scale-free networks in biology: new insights into the fundamentals of evolution?

5
Scale-free networks in biology: new insights into the fundamentals of evolution? Yuri I. Wolf, Georgy Karev, and Eugene V. Koonin* Summary Scale-free network models describe many natural and social phenomena. In particular, networks of interacting components of a living cell were shown to possess scale-free properties. A recent study 1) compares the system-level properties of metabolic and information networks in 43 archaeal, bacterial and eukaryal species and claims that the scale-free organization of these networks is more conserved during evolution than their content. BioEssays 24:105±109, 2002. Published 2002 Wiley Periodicals, Inc. y DOI 10.1002/bies.10059 Introduction Search for general mathematical laws that govern seemingly unrelated phenomena is one of the grand quests of science. In this respect, biology traditionally had lagged far behind phy- sics. With the exception of certain fields, such as population genetics, quantitative generalizations, rather than precise laws, define the biological theoretical framework. During the last decade, genomics has produced an enormous wealth of information on nucleotide sequences and protein repertoires of the genomes of numerous species representing each of the three domains of life, bacteria, archaea and eukaryotes. 2±4) The nascent fields of transcriptomics and proteomics start to follow suit with genome-wide analyses of gene expression at the mRNA and protein levels under various conditions, and protein±protein interaction maps. 5±8) So far, the analysis of these unprecedented new data sets has primarily involved functional annotation of genes and proteins, evolutionary reconstructions and clustering of co-expressed genes. The study of interaction networks has been largely limited to case- by-case analyses of individual pathways. One of the reasons of the relatively slow progress in this field is the immense complexity of biological interaction networks: even the sim- plest life forms have at least several hundred genes whose products are involved in many thousands of complex interac- tions of different types. The whole picture exceeds by far the cognitive abilities of the human brain and, inevitably, requires some form of reduction to be amenable to meaningful analysis. Several recent studies examine promising mathematical formalisms for describing the properties of biological networks, which seem to belong to the extremely general class of so- called scale-free networks, which are discernible not only in biological, but also in physical and social phenomena. Here we briefly discuss examples of scale-free networks in biology, with an emphasis on a recent comparative study on organization of metabolic and information networks in the three domains of life. Scale-free networks Studies on random graphs, started in the middle of the 20th century, 9) have shown that the average number of edges adjacent to a node, while obviously important, does little to describe the pattern of connections. 10) Much more informa- tive is the distribution of the number of connections across the pool of nodes, which determines such parameters as ``network diameter'' average number of edges in the shortest path con- necting any two nodes) or ``clustering coefficient'' the average degree to which a neighborhood of a given node is saturated by cross-links). 11,12) The shape of the connectivity distribution defines two major classes of random networks: 10) i) homo- geneous networks, in which the number of connections peaks at the average value and then decays exponentially or ii) scale- free networks, in which the distribution of the number of connections in a vertex follows a power Zipf) law. The scale- free networks exhibit the following properties: i) contain a relatively small, but significant number of highly-connected nodes, which are practically absent in homogeneous net- works; ii) are self-similar i.e. any part of the network is statistically similar to the whole), iii) have a relatively small diameter, i. e. any two nodes can be connected via a small number of intermediate nodes ``small-world behavior''), and iv) are highly tolerant to errors random removal of a signi- ficant fraction of nodes leads to just a small increase in network diameter), but vulnerable to attacks deliberate removal of highly-connected nodes, which disrupts the network). 10±13) Many real-life networks, e.g. relationships between actors cast in the same movie, co-authorship and cross-citation in the scientific community, power grids and cross-references be- tween documents in the World Wide Web, display properties BioEssays 24:105±109, Published 2002 Wiley Periodicals, Inc. BioEssays 24.2 105 y This article is a U.S. Government work and, as such, is in the public domain in the United States of America. National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine, National Institutes of Health. *Correspondence to: Eugene V. Koonin, National Center for Biotech- nology Information, National Library of Medicine, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland 20894, USA. E-mail: [email protected] What the papers say

Upload: yuri-i-wolf

Post on 06-Jun-2016

214 views

Category:

Documents


1 download

TRANSCRIPT

Page 1: Scale-free networks in biology: new insights into the fundamentals of evolution?

���������� ���� � � ���������� ������ �� ����������� �� ������������ �� ����� ������ ����� �� !���� "� ���#

����������������� ���� ������ �������� ��� ����� �������� �������� � ���������� ���� � �� �������������� �� � ����� ���� ���� ���� � ����������������� ���������� � ���� ������� �������� ������������� ��������� �� �������� �� ������������ � � ! ��������� �������� �� �� ����� ��������� ������ �� �� ���������� �����"��� �� �������� � �� ���� �������� ����� ������� �� �������� ��������� # $�%&'�%(� #%%#�)�������� #%%# *���� )����������� ����+,� �%��%%#-������%%&(

��������

������ ��� ����� �� ���� ���� ���� �� ���� �������

����� �� ������� �� �� �� �� ��� ���� � �� ������� �

��� ������ � ������ ���� ������ ��� ���� ��� ����� ����

����� �� � �� ����� �� �� ��� �� ������� ���� �� ������ ��

�� ���� ��� � � ��� �������� ���� �� ��� �� �������

����� ����� �� ��������� ����� ���� ���������� ��� ��

��� ������� ������ ��� �������� � ������� ���� � ��

������ �� � ����� ��� �������� �� ��� �� ����� �����

�� �� ����� �� ������� ������� ������� � ���� �� ��

���� ������ �� ����� ��� ����� ������� �� ������� ���!"#$%

&�� ���� ������ �� ������� ����� �� ��� ������ � �� �

������ ��� �� � ��������� ������� �� �� ��������� �

�� �'() �� ��� �� ������ ���� ������� ���� ���� ��

��� ��#��� �� � ���� �� �����!*#+% �� ���� �� ������� ��

���� �������� �� �� �� � �� � ��� ��������� �������

��� ���� �� � �� �� ��� �� ��� ���� ����� �����

����� ��� ��� �� ���� ��� �� ������������ ���� &��

� ��� �� � ���� �� � ����� ��� ��� ������ ���� �� � �����

������� ������� �� ��������� �� ������ ,� �� �� ������

�� �� ���� ����� ���� ������� � ��� ����� �� �� ������

�������� � �� ��������� � ���� �� � �����- ��� �� ����

���� ���� ����� ���� � ���� ������� ������ ��� �����

������ � ��� ������� � ��� ������� �� ������� � �����

��� �� ������� ����� &�� ����� ��� ��� ������� �� ��� ��

��� ��� ����� ��� �� �� ���� ���� ��� ���� ����� ��������

���� ������ ����� �� � ��������� �������� ��������

������� ���� � ����� ������ ������� �� ���� ����

���������� ��� �������� �������� ��� �� ��������� � ������

����� ���� � ���� � �� �� ������ ����� ����� �� ���

������ ���������� � ������ ����� ��� ���������� � ��� �

���������� �� ���� � �������� �� ������ ��������.�����

������� ����������������� ����������� ����� � ��������� �

� �������� � � ���� ������� ��� � ��� � ������ �� ��

�� �������� ������ ��� ����� � �� ������������ �����

���������� ���� �

� ����� � ����� ������ � �� �� � �� ������ �� �� "/ �

�� ����!0% ���� ���� �� �� ������ ����� �� ����

��1��� � � ���� ����� ��������� ����� � � ���� �� �� �

�������� �� �� �� �� ���� ����!2/% 3��� ���� �������

��� �� �� ��� ���� �� �� �� ����� �� ���� ��� ������ ��

���� �� ���������� �� ������ ���� ������ ��� �� 44� ����

����� ��55 !������ ����� �� ���� � �� ���� �� �� � ���

�� � �� �� ����% �� 44���� ��� ��������� 55 ! �� ������

����� � ����� � ���������� �� � ��� ��� �� �� ��� ��

�� ����������%�!22�2"% &�� ����� �� �� ���� ��� � ��� ���� ��

������ �� ��1�� ������� �� ����� � �����-!2/% �% �����

����� � ������ � ����� �� ����� �� ���� ��� �����

� �������� ����� �� ������������� ����� �� ��% ������

���� � ������ � ����� �� ��� ���� �� �� �� ����� ��

���� ��� � � ��� �� ������� � ����� !6���% ���� &�� ������

���� � ����� ������ �� ������� ������ ���- !�% �� �� �

���� ����� ������ �� ������� ����� �� ���������� ��

����� ����� ��� ���� ������ ���� � ��������� � �

�����7 !��% ��� ������������ !���� �� ��� �� �� � ���� ��

� � �� ������ ������� � �� �����%� !���% ���� � ���� ����� �����

����� ��� �� �� �� �� ���� �� �� ���� �� ��� � �����

����� �� � ������� � ���� !44����������� ��������55%� ��

!��% ��� ����� ����� � ������ !����� ������� �� � ����

���� ���� �� �� ���� ����� � 1�� � ����� ������� � � ����

����� ��%� �� ��������� � � ���� !�������� � ������� ��

���������� �� ����� ����� ������ � �� � ����%�!2/#28%

3�� ��������� � ������ ��� ���� ������� �� ��� �� ���

��� � �� ���������� ����� ������� �� �������� � �� � ��

���� ���� ������ �� ����� ���� �� ��������������� ���

��� ������ � � �� ����� ���� ���� ������� ������ ���

��������� ��� ����� ��������� ���� ����� ������������ ���� $��!����� %&�% �� ����� ������� �� � �!� "�#���$��� %��& ���� �� ����� �� �� ��� '�������$��� �� ��� ����� !����� �( )$������

(� ���� 9� �� ��� :�� ������� ������ ��� (� ���� ;������ ��

3������� (� ���� �� � � �� �� .��� ��

<9����������� �- =��� >� ?���� (� ���� 9� �� ��� :�� ����

���� ������ ��� (� ���� ;������ �� 3������� (� ���� �� � � �� ��

.��� �� :� ������ 3������ "/+0$� @�)�

=�����- ����A������������

��� �� '�'��� ���

Page 2: Scale-free networks in biology: new insights into the fundamentals of evolution?

������ ���� �� �� �� ���������� � ������!2/#2"�2$% � ��� ���

���� �� �� ���������� � ��� �� � ����� ����� �� ������

�������- ����� �������� � ����� ����� ���� ����� ���

���� �� ����� �� � ����� �� ��� �� ����� ��� ���� ��

�� ���� �� � ����������� � � ���������� � ��� �����!2/�2*%

&���� � ������� �� �� ������� ���� � ����� �������

���������� �������� ������� ��� �� ��� ��� ������ � �� ���

����� ����� ����� ��� � �� ��� �� ������� �� �� ���� �

�����

(�� ���������� ���� � ��� ����������

:�������� ��� ��� ������ ������ �� ������ ����� ���

�� ����� �� ���� �� ��� ������ � ����� �������� ��

��� ��� ��� ������ �� ������� �� �������� �� &���� � ��

� �������� �� ��� ��������� ��� ���� ������ �����

� ������!22% �� ������ �� ������!2$�2B% ��� �� ����� � �

������!2*�2C% ������ � ������ �� � �� ���������� � ����

������ � ��� ������� � �� ����� � ��� �� �� ������ �� ����

�� �!2�2B% �������� � �� ��& �� �����!2+% ������ �� ��

��������� ���� ��� � ��� ���� ��� ����� �� ������ ���� �� ��

���������� � ������ ����� ��� ������� ���� ��� ����

������ �� ����� ��� ����� ������� �� �������7 ��� �������

� �� � ����� �� �� �� ���� �� �� � ���� �� �

������ �� ���� �� �� ������� ������ ���� &�� ��������

���������� ������ ��� �� ���� � ����� ��� ��� ������� �

�� � �� ������� )� ��� � ��� ����� �� �� �� ������

���� �������� ��� �� � ����� �� ��� ��#��� �� � ���� ���

� ���� ����������� ������ �� �� ��� �����

��������� ������ �� ������ �� �� ����������� ����

�� �� ���� � ���� ���� ������� � ���� ��� ��� ����!20%

&���� ����� ���� ����������� ������������� ����� - ��

��������� ���� ��� � ��� ���� �� ��� � ���������� � �

����� ����� � ����� �� �� �� �� ���� ��� ��������

�� ���� ���� ���� �� ����� D������ �� ��� ��� �� ������� �

����� ��� �� �� � ���� ��������� � �� ��� �� ����������

������ �� � ��������� �� ��� ����� ������� �� �� �� � �

� ����� ����� �� ��� ��� �� �� �� � ����� ����� ������ �����

��� ���� �� ��������� ������� �� ���� ��� ������ ��

� ��� �����������

)��'����� �� �������� �� ��������

'������ � �� ���� ������ �� ����

� �� ����� � � ��� 449��������� ��� �������� ������ ��

�� )������ �� =������ ��55�!2% D���� �� ���������

������� �� ������ �� ������ �� �� ����� � $8 �������

�� ��� ����� ������� �� �������� E�� ���� ������� �� �� �

������& ���� ������� � � ���� � ������ ����� ������ ��

�� �� ������ �� ������ �� � ������ �� ���� �� �� ���

����� ������ ��� ��� ���� �� ����� E�� ���� ��� �� � �����

�������� ���������� �� ��� ������� ���� ���������

��� �� ��������� &�� ���� �������� �� F������ ����

!:�� 2%� ������ � �� �������� � �� ��� ������� � � �� ��

�� � ����� ��������� �� �� ���� ���� &�� �����

�������� ��G������?������ � ��� �� !:�� 2%� ������ � ���������� � � �� ������ �� �� ���� � �� ��� ��� � ��� �� ��

�� ����� �� ���� ���� &���� ����� ��� ����� �� � ���

!���� � ������ �� ��������% $8� $8 ������� ����������� ������ &�� �� ����� ���� ���1�� �� � ������� ��������

������ ������� ���� ���� �� ���� ��� �� @DG3)�

,����� 9��� ��� !,9% �� (������ F��� !(F% �� ����

�� (���� ��� 3�� ���������� ����� !(3 �%� ����� ����

����� ������������ ����� ������� � ���� �������� ��

D������� 9����� )�������

&�� ����� � �� ��� ������� ��� ���������� � &���� 2� �

�� ��� ��� �� �� ������ �� �� ���� ����� �� ���� ����� �

����� � ����� ���� ������� �� ��� ������ �� �� ����� �

)������ �� =������ �� �� 44���� ��������� ��������

���� �� ��������� �� �������� ������� �� �����������

������������ �� ������� ��� ��������� �������� ������ �

��� ����� ����� 55� &�� �� �� ������� �� ����� � ��

� ���� �������� �� 44������ �� �������� �������� ��

�������� ������������� �� �������� �������� ���� ����

�� ������������� ������ �� ��������� �� �� ����

��������� �������� ����������55� � � ��� ������ �� �����

�� �� � ���� ������� �� � ����� �� �� � ����� �� ��

�� ������ �� ����� �� )������ �� =������ 44��������55

���� ����� ����� � ��� � �� �� ��� �� � � =������� ���

�� �� ���� ���� ��������������� �� ������ ���� ��������

�� ��� ����� ��� ��� �� � �� ���� �� ��� ���� ��������� �� �

����� �� �� ��������� ������������� &��� �������� �� ��

����� �� ��� �� ������ ��� ����� �������� �� �� �� ��� ����

����� ����� � �� ���� �� � � ���� ������� �����������

.������� � ���� ������ �� ����� �� ����� � �� ���� ���

�� (3 � ������� �� � ����� ���� � � �� � ����� ��

��� E�� �������� �� ����� ����� � ���������� !!)�=%�:%

���� ��� � !���������� ��� ����% ������ �� �� ���� �������

���� � ������ �� �������� �� ���� � ����� � )������

�� =������� &�� ������� �� �� ������ �� �� �����

�� � � �������� �� ���������� � �� ��������� ��

������ �� �� ����� � ��� ����� � �� ��������� �� �����

�� ��� &�� �������� ���� �� 44��� ����� �� � ������ �

�������� ���������55 �� � ����� � �� ������ ������ �

������� �� ����� ���� �������� ���� � !!)�=%�:% ���� ���

�� ����� �� !)�!=�:%% ���� ��� �� �� � � .�������

�� ������ ������ ������� ����� �������� � �� � �������

����7 �� ������ ���� �� �� ������� �� ����� �� �������� �

�� ����� ��������� �� ���� ���������� ����� � � ��

�� � ���� ��� !&���� 2%� &�� (F ����� ����� ���� ����

��� ��� �� �� � �� � !� ���� � &���� 2%� ������ ����

)������#=������ ���� ��� � ��� ���� ������ ����� �� � ����

�� � �� @DG3) ���� ��� ����� �� ������ ���� ���������

���� ��� ��������� � �� �� �� �� ������ �� ���� ��

�� ����� ������ ��� ��� �� �� ����� � ���� ����� ��� ����

� ������ �� ����� ����������

,� �� �� ����� � ��������� �� D���� �� ��������� ��

�� ����� ������ �� �� ��� �� ������ �� �� ���������

��� �� '�'��� ���

��* $��!����� %&�%

Page 3: Scale-free networks in biology: new insights into the fundamentals of evolution?

��� �� '�'��� ���

$��!����� %&�% ��+

Page 4: Scale-free networks in biology: new insights into the fundamentals of evolution?

��� ���� �������� � �� ��������� �� �� �� ������ �� ��

����� &��� ������ �� ��� ���� ������� �� ���� �������

�� �� �� ��� ����� ����� �� ����� �� � � �� ������

��� ������� �� �� � �� ������� ����� �� !���� �� ���

�� ������ �� ����� ���� �� ���� � �� � �� ������ ��

����� ����% &��� ����� �� ����� � �� � ���� �� ������� � ���

� �����!"/#"8% �� �������� �� �� � ��� ��� ��� �� ��

���� �����

*�� ����� �� �� ���������� ����� ��� ��

������� �� ���������� ���� �

&�� ���� �� D���� �� ����������!2% ����� �� �� ��� � ���

���������� ����� ���� � �������� ���� �� ��� ��� ��

������� �� ������� �� �� ���������� � ���� ������ � ����

������ �� � �������� .������� �� ����� � ���� �� ������

�� ��� �� ��� �� ���� ������ �� ������ �� �� �����

���� � ���������� � ����� 3��� ����� � ��� �� �� ����

�������� ��� �������� ��������� ���������� ��� ������

�� �� �� � � �� ���� ������ ��� �� �� � ���� �� �� � ���

�� ����� ������ ���� ��� �� �� ������

.�� �� �� ��� ����� ���� �� �� �� ����������

������ ��� �� ��������� � �����H � ���� �� � �� �������

�� ���� !�� � �� ����� ������� ��% ������� �� �� ��

����� � �� �� � ����� ��� �� �� ��� �� � � �� ��� �� �

��� ��� �� � � ���� � ������ �� ������ ��� �� �� ��

��� ��� �� �� ����� � ����� ) ������� �� ��� ��������

�� �� ���� ���� �� '��� ��� �� G����!2*% ��� �����

� �� �� ������������ ������ ��� �� � ����������� �� � ����

� ���� �� � ������ �� ������� &��� ������ ��� � ���

���� �� �������� ���� ������ �� ��� �� ����� �� ���

�� �� ����� �� ��� �� ������ � � ����� )������ ��

�� ��� ���� �� �� ��� ������ ���������� ���� �� ����

������� �� � �� ����� ������ ��� � �� �������� �� � ��

�� ��� � �� � �� ����� �� ��� �� ������ � ����

��������

���������� � �������� 1�� �� ����� �� �� � ���� �����

�� �� ���� ���� ���� �� ������ ��������� � �������

���������� �������� &���� ������������� � ���� ��� � �

�� ����� �� ���� ���� ����� ������ ������ �� �� �����

�����7 �� ��������� ���� ��� � ��� ���� �� �� ����� ��

���� �� � �� ��������� 6��� ����!"$�"*% ���� ���� ��� ����

����� �� ���� �� ���� ��� ���� �������� ���� �� �� ���

�� ���� ������ ����� �� ���� �� ����� � (� ���� � ����

�� �� ��� � ��� � �� ���� ������ ��� ��� ��������� �� ������

��� ���� �� � ��� ������ ��1�� �� � ���� ���� �� � ��� �� ��

�� ���� ������ � � � � ������� �� ��������� ������ ��

����� �� �� ��� ������ ��� ���� ������ ������� ��������

� ����� �� ��� ��� ������ ����� �� ����� ���� ��� ��� �

�� ������� �� ��� �� ��� ��� ��� ��������� �� �� ���

�������� ���� �� ��������� &���� ��� �������� � � ��

� ����� �� �� � ���� ������� � �� ���� � ������� �� �����

�� �� ����� �� ���������� � ���� ������ ��� ���� �

���� ����� � ���� ��������� ������

+� ��������

&�� �� ���� ��� )� D������ !(9:�% ��� �������

����� ��

,���������� ������ ,� -��#�� ./� ,���0 1� ��$��� �� �������� )2� !3���$��� ��

4�$'������ �����$5��#�� ��0���3����� �( )������ ��� ��&�������� /��

"���� ����6�� � *�

�� 7����� �8� )��#��� 2� 7��������# )!� ��� �$'��� �( ��$'�5

����#� 0���$��� �� ��� ������������0 �( �#�������� 4��� ����6��� +9�

+*�

9� :����� 4;� ����� ,)� !��3���0 !2� ;�������� 0���$� ��<������0�

/����� ����6�*+���=�9�

� "���� �>� !�����0��� (�� ��� �����$���� ��<������0 �( ��$'��?

0���$��� /�� @�# "���� ����6� +9� =9�

� ������ )� ;��� ;� ������$��� �� ����� 0���� ��� 0���$��� /�����

����6� =9+�=*�

*� 4���� 1� #�� !����& �� #�� ��� ;�� ;� ���� :� @�00��� "� #�� !���� ��

1��$�� ;4� #�� )�'���� @� ���� 7� 8���� �)� 1������&�$' !� #��

7�$'�� )� 8������0 @� ��� ��$�� ��������'��$� $�' ���������0 �(

��0��� �?'������ 0���� �� ����$���$�� ��$����� !������ ����6���

��=�������

+� ���0� 4�� 4��''��0 �%�� �� ��� ��������'��$�� /�� "���� ����6�+�9��

�9�

*���� -� 9��� ��� �� ������� ���� �� ���� ������ �� ���� �� ��������� �� �� ������ �� ������ ��

� �����<

�������� '������ (������� '������

!.���� �������� !.���� ��������

9� � !F������% &�� : ���� ��� ) �� = ��� �

����7 !)2�=2�!)"�="�:%%&�� : ���� ��� ) �� =

��� ����7 !)�!=�:%%

��� ���� :� ������ ) ��

= ���� ���7 !!!)�:2%�=%�:"%

��� ���� :� ) �� =7

!!!)�:2%�=%�:"%

,���� !G������?������% &�� : ���� ��� ) �� = ��� �

����7 !)�=�:%&�� : ���� ��� ) �� =

��� ����7 !!)�=%�:%

��� ���� :� ������ ) ��

= ���� ���7 !!)�:2%�!=�:"%%

��� ���� :� ������ ) ��

= ���� ���7 !!)�=%�:%

<)� )������7 :� :�� ����7 =� =������7 )2� )"� :2� :"� =2� =" � �� ��� ������� � ����������� ����� � �� ������� ���� �� ���������� ������ ! ����

����� � ��� � ���������� ��� ���� ��� ������� ����������%� &�� ��� ������ �� ���� @DG3) ��� �� � �� ���� ,9 ��� ������ &�� ���������� �

���� ����� ������� ��� ������ ������� � �� � � �� ���� � �� D����� �������

��� �� '�'��� ���

��= $��!����� %&�%

Page 5: Scale-free networks in biology: new insights into the fundamentals of evolution?

=� ��� �� 4���� �� -3�%� @� A������ ;� 1������ ;� !�&�&� A� ) ��$'��5

�����#� �%�5������ �������� �� �?'���� ��� ����� '������ ���������$��

���� /��� )��� !�� !) ����6�= *�� +�

�� ����� �� @���� )� -� ��� �#������� �( �����$ 0��'��� ��'� ;��� ����

1��0�� )��� !�� ��*�6+�+�*��

��� �������� )2� )����� @� �$��0���� �( ������0 �� �����$ ���%��&��

!������ ����6�=* ��� ���

��� ����� >,� !���0��3 !1� 4�������#� ����$��� �( BB�$���5%����CC ���%��&��

/����� ���=69�9����

��� )$���� 2)� !���� )� ��������$� ;� !������ 1�� 4������ �( �$���5%����

���%��&�� ���� /��� )��� !�� !) ����6�+�������� ��

�9� )����� @� ,���0 1� �������� )2� ����� ��� �����& ��������� �( ��$'��?

���%��&�� /����� ����6�*9+=�9=��

�� ���&� !� �������� 4� ��'���0���� '��'������ �( �������� ��� $��������

���%��&�� ���� @�# � !��� ���� ����$�� :����� @���� ����������' ��'���

����6*�9*��*�

� � @3����&� )� "�$�3 !;� ����� �( �����5(��� $�������� ���%��&� ��� ���

��$��� �( �������� >/) ��� '������ ��$���� '�� 0���$�� �����(��$�����

����6�+�==���*�

�*� ,���0 1� ��$��� �� )����� @� -��#�� ./� �������� )2� ��� ���0�5

����� ��0���3����� �( $�������� ���%��&�� /����� ����6�+* ��

* �

�+� ������ !� !����5(��� ����#��� �� '������ ��$��� ���%��&�� ;�� ���� �#��

����6�=�*���+���

�=� -#�����& @� 2����� /� ����� ">� >C!��3� ;� !��&�# � ,�� 7��'���� /�

:������� ;� ;�����# /� !��&�# �� ��� ����0����� �����$ (�� ��0�5

�����0�'�� 0���$� ��<����� �������� ��� $�������� ���������������

/������ )���� @�� ����6�=��9��� �

��� ,���0 1� ;���� !�� �������� )2� -��#�� ./� 2�������� ��� ���������� ��

'������ ���%��&�� /����� ����6������

��� 2�� ,� "������� ;� �����50���$� ����� ����� �� ��� ���������� �( (����

��� �������0� �$'��������� (�� ��$'����0 0���$�� �� ��((����� ��#����

"���$� @�� ����6��=�=�=�=�

��� :��35"����� !�� 1���� 41� ����� 0���$�5����� '����0������ ��������

�( (���5��#��0 $������0����$�� /������ )���� @�� ����6�+��=�����

��� ���( A�� ������� !�� ���� �)� 7����� �8� >����������� �( '������ (���� ��

��� ����� ��'��&��0��$� �( ��(�� "���$� @�� ����6��+��*�

�9� ���( A�� @�0�3�� ��� "������ /8� ������# @2� 7����� �8� "���$� �����

����������� ����0 (�#� ��((����� �''������� ��00��� ��% $�D�� ���������

������� �;4 �#���������� �����0� ����6��=�

�� ;��������� ��� ��� :������ ������ �( /������ /�% A��& :����$�� E 4�6

��++�

� � !�������� ;� :�������� 4����� ��%�� 2�%�� !�� :�������� ��1�

:���$�� E 4�6 �����

��� �� '�'��� ���

$��!����� %&�% ���