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SÉANCE DE PHOTOTHÉRAPIE DYNAMIQUE DE LÉSION CUTANÉE APRÈS APPLICATION TOPIQUE

DE PRODUIT PHOTOSENSIBILISANT

AVIS SUR LES ACTES

Classement CCAM : 16.03.16 – code : non codé

Mai 2010

Service évaluation des actes professionnels

Photothérapie dynamique en dermatologie – Avis sur les actes

Haute Autorité de Santé / Service évaluation des actes professionnels / mai 2010 - 2 -

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ÉQUIPE

Ce document a été réalisé par Mme le Dr Nicole MELIN, docteur en médecine, chef de projet au Service évaluation des actes professionnels. Le travail de secrétariat a été réalisé par Mme Louise Antoinette TUIL. --------------------------------------------------------------------------

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Service évaluation des actes professionnels

Chef de service, Mme le Dr Sun Hae LEE-ROBIN

Adjoint au chef de service, M. le Dr Denis Jean DAVID, docteur ès sciences



TABLE DES MATIÈRES

ÉQUIPE ............................................................................................................................ 3 PRÉAMBULE .......................................... ......................................................................... 7 INTRODUCTION, .............................................................................................................. 8 ARGUMENTAIRE ....................................... ...................................................................... 9 I. PRÉSENTATION DE LA TECHNOLOGIE ........................................................................... 9 I.1 Principe ........................................... ........................................................................ 9 I.2 Produit photosensibilisant......................... ............................................................ 9

I.2.1 Pharmacodynamie ........................................................................................ 9 I.2.2 Aspects réglementaires................................................................................. 9

I.3 Source lumineuse................................... .............................................................. 10 I.4 Description technique de l’acte .................... ....................................................... 10

I.4.1 Préparation de la lésion............................................................................... 10 I.4.2 Application du produit.................................................................................. 10 I.4.3 Illumination de la lésion............................................................................... 11

II. PATHOLOGIES CONCERNÉES , ASPECTS THÉRAPEUTIQUES.................................. 12 II.1 Pathologies concernées............................. .......................................................... 12

II.1.1 Kératose actinique fine ou non hyperkératosique, et non pigmentée du visage et du cuir chevelu............................................................................. 12

II.1.2 Carcinome basocellulaire superficiel non récidivant du tronc, des membres et du cou ..................................................................................................... 12

II.1.3 Carcinome intra-épidermique (maladie de Bowen) non pigmenté, lorsque la chirurgie est impossible, chez les sujets immunocompétents .................. 12

II.2 Aspects thérapeutiques ............................. .......................................................... 13 II.2.1 Kératose actinique fine ou non hyperkératosique, et non pigmentée du

visage et du cuir chevelu............................................................................. 13 II.2.2 Carcinome basocellulaire superficiel non récidivant du tronc, des membres

et du cou ..................................................................................................... 13 II.2.3 Carcinome intra-épidermique (maladie de Bowen) non pigmenté, lorsque

la chirurgie est impossible, chez les sujets immunocompétents .................. 13 III. DONNÉES DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE (4) .............................................. 14

III.1.1 Études analysées........................................................................................ 14 III.1.2 Efficacité ..................................................................................................... 14 III.1.3 Effets indésirables / Sécurité ....................................................................... 16

III.2 Conclusion de la Commission de la transparence..... ........................................ 16 III.2.1 Kératose actinique fine ou non hyperkératosique, et non pigmentée du

visage et du cuir chevelu............................................................................. 16 III.2.2 Carcinome basocellulaire superficiel non récidivant du tronc, des membres

et du cou ..................................................................................................... 17 III.2.3 Carcinome intra-épidermique (maladie de Bowen) non pigmenté, lorsque

la chirurgie est impossible, chez les sujets immunocompétents .................. 18 III.3 Recommandations de la Commission de la transparence ................................ 18 IV. INFORMATIONS COMPLÉMENTAIRES .......................................................................... 19



IV.1 Données des nomenclatures étrangères............... ..............................................19 IV.2 Études en cours .................................... ................................................................19 IV.3 Données de matério et pharmacovigilance............ .............................................19 IV.4 Prise en charge – données chiffrées ................ ...................................................19 CONCLUSION.................................................................................................................21 CONCLUSION SUR LE SA ET L’ASA...................... ......................................................22 ANNEXE..........................................................................................................................26



ABRÉVIATIONS – LEXIQUE

Oxygène singulet : l’oxygène singulet est un état électronique excité de l’oxygène, lié à la migration d’un électron sur une orbitale inoccupée après une collision avec un photon. Ce photon cède son énergie à la molécule d’oxygène à l’état fondamental. Cet oxygène singulet a une durée de durée de vie courte, il retourne à l’état d’oxygène fondamental en se libérant de son excédent d’énergie par émission de fluorescence. LED (light-emitting diodes) : Diodes électroluminescentes. 5-FU : 5-Fluoro-uracile. Grandeurs énergétiques : La puissance (P) est exprimée en watt (W), le temps d’émission (t) en seconde (s) et l’énergie (Q) en joule (J). Ces formules sont liées par la formule Q = P x t. La puissance (P) rapportée à l’unité de surface (S) est appelée « éclairement énergétique » (irradiance) et s’exprime en W/cm2. (= P/S). L’énergie (Q) rapportée à l’unité de surface (S) est appelée « exposition énergétique » (fluence) et s’exprime en en J/cm 2. (= Q/S = P x t/S).



PRÉAMBULE

Dans le cadre de ses missions, la Haute Autorité de Santé (HAS) évalue le service attendu (SA) des actes professionnels, puis rend un avis quant à leur inscription, à la modification de leur condition d’inscription ou à leur radiation de la liste prévue à l’article L. 162-1-7 du Code de la sécurité sociale, c’est-à-dire la liste des actes pris en charge par l’Assurance maladie. L’avis de la HAS est notamment transmis à l’Union nationale des caisses d’assurance maladie (UNCAM) qui prend la décision d’inscrire, de modifier les conditions d’inscription ou de radier les actes. L’évaluation du service attendu prend en compte l’intérêt diagnostique ou thérapeutique et l’intérêt de santé publique. Dans l’appréciation de l’intérêt diagnostique ou thérapeutique, sont considérées l’efficacité, la sécurité et la place de l’acte dans la stratégie diagnostique ou thérapeutique. L’intérêt de santé publique est évalué en termes d’impact sur la santé de la population (mortalité, morbidité, qualité de vie, besoin thérapeutique non couvert eu égard à la gravité de la pathologie), d’impact sur le système de soins, et d’impact sur les programmes et politiques de santé publique. Ces différents critères d’évaluation du service attendu sont définis dans l’article R. 162-52-1 du Code de la sécurité sociale. Cet article précise également que doit être appréciée l’amélioration du service attendu (ASA), c’est-à-dire le bénéfice supplémentaire apporté par l’acte évalué par rapport aux techniques alternatives déjà existantes. Ce document contient l’avis de la HAS relatif au service attendu et à l’amélioration du service attendu de l’acte ci-dessous, et à son inscription à la liste des actes prévue à l’article L. 162-1-7 du Code de la sécurité sociale : – « Séance de photothérapie dynamique de lésion cutanée après application

topique de produit photosensibilisant » (acte non codé). Cet avis s’appuie sur l’avis de la Commission de la transparence « METVIXIA 168 mg/g, crème tube de 2 g (CIP : 377 198-5) » (28 mars 2007) de la HAS. Cet avis est disponible sur le site de la HAS : http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_523323/metvixia.



INTRODUCTION1,2

La photothérapie dynamique consiste, dans un premier temps, à sensibiliser, de manière sélective, une lésion par l’administration d’un photosensibilisant puis, dans un second temps, à la détruire par une excitation lumineuse de longueur d’onde spécifique du photosensibilisant. L’excitation du photosensibilisant initie, par transfert d’énergie, une cascade de réactions cytotoxiques. La photothérapie dynamique est utilisée dans le traitement de lésions tumorales des bronches et de l’œsophage, de carcinomes épidermoïdes étendus de la tête et du cou ainsi que dans la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA). Dans ce cas, l’administration du produit photosensibilisant se fait par administration intraveineuse. Dans le domaine de la dermatologie et des tumeurs cutanées, les photosensibilisants peuvent être appliqués par voie topique. La Société Française de Dermatologie a saisi, en avril 2009, la HAS pour procéder à une évaluation de l’acte de Photothérapie dynamique. En effet, cet acte n’est pas inscrit sur la liste prévue à l’article L. 162-1-7 du Code de la sécurité sociale, alors qu’un médicament photosensibilisant a eu un service médical rendu jugé important par la Commission de la transparence. La Société Française de Dermatologie a demandé l’évaluation de la photothérapie dynamique, dans les indications retenues par la Commission de la transparence pour le médicament METVIXIA. Il n’y a actuellement pas de dépôt de demande d’extension d’indication pour le médicament.

1 Données fournies par l’industriel. 2 Dégardin N., Delesalle F., Mortier L. Duquennoy-Martinot V. : Chirurgie des tumeurs cutanées 2009 EMC Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Techniques chirurgicales - Chirurgie plastique reconstructrice et esthétique.45-140.



ARGUMENTAIRE

I. PRÉSENTATION DE LA TECHNOLOGIE

I.1 Principe 2,3 Le principe de la photothérapie dynamique en dermatologie repose sur l’administration d’un produit photosensibilisant à pénétration cutanée par voie locale ou systémique. Ce produit est activé par une source lumineuse de longueur d’onde adaptée au spectre d’absorption du produit photosensibilisant, et suffisamment pénétrante. Le produit photosensibilisant doit être préférentiellement capté et métabolisé dans les cellules tumorales, son activation entraîne une destruction sélective de ces dernières en respectant les tissus sains adjacents. La destruction se fait essentiellement par l’intermédiaire de dérivés réactifs de l’oxygène. Les porphyrines sont les produits photosensibilisants initialement utilisés. L’acide aminolévulinique ou l’un de ses dérivés est un précurseur de l’hème qui est métabolisé en protoporphyrine IX au sein du tissu tumoral. Il peut être administré par application cutanée. La photothérapie dynamique nécessite 3 éléments : un agent photosensibilisant, une source de lumière et de l’oxygène. L’activation du photosensibilisant par la lumière induit la formation d’oxygène singulet à l’origine de la destruction cellulaire.

I.2 Produit photosensibilisant 1,34 L’aminolévulinate de méthyle sous forme de chlorhydrate est un produit photosensibilisant pour application cutanée, commercialisé sous le nom de METVIXIA.

I.2.1 Pharmacodynamie L’aminolévulinate de méthyle administré par voie cutanée s’accumule sélectivement dans les tissus néoplasiques, et se transforme par voie enzymatique en porphyrines photo-actives, dont la protoporphyrine IX, précurseur de l’hème. Ces porphyrines photo-actives se concentrent davantage au niveau des tissus tumoraux qu’au niveau des cellules saines. La zone sur laquelle le produit photosensibilisant a été appliqué, est illuminée par une source lumineuse de longueur d’onde comprise entre 570 et 670 nm, comprise dans le spectre d’absorption des porphyrines. L’énergie lumineuse, absorbée par les porphyrines photo-actives, est transférée à l’oxygène, et des dérivés actifs de l’oxygène sont générés, entraînant la destruction des cellules tumorales par lésion des membranes cytoplasmiques et mitochondriales.

I.2.2 Aspects réglementaires METVIXIA a obtenu l’Autorisation de mise sur le marché (AMM) en France, le 19 septembre 2006.

3 Données fournies par la société savante. 4 Commission de la transparence – Avis 28 mars 2007 – METVIXIA 168 mg/g, crème – tube de 2 g (CIP : 377 198-5) – Cf. annexe 1.



Ce produit a obtenu des Autorisations de mise sur le marché à l’étranger (Union européenne, États-Unis, Australie, Japon, Canada, etc.). La première Autorisation de mise sur le marché a été obtenue en 2002. METVIXIA 168 mg/g crème a eu un service médical rendu estimé important par la Commission de la transparence le 28 mars 2007.

I.3 Source lumineuse 1,2,3, 5 Les sources lumineuses peuvent être :

- les lumières laser (lumières dites cohérentes) ; - les lampes à filament métallique halogène ; - diodes électroluminescentes (LED).

Deux unités de mesure sont proposées par les fabricants pour standardiser la dose effective appliquée aux patients :

- La puissance rapportée à l’unité de surface est appelée « éclairement énergétique » (irradiance), et s’exprime en W/cm 2.

- L’énergie rapportée à l'unité de surface est appelée « exposition énergétique » (fluence), et s'exprime en en J/cm 2.

La profondeur de pénétration tissulaire de la lumière est directement proportionnelle à la longueur d’onde. Les lampes les plus utilisées actuellement délivrent une lumière visible rouge de 635 nanomètres. Cette longueur d’onde correspond à un des pics d’absorption de la protoporphyrine IX. La pénétration tissulaire est de 6 mm. L’exposition énergétique nécessaire à la production optimale d’oxygène singulet et de radicaux libres est de 37 J/cm², pour une longueur d’onde de 630 nm. La durée d’exposition sera fonction de la puissance de la lampe. METVIXIA nécessite l’utilisation d’une source lumineuse, avec un spectre continu de lumière rouge de 570 à 670 nm pour une dose totale de lumière de 75 J/cm2 à la surface de la lésion. Il est possible d'utiliser une lumière rouge présentant un spectre plus étroit, mais activant les porphyrines accumulées de la même façon. L'intensité de la lumière sur la surface de la lésion ne doit pas dépasser 200 mW/cm2.

I.4 Description technique de l’acte 1, 3, 4, 6

I.4.1 Préparation de la lésion La première étape consiste à enlever par curetage les squames et les croûtes, sans toucher la peau saine autour de la lésion.

I.4.2 Application du produit Le précurseur du photosensibilisant est appliqué en couche mince de 1 mm d’épaisseur en débordant de 5 à 10 mm en peau saine autour des lésions à traiter. La surface traitée doit être recouverte par un pansement occlusif, opaque à la lumière pendant 3 heures, pour éviter que la lumière du jour ne dégrade le précurseur.

5 Brunetaud JM. Lasers thérapeutiques : bases fondamentales. Encycl Méd Chir (Editions scientifiques Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Cosmétologie et Dermatologie esthétique, 50- 370-A-10, 2000,4 p. 6 Prise en charge diagnostique et thérapeutique du carcinome basocellulaire de l’adulte Anaes / Service des recommandations professionnelles / mars 2004.



I.4.3 Illumination de la lésion Avant de procéder à l’illumination, le produit résiduel doit être nettoyé avec du sérum physiologique. Les paramètres de la lampe doivent être vérifiés pour assurer l’exposition énergétique optimale. Le patient doit être confortablement installé. La durée d’exposition dépend du type de lampe, de la dose à délivrer et de l’intensité d’illumination. La durée d’illumination va de 9 à 20 mn selon la source lumineuse utilisée. La lampe doit être positionnée de façon à ce que la zone lésionnelle soit illuminée en sa totalité. Il est impératif d’utiliser des lampes portant le marquage CE, équipées des filtres et/ou des miroirs réfléchissants nécessaires pour minimiser l’exposition à la chaleur, à la lumière bleue et aux rayons UV. Il est essentiel de s’assurer que la dose de lumière administrée est celle qui convient. La dose de lumière est déterminée par plusieurs facteurs, notamment la taille du champ lumineux, la distance entre la lampe et la surface de la peau, et le temps d’exposition. Ces facteurs varient en fonction du type de lampe employé, et celle-ci doit être utilisée conformément au manuel de l’utilisateur. La dose de lumière fournie sera contrôlée si un détecteur adapté est disponible. Le patient et l’opérateur doivent respecter les instructions de sécurité fournies avec la source de lumière. Pendant l’exposition, le patient et l’opérateur doivent porter des lunettes protectrices correspondant au spectre lumineux de la lampe. La peau saine, non traitée et environnant la lésion, n’a pas besoin d’être protégée pendant l’exposition. L’intensité de la lumière sur la surface de la lésion ne doit pas dépasser 200 mW/cm².

Les lésions multiples peuvent être traitées au cours de la même séance. Les modalités d’administration sont variables en fonction de la nature des lésions traitées. Une seconde séance peut être nécessaire la semaine suivante pour des lésions précises. Un contrôle de l’effet thérapeutique à 3 mois est nécessaire. Si les résultats sont insuffisants, une séance ou deux séances à une semaine d’intervalle peuvent être réalisées.

Les effets indésirables, observés, sont des effets locaux à type d’échauffement et de brûlure, picotement, sensation douloureuse. La sensation douloureuse peut être traitée par vaporisation d’eau froide ou prévenue par la prise préalable d’analgésique de classe I. Des réactions locales de phototoxicité à type d’érythème et d’œdème ayant parfois persisté au-delà de 2 semaines sont décrites. C’est un traitement ambulatoire qui peut être réalisé chez des malades ayant des troubles de la coagulation.



II. PATHOLOGIES CONCERNÉES, ASPECTS THÉRAPEUTIQUES 3,4,7 METVIXIA 168 mg/g crème a eu un service médical rendu estimé important par la Commission de la transparence dans les indications de kératose actinique, carcinome basocellulaire et carcinome intra-épidermique (maladie de Bowen). Ce sont des affections dermatologiques principalement liées à l’exposition aux rayons ultraviolets. L’apparition de ces lésions cutanées peut donc être prévenue en évitant l’exposition aux ultraviolets (naturels ou artificiels) ou à d’autres facteurs déclenchants physiques ou chimiques (radiations ionisantes, arsenic pour la maladie de Bowen).

II.1 Pathologies concernées

II.1.1 Kératose actinique fine ou non hyperkératosique, et non pigmentée du visage et du cuir chevelu

Les kératoses actiniques sont des lésions survenant sur les zones exposées au soleil, le plus souvent chez les personnes âgées. Il s’agit fréquemment de lésions multiples qui, en l’absence de traitement efficace, peuvent évoluer vers des carcinomes cutanés (carcinome spinocellulaire). En termes de santé publique, bien que ce soient des affections assez fréquentes, le fardeau induit par les kératoses actiniques est faible, dans la mesure où cette affection est de bon pronostic.

II.1.2 Carcinome basocellulaire superficiel non récidivant du tronc, des membres et du cou

Les carcinomes basocellulaires sont les carcinomes cutanés les plus fréquents. Ils peuvent s’observer sur tout le tégument, et peuvent être d’emblée à localisation multiple. Le pronostic des carcinomes basocellulaires est habituellement bon, ils ne métastasent que rarement. Leur extension aux structures sous-cutanées locales et leur récidive sont des facteurs de mauvais pronostic. En termes de santé publique, le fardeau induit par les petits carcinomes basocellulaires superficiels de l’adulte est faible, dans la mesure où ce cancer est de bon pronostic (récidives rares et mortalité inexistante) et la population cible, c’est-à-dire les patients présentant une contre-indication à la chirurgie, est faible.

II.1.3 Carcinome intra-épidermique (maladie de Bowen) non pigmenté, lorsque la chirurgie est impossible, chez les sujets immunocompétents

La maladie de Bowen est une affection précancéreuse qui s’observe sur n’importe quel point du tégument chez l’adulte, et en particulier chez le sujet âgé. Les lésions ont tendance à s’étendre lentement et à résister aux traitements locaux. Elles peuvent évoluer vers un carcinome spinocellulaire. En termes de santé publique, le fardeau induit par la maladie de Bowen est faible, du fait du nombre restreint de patients concernés.

7 Prise en charge diagnostique et thérapeutique du carcinome épidermoïde cutané (spinocellulaire) et de ses précurseurs. Recommandations Annales de dermatologie et de vénéréologie (2009), 136, S166-S175 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.



II.2 Aspects thérapeutiques L’objectif du traitement est de détruire les lésions et prévenir les récidives par une surveillance régulière après traitement. Plusieurs techniques sont disponibles : la chirurgie, la cryothérapie, la radiothérapie, le curetage-électrocoagulation, le laser CO2 et les cytostatiques topiques.

II.2.1 Kératose actinique fine ou non hyperkératosique, et non pigmentée du visage et du cuir chevelu

Elles sont le plus souvent traitées par cryothérapie, considérée comme le traitement de référence lorsque les lésions sont peu nombreuses. Le traitement par cryothérapie est simple, rapide, et ne nécessite pas de matériel spécifique. En cas de doute avec un carcinome spinocellulaire, il faudra pratiquer une biopsie avant la destruction à l’azote. Le 5-fluoro-uracile (5-FU) en topique peut être utilisé pour les kératoses multiples.

II.2.2 Carcinome basocellulaire superficiel non récidivant du tronc, des membres et du cou

Selon les recommandations de l’Anaes (2004), la chirurgie est le traitement de référence des carcinomes basocellulaires. Un contrôle histologique des marges de l’exérèse est nécessaire. Cependant, la décision thérapeutique se fonde aussi sur les critères pronostiques des lésions, le choix du patient, l’état général et sur l’espérance de vie, les traitements et pathologies associées, la disponibilité des techniques et la compétence du praticien. Dans de rares cas, la cryochirurgie, le curetage-électrocoagulation et la radiothérapie peuvent être proposés en seconde intention. L’imiquimod (ALDARA) n’est indiqué que dans les carcinomes basocellulaires superficiels de diamètre inférieur à 2 cm. La British Association of Dematologists (2002) et le NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence, 2006) recommandent la photothérapie dynamique pour traiter les lésions superficielles larges et/ou multiples.

II.2.3 Carcinome intra-épidermique (maladie de Bowen) non pigmenté, lorsque la chirurgie est impossible, chez les sujets immunocompétents

Selon les experts français, la chirurgie est également le traitement de référence de la maladie de Bowen. Les marges d’exérèse sont de 3 à 5 mm, et un contrôle histologique des marges et du caractère non invasif de la lésion doit être effectué. Les autres traitements possibles en seconde intention sont la cryothérapie, et la chimiothérapie locale, après vérification diagnostique par biopsie et surveillance après traitement. Dans leurs recommandations, les experts britanniques de la British Association of Dermatologists ont considéré que :

- les preuves de l’efficacité de la chirurgie étaient limitées ; - pour l’ensemble des traitements disponibles, le taux de récurrence était

compris entre 5 et 10 % ; - aucun des traitements n’apparaissait supérieur aux autres pour l’ensemble

des situations cliniques, et recommandait l’utilisation de la photothérapie dynamique pour traiter les lésions superficielles larges et / ou multiples, et/ou situées sur des régions à faible potentiel de cicatrisation.



Le NICE (2006) recommandait l’utilisation la photothérapie dynamique pour traiter les lésions superficielles larges et/ou multiples.

III. DONNÉES DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE (4) Cette évaluation a été réalisée en vue de l’inscription de METVIXIA sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l’usage des collectivités et divers services publics. L’évaluation a reposé sur l’analyse des données de la littérature.

III.1.1 Études analysées Six études comparatives de phase III et IV dans la kératose actinique, le carcinome basocellulaire et la maladie de Bowen ont été analysées.

III.1.2 Efficacité

Kératose actinique fine ou non hyperkératosique, et non pigmentée du visage et du cuir chevelu

La photothérapie dynamique avec METVIXIA a été évaluée dans trois études comparatives de phase III, dont une « versus placebo », une « versus placebo et cryothérapie » et une « versus cryothérapie », et dans une étude de phase IV avec comparaison intra-individuelle « versus cryothérapie ». Les traitements ont été utilisés selon différentes modalités, mais seule l’étude de phase IV, avec comparaison intra-individuelle « versus cryothérapie », a été réalisée selon le schéma posologique de METVIXIA retenu par l’AMM, c’est-à-dire une séance de photothérapie dynamique renouvelable à 3 mois d’intervalle.

- Dans l’étude « versus placebo », phase III, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, les patients ont été traités par 2 séances de photothérapie dynamique à 1 semaine d’intervalle. Les 80 patients inclus avaient 4 à 10 lésions non précédemment traitées, de grade 1 ou 2, non pigmentées, localisées sur le visage ou le cou, avec au moins une lésion de kératose actinique d’au moins 3 mm de diamètre. Le pourcentage de patients, ayant une réponse complète pour 100 % des lésions, a été significativement plus important dans le groupe METVIXIA (79 %) que dans le groupe placebo (21 %) pour une analyse effectuée « en intention de traiter ».

- Dans une étude « versus placebo et cryothérapie », phase III, de non-infériorité ouverte randomisée, en groupe parallèle, les patients ont été traités par 2 séances de photothérapie dynamique avec METVIXIA à 1 semaine d’intervalle ou par cryothérapie : 1 congélation. Les 204 patients inclus avaient des lésions de kératose actinique de grade 1 ou 2, localisées sur la face et le cuir chevelu. Les patients ayant plus de 10 lésions n’ont pas été inclus. Le taux de réponses par patient, pondéré par le nombre de lésions par patient, a été de 90,5 % avec METVIXIA et 68,3 % avec la cryothérapie. METVIXIA n’a pas été inférieur à la cryothérapie, mais ce résultat est à interpréter avec prudence, dans la mesure où des patients présentant plus de 10 lésions ont été inclus, contrairement à ce qui était prévu au protocole, et leur répartition n’a pas été homogène dans les 2 groupes. Dans cette étude, il a été procédé à 2 séances de photothérapie dynamique, à une semaine d’intervalle et à 1 application de cryothérapie.



- Dans une étude « versus cryothérapie », phase III, de non-infériorité ouverte, randomisée, en groupe parallèle, les patients ont été traités par 1 séance de photothérapie dynamique pour les lésions localisées sur la face et le cuir chevelu pendant 2 séances, à 1 semaine d’intervalle pour les autres localisations ou par cryothérapie : double congélation, décongélation. Les 202 patients inclus avaient des lésions de grade 1, 2 ou 3 localisées sur la face, le cuir chevelu et d’autres localisations. Les patients, ayant plus de 10 lésions, n’étaient pas inclus. Le taux de patients, ayant une réponse complète pour 75 % à 100 % des lésions traitées avec un recul de 3 mois, a été de 55 % avec METVIXIA et 72 % avec la cryothérapie. La non-infériorité de METVIXIA, 1 séance par rapport à la cryothérapie, double congélation/décongélation n’a pas été démontrée. Il faut noter que les patients, ayant des lésions de grade 3 ou des localisations autres que la face et le cuir chevelu, ne correspondent pas à l’Autorisation de mise sur le marché.

- Dans l’étude « versus cryothérapie » de phase IV randomisée, avec comparaison intra-individuelle, les patients ont été traités par photothérapie dynamique, avec METVIXIA administré selon le schéma recommandé dans l’Autorisation de mise sur le marché (1 séance renouvelable à 3 mois d’intervalle en cas de réponse incomplète), comparativement à la cryothérapie (1 séance renouvelable à 3 mois d’intervalle en cas de réponse incomplète). Les 119 patients, inclus, avaient des lésions de KA de même sévérité (grade 1 et 2) des deux côtés de la face et du cuir chevelu. METVIXIA a été préféré à la cryothérapie par 49,2 % des patients, les patients n’avaient pas de préférence dans 30,4 % des cas, et 20,6 % ont préféré la cryothérapie (différence significative : p < 0,001). Aucune différence n’a été observée sur le pourcentage de réduction du nombre de lésions 3 mois après le dernier traitement, entre METVIXIA (86,7 ± 23,5 %) et la cryothérapie (83,9 ± 23,5 %). Le taux de lésions retraitées a été de 80 % pour les cas initialement traités par cryothérapie, et de 90 % des cas initialement traités par METVIXIA.

Carcinome basocellulaire superficiel non récidivant du tronc, des membres et du cou

Une étude phase III, ouverte, randomisée, en groupes parallèles comportant 120 patients, a comparé METVIXIA à la cryothérapie chez des patients avec diagnostic confirmé histologiquement de carcinome basocellulaire superficiel primaire, non pigmenté, avec moins de 10 lésions, non localisées dans la zone H du visage. Une réponse complète a été obtenue pour 96 % des lésions traités par METVIXIA et 90 % des lésions traitées par cryothérapie. Une réponse complète pour 100 % des lésions a été obtenue chez 92 % des patients traités par METVIXIA et 90 % des patients traités par cryothérapie Aucune analyse statistique n’a été réalisée, cependant, les résultats observés pour chacun des traitements sont du même ordre. La cryothérapie n’est pas le traitement de référence des carcinomes basocellulaires. Il n’y a pas eu d’évaluation histologique de la zone traitée à l’issue du traitement.

Carcinome intra-épidermique (maladie de Bowen) non pigmenté, lorsque la chirurgie est impossible, chez les sujets immunocompétents

METVIXIA a été comparé à la cryothérapie ou au 5-FU, dans une étude de phase III, de non-infériorité, ouverte et randomisée en groupes parallèles de 225 patients. Les patients avaient une maladie de Bowen confirmée histologiquement.



Le pourcentage de patients ayant une réponse complète pour 100 % des lésions a été de 91,2 % avec METVIXIA et de 85,4 % avec le traitement par cryothérapie ou 5-FU, et la non-infériorité a été démontrée. La cryothérapie et le 5-FU ne sont pas les traitements de référence des carcinomes basocellulaires. Il n’y a pas eu d’évaluation histologique de la zone traitée à l’issue du traitement.

III.1.3 Effets indésirables / Sécurité Entre 60 % et 80 % des patients, inclus dans les essais cliniques, ont eu une réaction locale sur le site du traitement, imputable aux effets toxiques de la thérapie photodynamique (phototoxicité) ou à la préparation de la lésion. Habituellement, les symptômes commencent au moment de l’illumination ou juste après, durent quelques heures, et disparaissent généralement le jour du traitement. Les symptômes les plus fréquents ont été des douleurs cutanées. L’intensité des symptômes a été généralement faible à modérée, mais dans de rares cas, elle a nécessité l’arrêt prématuré de l’illumination. Les autres signes fréquents de phototoxicité ont été des érythèmes et des œdèmes pouvant persister pendant une à deux semaines, parfois plus longtemps.

III.2 Conclusion de la Commission de la transparenc e

III.2.1 Kératose actinique fine ou non hyperkératosique, et non pigmentée du visage et du cuir chevelu

Le rapport efficacité/effets indésirables est important. Cette spécialité peut être un traitement de 1ère intention dans les lésions multiples de kératoses fines et non pigmentées, localisées sur la face et le cuir chevelu. Le service médical rendu par METVIXIA dans cette indication a été considéré important. METVIXIA n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASR niveau V) par rapport à la cryothérapie dans le traitement des kératoses actiniques fines ou non hyperkératosiques et non pigmentées du visage et du cuir chevelu, mais constitue un moyen thérapeutique supplémentaire. Compte tenu des données disponibles et de l’existence des alternatives non médicamenteuses, il n’est pas attendu d’intérêt de santé publique pour la spécialité METVIXIA dans cette indication. La photothérapie dynamique avec METVIXIA est une alternative à la cryothérapie dont l’intérêt réside surtout dans le traitement des lésions multiples de kératose actinique de la face et/ou du cuir chevelu (surtout alopécique), car elle permet de traiter en 1 séance l’ensemble des lésions avec un bon résultat sur la cicatrisation. Cependant, METVIXIA n’a démontré son intérêt que dans le traitement des lésions superficielles et non pigmentées. Dans la kératose actinique, la population cible de METVIXIA est définie par les patients atteints de lésions superficielles (non hyperkératosiques) et non pigmentées du visage et du cuir chevelu. Il existe peu de données épidémiologiques sur la kératose actinique. La population cible de METVIXIA, dans cette indication, a été estimée entre 0,5 et 2,7 millions de personnes. Cependant, la totalité de cette population n’est pas susceptible d’être traitée par METVIXIA, dans la mesure où la cryothérapie reste le traitement de référence et qu’il existe des alternatives.



Par ailleurs, les recommandations actuelles réservent plutôt ce traitement aux kératoses actiniques larges ou multiples. Dans le carcinome basocellulaire superficiel non récidivant du tronc, des membres et du cou, une étude ouverte, randomisée, a comparé METVIXIA (1 ou 2 traitements à 3 mois d’intervalle) à la cryothérapie (1 ou 2 séances à 3 mois d’intervalle) chez des patients avec diagnostic confirmé histologiquement de CBC superficiel primaire, non pigmenté avec moins de 10 lésions, non localisées dans la zone H du visage. Une réponse complète a été obtenue pour 96 % des lésions traités par METVIXIA et 90 % des lésions traitées par cryothérapie (population ITT). Une réponse complète pour 100 % des lésions a été obtenue chez 92 % des patients traités par METVIXIA et 90 % des patients traités par cryothérapie (population ITT). Aucune analyse statistique n’a été réalisée, cependant, les résultats observés pour chacun des traitements sont du même ordre. Dans la maladie de Bowen, METVIXIA a été comparé à la cryothérapie ou au 5-FU selon la décision de l’investigateur, dans une étude de non-infériorité, ouverte et randomisée. Les patients avaient une maladie de Bowen confirmée histologiquement ; les lésions fortement pigmentées, de taille inférieure à 6 mm ou supérieure à 40 mm, ou localisées sur les parties génitales, étaient exclues. Le pourcentage de patients ayant une réponse complète pour 100 % des lésions a été de 91,2 % avec METVIXIA (1 cycle de 2 séances à 1 semaine d’intervalle renouvelable après 3 mois) et de 85,4 % avec le traitement par cryothérapie ou 5-FU, et la non-infériorité a été démontrée.

III.2.2 Carcinome basocellulaire superficiel non récidivant du tronc, des membres et du cou

Le rapport efficacité effets/indésirables est important. Cette spécialité est un traitement de première intention chez les patients inopérables. Le service médical rendu par METVIXIA dans cette indication a été considéré important. Dans le traitement du carcinome basocellulaire superficiel non récidivant du tronc des membres et du cou, METVIXIA apporte une amélioration mineure du service médical rendu (niveau IV) dans la prise en charge thérapeutique des patients ne pouvant être traités par la chirurgie. Au vu des données des essais cliniques et compte tenu des alternatives thérapeutiques existantes, pour les patients atteints de cancer basocellulaire superficiel, il n’est pas attendu d’impact de santé publique en termes de morbidité. La photothérapie dynamique par METVIXIA pourra être utilisée dans les carcinomes basocellulaires de bon pronostic, superficiels et non récidivants, confirmés par biopsie lorsque la chirurgie est impossible. L’indication de METVIXIA dans les carcinomes basocellulaires est limitée aux lésions localisées sur les membres, le tronc et le cou. Dans le carcinome basocellulaire, la population cible de METVIXIA est définie par les patients atteints de lésions superficielles non récidivantes du tronc, des membres et du cou qui ne peuvent pas être traités par la chirurgie. La population des personnes atteintes d’un carcinome basocellulaire a été estimée à environ 63 000 nouveaux cas par an.



La population cible de METVIXIA a été estimée entre 560 et 6 780 nouveaux patients par an.

III.2.3 Carcinome intra-épidermique (maladie de Bowen) non pigmenté, lorsque la chirurgie est impossible, chez les sujets immunocompétents

Le rapport efficacité / effets indésirables est important. Cette spécialité est un traitement de première intention chez les patients inopérables. Le service médical rendu par METVIXIA dans cette indication a été considéré comme important. Dans le traitement des carcinomes intra-épidermiques (maladie de Bowen) non pigmentés, chez les sujets immunocompétents, METVIXIA apporte une amélioration mineure du service médical rendu (niveau IV) dans la prise en charge thérapeutique des patients ne pouvant être traités par la chirurgie. Compte tenu des données disponibles et de l’existence des alternatives non médicamenteuses, il n’est pas attendu d’intérêt de santé publique pour la spécialité METVIXIA dans cette indication. Le traitement chirurgical doit rester le traitement de référence, car il est le seul traitement donnant une garantie histologique de guérison. La photothérapie dynamique avec METVIXIA peut être utilisée lorsque la chirurgie est impossible. L’indication de METVIXIA est limitée aux lésions non pigmentées, chez les sujets immunocompétents. Les lésions doivent être préalablement confirmées par biopsie, et le contrôle de la guérison doit être effectué. Dans les carcinomes intra-épidermoïdes (maladie de Bowen), la population cible de METVIXIA est définie par les patients immunocompétents ayant des lésions non pigmentées qui ne peuvent être traitées par la chirurgie. La population cible de METVIXIA, dans cette indication, peut être estimée entre 200 et 1 200 nouveaux cas par an.

III.3 Recommandations de la Commission de la transp arence La Commission de transparence souhaite la mise en place d’une étude de suivi des patients traités par METVIXIA, dont les objectifs sont de décrire :

- la population traitée par METVIXIA (indications, bilan clinique, taille des lésions, localisation unique ou multiple, histologie, récidive, etc.) ;

- les modalités d’utilisation de METVIXIA (posologies, fréquence et durée de traitement, traitements associés, place dans la stratégie de prise en charge, etc.) ;

- l’existence d’un contrôle histologique éventuel (lors du diagnostic ou du suivi) ;

- l’évolution clinique des patients ; - l’impact de la tolérance sur le maintien du traitement.

La durée de l’étude, déterminée par le comité scientifique indépendant, devra être justifiée et suffisante pour répondre à la demande de la Commission.



IV. INFORMATIONS COMPLÉMENTAIRES

IV.1 Données des nomenclatures étrangères L’acte a été identifié dans la nomenclature américaine et dans la nomenclature belge.

→ Nomenclature américaine : CPT 2007 : 96567 Photodynamic therapy by external application of light to destroy premalignant and/or malignant lesions of the skin and adjacent mucosa (eg, lip) by activation of photosensitive drug(s), each phototherapy exposure session.

→ Nomenclature belge INAMI 01-03-2010 :

532770 532781 Traitement par photothérapie dynamique, par utilisation d’un sensibilisateur photo et d’un champ d’illumination, de lésions prénéoplastiques et néoplasiques de la peau et des muqueuses. La prestation 532770-532781 peut être portée en compte au maximum une fois par jour. La prestation 532770-532781 ne peut pas être cumulée avec les prestations 532593-532604, 532210-532221 et 353231-353242.

IV.2 Études en cours Une étude postinscription va débuter suite à la demande de la Commission de la transparence de mise en place d’une étude de suivi (cf. II.3).

IV.3 Données de matério et pharmacovigilance L’Afssaps n’a pas à l’étude de problématique de matériovigilance pour les lampes. L’Afssaps n’a pas à l’étude de problématique de pharmacovigilance pour le médicament.

IV.4 Prise en charge – données chiffrées METVIXIA a été inscrit sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux par arrêté du 24 avril 2008 publié au Journal officiel le 30 avril 2008. Le répertoire des spécialités pharmaceutiques disponible sur le site Internet de l’Afssaps indique que METVIXIA a une déclaration de commercialisation le 15 juin 2008. Un arrêté du 4 juin 2009 publié au Journal officiel du 9 juin 2009 a étendu la prise en charge de METVIXIA au traitement des kératoses actiniques multiples non hyperkératosiques et non pigmentées du visage et du cuir chevelu, réparties sur une surface cutanée étendue, en échec des autres traitements. Selon les données MedicAM (http://www.ameli.fr/l-assurance-maladie/statistiques-et-publications/donnees-statistiques/medic-am-generic-am-biolam-lpp-am/medic-assurance-maladie.php), 2004-2008, disponibles sur le site Internet www.ameli.fr de l’Assurance maladie, 427 tubes de METVIXIA ont donné lieu à remboursement en 2008 (Régime Général – hors Sections Locales Mutualistes – Métropole). L’origine de la prescription de 41 % de la spécialité remboursée est une prescription « de



ville ». Il faut noter que ces données de remboursement de 2008 ne peuvent concerner que les 6 derniers mois de l’année.



CONCLUSION

La photothérapie dynamique permet la destruction de cellules tumorales par action combinée d’un produit photosensibilisant et d’une source de lumière, avec production de dérivés réactifs de l’oxygène. En dermatologie, la photothérapie dynamique repose sur l’administration d’un produit photosensibilisant ou d’un précurseur de produit photosensibilisant à pénétration cutanée. La source lumineuse employée doit avoir une longueur d’onde adaptée au spectre d’absorption du produit photosensibilisant, et pénétrer suffisamment en profondeur. L’utilisation d’un médicament précurseur de produit photosensibilisant METVIXIA, administrable par application cutanée, a été étudiée par la Commission de la transparence dans 3 indications :

- kératose actinique fine ou non hyperkératosique et non pigmentée du visage et du cuir chevelu ;

- carcinome basocellulaire superficiel non récidivant du tronc et des membres ;

- carcinome intra-épidermique (maladie de Bowen) non pigmenté, lorsque la chirurgie est impossible chez les sujets immunocompétents.

Pour l’ensemble des indications, la photothérapie dynamique par METVIXIA n’a pas été inférieure ou différente de la cryothérapie dans 4 études sur 5. La plupart des études présentées sont des études de phase III avec application du traitement selon différentes modalités. La cryothérapie n’est pas le traitement de référence des carcinomes basocellulaires ni des carcinomes intra-épidermiques. Les effets indésirables ont été principalement locaux (douleur cutanée, érythème, œdème) et liés à la phototoxicité de la photothérapie dynamique. La Commission de la transparence a estimé que le service médical rendu était important dans les 3 indications, sans amélioration du service rendu dans le traitement des kératoses actiniques fines ou non hyperkératosiques, et non pigmentées du visage et du cuir chevelu, et avec une amélioration mineure du service rendu pour le traitement des carcinomes basocellulaires superficiels non récidivants du tronc et des membres, et celui des carcinomes intra-épidermiques (maladie de Bowen) non pigmentés, lorsque la chirurgie est impossible chez les sujets immunocompétents. La Commission de la transparence a demandé la réalisation d’une étude de suivi des patients traités par ce produit. Les conditions d’administration du médicament METVIXIA sont précisées dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP). La séance de photothérapie dynamique de lésion cutanée, après application topique de produit photosensibilisant, est un acte dont les modalités de réalisation découlent essentiellement des modalités d’administration de l’agent pharmacologique. Il est donc proposé de donner un avis sur l’acte « Séance de photothérapie dynamique de lésion cutanée, après application topique de produit photosensibilisant » qui reprendra les conditions précisées par la Commission de la transparence pour le médicament.



CONCLUSION SUR LE SA ET L’ASA

Compte tenu de l’argumentaire et de la conclusion de l’avis sur l’acte « Photothérapie dynamique après application cutanée de produit photosensibilisant » (mai 2010) de la HAS, dont le texte figure ci-avant, la HAS a estimé le service attendu (SA) de cet acte suffisant dans les indications :

- kératose actinique fine ou non hyperkératosique et non pigmentée du visage et du cuir chevelu ;

- carcinome basocellulaire superficiel non récidivant du tronc et des membres ;

- carcinome intra-épidermique (maladie de Bowen) non pigmenté, lorsque la chirurgie est impossible chez les sujets immunocompétents.

L’amélioration du service attendu de cet acte est estimée absente (V) par rapport à la cryothérapie dans le traitement des kératoses actiniques fines ou non hyperkératosiques, et non pigmentées du visage et du cuir chevelu. L’amélioration du service attendu de cet acte est estimée mineure (IV) par rapport à la chirurgie, dans l’indication carcinome basocellulaire superficiel non récidivant du tronc et des membres. L’amélioration du service attendu de cet acte est estimée mineure (IV) par rapport à la chirurgie dans l’indication carcinome intra-épidermique (maladie de Bowen) non pigmenté, lorsque la chirurgie est impossible chez les sujets immunocompétents. Les conclusions sont homogènes avec celles de la Commission de la transparence.



AVIS DE LA HAUTE AUTORITÉ DE SANTÉ

Libellé transmis pour évaluation : Séance de photothérapie dynamique sur des lésions cutanées après application topique d’un produit photosensibilisant

Libellé proposé par la HAS : Séance de photothérapie dynamique de lésion cutanée après application topique de produit photosensibilisant

Classement CCAM : 16.03.16 Code : non codé

Date de l’avis : 26 mai 2010

Le service attendu est considéré suffisant. Par conséquent, l’avis de la HAS sur l’inscription de l’acte à la liste des actes prévue à l’article L. 162-1-7 du Code de la sécurité sociale est favorable avec les précisions suivantes :

1. Indications principales

- Kératose actinique fine ou non hyperkératosique, et non pigmentée du visage et du cuir chevelu ;

- Carcinome basocellulaire superficiel non récidivant du tronc et des membres ;

- Carcinome intra-épidermique (maladie de Bowen) non pigmenté, lorsque la chirurgie est impossible chez les sujets immunocompétents.

2. Gravité de la pathologie - Kératose actinique fine ou non hyperkératosique, et non pigmentée du visage et du cuir chevelu : Il s’agit fréquemment de lésions multiples, qui en l’absence de traitement efficace peuvent évoluer vers des carcinomes spinocellulaires.

- Carcinome basocellulaire superficiel non récidivant du tronc et des membres : Le pronostic des carcinomes basocellulaires est habituellement bon ; ils ne métastasent que rarement. Leur extension aux structures sous-cutanées locales et leur récidive sont des facteurs de mauvais pronostic.

- Carcinome intra-épidermique (maladie de Bowen) non pigmenté, lorsque la chirurgie est impossible chez les sujets immunocompétents : Les lésions ont tendance à s’étendre lentement et à résister aux traitements locaux. Elles peuvent évoluer vers des carcinomes spinocellulaires.

3. Caractère préventif, curatif ou symptomatique de la technique Caractère curatif.

4. Place dans la stratégie thérapeutique

- Kératose actinique fine ou non hyperkératosique et non pigmentée du visage et du cuir chevelu : La photothérapie dynamique avec METVIXIA est une alternative à la cryothérapie. L’intérêt réside surtout dans le traitement des lésions multiples de kératose actinique de la face et/ou du cuir chevelu (surtout alopécique), car elle permet de traiter en une séance l’ensemble des lésions avec un bon résultat sur la cicatrisation. Cependant, METVIXIA n’a démontré son intérêt que dans le traitement des lésions superficielles et non pigmentées.

- Carcinome basocellulaire superficiel non récidivant du tronc et des membres : Le traitement chirurgical doit rester le traitement de référence, car il est le seul traitement donnant une garantie histologique de guérison. La photothérapie dynamique par METVIXIA pourra être utilisée dans les carcinomes basocellulaires de bon pronostic, superficiels et non récidivants, confirmés par biopsie lorsque la chirurgie est impossible. L’indication de METVIXIA dans les carcinomes basocellulaires est limitée aux lésions localisées sur les membres, le tronc et le cou.



- Carcinome intra-épidermique (maladie de Bowen) non pigmenté, lorsque la chirurgie est impossible chez les sujets immunocompétents : Le traitement chirurgical doit rester le traitement de référence, car il est le seul traitement donnant une garantie histologique de guérison. La photothérapie dynamique avec METVIXIA peut être utilisée lorsque la chirurgie est impossible. L’indication de METVIXIA est limitée aux lésions non pigmentées, chez les sujets immunocompétents. Les lésions doivent être préalablement confirmées par biopsie, et le contrôle de la guérison doit être effectué.

5. Amélioration du service attendu

- Kératose actinique fine ou non hyperkératosique et non pigmentée du visage et du cuir chevelu : Absence d’amélioration (V) du service attendu par rapport à la cryothérapie.

- Carcinome basocellulaire superficiel non récidivant du tronc et des membres : Amélioration mineure (IV) du service attendu par rapport à la chirurgie.

- Carcinome intra-épidermique (maladie de Bowen) non pigmenté, lorsque la chirurgie est impossible chez les sujets immunocompétents : Amélioration mineure (IV) du service attendu par rapport à la chirurgie.

6. Population cible Définie dans l’avis de la Commission de la transparence du 28 mars 2007 :

- Kératose actinique fine ou non hyperkératosique et non pigmentée du visage et du cuir chevelu ; Entre 0,5 et 2,7 millions de personnes. Cependant, la totalité de cette population n’est pas susceptible d’être traitée par METVIXIA, dans la mesure où la cryothérapie reste le traitement de référence et qu’il existe des alternatives.

- Carcinome basocellulaire superficiel non récidivant du tronc et des membres ; Entre 560 et 6 780 nouveaux patients par an.

- Carcinome intra-épidermique (maladie de Bowen) non pigmenté, lorsque la chirurgie est impossible chez les sujets immunocompétents ; Entre 200 et 1 200 nouveaux cas par an. Ces données sont à rapprocher des données de remboursement issues de medicAM et des données de vente issues du GERS.

7. Modalités de mise en œuvre

- Kératose actinique fine ou non hyperkératosique, et non pigmentée du visage et du cuir chevelu : Après réalisation d’une première séance de photothérapie dynamique, les lésions traitées doivent être évaluées au bout de 3 mois, et une seconde séance peut être effectuée en cas de besoin.

- Carcinome basocellulaire superficiel non récidivant du tronc et des membres : Les lésions doivent être préalablement confirmées par biopsie. Après réalisation d’une première séance de photothérapie dynamique, les lésions traitées doivent être évaluées au bout de 3 mois. En cas de besoin, un traitement de deux séances à une semaine d’intervalle l’une de l’autre doit être répété.

- Carcinome intra-épidermique (maladie de Bowen) non pigmenté, lorsque la chirurgie est impossible chez les sujets immunocompétents : Les lésions doivent être préalablement confirmées par biopsie. Deux séances de photothérapie dynamique consécutives espacées d’une semaine doivent être effectuées ; les lésions traitées doivent être évaluées après trois mois. Si nécessaire, deux séances supplémentaires espacées d’une semaine peuvent être effectuées. Les lésions multiples peuvent être traitées durant la même séance.

8. Exigences de qualité et de sécurité Patient adulte :



Respect des notices d’utilisation du médicament et des lampes ; Lampes bénéficiant du marquage CE adapté au produit photosensibilisant ; Formation à la technique de photothérapie dynamique ; Acte réalisable en ambulatoire.

9. Objectifs des études complémentaires et recueils co rrespondants d’informations Mise en place d’une étude de suivi des patients traités par METVIXIA telle que définie par la Commission de la transparence. Les objectifs sont de décrire :

- la population traitée par METVIXIA : indications, bilan clinique, taille des lésions ; - localisation unique ou multiple, histologie, récidive ; - les modalités d’utilisation de METVIXIA : posologie, fréquence et durée de

traitement ; - traitements associés, place dans la stratégie de prise en charge ; - l’existence d’un contrôle histologique éventuel lors du diagnostic ou du suivi ; - l’évolution clinique des patients ; - l’impact de la tolérance sur le maintien du traitement.

La durée de l’étude, déterminée par le comité scientifique indépendant, devra être justifiée et suffisante pour répondre à la demande de la Commission

10. Réalisation de l’acte soumise à l’accord préalable du service médical en application des dispositions prévues par l’art. L. 315-2.

La HAS ne se prononce pas sur ce point pour cet acte.

11. Motif de proposition de modification de libellé ou remarque L’avis concerne le traitement d’une ou plusieurs lésions. Le libellé doit prendre en compte que le produit administré peut être un précurseur de photosensibilisant.



ANNEXE

AVIS DE LA COMMISSION DE TRANSPARENCE DU 28 MARS 20 07

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

AVIS

28 mars 2007 METVIXIA 168 mg / g, crème Tube de 2 g (CIP : 377 198-5) Laboratoire GALDERMA INTERNATIONAL Chlorhydrate d’aminolévutinate de méthyle. Liste I Date de l’AMM : 19 septembre 2006 Motif de la demande : Inscription Sécurité Sociale et Collectivités Direction de l’évaluation des actes et produits de santé



1 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT

1.1. Principe actif Chlorhydrate d’aminolévutinate de méthyle

1.2. Originalité METVIXIA est le premier agent antinéoplasique activé par thérapie photodynamique, utilisé en dermatologie. Il agit spécifiquement sur les cellules tumorales en entraînant une accumulation de porphyrines photoactives dont la photoactivation engendre des agents cytotoxiques.

1.3. Indications Traitement des kératoses actiniques (KA) fines ou non-hyperkératosiques et non pigmentées du visage et du cuir chevelu. Traitement du carcinome basocellulaire (CBC) superficiel non récidivant du tronc, des membres et du cou. Les lésions doivent être préalablement confirmées par biopsie. Traitement des carcinomes intraépidermiques (maladie de Bowen) non pigmentés, lorsque la chirurgie est impossible, chez les sujets immunocompétents. Les lésions doivent être préalablement confirmées par biopsie et le contrôle de la guérison doit être effectué.

1.4. Posologie et mode d’administration Posologie

Adultes (y compris les sujets âgés)

Traitement des kératoses actiniques. Une séance de thérapie photodynamique doit être effectuée. Les lésions traitées doivent être évaluées après 3 mois et une seconde séance peut être effectuée en cas de besoin.

Traitement des carcinomes basocellulaires superficiels. Une séance de thérapie photodynamique doit être effectuée. Les lésions traitées doivent être évaluées après 3 mois et, en cas de besoin, un traitement de deux séances à une semaine d’intervalle l’une de l’autre doit être répété.

Traitement de la Maladie de Bowen. Deux séances de thérapie photodynamique consécutives espacées d’une semaine doivent être effectuées. Les lésions traitées doivent être évaluées après trois mois et, si nécessaire, deux séances supplémentaires espacées d’une semaine peuvent être effectuées. Les lésions multiples peuvent être traitées durant la même séance.

Mode d’administration

Avant d’appliquer METVIXIA crème, il convient de préparer la surface des lésions afin d’éliminer les squames et les croûtes et de rendre la surface des lésions rugueuse.

À l’aide d’une spatule, appliquer une couche de METVIXIA crème (d’environ 1 mm d’épaisseur) sur un rayon de 5 à 10 mm de peau saine autour de la lésion. Recouvrir la zone traitée d'un pansement occlusif pendant 3 heures.

Retirer le pansement et nettoyer la zone avec une solution saline, puis exposer immédiatement la lésion à un spectre continu de lumière rouge de 570 à 670 nm pour une dose totale de lumière de 75 J/cm

2 à la surface de la lésion. Il est possible d’utiliser une



lumière rouge présentant un spectre plus étroit mais activant les porphyrines accumulées de la même façon. L’intensité de la lumière sur la surface de la lésion ne doit pas dépasser 200 mW/cm

2.

Utiliser impérativement des lampes portant le marquage CE, équipées des filtres et/ou des miroirs réfléchissants nécessaires pour minimiser l’exposition à la chaleur, à la lumière bleue et aux rayons UV. Il est essentiel de s’assurer que la dose de lumière administrée est celle qui convient. La dose de lumière est déterminée par plusieurs facteurs, notamment la taille du champ lumineux, la distance entre la lampe et la surface de la peau et le temps d’exposition. Ces facteurs varient en fonction du type de lampe employée et celle-ci doit être utilisée conformément au manuel de l’utilisateur. La dose de lumière fournie sera contrôlée si un détecteur adapté est disponible.

Le patient et l’opérateur doivent respecter les instructions de sécurité fournies avec la source de lumière. Pendant l’exposition, le patient et l’opérateur doivent porter des lunettes protectrices correspondant au spectre lumineux de la lampe.

La peau saine non traitée environnant la lésion n’a pas besoin d’être protégée pendant l’exposition.

Enfants et adolescents : Il n’existe pas de données concernant le traitement des patients âgés de moins de 18 ans.

2 MÉDICAMENTS COMPARABLES

2.1. Classement ATC (2007)

L : Agents antinéoplasiques et immunostimulateurs L01 : Agents antinéoplasiques L01X : Autres agents antinéoplasiques L01XD : Agents utilisés en thérapie photodynamique L01XD03 : Méthyle aminolévulinate

2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeuti que

2.2.1. Médicaments de comparaison

METVIXIA est le seul médicament de sa classe pharmaco-thérapeutique

2.2.2. Evaluation concurrentielle

Sans objet.

2.3. Médicaments à même visée thérapeutique Autres anti-néoplasiques utilisés dans les mêmes indications :

- EFUDIX (5-fluoro-uracile) : kératose actinique et maladie de Bowen - ALDARA (imiquimod) : carcinome basocellulaire superficiel Autres traitements non médicamenteux : la chirurgie (traitement de référence du carcinome basocellulaire et de la maladie de Bowen), la cryothérapie (traitement de référence de la kératose actinique), la radiothérapie, le laser CO2, le curetage-électrocoagulation.



3 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES

3.1. Efficacité Le laboratoire a fourni 6 études comparatives de phase III et IV dans la kératose actinique (KA), le carcinome basocellulaire (CBC) et la maladie de Bowen (MB) et dont les principales caractéristiques figurent dans le tableau ci-après.

Comparateur Etude Méthodologie Nombre patients

Indication visée Placebo Cryothérapie 5-FU

PC-T306/99 Phase III, randomisée, en double-aveugle, en groupes parallèles

80

KA

X

PC-T305/99 Phase III, de non-infériorité, ouverte, randomisée, en groupe parallèles

204

KA

X

X

PC-T301/99 Phase III, de non-infériorité, ouverte, randomisée, en groupes parallèles

202

KA

X

29030 Phase IV, randomisée, comparaison intra-individuelle

119

KA

X

PC-T304/99 Phase III, ouverte, randomisée, en groupes parallèles

120

CBC

X

PC-T309/00 Phase III, de non-infériorité, ouverte, randomisée, en groupes parallèles

225

MB

X

X

X

IV.5 KERATOSE ACTINIQUE

� Etude versus placebo : PC-T306/99 Etude randomisée, en double-aveugle, multicentrique ayant comparé METVIXIA au placebo (excipient de METVIXIA). Critères d’inclusion : Patients adultes atteints de kératose actinique. A l’inclusion, les lésions des patients étaient classées par l’investigateur en 3 groupes, suivant leur épaisseur :

- Grade 1 : lésion discrète : plus palpable que visible, - Grade 2 : lésion modérée : palpable et visible, - Grade 3 : lésion épaisse.

Les grades 1 et 2 englobent les lésions non hyperkératosiques.

Seuls ont été inclus les patients ayant 4 à 10 lésions non précédemment traitées, de grade 1 ou 2, non pigmentées, localisées sur le visage ou le cou, avec au moins une lésion de KA d’au moins 3 mm de diamètre. Traitement : Les patients ont été traités par thérapie photodynamique avec METVIXIA (n = 42) ou son placebo (n = 38) à raison de 2 séances à une semaine d’intervalle. La crème contenant l’aminolévulinate de méthyle ou le placebo était appliquée durant 3 heures, suivie d’une illumination par lampe (570-670 nm) avec une dose totale d’environ 75J/cm2. Critère principal de jugement : % de patients avec réponse complète pour 100 % des lésions, évaluation 3 mois après traitement. Les réponses étaient définies de la façon suivante :



- réponse complète : lésion ayant entièrement disparu ; - réponse incomplète : lésion n’ayant pas entièrement disparu ; - récurrence : récidive de la lésion, après réponse complète 3 mois après

traitement. Pour les patients ayant une lésion unique, l’efficacité correspondait au taux de réponse de cette lésion. Pour les patients ayant des lésions multiples, le taux de réponse complète est inférieur au taux de réponse par lésion. Un facteur de pondération par le nombre de lésions a donc été introduit. Résultats : Caractérisation des patients selon le type de peau : la majorité des patients inclus dans l’étude avait une peau de type I (24,5 %), II (43 %) ou III (26,5 %) selon la classification de Fitzpatrick8. La répartition entre les groupes était homogène. Le % de patients ayant une réponse complète pour 100 % des lésions a été significativement supérieur dans le groupe METVIXIA par rapport à celui du groupe placebo (analyse en ITT : 79 % vs 21 %, p < 0,0001).

� Etudes versus cryothérapie : Etudes PC-T301/99 et PC-T305/99 Etudes de non-infériorité, ouvertes, ayant comparé METVIXIA à la cryothérapie, et au placebo dans l’étude PC-T301/99.

Critères d’inclusion : Patients adultes ayant des lésions de kératose actinique justifiant un traitement par cryothérapie. Dans l’étude PC-T301/99, les lésions pouvaient être de grade 1, 2 ou 3, localisées sur la face, le cuir chevelu et d’autres localisations. Les patients ayant plus de 10 lésions n’étaient pas inclus. Commentaire : les patients avec des lésions de grade 3 ou avec u ne localisation autre que la face et le cuir chevelu ne correspondent pas à l ’indication retenue par l’AMM.

Dans l’étude PC-T305/99, les lésions pouvaient être de grade 1 ou 2, localisées sur la face et le cuir chevelu. Les patients ayant plus de 10 lésions n’étaient pas inclus.

Traitement :

Etude PC-T301/99 : - METVIXIA : 1 séance de thérapie photodynamique pour les lésions localisées sur

la face et le cuir chevelu, 2 séances à 1 semaine d’intervalle pour les autres localisations.

8 On distingue 7 phototypes d’après la classification de Fitzpatrick :

Classification de Fitzpatrick Phototype Couleur de peau non

photoexposée Dose minimum provoquant un érythème en

MJ/cm²

Sensibilité aux UV Coups de soleil/Bronzage

I Blanche 15-30 Très sensible Toujours brûlé, jamais bronzé II Blanche 25-40 Très sensible Toujours brûlé, un peu bronzé III Blanche 30-50 Sensible Peu de coups de soleil, bronzage

léger et uniforme (marron clair) IV Légèrement marron 40-60 Modérément sensible Peu de coups de soleil, bronzage

(marron) V Marron 60-90 Très légèrement

sensible Coups de soleil rares (marron

foncé) VI Marron foncée/Noire 90-150 Insensible ou peu

sensible Aucun coup de soleil (noir)



- Cryothérapie : double congélation décongélation

Etude PC-T305/99 : - METVIXIA : 2 séances de thérapie photodynamique à 1 semaine d’intervalle - Cryothérapie : 1 congélation

Placebo : 2 séances de thérapie photodynamique à 1 semaine d’intervalle Critère de jugement principal :

Etude PC-T301/99 : % de patients ayant une réponse complète pour 75 à 100 % des lésions traitées, 3 mois après traitement. METVIXIA était considéré comme non-inférieur à la cryothérapie si la borne inférieure de l’intervalle de confiance à 90 % de la différence entre les traitements (METVIXIA - cryothérapie) était supérieure à -15 % (seuil de non-infériorité pré-spécifié).

Etude PC-T305/99 : % de réponse globale par patient, pondéré par le nombre de lésions par patient, 3 mois après traitement. La réponse de chaque lésion a été classée en réponse complète (disparition complète de la lésion, visuellement et à la palpation) ou incomplète (disparition incomplète de la lésion). METVIXIA était considéré comme non-inférieur à la cryothérapie si la borne inférieure de l’intervalle de confiance à 90 % de la différence entre les traitements (METVIXIA - cryothérapie) était supérieure à -15 % (seuil de non-infériorité pré-spécifié). Résultats :

• Principales caractéristiques des patients inclus (voir tableau ci-après) :

PC-T301/99 PC-T305/99 Caractéristiques des patients

PDT-METVIXIA®

1 séance

Cryothérapie Double

congélation-décongélation

PDT-METVIXIA® 2 séances

Cryothérapie 1

congélation

Placebo

Nombre de patients : ITT PP

102 98

100 95

91 87

90 86

23 19

Type de peau (Fitzpatrick)(%) - I - II - III - IV

5 65 26 4

5 67 24 3

34 48 16 3

35 44 20 1

52 26 17 4

Répartition par patient du nombre de lésions (%)

- 1 - 2-4 - 5-9 - 10+

20 48 27 5

32 37 30 1

25 49 18 8

22 45 17 16

31 48 17 4

Localisation (%) - face - cuir chevelu - autre

65 26 9

61 30 8

76 24 -

67 33 -

84 16 -

Épaisseur de la lésion (%) : - fine - modérée - épaisse

39 55 6

42 49 9

58 42 -

55 45 -

47 53 -

Dans l’étude PC-T301/99, le phototype de peau était majoritairement de type II ou III, les lésions étaient localisées principalement sur la face et le cuir chevelu et étaient en majorité de grades 1 et 2.

Dans l’étude PC-T305/99, le phototype de peau était principalement de type I, II ou III, les lésions étaient localisées principalement sur la face et le cuir chevelu et étaient réparties de façon homogène entre les grades 1 et 2.



• Résultats sur le critère principal des études PC-T301/99 et PC-T305/99 :

PC-T301/99 PC-T305/99 METVIXIA

1 séance Cryothérapie

Double congélation décongélation

METVIXIA 2 séances

Cryothérapie 1 congélation

Placebo

N (PP) 98 95 77 86 19 Critère de jugement Patients avec RC* pour

75%-100% des lésions Taux de réponse par patient

Valeur en %

55

IC95% =[45 ; 64]

72

IC95% =[62 ; 80]

90,5

± 2,2

68,3

± 3,6

13

± 7,5

Différence METVIXIA - cryothérapie IC90%

-16,5

[-27,7: -5,2 ]

10,7

[3,6 ; 17,7]

* : réponse complète Dans l’étude PC-T301/99, la borne inférieure de l’intervalle de confiance de la différence à 90 % est inférieure à la borne de non-infériorité de –15 %. Par conséquent, la non-infériorité de METVIXIA (1 séance de photothérapie dynamique) par rapport à la cryothérapie (double congélation-décongélation), en termes de % de patients ayant une réponse complète pour 75 à 100 % des lésions traitées, n’a pas été démontrée. Dans l’étude PC-T305/99, la borne inférieure de l’intervalle de confiance de la différence à 90 % est supérieure à la borne de non-infériorité de –15 %. Par conséquent, METVIXIA (2 séances de photothérapie dynamique) a été non-inférieur à la cryothérapie (1 congélation), en termes taux de réponse par patient pondéré par le nombre de lésions par patients.

Commentaire : Ce résultat doit être interprété avec prudence dan s la mesure où un nombre non négligeable de patients ayant plus de 10 lésion s a été inclus contrairement à ce qui était prévu au protocole et où leur répartition n’a pas été homogène entre les groupes (16 % des patients dans le groupe cryothérapie contre 8 % dans le groupe METVIXIA). Etude 29030 Etude de phase IV, randomisée, avec comparaison intra-individuelle entre METVIXIA (1 séance renouvelable à 3 mois d’intervalle en cas de réponse incomplète) et la cryothérapie (1 séance renouvelable à 3 mois d’intervalle en cas de réponse incomplète). Critères d’inclusion : Patients adultes ayant des lésions de kératose actinique de même sévérité (grade 1 et 2) des 2 côtés de la face et du cuir chevelu. Les patients devaient avoir au moins 3 lésions et le ratio du nombre de lésions entre les 2 côtés ne devait pas être supérieur à 2. Les lésions ne devaient pas avoir été traitées par traitement topique dans les 3 mois précédant l’étude. La présence de lésions épaisses ou pigmentées était un critère d’exclusion. Traitement : Chaque patient inclus (n = 119) dans l’étude a eu une séance de traitement par METVIXIA d’un côté du visage et un traitement par double congélation–décongélation de l’autre côté. La randomisation a porté sur le côté du visage. Les lésions n’ayant pas répondu, 3 mois après traitement, étaient retraitées par le même traitement. Critères principaux de jugement :

- préférence du patient évaluée après 6 mois à l’aide d’une échelle en 5 points allant de -2 (la partie gauche bien meilleure que la droite) à 2 (la partie droite bien



meilleure que la gauche). La préférence a été jugée en termes d’aspect cosmétique, d’efficacité et de sensation d’inconfort au niveau de la peau ;

- diminution, en %, du nombre de lésions après 6 mois. Résultats : Les patients inclus avaient en moyenne 6 lésions par côté (maximum 20 par côté) réparties de façon homogène sur la face et le cuir chevelu. Les lésions étaient de grade 1 dans 60 % des cas et de grade 2 dans 40 % des cas. La surface des lésions était de 73 mm2 en moyenne. Les lésions ont été retraitées dans 80 % des cas initialement traités par cryothérapie et 90 % des cas initialement traités par METVIXIA. METVIXIA a été préféré à la cryothérapie par 49,2 % des patients, les patients n’avaient pas de préférence dans 30,4 % des cas et 20,6 % ont préféré la cryothérapie (p < 0,001). Aucune différence n’a été observée sur le % de réduction du nombre de lésions après 6 mois entre METVIXIA (86,7 ± 23,5 %) et la cryothérapie (83,9 ± 23,5 %). CARCINOME BASOCELLULAIRE Etude versus cryothérapie : PC-T304/99 Etude ouverte, randomisée, ayant comparé METVIXIA à la cryothérapie dans le traitement du CBC superficiel.

Commentaire : Le traitement de référence dans cette indication e st la chirurgie. Critères d’inclusion : Patients adultes avec diagnostic confirmé histologiquement de CBC superficiel primaire, non pigmenté, avec moins de 10 lésions, non localisées dans la zone H du visage. Le plus grand diamètre de la lésion ne devait être ni inférieur à 6 mm et ni supérieur à 15 mm sur la face, à 20 mm sur les membres et le cou et à 30 mm sur le tronc. Les lésions devaient pouvoir être traitées par cryothérapie. Les lésions ne devaient pas avoir été précédemment traitées. Traitement : Les patients étaient traités une première fois par METVIXIA ou cryothérapie. Si la réponse était incomplète après 3 mois, le traitement était renouvelé deux fois et la réponse évaluée de nouveau 3 mois après. Critère de jugement : évaluation après 3 mois ou 6 mois (en cas de retraitement) de la réponse au traitement de chaque lésion selon qu’elle est complète (disparition complète de la lésion) ou non complète (disparition incomplète de la lésion).

Commentaire : Il aurait été souhaitable de faire une évaluation histologique de la zone traitée afin de ne pas conclure à tort à une répons e complète. Résultats : Les patients inclus (n = 120) avaient des lésions localisées principalement sur la face (75 % des lésions) et les membres (20 % des lésions). La majorité des patients avaient 1 lésion (65 %), 2 lésions (15 %) ou 3 lésions (10 %). Le type de peau était majoritairement de type II (60 %) ou de type III (30 %). Une réponse complète a été obtenue pour 96 % des lésions traités par METVIXIA et 90 % des lésions traitées par cryothérapie (population ITT).



Une réponse complète pour 100 % des lésions a été obtenue chez 92 % des patients traités par METVIXIA et 90 % des patients traités par cryothérapie (population ITT). Commentaire : En l’absence d’analyse statistique des résultats, cette étude ne permet pas de conclure à la supériorité d’un traitement par ra pport à l’autre ou à l’absence de différence significative entre les 2 traitements. Toutefois, o n observe que les résultats observés pour METVIXIA et la cryothérapie sont du même ordre. MALADIE DE BOWEN Etude PC-T309/00 Etude de non-infériorité, ouverte, randomisée, ayant comparé METVIXIA à la cryothérapie ou au 5-FU et au placebo.

Commentaire : La cryothérapie et le 5-FU ne sont pas les traitem ents de référence qui est dans cette indication, la chirurgie. Critères d’inclusion : Patients adultes ayant une maladie de Bowen confirmée par biopsie datant au maximum de 5 mois, si la lésion n’avait pas montré de progression entre temps, à l’examen. Les patients ne devaient pas avoir été traités depuis 3 mois pour leur lésion, ni être sous traitement immunosuppresseur. Les lésions fortement pigmentées, de taille inférieure à 6 mm ou supérieure à 40 mm, ou localisées sur les parties génitales étaient aussi exclues. Traitement : Les patients ont été répartis dans 3 groupes : METVIXIA, cryothérapie ou 5-FU selon la décision de l’investigateur et placebo (excipient de METVIXIA). Les modalités de traitement étaient les suivantes :

- METVIXIA (n = 96) et placebo (n = 17) : un cycle de 2 séances de photothérapie dynamique à 1 semaine d’intervalle, cycle renouvelé en cas de réponse incomplète après 3 mois.

- Cryothérapie (n = 82) : 1 congélation répétée 3 mois après en cas de réponse incomplète

- 5-FU, crème (n = 30) : un cycle de 1 application par jour pendant 1 semaine puis 2 fois par jour pendant 3 semaines, cycle renouvelé en cas de réponse incomplète après 3 mois.

Critère principal de jugement : % de patients avec réponse complète pour 100 % des lésions.

METVIXIA était considéré comme non-inférieur au traitement standard si la borne inférieure de l’intervalle de confiance à 95 % de la différence entre les traitements (METVIXIA – cryothérapie ou 5-FU) était supérieure à -15 % (seuil de non-infériorité pré-spécifié). Commentaire : Il aurait été souhaitable de faire une évaluation histologique de la zone traitée afin de ne pas conclure à tort à une répons e complète. Résultats : Les patients inclus avaient un phototype de peau principalement de type I (10 %), II (47 %) et III (37 %). La plupart avaient 1 seule lésion (88 %) et les lésions étaient localisées surtout sur les membres (63 %) et la face (19 %). La majorité des patients a été traitée avec 1 seul cycle de METVIXIA ou de cryothérapie. Les patients traités par 5-FU, ont été traités par 1 seul cycle de 4 semaines (70 %) ou 2 cycles de 4 semaines (30 %).



Résultats sur le % de patients ayant une réponse complète pour 100 % des lésions :

METVIXIA Traitement standard (Cryothérapie ou 5-FU)

Placebo

N (PP) 91 103 (77 + 26)

% patients avec RC* IC95 %

91,2 [83,4 ; 96,1]

85,4 [77,1 ; 91,6]

METVIXIA - cryothérapie

IC95 % 6,34

[-2,61 ; 15,28]

* : réponse complète pour 100 % des lésions. La borne inférieure (-2,61 %) de l’intervalle de confiance à 95 % de la différence entre METVIXIA et le traitement par cryothérapie ou 5-FU est supérieure au seuil de non-infériorité de –15 %. Par conséquent, METVIXIA a été non-inférieur au traitement par cryothérapie ou 5-FU.

3.2. Effets indésirables/Sécurité Entre 60 % et 80 % des patients inclus dans les essais cliniques ont eu une réaction locale sur le site du traitement, imputable aux effets toxiques de la thérapie photodynamique (phototoxicité) ou à la préparation de la lésion. Habituellement, les symptômes commencent au moment de l’illumination ou juste après, durent quelques heures, et disparaissent généralement le jour du traitement. Les symptômes les plus fréquents ont été des douleurs cutanées. L’intensité des symptômes a été généralement faible à modérée, mais dans de rares cas, elle a nécessité l’arrêt prématuré de l’illumination. Les autres signes fréquents de phototoxicité ont été des érythèmes et des œdèmes pouvant persister pendant une à deux semaines, parfois plus longtemps.

3.3. Conclusion Dans la kératose actinique fine ou non-hyperkératos ique et non pigmentée du visage et du cuir chevelu, la photothérapie dynamique avec METVIXIA a été évaluée dans trois études comparatives dont une versus placebo (excipient de METVIXIA) et deux versus cryothérapie (dont 1 avec un bras placebo). Les traitements ont été utilisés selon différentes modalités, mais seule une étude (phase IV versus cryothérapie) a été réalisée selon le schéma posologique de METVIXIA retenu par l’AMM, c’est-à-dire 1 séance de photothérapie dynamique renouvelable à 3 mois d’intervalle. Dans l’étude versus placebo (PC-T306/99, randomisée, en double-aveugle), les patients ont été traités par 2 séances de photothérapie dynamique à 1 semaine d’intervalle. Les patients inclus (n = 80) avaient 4 à 10 lésions non précédemment traitées, de grade 1 ou 2, non pigmentées, localisées sur le visage ou le cou, avec au moins une lésion de KA d’au moins 3 mm de diamètre. Le pourcentage de patients ayant une réponse complète pour 100 % des lésions a été significativement plus important dans le groupe METVIXIA que dans le groupe placebo (analyse en ITT : 79 % vs 21 %, p < 0,0001). Dans l’étude versus cryothérapie (PC-T305/99 randomisée, ouverte), les patients ont été traités par 2 séances de photothérapie dynamique avec METVIXIA à 1 semaine d’intervalle ou par cryothérapie (1 congélation). Les patients inclus (n = 204) avaient des lésions de KA de grade 1 ou 2, localisées sur la face et le cuir chevelu. Les patients ayant plus de 10 lésions n’ont pas été inclus. Le taux de réponse par patient, pondéré par le nombre de lésions par patient, a été de 90,5 % avec METVIXIA et 68,3 % avec la cryothérapie. METVIXIA a été non-inférieur à la cryothérapie.



Dans l’étude de phase IV (29030, randomisée, avec comparaison intra-individuelle) METVIXIA (1 séance renouvelable à 3 mois d’intervalle en cas de réponse incomplète, schéma recommandé dans l’AMM) a été comparé à la cryothérapie (1 séance renouvelable à 3 mois d’intervalle en cas de réponse incomplète). Les patients inclus (n = 119) avaient des lésions de KA de même sévérité (grade 1 et 2) des 2 côtés de la face et du cuir chevelu. METVIXIA a été préféré à la cryothérapie par 49,2 % des patients, les patients n’avaient pas de préférence dans 30,4 % des cas et 20,6 % ont préféré la cryothérapie (différence significative : p < 0,001). Aucune différence n’a été observée sur le pourcentage de réduction du nombre de lésions 3 mois après le dernier traitement entre METVIXIA (86,7 ± 23,5 %) et la cryothérapie (83,9 ± 23,5 %). Dans le carcinome basocellulaire superficiel non récidivant du tronc, des membres et du cou, une étude ouverte, randomisée, a comparé METVIXIA (1 ou 2 traitements à 3 mois d’intervalle) à la cryothérapie (1 ou 2 séances à 3 mois d’intervalle) chez des patients avec diagnostic confirmé histologiquement de CBC superficiel primaire, non pigmenté avec moins de 10 lésions, non localisées dans la zone H du visage. Une réponse complète a été obtenue pour 96 % des lésions traités par METVIXIA et 90 % des lésions traitées par cryothérapie (population ITT). Une réponse complète pour 100 % des lésions a été obtenue chez 92 % des patients traités par METVIXIA et 90 % des patients traités par cryothérapie (population ITT). Aucune analyse statistique n’a été réalisée, cependant, les résultats observés pour chacun des traitements sont du même ordre. Dans la maladie de Bowen, METVIXIA a été comparé à la cryothérapie ou au 5-FU selon la décision de l’investigateur, dans une étude de non-infériorité, ouverte et randomisée. Les patients avaient une maladie de Bowen confirmée histologiquement ; les lésions fortement pigmentées, de taille inférieure à 6 mm ou supérieure à 40 mm, ou localisées sur les parties génitales, étaient exclues. Le pourcentage de patients ayant une réponse complète pour 100 % des lésions a été de 91,2 % avec METVIXIA (1 cycle de 2 séances à 1 semaine d’intervalle renouvelable après 3 mois) et de 85,4 % avec le traitement par cryothérapie ou 5-FU et la non-infériorité a été démontrée. Au total pour l’ensemble des indications, la photothérapie dynamique par METVIXIA a montré une efficacité similaire à celle de la cryothérapie. Les effets indésirables ont été principalement locaux (douleur cutanée, érythème, œdème) et liés à la phototoxicité de la photothérapie dynamique.

4 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

4.1. Service médical rendu

4.1.1. Traitement des kératoses actiniques fines ou non-hyperkératosiques et non pigmentées du visage et du cuir chevelu

Les kératoses actiniques sont des lésions survenant sur les zones exposées au soleil, le plus souvent chez les personnes âgées. Il s’agit fréquemment de lésions multiples qui, en l’absence de traitement efficace peuvent évoluer vers des carcinomes cutanés (carcinome spinocellulaire). Cette spécialité entre dans le cadre d’un traitement curatif. Intérêt de santé publique :

En termes de santé publique, bien que ce sont des affections assez fréquentes, le fardeau induit par les kératoses actiniques, est faible dans la mesure où cette affection est de bon pronostic.



L’amélioration de la prise en charge des kératoses actiniques ne constitue pas un besoin de santé publique (les alternatives non médicamenteuses sont efficaces pour la prévention de la survenue de cancer). En cas de kératoses actiniques à lésions multiples cette alternative thérapeutique peut être intéressante.

Au vu des données des essais cliniques et compte tenu des alternatives thérapeutiques existantes, il n’est pas attendu impact en termes de morbidité pour les patients atteints de kératoses. De plus, la transposabilité de ces résultats à la pratique clinique n’est pas assurée dans la mesure où, notamment, le profil des patients traités en pratique réelle risque de différer de celui des patients des études.

En conséquence, compte tenu des données disponibles et de l’existence des alternatives non médicamenteuses, il n’est pas attendu d’intérêt de santé publique pour la spécialité METVIXIA dans cette indication.

Le rapport efficacité/effets indésirables est important. Cette spécialité peut être un traitement de 1ère intention dans les lésions multiples de kératose fines et non pigmentées localisée sur la face et le cuir chevelu.

Le service médical rendu par METVIXIA dans cette indication est important.

4.1.2. Traitement du carcinome basocellulaire superficiel non récidivant du tronc, des membres et du cou.

Les carcinomes basocellulaires sont les carcinomes cutanés les plus fréquents. Ils peuvent s’observer sur tout le tégument et peuvent être d’emblée à localisation multiple. Le pronostic des carcinomes basocellulaires est habituellement bon, ils ne métastasent que rarement. Leur extension aux structures sous-cutanées locales et leur récidive (dont les facteurs de risque sont précisés dans les recommandations de l’ANAES9) sont des facteurs de mauvais pronostic. Cette spécialité entre dans le cadre d’un traitement curatif. Intérêt de santé publique :

En termes de santé publique, le fardeau induit par les petits carcinomes basocellulaires superficiels de l’adulte est faible dans la mesure où ce cancer est de bon pronostic (récidives rares et mortalité inexistante) et la population cible (patients avec une contre-indication à la chirurgie) est faible.

Chez les rares patients pour lesquels la chirurgie est contre-indiquée, la mise à disposition d’un second médicament efficace peut constituer une alternative thérapeutique intéressante. Toutefois, on ne peut pas considérer qu’il existe un besoin en termes de santé publique.

Au vu des données des essais cliniques et compte tenu des alternatives thérapeutiques existantes, pour les patients atteints de cancer basocellulaire superficiel, il n’est pas attendu d’impact en termes de morbidité.


Le rapport efficacité effets/indésirables est important.

9 Prise en charge diagnostique et thérapeutique du carcinome basocellulaire de l’adulte. ANAES. (2004)



Cette spécialité est un traitement de première intention chez les patients inopérables. Le service médical rendu par METVIXIA dans cette indication est important.

4.1.3. Traitement des carcinomes intraépidermiques (maladie de Bowen) non pigmentés, lorsque la chirurgie est impossible, chez les sujets immunocompétents.

La maladie de Bowen est une affection précancéreuse qui s’observe sur n’importe quel point du tégument chez l’adulte et en particulier chez le sujet âgé. Les lésions ont tendance à s’étendre lentement et à résister aux traitements locaux. Elles peuvent évoluer vers un carcinome spinocellulaire. Cette spécialité entre dans le cadre d’un traitement curatif. Intérêt de santé publique :

En termes de santé publique, le fardeau induit par la maladie de Bowen est faible du fait du nombre restreint de patients concernés.

Chez les rares patients pour lesquels la chirurgie est contre-indiquée, la mise à disposition d’un second médicament efficace peut constituer une alternative thérapeutique intéressante. Toutefois, on ne peut pas considérer qu’il existe un besoin en termes de santé publique.

Au vu des données des essais cliniques et compte tenu des alternatives thérapeutiques existantes, pour les patients atteints de maladie de Bowen, il n’est pas attendu d’impact en termes de morbidité.


Le rapport efficacité/effets indésirable est important. Cette spécialité est un traitement de première intention chez les patients inopérables.

Le service médical rendu par METVIXIA dans cette indication est important.

4.2. Amélioration du service médical rendu

4.2.1. Traitement des kératoses actiniques fines ou non-hyperkératosiques et non pigmentées du visage et du cuir chevelu

METVIXIA n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (niveau V) par rapport à la cryothérapie dans le traitement des kératoses actiniques fines ou non-hyperkératosiques et non pigmentées du visage et du cuir chevelu mais constitue un moyen thérapeutique supplémentaire.

4.2.2. Traitement du carcinome basocellulaire superficiel non récidivant du tronc des membres et du cou.

Dans le traitement du carcinome basocellulaire superficiel non récidivant du tronc des membres et du cou, METVIXIA apporte une amélioration du service médical rendu mineure (niveau IV) dans la prise en charge thérapeutique des patients ne pouvant être traités par la chirurgie.



4.2.3. Traitement des carcinomes intraépidermiques (maladie de Bowen) non pigmentés, lorsque la chirurgie est impossible, chez les sujets immunocompétents.

Dans le traitement des carcinomes intraépidermiques (maladie de Bowen) non pigmentés, chez les sujets immunocompétents METVIXIA apporte une amélioration du service médical rendu mineure (niveau IV) dans la prise en charge thérapeutique des patients ne pouvant être traités par la chirurgie.

4.3. Place dans la stratégie thérapeutique (Réf 2, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ) Les kératoses actiniques, les carcinomes basocellulaires et la maladie de Bowen sont des affections dermatologiques principalement liées à l’exposition aux rayons ultra-violets. L’apparition de ces lésions cutanées peut donc être prévenue en évitant l’exposition aux ultra-violets (naturels ou artificiels) ou à d’autres facteurs déclenchants physiques ou chimiques (radiations ionisantes, arsenic pour la maladie de Bowen). L’objectif du traitement est la destruction des lésions et la prévention des récidives par une surveillance régulière après traitement. Plusieurs techniques sont disponibles : la chirurgie, la cryothérapie, la radiothérapie, le curetage-électrocoagulation, le laser CO2 et les cytostatiques topiques (5-FU dans la KA, l’imiquimod dans les CBC et le diclofénac dans la KA, non remboursé). La photothérapie dynamique avec METVIXIA constitue un nouveau traitement en France pour ces affections. Kératose actinique Les KA sont le plus souvent traités par cryothérapie, considérée comme le traitement de référence lorsque les lésions sont peu nombreuses. Le traitement par cryothérapie est simple, rapide et ne nécessite pas de matériel spécifique. En cas de doute avec un carcinome spinocellulaire, il faudra pratiquer une biopsie avant la destruction à l’azote. La chirurgie est parfois utilisée lorsque les lésions sont de grande taille ; elle peut être suivie d’une greffe si la zone à traiter est étendue. Le 5-FU en topique et la dermabrasion mécanique sont utilisés pour les kératoses multiples. Une vaporisation des lésions par laser CO2 et le curetage-électrocoagulation peuvent également être des options de traitement. Place de METVIXIA : La photothérapie dynamique avec METVIXIA est une alternative à la cryothérapie dont l’intérêt réside surtout dans le traitement des lésions multiples de KA de la face et/ou du cuir chevelu (surtout alopécique) car elle permet de traiter en 1 séance l’ensemble des lésions avec un bon résultat sur la cicatrisation. Cependant METVIXIA n’a démontré son intérêt que dans le traitement des lésions superficielles et non-pigmentées.

10 Dubertret et al. Thérapeutique dermatologique. Médecine Sciences Flammarion (2001) www.therapeutique-dermatologique.org 11 Skin Cancer (PDQ®) : Treatment Health Professional Version. National Cancer Institute (2006). www.cancer.gov 12 Saurat J.-H. et al. Dermatologie et infections sexuellement transmissibles (édition MASSON, 4ème édition). 13 de Berker D. et al. on behalf of the British Association of Dermatologists Therapy Guidelines and Audit Subcommittee. Guidelines for the management of actinic keratoses. British Journal of Dermatology 2007;156:222-30 14 Cox N.H. et al. on behalf of the British Association of Dermatologists Therapy Guidelines and Audit Subcommittee. Guidelines for management of Bowen’s disease: 2006 updade. British Journal of Dermatology 2007;156:11-21 15 Morton C.A. et al. Guidelines for topical photodynamic therapy : report of a workshop of the British Photodermatology Group (British Association of Dermatologists). British Journal of Dermatology 2002;146:552-67 16 National Institute for Health and Clinical Excellence. Photodynamic therapy for non-melanoma skin tumours (including premalignant and primary non-metastatic skin lesions). Understanding NICE guidance – information for people considering the procedure, and for the public. Février 2006. www.nice.org.uk/page.aspx?o=IP_272&c=cancer



Carcinome basocellulaire Selon les recommandations de l’ANAES (2004), la chirurgie est le traitement de référence des carcinomes basocellulaires. Un contrôle histologique des marges de l’exérèse est nécessaire. Cependant, la décision thérapeutique se fonde aussi sur les critères pronostiques des lésions, le choix du patient, l’état général et sur l’espérance de vie, les traitements et pathologies associées, la disponibilité des techniques et la compétence du praticien. Dans de rares cas, la cryochirurgie, le curetage-électrocoagulation et la radiothérapie peuvent être proposés en seconde intention. L’imiquimod n’est indiqué que dans les CBC superficiels de diamètre < 2 cm. Place de METVIXIA : Le traitement chirurgical doit rester le traitement de référence car il est le seul traitement donnant une garantie histologique de guérison. La photothérapie dynamique par METVIXIA pourra être utilisée dans les CBC de bon pronostic, superficiels et non récidivants, confirmés par biopsie lorsque la chirurgie est impossible. L’indication de METVIXIA dans les CBC est limitée aux lésions localisées sur les membres, le tronc et le cou.

Dans ses recommandations, l’ANAES reconnaissait en 2004 qu’en l’absence de médicaments ayant l’AMM en France, les CBC pourraient bénéficier de cette technique. La British Association of Dematologists (2002) et le NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence, 2006) recommandent la photothérapie dynamique pour traiter les lésions superficielles larges et/ou multiples. Maladie de Bowen Selon les experts français, la chirurgie est également le traitement de référence de la maladie de Bowen. Les marges d’exérèse sont de 3 à 5 mm et un contrôle histologique des marges et du caractère non invasif de la lésion doit être effectué. Les autres traitements possibles en seconde intention sont la cryothérapie, le curetage-électrocoagulation, le laser et la chimiothérapie par 5-FU. La radiothérapie est de moins en moins utilisée. Dans leurs recommandations, les experts britanniques de la British Association of Dermatologists ont considéré que :

- les preuves de l’efficacité de la chirurgie étaient limitées, - pour l’ensemble des traitements disponibles, le taux de récurrence était compris

entre 5 et 10 % - aucun des traitements n’apparaissait supérieur aux autres pour l’ensemble des

situations cliniques. Place de METVIXIA : Le traitement chirurgical doit rester le traitement de référence car il est le seul traitement donnant une garantie histologique de guérison. La photothérapie dynamique avec METVIXIA peut être utilisée lorsque la chirurgie est impossible. L’indication de METVIXIA est limitée aux lésions non pigmentés, chez les sujets immunocompétents. Les lésions doivent être préalablement confirmées par biopsie et le contrôle de la guérison doit être effectué.

La British Association of Dematologists (2002) recommande l’utilisation de la photothérapie dynamique pour traiter les lésions superficielles larges et/ou multiples et/ou situées sur des régions à faible potentiel de cicatrisation. Le NICE (2006) recommande l’utilisation la photothérapie dynamique pour traiter les lésions superficielles larges et/ou multiples.

4.4. Population cible Kératose actinique



Dans la kératose actinique, la population cible de METVIXIA est définie par les patients atteints de lésions superficielles (non-hyperkératosiques) et non pigmentées du visage et du cuir chevelu. Il existe peu de données épidémiologiques sur la kératose actinique. Des données britanniques17,18 et irlandaises19 ont mis en évidence une prévalence de la kératose actinique de l’ordre de 19 % à 24 % chez les plus de 60 ans. Dans l’étude irlandaise, la prévalence a été estimée chez les plus de 21 ans à 13,6 % chez l’homme et 7,6 % chez la femme. En extrapolant ces valeurs à la population française (données INED 2006), la population des personnes atteintes de kératose actinique peut être estimée entre 3 et 5 millions de personnes. Selon l’étude de Frost20 (1994), les lésions sont localisées sur le visage dans 20 à 60 % des cas, ce qui réduirait la population à 0,6 à 3 millions de personnes. Il n’existe pas de données épidémiologiques permettant d’estimer la proportion des lésions de kératose actinique superficielle. Dans l’étude PC-T301/99 ayant inclus des patients avec lésions de grade 1, 2 et 3, environ 90 % des lésions étaient non hyperkératosiques (grades 1 et 2). Par conséquent, la population cible de METVIXIA, dans cette indication, peut être estimée entre 0,5 et 2,7 millions de personnes. Cependant, la totalité de cette population n’est susceptible d’être traitée par METVIXIA dans la mesure où la cryothérapie reste le traitement de référence et qu’il existe des alternatives. Par ailleurs, les recommandations actuelles (voir §4.3) réservent plutôt ce traitement aux kératoses actiniques larges ou multiples. IV.6 Carcinome basocellulaire Dans le carcinome basocellulaire, la population cible de METVIXIA est définie par les patients atteints de lésions superficielles non récidivantes du tronc, des membres et du cou, qui ne peuvent être traitées par la chirurgie. Selon les données épidémiologiques françaises21,22,23,24,25, l’incidence annuelle

17 Harvey I., Frankel S, Marks R et al. Non-melanoma skin cancer and solar keratoses. 1. Method and descriptive results of the South Wales skin cancer study. Br J Cancer 1996 ; 74 :1302-7 18 Memon AA, Tomenson JA, Bothwell J, Friedman PS. Prevalence of solar damage and actinic keratosis in a Merseyside population. Br J Dermatol 2000 ; 142 :1154-9 19 O’Beirn SFO, Judge P, Maccon CF. Skin cancer in County Galway, ireland. In : Proceedings of Sixth National Cancer Conference, sponsored by the American Cancer Socyety Inc. And the National Cancer Institute, September 1968. Philadelphia : Lippincott, 1970 : 489-500 20 Frost CA, Green AC. Epidemiology of solar keratoses. Br J dermatol, 1994; 24:79-82 21 Registre des cancers du Haut-Rhin. Années 1997/1998/1999. http://213.169.175.103:55509/_frameset/frameset-ie.htm. Consulté le 08 novembre 2005. 22 Bernard P., Derancourt C., Arnoult-Coudoux E., Picot R. Etude prospective de l’incidence des cancers cutanés dépistés en pratique dermatologique dans la région de Champagne-Ardenne. Ann Dermatol Venereol. 2001; 128: 883-7. 23 Bernard P., Derancourt C., Arnoult-Coudoux E., Picot R. Etude prospective de l’incidence des cancers cutanés dépistés en pratique dermatologique dans la région de Champagne-Ardenne. 24 Langlois C., Danzon A., Halna J-M., Grandadam M., Demesnay F., Cairey-Remonay S., et al. Epidémiologie descriptive des carcinomes basocellulaires. XXVIII réunion du groupe pour l’épidémiologie et l’enregistrement du cancer dans les pays de langue latine - GRELL, Montpellier, mai 2004.



standardisée des carcinomes basocellulaires était de l’ordre de 70 à 80 pour 100.000 habitants et l’incidence brute annuelle de l’ordre de 120 pour 100.000 habitants sur la période 1997-1999. En tenant compte d’une augmentation annuelle d’environ 3% de l’incidence14,17, et des résultats d’une étude plus récente réalisée dans la Loire18 (2005) qui a mis en évidence une incidence brute de 150-160 pour 100.000 habitants, on peut considérer qu’actuellement, l’incidence standardisée sur la population française est d’environ 100 pour 100.000 habitants. En rapportant cette incidence à la population française (données INED 2006), la population des personnes atteintes d’un carcinome basocellulaire peut être estimée à environ 63.000 nouveaux cas par an. Les lésions sont localisées au cou, sur le tronc et les membres dans 30 à 60 % des cas (données épidémiologiques françaises18 et européennes26,27,28,29,30,31) soit 18.900 à 37.800 nouveaux cas par an. Les lésions superficielles se situent principalement sur le tronc, et les membres (Bastiaens, 1998 et Lovatt32, 2005). Dans ces localisations, le % de lésions superficielles est d’environ 30 à 60 %, soit une population de 5.600 à 22.600 nouveaux cas par an. Il n’existe pas de données permettant d’estimer le % de CBC non récidivant. Selon les avis d’expert et une étude française récente (non publiée) 10 à 30 % des carcinomes superficiels ne seraient pas opérables (lésions larges, multiples, site de la lésion rendant la chirurgie difficile). Par conséquent, la population cible de METVIXIA peut être estimée entre 560 et 6.780 nouveaux patients par an. IV.7 Maladie de Bowen Dans les carcinomes intra-épidermoïdes (maladie de Bowen), la population cible de METVIXIA est définie par les patients immunocompétents ayant des lésions non-pigmentées qui ne peuvent être traitées par la chirurgie. Selon les données épidémiologiques françaises14,15, l’incidence de la maladie de Bowen serait environ 10 à 30 fois plus faible que celle des carcinomes basocellulaires (100 pour 100.000 habitants), ce qui correspondrait à une population de 2.000 à 6.000 patients par

25 Poster : Serre D. les carcinomes basocellulaires dans la Loire en 2005. Enquête épidémiologique réalisée par l’ADL (Association des dermatologues de la Loire). Nouv. Dermatol. 2006; 25: 242. 26 Revenga Arrantz F., Patricio Rubio J.F., Mar Vazquez Salvado Ma, del Villar Sordos V. Descriptive epidemiology of basal cell carcinoma and cutaneous squamous cell carcinoma in Soria (north-eastern Spain) 1998-2000: a hospital-based survey European Academy of Dermatology and Venerology JEADV 2004; 18: 137-41 27 Katalinic A., Kunze U. and Schäfer T. Epidemiology of cutaneous melanoma and non-melanoma skin cancer in Schleswig-Holstein, Germany: incidence, clinical subtypes, tumour stages and localization (epidemiology of skin cancer). British Journal of Dermatology 2003; 149: 1200-1206 28 Scrivener Y., Grosshans E., Cribier B. Variations of basal cell carcinomas according to gender, age, location and histological subtype. Br J Dermatol. 2002; 147 (1): 41-7. 29 Boi S, Cristofolini M, Micciolo R, polla E and Dalla Palma P. Epidemiology of skin tumors : data from the cutaneous cancer registry in trentino, Italy. Journal of cutaneous Medicine and surgery 2003; 7(4):300-5 30 Franceschi S. et al. Site distribution of different types of skin cancer : new aetiological clues. Int J Cancer 1996 Jul 3 ; 67(1) : 24-8 31 De Vries E, Louwman M, Bastiaens M, de Gruijl F and Coebergh W. Rapid and cutaneous increases in incidence rates of basal cell carcinoma in the southeast Netherlands since 1973. J Invest Dermatol 2004; 123:634-38 32 Lovatt TJ, Lear JT, Brastrilles J, Wong C, Griffiths CE, Samarasinghe V, Roebuck J, Ramachandran S, Smith AG, Jones PW, Fryer AA, Strange RC. Associations between ultraviolet radiation, basal cell carcinoma site and histology, host characteristics, and rate of development of further tumors.



an. Il n’existe pas de données épidémiologiques permettant d’estimer le pourcentage de lésions inopérables. Cependant, selon les différentes recommandations publiées, les traitements non chirurgicaux sont recommandés en cas de lésions multiples (peu fréquent dans la maladie de Bowen), larges ou avec une localisation rendant difficile la chirurgie. Les études de Casacajo33 (1996) et Degos34 (1976) ont mis en évidence un pourcentage de lésions multiples chez 10 à 20% des malades atteints de maladie de Bowen. Par conséquent, la population cible de METVIXIA, dans cette indication peut être estimée entre 200 et 1.200 nouveaux cas par an.

4.5. Recommandations de la commission de la transpa rence Avis favorable à l’inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l’usage des collectivités et divers services publics. La Commission de transparence souhaite la mise en place d’une étude de suivi des patients traités par METVIXIA dont les objectifs sont de décrire :

- la population traitée par METVIXIA (indications, bilan clinique, taille des lésions, localisation unique ou multiples, histologie, récidive..);

- les modalités d’utilisation de METVIXIA (posologies, fréquence et durée de traitement, traitements associés, place dans la stratégie de prise en charge..),

- l’existence d’un contrôle histologique éventuel (lors du diagnostic ou du suivi),

- l’évolution clinique des patients,

- l’impact de la tolérance sur le maintien du traitement

La durée de l’étude, déterminée par le comité scientifique indépendant, devra être justifiée et suffisante pour répondre à la demande de la Commission.

4.5.1. Conditionnement Il est adapté aux conditions de prescription.

4.5.2. Taux de remboursement

65 %

33 Casacajo CD, Reichel M, Sanchez JL. Malignant neoplasms associates with seborrheic keratoses. An analys of 54 cases. Am J Dermatopathol, 1996, 18 : 278-282 34 Degos R, Civatte J, Letessier S. Maladie de Bowen cutanée ou muqueuse. Ann Dermaol Vénérol, 1976, 103 : 5-14

sÉance de photothÉrapie dynamique de lÉsion cutanÉe … · la société française de...

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