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  • Invierno 2014-2015

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    Vol.7 | N 152

    197La Ciencia al alcance de la mano Tenemos el placer de presentar en la revista "Encuentros en la Biologa" dos contribuciones seleccionadas entre las publicadas!on-line!en la seccin Divulgacin: ciencia para todos de la web de la SEBBM, seccin auspiciada por el Programa de Divulgacin de la SEBBM, una de las sociedades cientficas ms influyentes en Espaa. Los originales de estos artculos aparecieron publicados en enero y febrero de 2015, respectivamen-te. Estos y ms artculos podris encontrarlos en:

    (http://www.sebbm.es/ES/divulgacion-ciencia-para-todos_10).

    Coordinadores:!Jos Manuel Bautista, Amalia Dez, Teresa Girldez, Almudena Porras, Isa-bel Varela Nieto y Enrique Viguera Mnguez.

    SEBBM DIVULGACIN

    Arginasa, un enzima clave en el destino de la respuesta inmune

    Resumen: El enzima arginasa, descubierto hace 110 aos, tiene desde hace unos 20 aos una especial relevancia en la respuesta inmune al competir por la L-arginina con otro enzima, la xido ntrico sintasa inducible (iNOS). Como resultado de esta competencia se producen una serie de metabolitos esenciales en la respuesta inmu-ne: la prolina, en la reparacin de tejidos; las poliaminas, por su participacin en la divisin celular y la inmunosupresin; la N(!)-hidroxi-L- arginina (NOHA), por su actividad inhibidora de la arginasa; y el NO por sus innumerables efectos fisiolgi-cos, entre otros en el sistema inmune -por su accin citotxica frente a clulas tu-morales y microorganismos- y en la inflamacin. Todos ellos hacen que esta encru-cijada metablica sea clave en el destino de la respuesta inmune.

    Summary: The enzyme arginase discovered 110 years ago, has taken a particular relevance in the last 20 years with respect to the immune response since it competes for L-arginine with another enzyme, the inducible nitric oxide synthase (iNOS). As a result, a number of essential metabolites for the immune response are generated: proline, in tissue repair; poliamines, for his role in cell division and immunosup-pression; N(!)-hydroxy-L-arginine (NOHA) for its inhibitory activity on arginase; and NO, for its many physiological effects, among others in the immune system -because its cytotoxic activity against tumor cells and microorganisms- and in in-flammation. All of them make, of this metabolic crossroad, a key for the fate of the immune response.

    Autor:!Germn Soler Catedrtico (jubilado) de Bioqumica y Biolo-ga Molecular, Univer-sidad de Extremadura

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    Hace ya 110 aos se habl por primera vez de la enzima arginasa (1) pero no fue hasta 1932 que Krebs y Henseleit descubrieron su contribucin al ciclo de la urea. Hasta hace unos 20 aos la argina-sa era considerada una enzima que nicamente participaba en el ciclo de la urea y que produca orni-tina para cerrar el ciclo y urea como vehculo para la desintoxicacin del nitrgeno amnico del orga-nismo (2). En la actualidad, estudios realizados en macrfagos y en clulas mieloides en general han permitido considerar la arginasa como una enzima que interviene en multitud de funciones celulares muy diversas, que van desde regular la produccin de xido ntrico (NO), con sus innumerables efec-tos fisiolgicos, hasta participar en respuestas inflamatorias, estrs oxidativo y control de la presin arterial. La arginasa es adems diana tanto en el tratamiento de la isquemia-reperfusin del infarto de miocardio, como en fertilidad. As mismo este enzima est involucrada en la citotoxicidad sobre clulas normales, cancerosas o microorganismos (3). El hecho de que la arginasa sea inducible por gran can-tidad de citoquinas TH1 (IL-4, IL-10 e IL-13) y por lipopolisacridos de pared bacteriana (LPS), de-muestra su papel central en la respuesta inmune e inflamatoria. Adems, la arginasa es fundamental en procesos de reparacin y proliferacin tisular; pues la L-ornitina que se produce puede seguir dos destinos, uno a travs de la enzima ornitina aminotransferasa (OAT) hacia L-prolina, que es fundamen-tal en la composicin del colgeno; y el otro mediante la ornitina descarboxilasa (ODC) para la sntesis de poliaminas.

    El control de la expresin gnica de la arginasa en diferentes tejidos y clulas regula la disponibilidad de arginina para la produccin de xido ntrico (NO), molcula clave en diferentes procesos celulares, incluida la respuesta inmune, y que se genera por la xido ntrico sintasa inducible (iNOS). Como in-termediario de esta reaccin se produce N(!)-hydroxy-L-arginine (NOHA), que a su vez es un potente inhibidor de la arginasa. De esta manera la produccin de NOHA garantiza que no se consuma L- ar-ginina por la arginasa, sino que vaya por la va iNOS. La enzima iNOS es inducida por las citoquinas TH2 (IFN", TNF# y TNF$) y por LPS.

    Existen dos tipos de macrfagos, los M1, que promueven la actividad inflamatoria; y los M2, que fa-vorecen la reparacin de tejidos y disminuyen la inflamacin. La opcionalidad de estas funcionalidades en macrfagos depende del estmulo de ambos tipos de citoquinas (TH1 y TH2) que, como hemos vis-to, inducen ambos enzimas, arginasa e iNOS, respectivamente, de forma que la induccin diferencial controla el equilibrio funcional de la actividad de los macrfagos. As, por ejemplo, la exposicin de cul-tivos de macrfagos a inductores de iNOS extingue su habilidad para responder a los inductores de la arginasa. Por el contrario, su exposicin a inductores de la arginasa agota su capacidad de respuesta a inductores de iNOS. Estas observaciones son consistentes con una competicin de ambos enzimas por el sustrato principal, la L-arginina, pero tambin con una inhibicin recproca en la induccin de ambos enzimas o incluso con una combinacin de ambos fenmenos (5,6). Existe adems una va de reciclaje de L-arginina a partir de la L- citrulina, mediante dos enzimas de ciclo de la urea, la argino-succinato sintetasa (ASS) y la arginosuccinasa (AS). Como las poliaminas son inhibidoras de la iNOS, la acumulacin de las mismas inhabilita la parte del mecanismo de defensa inmune basado en el efec-to citotxico del NO. La urea, producida por la arginasa, al ser inhibidora de la iNOS puede producir esta misma inhabilitacin (4). En este contexto, debemos enfatizar que la organizacin de ciclos meta-blicos asociados a procesos de diversidad funcional celular demuestra el elevado control de sustratos claves como la L-arginina para permitir a la clula optar por respuestas adecuadas al entorno. Muchas clulas de mamferos como neutrfilos, granulocitos, eritrocitos, hepatocitos, miocitos cardiacos, natu-ral killer, clulas endoteliales y clulas del musculo liso, entre otras, presentan actividad de arginasa y de iNOS a diferentes niveles, lo cual en combinacin con las diferentes formas de activar estas enzi-mas, confieren al metabolismo de la L-arginina la capacidad de actuar como una encrucijada clave en el destino funcional celular (3).

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    En el sistema inmune este efecto es decisivo. La induccin de la arginasa en clulas mieloides muri-nas, como por ejemplo macrfagos, por citoquinas TH2 y agentes inflamatorios participa en una gran variedad de enfermedades inflamatorias por regulacin negativa de la sntesis de NO, induccin de fibrosis y regeneracin tisular. Tambin, la deplecin de la L-arginina, mediada por arginasa suprime la respuesta inmune de las clulas T, dando lugar a un mecanismo fundamental de inmunosupresin asociada con los procesos inflamatorios.

    Es por todo lo que anteced, que la interferencia farmacolgica del metabolismo de la L-arginina ha sido propuesta como una nueva y prometedora estrategia para diferentes tratamientos como el cncer (la deplecin de L-arginina del entorno del tumor favorece su curacin por ser un aminocido esencial para la sntesis de protenas) o la autoinmunidad u otras reacciones inmunes no deseadas como las alergias, ya que al disminuir la accesibilidad a la arginina se frena la proliferacin de linfocitos T (6,7).

    SEMBLANZA BIOGRFICA DEL AUTOR

    Germn Soler Grau se licenci en Farmacia por la Universidad de Granada en 1973 y se doctor en la Universidad Complutense de Madrid en 1978 bajo la direccin del Dr. Manuel Ruiz-Amil. Realiz una estancia postdoctoral en el Departamento de Bioqumica del Medical College of Virginia entre 1981 y 1983 con Marino Martnez-Carrin donde trabaj en el receptor de la acetilcolina. Su investigacin se ha centrado en estudios estructurales, funcionales e inmunolgicos de la arginasa. Ms recientemente ha participado tambin en el estudio de la enfermedad de Parkinson. En la actualidad es catedrtico jubilado de Bioqumica y Biologa Molecular de la Universidad de Extremadura, donde imparti docen-cia desde 1984 hasta 2007 en la Facultad de Veterinaria. Es autor de ms de 50 trabajos en artculos de investigacin.

    Figura 1: Encrucijada de los dos posibles destinos de la L-arginina en macrfagos del sistema inmune a travs de la arginasa o de la oxido ntrico sintasa inducible (iNOS). El primero favorece una funcin proliferativa, antiinflamatoria, y regenerativa, mientras que el segundo activa los mecanismos de defensa inflamatoria y citotxica. Las abreviaturas e intermediarios se indican en el texto principal.

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    Similar a los campos receptivos sensoriales, cuando caminamos por una habitacin recorriendo el espacio, las neuronas del hipocampo y la corteza entorhinal disparan potenciales de accin en funcin de la posicin que ocupamos. Estos campos de lugar emergen de una compleja interaccin de la acti-vidad neuronal que combina informacin de diversos estmulos externos e internos. Las clulas grid, que estn localizadas en el borde interno del lbulo temporal, disparan cada vez que nos desplazamos distancias regulares en el espacio como sealizando nodos imaginarios de una retcula que