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UNIVERSIDADE FEDERAL DE CAMPINA GRANDECENTRO DE EDUCAÇÃO E SAÚDEUNIDADE ACADÊMICA DE SAÚDE

DISCIPLINA: QUÍMICA FARMACÊUTICA IDOCENTE: PROF.º DR. JOSÉ ALIXANDRE DE SOUSA LUIS

Seminário de Química Farmacêutica I

Francielly Macedo Francisco Neto Ysabel Arianne

Cuité -PB

INTRODUÇÃO

• Origem grega, atropos = sem rotação;

• Tipo de estereisomerismo onde a rotação em torno de ligação simples é impedida;

• Gera uma barreira energética elevada;

• Isolamento ou detecção dos rotâmeros, os chamados atropoisomeros;

• Caracterizado pela atividade ótica promovida por um eixo de ligação;

• Não é necessário que o elemento quiral seja C.

INTRODUÇÃO

• Observado por Christie e Kenner em resolução ácido 6,6’-dinitro-2,2’-difênico;

• A nomenclatura de substâncias que apresentam quiralidade axial pode ser atribuída como R ou S.

INTRODUÇÃO

Aplicação das regras de prioridade de Cahn-Ingold-Prelog:• Deve-se definir a ordem de prioridade dos grupos funcionais;• Iniciando por aqueles mais próximos ao observador e, em

seguida, atribuir a configuração absoluta R ou S;• Substituinte de maior prioridade para o de menor prioridade.

TIPOS DE ATROPOISOMERISMO

• Comum em sistemas de eixo quiral composto por sp²-sp²;

• Principalmente em sistemas biarila com substituições nas posições orto;

TIPOS DE ATROPOISOMERISMO

• Não se limita ao sistema biarila;

• Pode ocorrer em sistemas sp²-sp³;

• Ou até mesmo em sp³-sp³.

MÉTODOS DE DETERMINAÇÃO E RESOLUÇÃO DE ATROPOISÔMEROS

Derivatização da mistura enantiomérica em mistura diastereoisomérica;

• Reação com um derivado com quiralidade definida;

• Favorece a separação por processos simples de cromatografia em coluna;

• CLAE : utilizada quando a derivatização é inviavel devido a baixa energia necessária para interconversão dos rotâmeros.

MÉTODOS DE DETERMINAÇÃO E RESOLUÇÃO DE ATROPOISÔMEROS

• RMN : caracterização de uma relação atropoisomérica em compostos diastereoisoméricos;

• Dricoismo Circular: Determina excesso enantio- ou diastereoisomérico de misturas atropoisoméricas.

APLICAÇÃO DE ATROPOISÔMEROS ENANTIOMERICAMENTE PUROS

• São amplamente utilizados em sínteses assimétricas catalisadas por metais;

• Promovem a formação de complexos organometálicos

quirais.

Uso do atropoisomerismo em reações assímetricas:

• Também usado, em menor proporção como auxiliar quiral em reações assimétricas.

Uso do atropoisomerismo em reações assímetricas

Efeito do atropoisomerismo em moléculas bioativas

• É observado em muitos compostos naturais e sintéticos que apresentam atividade farmacológica.

Ex.: Padrão estrutural das kadsulignanas - (Kadsura coccinea)

DESORDENS GASTROENTÉRICAS

ARTRITE REUMATÓIDE


• Foram descritos o isolamento, elucidação estrutural dos compostos, incluindo a determinação das configurações absolutas;

• Aspectos relacionados à sua atropoisomerização;

• O derivado dibenzociclooctadieno - atividade in vitro contra o vírus HIV.


VIMBLASTINA• Anticancerígeno natural;

• Inibidor da polimerização de tubulina em células tumorais;

• Kuehne e colaboradores desenvolveram uma estratégia simples para sua síntese.


• Viabilizou posteriormente a preparação enantiosseletiva de seu atropoisômero;

• No qual o anel piperidínico se apresenta em uma conformação cadeira invertida em relação àquela encontrada na vimblastina natural;

• O atropoisômero obtido não apresentou citotoxicidade;


• Exibiu atividade inibitória da polimerização de tubulina;

• A interconversão destes atropoisômeros ocorre a 100 ºc, permitindo que o atropoisômero possa ser convertido na vimblastina através de aquecimento;

• O isômero poderia ser considerado um pró-fármaco da vimblastina;

• Elevada barreira energética - impede o processo de interconversão in vivo.


• Objetivo de sintetizar análogos da vimblastina e seus atropoisômeros, ativos contra o câncer e sem citotoxicidade;

• Foram capazes de obter atropoisômeros com menores barreiras energéticas de interconversão que a encontrada para a vimblastina;

• Visando a otimização do índice terapêutico dos derivados obtidose viabilização de sua aplicação no tratamento do câncer.


VANCOMICINA

• Antibiótico atropoisomérico de origem natural obtido como produto de fermentação de cepas da bactéria filamentosa Streptomyces orientalis;

• Mecanismo de ação envolve sua complexação, através de ligações de hidrogênio, com o peptídeo D-Ala-D-Ala precursor da parede celular, impedindo sua formação e provocando a conseqüente morte bacteriana;


• O mecanismo de resistência bacteriana surgiu com a substituição do peptídeo D-Ala-D-Ala por D-Ala-D-Lac;

• Contribuiu para redução da afinidade do fármaco pelo peptídeo precursor da parede;


• Ma e colaboradores propuseram modificações na estrutura desse antibiótico atropoisomérico;

• O análogo da vancomicina estruturalmente simplificado proposto, explorando a inversão da conformação do grupo amida como principal modificação estrutural;

• Apresentou grande eficácia contra cepas de enterococcus resistentes à vancomicina (vre), com perfil de ação equipotente ao synercid® clinicamente usado contra vre;

• Seu atropoisômero apresentou marcante redução de eficácia no combate a diferentes cepas de enterococcus resistentes à vancomicina.


GOSSIPOL• Dialdeído polifenólico isolado das sementes, troncos e raízes do

algodão (Gossypium sp.);

• Atividade contraceptiva;

• Atividades antiviral e antiparasitária in vitro em concentrações daordem de micromolar;

• Pronunciada atividade antitumoral.


• Apresenta atropoisomerismo como resultado da restrição rotacional ao redor da ligação C-C do sistema binaftila, resultando em duas formas opticamente ativas;

• O enantiômero (aR)-(-)-gossipol é aquele que apresenta perfil mais pronunciado de bioatividade, quando comparado ao antípoda ótico (aS)-(+)- gossipol e ao racemato correspondente.


DERIVADOS PIRAZINÔNICOS

• Elevada afinidade como ligantes de receptores gabaérgicos;

• As piridazinonas bioativas, caracterizadas por um sistema heteroarila-arila, apresentam certas vantagens sobre os atropoisômeros bifenílicos clássicos;

• O ganho de interações eletrônicas e geométricas inexistentesem um sistema bifenílico tradicional.


NAFTOISOQUINOLINAS• Bringmann e colaboradores descobriram recentemente uma novaclasse de alcalóides;

• Apresentando o núcleo naftilisoquinolínico com potente atividade tripanossomicida;

• Merecem destaque os compostos atropoisoméricos dioncofilina A e ancistrolanzanina B;

• Apresentaram IC50 contra T. cruzi de 0,70 e 1,5 μg/mL, respectivamente.


• Esses resultados levaram Bringmann et al. a sintetizar uma variedade de compostos biarílicos análogos aos produtos naturais;

• Utilizando como estratégia a abertura estereosseletiva de intermediários lactonas em presença de aminas quirais;

• Obtendo, assim, compostos atropoisoméricos com elevados excessos diastereoisoméricos.


• Desta forma, foram realizadas as sínteses estereosseletivas dos 4 isômeros do composto [(M,R)-, (M,S)-, (P,R)- e (P,S)-54];

• A partir da abertura da lactona 52 na presença dos enantiômeros da 2-feniletilamina;

• Para investigar a influência dos dois elementos de quiralidade presentes nestes derivados com atividade tripanossomicida.


• Os testes farmacológicos indicaram a elevada atividade tripanossomicida dos triflatos correspondentes ao derivado fenólico 54;

• Sendo os melhores resultados obtidos para o estereoisômero (M,S)-55 (IC50= 1,6 μg/mL), que apresentou ainda um baixo nível de citotoxidade (IC50/MIC > 90 μg/mL).

ENDOTELINAS• Estudando a correlação estrutura-atividade de uma classe de ligantes

de receptores de endotelina A (ETA), Ishizuka et al.59 identificaram que o derivado cromênico 56 apresentou propriedades antagonistas potentes e seletivas;

• Novos estudos de relação estrutura-atividade demonstraram a importância do fenômeno de atropoisomerismo do grupo R em relação ao anel B para a afinidade com o receptor Eta.


• Baseou-se no fato dos compostos 59 e 60, apresentando a ligação C3-C4 saturada, não apresentarem atropoisomerismo e valores de IC50 maiores que seus respectivos análogos insaturados 56 e 58.


• Sob a ótica do setor produtivo farmacêutico, a caracterização e a determinação das taxas de interconversão in vivo de eventuais atropoisômeros de determinados protótipos ou fármacos tem se tornado um passo crucial, no que diz respeito ao processo de desenvolvimento de novos medicamentos eficazes e seguros;• Shi et al.62 investigaram a estabilidade conformacional do composto

61 sob condições pseudofisiológicas, sendo que seus estudos cinéticos indicaram que a meia-vida de interconversão dos atropoisômeros é altamente afetada.


Hormônio GnRH

• Decapeptídeo amídico linear que exerce ação na hipófise;

• Estimula secreção de LH e FSH;

• Compostos contendo o grupo 6-metil-uracila, como o derivado 62, são potentes antagonistas de receptores de GnRH, ativos por via oral.


• Estudos paralelos realizados por Guo et al. resultaram na síntese do derivado uracila 63, um análogo de 62 que não apresenta propriedades atropoisoméricas;

• A avaliação comparativa da atividade bloqueadora de receptores de GnRH demonstrou que o análogo demetilado 63 apresenta potência antagonista 10 vezes menor que 62, confirmando a importância do atropoisomerismo na interação com o bioreceptor alvo.


• Lin et al. prepararam atropoisômeros dos compostos 64-66 e avaliaram seu perfil inibitório sobre a esterase pancreática de colesterol;• Todos os inibidores atropoisoméricos foram caracterizados

como inibidores irreversíveis sítio-dirigidos da esterase pancreática de colesterol;• Sendo observada maior atividade dos estereoisômeros aS dos

carbamatos 64-66.


• Durante a evolução de condições neurodegenerativas, e.g. isquemia cerebral e epilepsia, a hiperativação dos receptores de glutamato, em particular dos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) e AMPA, tem sido proposta como um dos processos que contribuem para a morte neuronal;



• Baseado nessa hipótese, Welch et al. identificaram um novo padrão estrutural para antagonistas de receptores AMPA, i.e. o derivado 3-aril-2-(piridil-2-vinil)-quinazolin-4-ona 67 (piriqualona), que apresentou IC50 de 0,50 μM e foi eleito dentre vários análogos compostos ensaiados na caracterização das relações entre estrutura química e atividade farmacológica.

• Derivado aporfínico, i.e. apomorfina 69, um protótipo de agonista de receptores dopaminérgicos D2 que vem sendo comumente empregado no tratamento da disfunção erétil;

• Em contrapartida, a (R)-aporfina 70 mostrou ser muito menos potente que o derivado 69 como agonista dos receptores dopaminérgicos e exibe atividade central predominantemente decorrente da modulação de receptores serotoninérgicos;



• A afinidade razoável do derivado 71 para receptores 5-HT7 indicou a possibilidade de se gerar novos ligantes deste receptor, potentes e seletivos, através da modificação molecular da estrutura química do protótipo, variando-se o padrão de substituição no anel fenila ligado em C-11;

• O perfil destes derivados pode, entretanto, ser modificado pela introdução, simétrica ou não simétrica, de substituintes nas posições orto da fenila ligada em C-11 no esqueleto aporfínico;

• A afinidade dos derivados simetricamente substituído pelos receptores D2A, 5-HT1A e 5-HT7 foi diminuída com exceção do derivado dimetoxi 72a, que mostrou ser o análogo mais seletivo e potente para o receptor 5-HT7.


• Atropoisomerismo relatado por Randall et al., durante o estudo da influência da configuração absoluta no reconhecimento molecular dos atropoisômeros dos derivados de ciproeptadina 73-81.


• As 1,4-benzodiazepinas também apresentam atropoisomerismo, conforme relato de Gilman et al.78, que descreveram as duas possíveis conformações do diazepam 82 e, por inferência, de outros análogos apresentado o mesmo esqueleto heterocíclico; • Ensaios biológicos com os pares enantioméricos de derivados 1,4-

benzodiazepínicos, e.g. diazepam 82, indicaram que a configuração 82a é aquela reconhecida molecularmente pelos receptores benzodiazepínicos.


• Um exemplo muito interessante do uso de atropoisomerismo foi observado no desenvolvimento de inibidores enzimáticos através da estratégia de elaboração de estruturas miméticas do estado de transição;• Aqui pode ser citado o trabalho de Reymond et al.81, onde foram

desenvolvidas estruturas miméticas do estado de transição 84, referente à transferência de hidreto de 1,4 diidroquinolinas à acetona.


• Receptores do tipo NK (1, 2 ou 3) participam do reconhecimento de taquicininas endógenas, e.g. substância P, neurocinina A e neurocinina B, e estão envolvidos na gênese de diversas patologias, como asma, êmese, ansiedade, depressão e dor; • Em trabalho de Albert et al., o fenômeno do atropoisomerismo foi

explorado na construção de antagonistas seletivos de receptores NK1 apresentando um novo padrão estrutural, e.g. o derivado naftilamida 88.


• Em outro trabalho relacionado com o desenvolvimento de antagonistas de receptores NK1, Ishichi et al.85 demonstraram que a atividade antagonista de derivados N-benzilcarboxamida 94 está relacionada com estereoquímica aR dos atropoisômeros estudados;

• Este perfil de bioatividade estereosseletiva é decorrente da importância das interações de empilhamento π entre os grupos fenila, produzindo o arranjo estrutural representado pela conformação 95, a qual é importante para o reconhecimento molecular pelo receptor NK1.


• Importância da relação espacial entre os grupos arila, uma vez que os derivados 100 e 101, que apresentam a geometria adequada devido às repulsões estereoeletrônicas entre a fenila e o grupamento metila em R1, apresentaram a maior afinidade como antagonistas de receptores NK1.


• O atropoisomerismo é um fenômeno estrutural comumente presente nos mais diferentes padrões estruturais sintéticos ou naturais, capaz de influenciar o perfil de reconhecimento molecular de um determinado ligante pelo seu receptor-alvo, produzindo como conseqüência importantes diferenças no perfil de bioatividade de um protótipo ou fármaco. • A bio-estereosseletividade, evidenciada para compostos apresentando

esta propriedade estrutural, reforça a importância de se caracterizar a quiralidade axial em substâncias bioativas como uma etapa essencial à diferenciação dos perfis de enantiômeros individuais no que se refere aos parâmetros segurança, eficácia, absorção, distribuição, metabolismo e excreção, a qual tem sido fortemente recomendada em estudos clínicos com racematos de um candidato a fármaco.

CONCLUSÕES

• Outrossim, a possibilidade de manipulação da estabilidade dos atropoisômeros pode ser utilizada como uma poderosa ferramenta na preparação de novos ligantes quirais eficazes e seletivos, empregando metodologias de menor custo e complexidade.

CONCLUSÕES

Anderson Rouge dos Santos, Alessandra Campbell Pinheiro, Ana Carolina Rennó Sodero, Andréa Sousa da Cunha, Monica Costa Padilha, Priscila Mesquita de Sousa e Silvia Paredes Fontes; Departamento de Química Orgânica, Instituto de Química, Universidade Federal do Rio de Janeiro, 21941-972 Rio de Janeiro – RJ, Brasil.

REFERÊCIAS

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