > 90 lpmFc respiratoria > 20

Leucocitos > 12.000 ó < 4.000

Disfunción orgánicaLactato > 4 mmol/lPAS < 90 mm Hg

Sepsis grave/shock séptico

PVC

Acceso vascular

Rastreo microbiológico

Antibióticos

Fluidos (30 ml/kg)

No

< 8 mm Hg

> 8 mm Hg

Sí

Fluidos: SSF 30 ml/kg

TAM< 65 mm Hg

> 65 mm Hg

Noradrenalina

SatvO2

PVC 8 mm HgTAM 65 mm Hg

Diuresis > 0,5 ml/kg/h

Tratamientoguiado porobjetivos

Objetivos

< 70% < 21%

> 21%

> 70%

[Hm]HTO

DBT

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Control del foco de infecciónParalelamente a la administración de antibióticos y a la re-sucitación del paciente con sepsis grave/shock séptico se debe efectuar la búsqueda y control del posible foco de in-fección. Se recomienda que en caso de ser necesaria una intervención para el control del mismo, se efectúe dentro de las primeras 12 horas después de realizado el diagnóstico23. Si los dispositivos de acceso intravascular son una posible fuente de sepsis grave o shock séptico, se deben retirar in-mediatamente después de que se haya establecido otro tipo de acceso vascular.

Si el paciente presenta una situación de shock séptico y es precisa una intervención para el control del foco infec-cioso, se aconseja efectuar aquella intervención que sea lo más fisiológica posible, por ejemplo, optar por el drenaje percutáneo de un absceso en lugar del drenaje quirúrgico del mismo.

Soporte respiratorioEn muchos pacientes puede ser preciso asegurar la vía aérea (intubación orotraqueal) ante el deterioro del nivel de cons-ciencia o bien por la presencia de hipoxemia. En estos casos se debe realizar una ventilación mecánica protectora con un volumen corriente (tidal) igual o menor de 6 ml/kg y una presión meseta igual o menor de 30 cm H2O23. Estas estrate-gias ventilatorias limitadas por presión-volumen reducen la mortalidad en pacientes sépticos con lesión pulmonar o SDRA42,43. No obstante, algunos estudios retrospectivos su-gieren que los volúmenes corrientes deberían reducirse, aun-que se manejen presiones meseta iguales o menores a 30 cm H2O dado que presiones meseta inferiores se vieron asocia-

das con una menor mortalidad intrahospitalaria44,45. Mante-niendo los parámetros de ventilación protectora, ningún modo ventilatorio (volumen control, presión control) ha mostrado ser superior.

Medidas a aplicar en las primeras 24 horas

Las siguientes medidas deben aplicarse en las 24 horas si-guientes al inicio de la sepsis. Habitualmente el paciente sue-le encontrase en la UCI y según la evolución particular de cada caso no siempre se administrarán todas ellas.

CorticoidesLos corticoides (hidrocortisona 200 mg/día) pueden ser em-pleados para las situaciones de shock séptico en las que, a pesar de una restauración adecuada de la volemia y del em-pleo de agentes vasopresores, no se logra restablecer la esta-bilidad hemodinámica. No deben administrarse en ausencia de shock y no se recomienda el empleo del test de estimula-ción con hormona adenocorticotropa (test de ACTH) para identificar a los pacientes subsidiarios de recibir corticoides.

Control de la glucemiaCuando dos mediciones consecutivas sean superiores a 180 mg/dl se recomienda el empleo de insulina utilizando protocolos que persigan mantener la glucemia en el rango de 110 a 180 mg/dl. Inicialmente se recomienda un control glu-cémico cada 1 o 2 horas, bajando la frecuencia a 4 horas una vez que la glucemia se encuentre estable.

Las mediciones capilares de glucemia deben interpretar-se con cautela, pues no siempre reflejan los valores plasmáti-cos22.

Administración de bicarbonatoNo hay evidencia que apoye el empleo de bicarbonato en la acidosis láctica inducida por la hipoperfusión tisular asociada a la sepsis con un pH menor de 7,15. No se ha estudiado el efecto del bicarbonato sobre la situación hemodinámica o los requerimientos de vasopresores a pH bajo, ni tampoco se ha evaluado el efecto sobre los resultados clínicos independien-temente del pH22.

Administración de hemoderivadosSe recomienda el aporte de hemoderivados cuando la con-centración de hemoglobina en sangre descienda por debajo de 7 g/dl con el objetivo de mantenerla entre 7 y 9 g/dl. Previamente hay que cerciorarse de que la hipoperfusión se ha resuelto y que no hay hemorragia aguda, evento coronario agudo o hipoxemia22.

En aquellos casos de riesgo de sangrado, cirugía o proce-dimiento invasivos, se aconseja mantener la cifra de plaque-tas en sangre por encima de 50.000/μl.

Otras medidas de soporteNo se recomienda el empleo de inmunoglobulinas endove-nosas, de selenio o de la proteína C activada. La proteína recombinante humana activada se aprobó para su uso en pa-cientes con shock séptico en el año 2001 a raíz del estudio

TABLA 4Tratamiento empírico según el foco de infección

Sospecha diagnóstica Tratamiento

Sepsis grave o shock séptico (foco desconocido)

Carbapenem asociado a vancomicina

Sepsis de origen respiratorio

Cefalosporina de tercera generación + quinolona ± linezolid si hay sospecha de SAMR

Sepsis de origen abdominal

Carbapenem o piperacilina-tazobactam o cefalosporina de 3ª-4ª generación + metronidazol

Sepsis por catéter Glucopéptido + aminoglucósido

Alternativa: daptomicina + aminoglucósido

Retirada del catéter

Sepsis de origen urinario

Cefalosporina de 3ª-4ª generación o

Quinolonas

Si sospecha de P. aeruginosa, asociar aminoglucósidos antipseudomonas (amicacina)

Paciente neutropénico Ceftazidima o carbapenem o piperacilina-tazobactam ± aminoglucósido ± antifúngico

Infección de piel y partes blandas

1. Impétigo y celulitis: cefalosporina 1ª generación (cefazolina) o amoxicilina-clavulánico o clindamicina

2. Infección herida quirúrgica: abdominal o genitourinaria (carbapenem, piperacilina-tazobactam o quinolona + clindamicina). No abdominal (cefalosporina 1ª generación [cefazolina], cloxacilina)

3. Infección documentada por SAMR: glucopéptido, linezolid, daptomicina, cotrimoxazol

4. Fascitis necrotizante: sin aislamiento o flora mixta (piperacilina-tazobactam o carbapenem + clindamicina ± ciprofloxacino), S. pyogenes (penicilina + clindamicina, como alternativa linezoliz o glucopéptido o daptomicina)

SAMR: Staphylococcus aureus meticilinresistente.Adaptada de Fariñas MC, et al14 y Mateo López A, et al41.

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PROWESS46. Sin embargo, los resultados de trabajos publi-cados en 200647,48 no mostraron la efectividad de la proteína C reactiva y el ensayo PROWESS SHOCK evidenció una mayor mortalidad en los pacientes tratados con proteína C, por lo que se retiró este fármaco del mercado9,49.

Perspectivas futuras

Las líneas futuras del manejo de pacientes con sepsis van en-caminadas a mejorar las herramientas diagnósticas como son los biomarcadores o las herramientas de detección precoz de los microorganismos causales del proceso. También se está investigando en el desarrollo de tratamientos que modu-len la respuesta inmune.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica

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