seminario hemangiomas

Crecimiento e involución de los Crecimiento e involución de los hemangiomas en la infancia: hemangiomas en la infancia:

descifrando el enigmadescifrando el enigma

Ana María Pulido C.

Tutores: Carmen E. Kannee

William O. Ortíz

http://www.mpps.gob.ve/ms/index.php

http://www.mpps.gob.ve/ms/index.php

Sorpresa

Angustia

Desconfianza

Incertidumbre

Reto

Crecimiento e involución de los hemangiomas en la infancia: descifrando el enigma

Tumores•Hemangiomas de la Infancia (HI)

•RICH

•NICH

•Granuloma telangiectásico

•Hemangioendotelioma Kaposikome

•Angioma en penacho

•Hamartoma angiomatoso ecrino congénito

•Hemangioendotelioma de células ahusadas

Malformaciones•Capilares

•Linfáticas

•Venosas

•Arteriales

•Mixtas

Adaptado de la clasificación de la Sociedad Internacional para el estudio de las anomalías vasculares de 1996 (modificación de la clasificación de Mulliken y Glowacki en 1982)

Lesiones Vasculares de la InfanciaLesiones Vasculares de la Infancia

RICH

NICH

HEMANGIOMAS INFANTILES

Mulliken JB, Enroljas O. Congenital hemangiomas and infantile hemangioma: missing links. J Am Acad Dermatol 2004;50:875-82Schachner, Hansen et al, Pediatric Dermatology 3E. Elsevier 2003

MALF. VASCULARES


Curvas de crecimiento de los HI Curvas de crecimiento de los HI T

am

añ

o

1° 2° 3° 1 año 2 años 3 años

• Aparición por lo general días después del nacimiento

• FASE PROLIFERATIVA

• Más intensa los primeros 6 meses de vida

• En general: 1° año de vida, raro hasta los 2 años

• FASE INVOLUTIVA

• Por lo general a partir del año

• 10% cada año


Historia NaturalHistoria Natural



Arresto de progenitores circulantes

División rápida de CEs

Formación de estructuras capilar-like

Muerte celular lenta

Sustitución tejido

adiposo

Ritter MR, et al. Pathogenesis of infantile haemangioma: new molecular and celular insights. Expert Rev Mol Med 2007;9:1-19.

3 meses 3 años 10 años

ProliferativaProliferativa InvolutivaInvolutiva InvolucionadoInvolucionado

Bischoff J. Monoclonal expansion of endothelial cells in hemangioma: An intrinsic defect with extrinsic consequences. Trends Cardiovasc Med 2002;12:220-4.



• Hemangiomas de la Infancia• Superficiales• Profundos• Mixtos

• Localizados• Segmentarios• Placa indeterminados


ClasificaciónClasificación


LOCALIZACIÓN Y MORFOLOGÍA DE HEMANGIOMAS DE LA INFANCIA. LOCALIZACIÓN Y MORFOLOGÍA DE HEMANGIOMAS DE LA INFANCIA. RIESGO ASOCIADORIESGO ASOCIADO

Localización, morfología Asociación

Facial, segmentario Sindrome PHACE

Punta nasal, pabellón auricular, facial grande, especialmente con componente profundo

Deformidad

Periorbital y retrobulbar Obstrucción del eje visual, ambliopía, astigmatismo, obstrucción del ducto lagrimal

Maxilar inferior y cuello, segmentario Hemangioma de la vía aérea

Perioral, labios Ulceración, deformidad

Lumbo-sacro Espina bífida oculta, anomalías GU

Perianal, axila, cuello Ulceración

Hemangiomas múltiples (5) Compromiso visceral, ICC (HND) Schachner, Hansen et al, eds. Pediatric Dermatology 3°,2003.

• Esteroides sistémicos• Esteroides intralesionales• Interferon-alfa• Vincristina• Ciclofosfamida• Criocirugía• Cirugía• Dye laser



Bases fisiológicas y embriológicas

Explicar la fisiología de la formación de los vasos sanguíneos:

Conceptos de angiogénesis y vasculogénesis.

Mecanismos implicados en su regulación.

Conocer las células madres/progenitoras con capacidad de

diferenciación en células endoteliales.

Conocer los modelos de desarrollo embrionario de la cara y su

nexo con la distribución de los hemangiomas de la infancia.


ObjetivosObjetivos

Hipótesis sobre el origen de los hemangiomas de la infancia:

Teoría placentaria

Teoría del defecto intrínseco

Explicar los avances en el estudio de los mecanismos que regulan las

fases proliferativa /involutiva de los hemangiomas de la infancia.

Aplicaciones terapéuticas.

Dirección de futuras investigaciones.


ObjetivosObjetivos


Bases Fisiológicas y Bases Fisiológicas y EmbriológicasEmbriológicas

CÉLULAS MESODÉRMICAS

HEMANGIOBLASTOS

FORMACIÓN TUBULAR

FGFR

FGF-2

VEGF-R2

VEGF VEGF-R1

VEGF

Flk 1Flt 1


VasculogénesisVasculogénesis

Sadler TW. Embriología Médica con orientación clínica. 9° ed. Buenos Aires: Médica Panamericana 2004;105-8.

VE

GF

VE

GF

, A

NG

1,

EP

HR

INB

2,V

EG

FR

1/2

,TIE

1/2

VASCULATURA PRIMARIA

VASO INMADURO INESTABLE

VASO MADURO ESTABLE

VASCULATURA REMODELADA


VasculogénesisVasculogénesis


Goldie LC. Embryonic vasculogenesis and hematopoietic specification. Organogenesis 2008; 4:257-63


Células Endotelilales Progenitoras (CEP)Células Endotelilales Progenitoras (CEP)

CD34 y AC 133 (CD133) +

En HI incremento CD34 y CD 133+ (15 veces)

Coexpresión del receptor LYVE-1 (Vasos linfáticos)

Reclutamiento en etapa temprana

Ritter MR, et al. Pathogenesis of infantile haemangioma: new molecular and celular insights. Expert Rev Mol Med 2007;9(32):1-19.


Células madre SCsCélulas madre SCs

Se ha determinado que hay células madre derivadas del hemangioma (hemSCs) CD34+

Capaces de producir neovascularización en presencia de VEGF e inducir diferenciación de las CEs que son incorporadas al vaso en desarrollo

Las hemSCs expresan VEGFR1, VEGFR2 y se diferencian rápidamente en CEs

Exhiben un fenotipo hemangioma-like con expresión de GLUT-1, merosina/α2 y laminina, con posterior regresión de vasos y sustitución por adipocitos

Zheng JW. The role of multipotential stem cells in human infantile hemangioma. Bioscience Hypothesis 2009;2:46-7


La médula ósea normal y la sangre periférica contienen células progenitoras que pueden diferenciarse en células endoteliales

Células Mesenquimáticas (MSCs)Células Mesenquimáticas (MSCs)

Morfológicamente e inmunofenotípicamente similares a a las MSCs derivadas de la MO

Son reclutadas dentro de estas lesiones en respuesta a el VEGF presente en el hemangioma

La proporción de MSCs con potencial de diferenciación adipogénica es significativamente mayor en la fase proliferativa que en la fase involutiva o en piel normal

Ritter MR, et al. Myeloid cells in Infantile Hemangioma. Am J Pathol 2006; 168:621-8


Células MieloidesCélulas Mieloides

Anticuerpo contra CD45 (Ag común leucocitario)

Ritter MR, et al. Myeloid cells in Infantile Hemangioma. Am J Pathol 2006; 168:621-8

• > 60% de los hemangiomas ocurren en un área pequeña de la cara central


Distribución anatómicaDistribución anatómica

Waner M, et al. The nonrandom distribution of facial hemangiomas. Arch Dermatol 2003;139:89-875.Ritter MR, et al. Pathogenesis of infantile haemangioma: new molecular and celular insights. Expert Rev Mol Med 2007;9(32):1-19.

Waner M, et al. The nonrandom distribution of facial hemangiomas. Arch Dermatol 2003;139:89-875.Ritter MR, et al. Pathogenesis of infantile haemangioma: new molecular and celular insights. Expert Rev Mol Med 2007;9(32):1-19.


Distribución anatómicaDistribución anatómica


Hipótesis Hipótesis


Defecto intrínsecoDefecto intrínseco

Walter JW, et al. Genetic mapping of a novel familial form of infantile hemangioma. Am J Genet 1999;82:77-83.Ritter MR, et al. Pathogenesis of infantile haemangioma: new molecular and cellular insights. Expert Rev Mol Med 2007;9:1-19.Boye E, Jinnin M, Olsen B. Infantile hemangioma: Challenges, new insights, and therapeutic promise. J Craniofac Surg 2009;20:678-84.

6 familias5q31-33FGF-4PDGFβ


Expansión clonal de las CEsExpansión clonal de las CEs

Bischoff J. Monoclonal expansion of endothelial cells in hemangioma: An intrinsec defect with extrinsic consequences. Trends Cardiovasc Med 2002;12:220-4Boye E, et al. Clonality and altered behavior of endothelial cells from hemangioma. J Clin Invest 2001; 107:745-52.


Origen trofoblástico de los HI,Origen trofoblástico de los HI, realidad o ficción?realidad o ficción?

• Embolización de CEs a la circulación placentaria.

• Incidencia en relación a biopsia de vellosidades coriónicas (21%).

• Ocurrencia más frecuente en asociación con corioangiomas.


Conexión placentariaConexión placentaria

Sun Z, et al. Infantile hemangioma is originated from placental trophoblast, fact or fiction? Med Hypothesis 2008;71:444-8.Flath A, Siegfried E, Sotelo-Avila C, Nahass G. Infantile hemangiomas: Speculation on placental trophoblastic origin. Arch Dermatol 2001;137:573-7.



Sun Z, et al. Infantile hemangioma is originated from placental trophoblast, fact or fiction? Med Hypothesis 2008;71:444-8.

Hemangiomas Infantiles

http://www.obgyn.net/us/present/0208/corioangioma.jpg

Coexpresión de marcadores moleculares únicos:• Transportador de glucosa tipo 1 (Glut-1)• Merosina• Antígeno Lewis Y (LeY)• Receptor Fc gamma II (FcgRII)

Inmunohistoquímica negativa para lactógeno placentario humano, fosfatasa alcalina placentaria, citoqueratinas 7,

8 y 17.



North PE, et al. A unique microvascular phenotype shared by juvenile hemangiomas and human placenta.Arch Dermatol 2001;137:559-70.

Sun Z, et al. Infantile hemangioma is originated from placental trophoblast, fact or fiction? Med Hypothesis 2008;71:444-8.Flath A, et al. Infantile hemangiomas: Speculation on placental trophoblastic origin. Arch Dermatol 2001;137:573-7.


Mecanismos ReguladoresMecanismos Reguladores

Boye E, Olsen BR. Signaling mechanisms in infantile hemangioma. Curr Opin Hematol 2009;16:202-08

Boye E, Jinnin M, Olsen BR. Infantile Hemangioma: Challenges, New insights and Therapeutic Promise.

J Craniofac Surg 2009;20:678-84.



Estimulación de las CE microvasculares por el VEGF

Complejo VEGFR2/TEM8/β1

Estimulación del VEGFR1

NFAT: Factor nuclear de células T activadas

Boye E, Olsen BR. Signaling mechanisms in infantile hemangioma. Curr Opin Hematol 2009;16:202-08

Boye E, Jinnin M, Olsen BR. Infantile Hemangioma: Challenges, New insights and Therapeutic Promise.

J Craniofac Surg 2009;20:678-84.



Defecto en el complejo VEGFR2/TEM8/β1

Inactivación del VEGFR1

VEGF/VEGFR2

NFAT: Factor nuclear de células T activadas


HipoxiaHIF-1

Reclutamiento VEGFSDF-1

EstrógenoIGF2

Proliferación

SDF-1/CXCR4

Movilización

MMP-9, SDF-1, VEGF, ESTRÓGENO

Kleinman ME, Blei F, Gurtner GC. Circulating endothelial progenitor cells and vascular anomalies. Lymphat Res Biol 2005;3:234-9.



Mecanismos de regulaciónMecanismos de regulación

Pasiva:

Las propiedades inherentes a las células endoteliales del hemangioma establecen los límites de su propia etapa proliferativa

Pérdida de un factor crítico (IGF-2),

Fase InvolutivaFase Involutiva

Activa:Sistema inmune (CD8+)

Expresión aumentada de Indolamino 2,3-dioxigenasa (IDO)

Respuesta al tratamiento con Imiquimod

Sun Z, Zhao Y, Zhang W. Immune response: A possible role in the pathophysiology of hemangioma. Med Hypotheses 2007;68:353-5.



Avances Avances TerapéuticosTerapéuticos

InvestigacionesInvestigacionesFuturasFuturas

Léauté_Labreze C, Dumas de la Roque E, Hubiche T, Boralevi F. Propranolol for severe hemangiomas of Infancy. N EngJ Med 2008;358:2649-51.

Avances terapéuticosAvances terapéuticos

PropranololPropranolol


Mecanismo de acción:

Vasoconstricción

↓ Expresión de genes del VEGF y bFGF

Inducción de apoptosis de las células endoteliales capilares



Léauté_Labreze C, Dumas de la Roque E, Hubiche T, Boralevi F. Propranolol for severe hemangiomas of infancy. N Eng J Med 2008;358:2649-51.Baselga E. Propranolol for the treatment of infantile hemanhiomas of infancy. Pediatr Dermatol 2008;25: 674.



Ac monoclonal humanizado dirigido VEGF (Avastin®)

Tratamiento del Cáncer Colo-rectal en combinación con 5´Fu

Ensayo clínico en niños con Tu sólidos (Fase I)

Boye E, et al. Infantile hemangioma: challenges, new insights, and therapeutic promise. J Craniofac Surg 2009;20:678-684.

Reconocer el HI como el tumor vascular más común en Pediatría, con características únicas que permiten diferenciarlos de otros tumores y malformaciones vasculares.

Previo al tratamiento de los HI es indispensable conocer: La existencia de diferentes tipos de HI con comportamiento individual La heterogeneidad de la fase proliferativa La posibilidad de asociación sindromática

El origen de la célula endotelial del HI es aún desconocido


ConclusionesConclusiones



Existen múltiples factores implicados en la regulación de la fase proliferativa, destacándose el papel del VEGF/VEFG-R

La fase involutiva se caracteriza por la inducción de fenómenos apoptóticos.

El tratamiento debe ser individualizado y hasta la actualidad no existe tratamiento único e ideal.



El avance en el conocimiento de las bases celulares y moleculares del origen y patogénesis de los HI permitirá desarrollar tratamiento más selectivos

Promesas terapéuticas: Propanolol Manipulación de factores claves en etapas

proliferativas

Gracias por su atención

http://www.bfotos.com/albums/bebes/imagen-bebe-felicidad.jpg

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