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“El amor humano contiene siempreuna pretensión de eternidad”

(J. Ratzinger)

01A. 2DA DE PORTADA:Maquetación 1 19/12/07 08:21 Página 1

El siglo XXI comenzó con la publicación de los re-sultados de uno de los proyectos de mayor enverga-dura, colaboración internacional y potenciales reper-cusiones sobre la salud que se hayan realizado entodos los tiempos, el Proyecto Genoma Humano.

En febrero de 2001, se publicaron durante la mismasemana dos borradores del genoma humano en dosde las revistas científicas internacionales más presti-giosas. En Nature, se publicó la versión preliminardel genoma humano a la que había llegado el deno-minado consorcio público internacional (Internatio-nal Human Genome Sequencing Consortium,2001); y en Science, se publicó la versión prelimi-nar del genoma que había obtenido una empresa

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1136-4815/07/89-101ALIMENTACION, NUTRICION Y SALUD ALIM. NUTRI. SALUDCopyright © 2007 INSTITUTO DANONE Vol. 14, N.º 4, pp. 89-101, 2007

Genómica nutricional

D. Corella

UNIDAD DE EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA Y MOLECULAR. DEPARTAMENTO DE MEDICINAPREVENTIVA Y SALUD PÚBLICA, CIENCIAS DE LA ALIMENTACIÓN, TOXICOLOGÍA Y MEDICINALEGAL. FACULTAD DE MEDICINA. UNIVERSIDAD DE VALENCIA

La revolución genómica ha impulsado el desarrollode nuevas tecnologías que pueden integrarse en las cien-cias de la nutrición. Genómica, transcriptómica, proteómi-ca, metabolómica y bioinformática están comenzando aaplicarse para facilitar el estudio de las denominadas inte-racciones gen-dieta, tanto a nivel celular, individual comopoblacional. Aunque los mecanismos responsables de lasfrecuentemente observadas diferencias interindividuales enla respuesta a la dieta no son conocidos, la influencia ge-nética en los mismos ha sido propuesta durante varias dé-cadas. Impulsada por estas nuevas tecnologías, se ha in-troducido en investigación nutricional el término de“Genómica Nutricional”. La Genómica Nutricional investi-ga la interacción entre los componentes de los alimentoscon el genoma, tanto a nivel molecular, como celular y sis-témico, con el objeto de conseguir un mejor conocimientosobre la personalización de las dietas para prevenir o tra-tar la enfermedad. El conocimiento de estas interrelacio-nes entre dieta y genes será fundamental para identificar aaquellas personas que más se beneficien por determinadasintervenciones nutricionales. Sin embargo, para alcanzareste conocimiento todavía es necesaria mucha más inves-tigación en las ómicas aplicadas a la nutrición.

Palabras clave: Genómica. Nutrición. Polimorfismos.Ómicas.

The genomic revolution has catapulted the develop-ment of several new technologies that can be applied innutritional sciences. Genomic, transcriptomic, proteomic,metabolomic, and bioinformatic techniques are alreadybeginning to facilitate the study of gene-diet interactions atthe cell, individual, and population level. Although themechanisms responsible for the interindividual differencesin dietary response are far from being fully understood,the presence of a genetic component has been proposedfor several decades. Propelled by these new technologiesand paradigms, nutrition science has introduced the newterm of “nutritional genomics”. Nutritional genomics in-vestigates the interaction of food and its components withthe genome at the molecular, cellular, and systemic level;the goal is to use personalize diet to prevent or treat dis-ease. Understanding the interrelationships among genes,gene products, and dietary habits is fundamental to identi-fying those who will benefit most from or be placed at riskby nutritional interventions. To understand these interac-tions there is a need for additional research in the “omics”of nutrition.

Key words: Genomics. Nutrition. Polymorphisms. Omics.

RESUMEN ABSTRACT

INTRODUCCIÓN

D. CORELLA:Maquetación 1 19/12/07 10:47 Página 89

D. CORELLA ALIM. NUTRI. SALUD

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privada denominada CELERA genomics (Venter ycols., 2001), fundada por Craig Venter y que repre-sentaba la competencia del consorcio público. Trasla publicación de estos borradores se siguió trabajan-do en la secuenciación del genoma, localización degenes, corrección de errores y gestión de datos, has-ta que en abril de 2003, se dio por finalizado oficial-mente el Proyecto Genoma Humano según sus ob-jetivos iniciales, realizando una publicaciónconmemorativa (Collins y cols., 2003). Esta fecha sehizo coincidir con los 50 años transcurridos desdeque en abril de 1953 Watson y Crick describieran laestructura de la doble hélice del ADN, descubrimien-to por el que fueron galardonados con el PremioNobel de fisiología y medicina en 1962.

¿Cuáles fueron los objetivos iniciales del ProyectoGenoma Humano y cuál puede ser la repercusión delos conocimientos obtenidos por este proyecto enlas Ciencias de la Alimentación y Nutrición? Aunqueantes de los años 80 ya se había realizado la secuen-ciación de genes aislados de algunos organismos, asícomo de genomas de entidades subcelulares (algu-nos plásmidos y virus), el conocimiento del genomahumano era tremendamente limitado. Sólo unos po-cos grupos en todo el mundo trabajaban en el hallaz-go de marcadores cromosómicos para estudios de li-gamiento en el marco de la epidemiología genética.Ante esta precariedad de conocimientos y siendo ca-da vez más reconocida la importancia de la dotacióngenética en los procesos de salud-enfermedad, no esde extrañar que en 1985 surgiera la iniciativa de se-cuenciar el genoma humano (Watson, 1991).

Fue Robert Sinsheimer, rector de la University ofCalifornia, en Santa Cruz, Estados Unidos, quienen 1985 organizó el primer congreso para discutirlos aspectos técnicos de la secuenciación del geno-ma. Este congreso no tuvo unos resultados inmedia-tos, pero sí sirvió para que la idea de crear un granproyecto multi-institucional destinado a aportar nue-vo conocimiento sobre la estructura del genoma hu-mano, fuera madurando en las mentes de prestigio-sos científicos, entre ellos el premio Nobel WalterGilbert, profesor de biología en la Universidad deHarvard, quien tomó parte muy activa en la difusiónde la iniciativa. Tal es así que en la prestigiosa Gor-don Conference de computación y biología molecu-lar de 1986, se dedicó una sesión completa a discu-tir sobre la oportunidad de aunar esfuerzos pararealizar un proyecto de gran envergadura destinadoa la secuenciación del genoma (Watson, 1991).

Tras superar algunos enfrentamientos inicialesentre investigadores del Departamento de Energía(DOE) y los institutos nacionales de la salud (NIH) delos Estados Unidos acerca del liderazgo en el pro-yecto, en 1990, los NIH y el DOE presentan al Con-greso una propuesta conjunta para su financiación.En esta propuesta, plantean la creación de gruposde trabajo para la secuenciación, mapeo, creaciónde bases de datos, y estudio de las implicaciones éti-

cas, legales y sociales derivadas de la secuenciacióndel genoma humano. Con estos antecedentes, el 1de octubre de 1990 se inicia oficialmente el Proyec-to Genoma Humano como proyecto público de in-vestigación internacional al que se suman otros paí-ses, con los objetivos que se resumen en la tabla I(Watson y cols., 1990; Collins y cols., 2001). Aun-que inicialmente se fijó el año 2005 como fecha definalización del Proyecto Genoma Humano, graciasal espectacular desarrollo de la biotecnología y de labioinformática, así como de la competencia privada,la finalización oficial del Proyecto pudo llevarse a ca-bo mucho antes.

De acuerdo con la visión de Collins (Collins ycols., 2003) en la publicación conmenorativa de lafinalización del Proyecto Genoma Humano, la se-cuenciación del genoma humano tan sólo constituyelos cimientos de un edificio sobre el cual se tienenque levantar distintas plantas que suponen las distin-tas aplicaciones de la información generada por elmismo en varios ámbitos con creciente nivel decomplejidad. Así, el primer nivel del edificio sería lagenómica para la biología; el segundo nivel, la genó-mica para la salud; y el tercer nivel, la genómica pa-ra la sociedad. Seis pilares básicos soportarían estosniveles: financiación, desarrollo de nuevas tecnologí-as, avances en computación, formación en estasnuevas tecnologías, educación y estudio de las impli-caciones éticas, legales y sociales de dichos descubri-mientos.

En la actualidad, no sólo se ha determinado la se-cuencia de varios miles de millones de pares de ba-ses en el genoma humano, sino que se han desarro-

TABLA I

OBJETIVOS INICIALES (1990) DEL PROYECTOGENOMA HUMANO

1. Identificar y localizar los 30.000-100.000 genesque se estimaba que podrían existir en el ADNhumano

2. Determinar la secuencia de las basesnitrogenadas que constituyen el ADN humano

3. Mantener a resguardo la información anteriorconstruyendo y administrando bases de datos deacceso público

4. Proveer de herramientas multimedia para elanálisis de datos

5. Supervisar los temas éticos, legales y socialesque se puedan derivar del Proyecto


llado instrumentos y técnicas que permiten obtenerresultados de análisis genéticos cada vez más rápi-dos y económicos. Incluso recientemente se han he-cho públicas las secuencias completas de genomasdiploides individuales, el primero de ellos en junio de2007, perteneciente a James Watson, y el segundode ellos, en septiembre de 2007, perteneciente aCraig Venter (Levy y cols., 2007). Aunque incial-mente estos análisis de genomas completos estabanpresupuestados en más de un millón de dólares, seestima que en poco tiempo se podrán obtener pormenos de 10.000 dólares, abaratándose muchomás paulatinamente. Toda esta ingente cantidad deinformación tendrá que ser integrada en las distintasciencias de la salud, incluyendo las ciencias de la ali-mentación y nutrición, para obtener un mejor cono-cimiento, no sólo del riesgo de enfermedad determi-nado por el genoma, sino también para conocercomo los factores ambientales, entre los que se in-cluyen los componentes de los alimentos, puedeninteraccionar con dicho genoma para modificar elriesgo de enfermedad.

Además, desde el punto de vista de las posiblesinteracciones y modulaciones ambientales de la sus-ceptibilidad genética, existe otro aspecto importanteque contribuye a resaltar su relevancia. Actualmentese estima que tan sólo existen unos 30.000 ó35.000 genes en el genoma humano, muchos delos cuales todavía faltan por localizar o conocer sufunción (Guttmacher y cols., 2003; Sebal, 2007).Sin embargo, esta cantidad de genes es muchísimomenor a la esperada inicialmente en base al númerode proteínas conocidas (3 ó 4 veces más), ya que ac-tualmente se sabe que cada gen puede codificar másde un producto funcional y estructuralmente diferen-te al existir importantes sistemas de regulación pos-transcripcional y postraduccional (que pueden serfuertemente modulados por la concentración de dis-tintos componentes de los alimentos), que contribui-rían a esta variabilidad. Aunque todavía queda mu-cho trabajo por hacer para conocer mejor nuestrogenoma y su contribución como determinante de lasalud, la repercusión del Proyecto Genoma humanoya es evidente en todas las ciencias de la salud, sien-do considerado como uno de los mayores hitos his-tóricos para el avance de la investigación biomédica(Pennisi, 2007).

La integración de los conocimientos y herramien-tas derivadas de la genómica en el ámbito de lasciencias de la nutrición, ha dado lugar a la nueva dis-ciplina denominada genómica nutricional (Fig. 1). Lagenómica nutricional es una disciplina muy recientey todavía existe cierta confusión en la delimitaciónde sus conceptos. Muchas veces se utilizan como si-nóminos los términos de genómica nutricional, nu-

trigenética, nutrigenómica, nutrición molecular, etc.Sin embargo, en los tres últimos años se está empe-zando a observar un mayor consenso en la delimita-ción del alcance de estos conceptos (Ordovás ycols., 2004; Corella y cols., 2005; Mariman, 2006;Vakili y cols., 2007). Así, el concepto de genómicanutricional supone una mayor generalización, hacereferencia al estudio conjunto de la nutrición y el ge-noma incluyendo todas las demás ómicas derivadasde la genómica (Tabla II), y que dependiendo de sunivel de actuación, se han denominado: transcriptó-mica (estudio del ARN), proteómica (estudio del pro-teoma) y metabolómica (estudio del metaboloma).Un nivel similar de generalización se expresa cuandose hace referencia al concepto de interacción gen-dieta. Este concepto, ampliamente utilizado por suanalogía con las interacciones gen-ambiente(Khoury y cols., 2005; Corella y cols., 2005), seaplica para expresar la idea del estudio de una in-fluencia conjunta de la susceptibilidad genética y uncomportamiento ambiental (no genético), en este ca-so la dieta, en la etiología de una determinada enfer-medad.

Dentro del marco amplio del concepto de genó-mica nutricional, podemos destacar dos sub-concep-tos denominados nutrigenética y nutrigenómica. Ensus antecedentes remotos, el término nutrigenéticafue empleado por primera vez en 1975 por el Dr.R.O. Brennan en su libro titulado Nutrigenetics:New Concepts for Relieving Hypoglycemia (Bren-nan, 1975); mientras que el término nutrigenómicafue utilizado en 1999 por DellaPenna (DellaPenna,1999) aplicado a denominar la disciplina científicadedicada a estudiar el genoma de las plantas con ob-jeto de producir en las mismas un óptimo contenidoen micronutrientes para mejorar su aplicación en laprotección de la salud humana. Actualmente, existeamplio consenso en considerar la nutrigenética co-mo la disciplina que estudia la distinta respuesta fe-notípica a la dieta en función del genotipo de cadaindividuo (Ordovás y cols., 2004; Chadwick, 2004;

Vol. 14, N.º 4, 2007 GENÓMICA NUTRICIONAL

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CONCEPTO DE GENÓMICA NUTRICIONAL

Genómica Ciencias dela nutrición


Nutrigenética

Nutrigenómica

Interaccionesgen-dieta

Nutriciónpersonalizada

Fig. 1. Genómica nutricional como integración de la genómicaen las ciencias de la nutrición.


Corella y cols., 2005; Mutch y cols., 2005; Milner2007. El término nutrigenómica está sujeto a unamayor variabilidad en su delimitación (Muller y cols.,2003; Ordovás y cols., 2004; Trujillo y cols., 2006;Bergmann et al 2006; Busstra y cols., 2007), y,aunque ha sido muy utilizado en sentido amplio en-globando también el ámbito de la nutrigenética, ac-tualmente parece que existe una tendencia a consi-derar la nutrigenómica como la disciplina queestudia los mecanismos moleculares que explican ladistinta respuesta fenotípica a la dieta en función delgenotipo. La nutrigenómica por tanto se centraríamás en estudiar cómo los nutrientes regulan la ex-presión de los genes, cómo afectan las polimorfis-mos en la expresión y regulación, y cómo se interre-lacionan estos cambios con aspectos proteómicos ymetabolómicos.

El primer nivel de aplicación de la genómica ennutrición sería en términos de nutrigenética, es de-cir, estudiar cómo las variaciones en la molécula deADN de cada individuo pueden relacionarse con unadistinta respuesta a la dieta. Aunque los estudios po-blacionales se han realizado considerando la mediade la respuesta de los distintos individuos a la dieta,

desde hace muchos años, numerosos grupos de in-vestigadores han insistido en destacar que la res-puesta a una misma dieta no es homogénea en to-dos los individuos, sino que existen importantesdifierencias interindividuales (Schaeffer y cols.,1997). Estos estudios han clasificado a los individuosen normo-respondedores, hipo-respondedores o hi-per-respondedores en función de si su respuesta fe-notípica a la dieta era la esperada, menor a la espe-rada o superior a la esperada, respectivamente. Enla figura 2 se presenta un ejemplo típico en el que sepuede observar la variabilidad del porcentaje de dis-minución en las concentraciones de colesterol encien individuos de similares características fenotípi-cas sometidos durante el mismo tiempo a la mismadieta hipolipemiante. En unos de ellos se produceuna gran disminución (hiper-respondedores), mien-tras que en otros, la disminución en muchísimo máspequeña (hipo-respondedores). Sin embargo, a pe-sar del conocimiento de esta distinta respuesta, losmecanismos que la explican no se conocen. Porello, se piensa que el conocimiento del genoma hu-mano y de sus variaciones interindividuales en genescandidatos clave puede ser muy importante paraayudar a descifrar los mecanismo moleculares quedeterminan la respuesta inter-individual y generar asíuna serie de bio-marcadores de respuesta que per-mitan conocer con antelación a la intervención die-tética, el éxito de la misma.

Sin embargo, la búsqueda de estos marcadoresgenéticos de respuesta no es fácil, y requiere dis-tintas aproximaciones. Hasta ahora, la aproxima-ción que ha sido más seguida es identificar los ge-

APLICACIONES DE LAS DISTINTASÓMICAS EN GENÓMICA NUTRICIONAL


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TABLA II

NIVEL DE ANÁLISIS, DEFINICIÓN Y DISCIPLINAS INTEGRADASEN LA GENÓMICA NUTRICIONAL

Nivel de análisis Definición Disciplina Integración Denominación(Genómica nutricional

Genoma Conjunto completo Genómica Dieta Nutrigenéticade genes de unorganismo

Transcriptoma Conjunto completo Transcriptómica Dieta Nutrigenómicade moléculas de ARNmensajero presentes en

una célula, tejido u órgano

Proteoma Total de moléculas Proteómica Dieta Nutrigenómicaproteicas presentes en

una célula, tejido u órgano

Metaboloma Conjunto completo de Metabolómica Dieta Nutrigenómicametabolitos en una célula,

tejido u órgano


nes candidatos que codifican proteínas relaciona-das con el fenotipo que se está estudiando. Es de-cir, si estamos estudiando la diabetes como fenoti-po final, para buscar marcadores genéticos quepuedan utilizarse como indicadores para predecirla distinta respuesta de los individuos a la dieta,mediante la aproximación de genes candidatos, seestudiará en primer lugar la variabilidad genéticaen aquellos genes que codifiquen proteínas cono-cidas que participen en las ditintas rutas metabóli-cas relacionadas con la glucemia. En el estudio deesta variabilidad genética, nos podemos encontrarcon distintos tipos de variantes entre individuos.Estas variaciones incluyen cambios de base, inser-ciones, delecciones, diferencias en el número decopias de determinados fragmentos de ADN, etc.(Guttmacher y cols., 2003; Pollex y cols., 2007).Sin embargo, las variaciones que están siendo másestudiadas actualmente son los denominados poli-morfismos de un sólo nucleótido o SNPs por sussiglas en inglés correspondientes a single nucleo-tide polymorphisms). Estos polimorfismos pue-den ser funcionales, es decir, que afectan a la ex-presión del ARN o proteína, o no funcionales, encuyo caso tan sólo actuarían como meros marca-dores del verdadero cambio funcional (cambio deaminoácido en la proteína, variaciones en promo-tores, etc.). Debido al masivo número de variacio-nes genéticas en la secuencia de ADN que se es-tán encontrando, diversos autores insisten enprobar o demostrar la funcionalidad de un poli-morfismo antes de realizar estudios de asociación

con rasgos fenotípicos. De esta manera aconsejandescartar polimorfismos no funcionales y centrar-se sólo en polimorfismos funcionales. El motivo deesta elección es claro. Un polimorfismo no funcio-nal tan sólo es un marcador del efecto del verda-dero polimorfismo funcional todavía no caracteri-zado. Los resultados con este marcador resultansignificativos porque ambos polimorfismos estánasociados. Lo que ocurre es que el grado de aso-ciación o desequilibrio de ligamiento, puede ser di-ferente en distintas poblaciones y dar lugar a ses-gos y a falta de replicación de resultados cuandoocurre este fenómeno, explicando gran cantidadde resultados contradictorios o poco coincidentesobtenidos en los estudios de asociaciones con al-gunas variantes genéticas en los diferentes estu-dios publicados.

Precisamente el desequilibrio de ligamiento o aso-ciación de varios polimorfismos formando el deno-minado haplotipo que puede ser distinto en distintaspoblaciones, llevó a iniciar un nuevo proyecto paradeterminar haplotipos en los cinco continentes de-nominado HapMap (International HapMap Con-sortium, 2004), cuyos resultados se están integran-do ya en nutrigenética. Aunque hace una década elanálisis de polimorfismos en el ADN resultaba lentoy bastante caro, con el cual el número de variantesgenéticas a incluir en los estudios con un gran tama-ño de muestra era muy reducido y limitado a una odos, actualmente, el rapidísimo desarrollo de toda latecnología paralela ha puesto a nuestra disposiciónmodernas técnicas de alto rendimiento de genotipa-

Porc

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-10

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Hipo-respondedores

Normo-respondedores

Hiper-respondedores

Fig. 2. Variabilidad interindividual de la respuesta a la dieta. Ejemplo del % de disminución del colesterol plasmático en 100 indivi-duos sometidos a la misma dieta durante el mismo tiempo.


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do (Wang y cols., 2007) que permiten analizar cien-tos de polimorfismos en miles de muestras en pocotiempo y a un coste no tan elevado.

Esta revolución en las tecnologías de genotipado,ha dado lugar a que actualmente se emplee otraaproximación para la búsqueda de variantes genéti-cas relevantes que pueden actuar como marcadores.En lugar de la aproximación de los denominados ge-nes candidatos referida anteriormente, se está utili-zando la aproximación de barrido genómico. A dife-rencia de la aproximación anterior, no se parte deun conocimiento previo de la funcionalidad de ungen y se rastrean sus variaciones, sino que mediantemicroarrays que permiten el análisis simultáneo de100.000 polimorfismos (denominados microarraysde 100 K), o de 500.000 polimorfismos (denomina-dos de 500 K), se estudian miles de variantes genéti-cas en cada uno de los cromosomas, y, posterior-mente, mediante análisis estadísticos, se buscan lasasociaciones entre cada una de las variantes genéti-cas determinadas y un fenotipo de interés. Reciente-mente se han publicado decenas de estos análisisidentificando nuevos genes y variantes genéticasasociadas a diabetes, obesidad, dislipemias, etc.(Scott y cols., 2007; Ionita-Laza y cols., 2007; Fray-ling y cols., 2007; Rampersaud y cols., 2007). Trasestos estudios de identificación de nuevas variantesgenéticas y su replicación de asociación con los fe-notipos intermedios correspondientes en distintaspoblaciones, es necesario realizar estudio de interac-ción gen-dieta para conocer su posible modulacióndietética y su posible impacto en genómica nutricio-nal.

El siguiente nivel en las ómicas aplicadas a lanutrición, tenemos la transcriptómica. La identifi-cación de las variantes genéticas relevantes men-cionadas anteriormente tan sólo posee un papelindicador, sin embargo, para conocer mejor losmecanismos moleculares que pueden explicar ladistinta respuesta observada en función de las va-riante genética de interés es necesario seguir inte-grando ómicas que nos ayuden a conseguir dichainformación. A través de los análisis de expresiónde ARN podremos conocer si la variante genéticaanalizada actúa provocando un mayor nivel de ex-presión o menor nivel de expresión, y de qué ma-nera los distintos nutrientes de la dieta puedenmodular estos niveles de expresión, neutralizandoo incrementando el efecto genético. Existen algu-nos estudios en los que se ha demostrado diferen-cias en el nivel de expresión de distintos genes enfunción de los nutrientes consumidos, entre ellospodemos citar el publicado por van Erk y cols.(2006) en el que estudiaron cómo un desayuno al-to en proteínas o alto en carbohidratos influía enla expresión genética en hombres sanos. Conclu-yeron que estos desayunos de distinta composi-ción en macronutrientes provocaban una diferenteexpresión en 141 genes. En este conjunto de ge-nes se encontraban sobre-representados genes im-

plicados en la respuesta inmune. Además, el con-sumo de un desayuno rico en carbohidratos pro-vocó una mayor expresión de genes implicados enel metabolismo de la glucosa, mientras que el de-sayuno rico en proteínas se asoció con una expre-sión diferencial de genes relacionados con la bio-síntesis proteica. Mediante la proteómica se puederealizar un estudio en profundidad de todas lasproteínas expresadas en determinadas condicio-nes y relacionarlas con los distintos fenotipos deinterés. Un mayor detalle de los fundamentos y delas técnicas aplicadas en proteómica nutricional sepueden encontran en la revisión publicada porSchweigert y cols. (2007). También se pueden en-contrar más detalles del estado actual de la meta-bolómica y su aplicación en nutrición en la revi-sión publicada por Goodacre (2007). Sinembargo, aunque se han hecho progresos indivi-duales en cada uno de estas ómicas, su nivel de in-tegración todavía es muy bajo, y son necesariosmuchos más estudios y financiación para conse-guir aplicaciones prácticas en genómica nutricio-nal (Kussmann y cols., 2006).

Una de las principales aplicaciones de la genómi-ca nutricional que se está resaltando por los mediosde comunicación, es la posibilidad de conseguir através de ella dietas más personalizadas. Recorde-mos que en la era pre-genómica las investigacionesde la asociación entre la dieta y los distintos estadosde salud se han realizado sin tener en cuenta las dife-rencias interindividuales. En la figura 3 se resume es-ta situación a través de dos paneles (A y B). En el pa-nel A, se muestra cómo se han realizado lasinvestigaciones en las que se fundamentan las reco-mendaciones nutricionales actuales para prevenir otratar las enfermedades. En esta situación se partedel supuesto de que la misma dieta tendrá el mismoefecto para cada individuo. Sin embargo, en el panelB, se plantea la situación de la investigación de laasociación entre la dieta y la salud en la era post-ge-nómica. En estas investigaciones se parte de la basede que el efecto de la misma dieta en distintos indivi-duos puede ser diferente, por lo que una determina-da recomendación general podrá ser beneficiosa pa-ra mejorar el estado de salud de unas personassegún sus características genéticas, pero no paraotras. Si conocemos de antemano a través de unaserie de marcadores genéticos lo que determina talesrespuestas interindividuales, podremos realizar reco-mendaciones dietéticas más personalizadas y conse-guir una mayor eficacia y efectividad en la preven-ción y tratamiento de la enfermedad (Ordovás ycols., 2004).


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GENÓMICA NUTRICIONAL Y NUTRICIÓNPERSONALIZADA


El Proyecto Genoma Humano ha dejado ya ob-soleta la antigua clasificación de las enfermedadesen genéticas y no genéticas. Actualmente, salvolos traumatismos, todas las enfermedades puedenconsiderarse que tienen un componente genético.Incluso en las enfermedades infecciosas, no sóloes necesaria la acción de un microorganismo, sinoque la susceptibilidad genética del individuo es fun-damental en el desarrollo del proceso infeccioso.Lo que varía en las enfermedades es el número degenes implicados en las mismas. Así por ejemplo,se habla de enfermedades monogénicas clásicas,en las que existe un gen o un número reducido degenes implicados. Frente a ellas tenemos las en-fermedades poligénicas complejas en las que pue-den existir decenas o cientos de genes implicados,todavía no bien conocidos. Además, se sabe queen pocas ocasiones existe determinismo genético,

sino que contribuye notablemente la modulaciónambiental (Guttmacher y cols., 2003). Por ello, enla era post-genoma todas las enfermedades sonconsideradas como el resultado de la interacciónentre el genoma de cada individuo y el ambiente,lo que varía es la contribución relativa de cada unode ellos (Corella y cols., 2005). El ambiente o fac-tores ambientales estaría constituido por todosaquellos factores no genéticos (dieta, ejercicio físi-co, consumo de tabaco, alcohol, estrés, contami-nantes químicos, contaminantes físicos, microor-ganismos, fármacos, intervenciones quirúrgicas,etc). De todos estos factores ambientales, la ali-mentación sería cuantitativametne la más impor-tante ya que todos estamos expuestos continua-mente a este factor desde el primer momento dela vida. Para algunas enfermedades será cuantitati-vamente más importante la influencia genética,mientras que para otras lo será la ambiental, peroen ambas tiene que producirse dicha interacciónpara llegar al resultado final (Khoury y cols.,2005). Por ello, las denominadas interaccionesgen-ambiente, y particularmente las interaccionesgen-dieta, están resultando cruciales en la denomi-nada era post-genoma. El estudio de estas interac-


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DISTINTOS NIVELES DE COMPLEJIDADEN LAS BASES GENÉTICAS DE LASENFERMEDADES Y SU MODULACIÓNNUTRICIONAL

A

B

Estudio de la asociación entre dieta y saludantes de la genómica nutricional

Estudio de la asociación entre dieta y saluden la era de la genómica nutricional

Se aceptaba que unamisma dieta producíalos mismos efectosen todos los individuos

Se admite la variabilidaden la respuesta a la dietaen función del genotipo decada individuo

Fig. 3. Investigación de las relaciones entre dieta y estado de salud bajo dos perpectivas: a) clásica; b) genómica nutricional.


ciones es lo que más oportunidades ofrecerá parala prevención, ya que permitirán modular el riesgode enfermedad sin modificar el genoma, y, portanto, reviste un interés prioritario para la saludpública. Permitirá recomendar la mejor dieta enfunción del genotipo, y evitar así el determinismogenético. De manera general se puede definir lainteracción gen-ambiente como la existencia de uncomportamiento ambiental que es capaz de modu-lar una susceptibilidad genética, modificando elriesgo inicial de enfermedad conferido por la mu-tación genética.

En el ámbito de la genómica nutricional sonbien conocidas algunas interacciones gen-dieta enlas denominadas enfermedades congénitas del me-tabolismo. De ellas, la mejor estudiada es la fenil-cetonuria (Cederbaum, 2002), enfermedad que sesuele ilustrar como ejemplo clásico de interaccióngen-dieta con capacidad para modificar el genoti-po de enfermedad. La fenilcetonuria está produci-da por determinadas mutaciones en el gen que co-difica para la enzima fenilalanina hidroxilasa(Zschocke, 2003), que transforma la fenilalaninaen tirosina (Fig. 4). Si dicha transformación nopuede realizarse por defectos en su funcionalidad,entonces la fenilalanina se acumula y resulta en

una serie de compuestos tóxicos para las neuronasque ocasionarán retraso mental. Si un bebé nacecon una mutación funcional en el gen de la fenila-lanina hidroxilasa, no significa que de manera de-terminista vaya a sufrir retraso mental, sino quedebido a la existencia de una interacción gen-die-ta, la composición de la dieta puede modular lasusceptibilidad genética. Ya que debido a la muta-ción genética, el enzima fenilalanina hidroxilasano puede convertir la fenilalanina en tirosina, paraevitar la posterior toxicidad de los productos deri-vados de la fenilalanina, la solución estriba en limi-tar la fuente de fenilalanina. La principal fuente defenilalanina es la dieta, concretamente las proteí-nas de origen animal. Por lo tanto, la restriccióntemprana de proteínas de origen animal (leche)posibilitará la reducción del riesgo de retraso men-tal en las personas con la anomalía genética. Poreste motivo, la detección temprana de estas altera-ciones enzimáticas se ha instaurado en los paísesdesarrollados como parte de los programas de cri-bado neonatal, ya que en caso de detectarlas, sepuede actuar rápida y eficazmente sobre la ali-mentación del recién nacido para adecuarla y mi-nimizar el impacto de la mutación genética en elfenotipo final. Este ejemplo de interacción gen-


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FenilcetonuriaFenilcetonuria

Retraso MentalRetraso Mental

No retrasoNo retraso

Fenilcetonuria

Retraso MentalRetraso MentalRetraso Mental

No retrasoNo retrasoNo retraso

Dieta normal

Dieta bajaen fenilalanina

Fenilcetonuria

Retraso mental

No retraso

Fenilalanina hidroxilasa(Gen localizado en cromosoma 12; q24.1)

Retraso mentalFenilalanina

DietaMutación genéticaen el gen de lafenilalanina hidroxilasa

Fig. 4. Ejemplo de interacción gen-dieta clásico en el caso de la fenilcetonuria.


dieta en la fenilcetonuria quiere extenderse a la in-vestigación en prevención y tratamiento de otrasenfermedades, incluyendo enfermedades cardio-vasculares y cáncer. Sin embargo, la mayor com-plejidad de las mismas hace que sea necesarioabordar su estudio desde fenotipos intermediosmás sencillos, y a partir de su conocimiento, se-guir integrando y avanzando en grado de dificul-tad.

En los últimos años, el número de publicacionesque describen alguna interacción gen-dieta entre undeterminado gen y alguno de los macro- o micro-mutrientes de la dieta tanto en modelos animales co-mo en humanos, ha experimentado un crecimientoexponencial. Así, se han descrito interacciones gendieta determinando un mayor riesgo de diabetes,obesidad, riesgo de osteoporosis, hiperhomocistei-nemia, hipertensión, alteraciones del metabolismolipídico, riesgo de enfermedades cardivoasculares, eincluso cáncer (Corella y cols., 2001; Ordovás ycols., 2002; Brown y cols., 2003; Ordovás y cols.,2004; Lai y cols., 2005; Corella y cols., 2006; Ber-quin y cols., 2007; Moreno-Luna y cols., 2007;Cornelis y cols., 2007) . Dada lo exhaustivo de estalista, a continuación se describirá un ejemplo con-creto de interacción gen-dieta para comprender suconcepto y su potencial impacto en la aplicación enel diseño de dietas más personalizadas.

Como ejemplo concreto podemos referirnos algen de la 5-10-metilentetrahidofolato reductasa(MTHFR). La MTHFR es un enzima que cataliza lareducción del 5,10 metileno tetrahidrofolato(THF) a 5-metilTHF, la forma primaria de folatosérico co-sustrato para la remetilación de homo-cisteína a metionina. Si falla este enzima, se pro-duce un aumento de homocisteína en la sangreque puede dar lugar a mayor riesgo de enferme-dad cardiovascular (Nakai y cols., 2001). El gen dela MTHFR se encuentra en el cromosoma 1, yconsta de 11 exones. En el exón 4, en posición677, existe un polimorfismo que involucra uncambio de C por T (677C>T) en el ADN. Estecambio en el ADN se traduce en un cambio alani-na por valina en el aminoácido 222 de la pro-teína. La alteración produce una versión termolá-bil de la enzima que presenta menor actividad, conlo que aumentarían las concentraciones séricas dehomocisteína y aumentaría el riesgo cardiovascu-lar. Cada persona posee dos copias del mismogen, denominadas alelos. En el caso de la varia-ción 677C>T en el gen de la MTHFR, los genoti-

pos que podemos encontrar en la población son:CC, CT y TT. En el primer caso, tanto el aleloprocedente del padre como el de la madre poseenla base C en posición 677. El genotipo CT se de-nomina heterocigoto porque un alelo procedentede un progenitor es normal, mientras que el otroestá mutado. Por último, el genotipo TT sería lasituación de un homocigoto con los dos alelos mu-tados. La variación 677C>T en el gen de laMTHFR es bastante frecuente en la población,aunque su prevalencia varía mucho según las zo-nas geográficas. Así por ejemplo, en un estudiorealizado por nuestro grupo (Guillén y cols., 2001)en una muestra de población general mediterrá-nea española, encontramos que la prevalencia depersonas CC, CT y TT fue de 32, 52 y 16%, res-pectivamente. Esta frecuencia tan elevada del ale-lo T coincide con otros estudios realizados en po-blaciones del sur de Europa y contrasta con lamenor frecuencia de dicho alelo en los países delnorte de Europa. La interacción que se ha descritocon esta variación concreta ha sido con el ácidofólico de la dieta determinando las concentracio-nes de homocisteína plasmática (Fig. 5) Así, enpersonas con una baja ingesta de ácido fólico, sedetectarían mayores concentraciones séricas dehomocisteína en los homocigotos TT en compara-ción con los demás genotipos, que les conferiríaun mayor riesgo de enfermedad cardiovascular(Christensen y cols., 1997; Russo y cols., 2003).Sin embargo, cuando la ingesta de ácido fólico enla dieta es más elevada, esta mayor cantidad deácido fólico, compensaría el defecto en el ADN ylas concentraciones séricas de homocisteína en laspersonas TT, no alcanzarían valores tan elevadosy no manifesterían hiperhomocisteinemia. Deacuerdo con este ejemplo de interacción gen-am-biente, una aplicación práctica de estas investiga-ciones para la prevención cardiovascular, sería elrecomendar un mayor consumo diario de alimen-tos ricos en ácido fólico especialmente para aque-llas personas con el genotipo TT para el SNP677C>T en el gen de la MTHFR, ya que, debido asu susceptibilidad genética, estos individuos po-seen mayores requerimientos que los estimados enpromedio para la población en general.

Con este ejemplo resulta más fácil de entenderque la nutrigenética sea la disciplina que estudia ladistinta respuesta fenotípica de los individuos a ladieta en función de su genotipo. Además, desdeun punto de vista amplio, la nutrigenómica estu-diaría también cómo los nutrientes regulan la ex-presión de los genes, cómo afectan las polimorfis-mos en la expresión y regulación, y cómo seinterrelacionan estos cambios con aspectos prote-ómicos y metabolómicos. Todo ello con el objeti-vo que obtener un mejor conocimiento que permi-ta una mejor prevención y tratamiento de lasenfermedades a través de recomendaciones dieté-ticas más individualizadas.


97

ALGUNOS EJEMPLOS DEINTERACCIONES GEN-DIETA ENENFERMEDADES COMPLEJAS


En la figura 6 se presenta un esquema de cómoproceder en el ámbito de la genómica nutricional.En primer lugar, se extraería una muestra biológi-ca de un individuo, a partir de la cual se extraeríasu ADN. Mediante modernos sistemas de análisisgenético se determinaría su perfil genético en losgenes de interés. Una vez conocido su perfil ge-nético, se accedería a potentes bases de datos deconocimiento conteniendo resultados de estudiosque indicaran qué tipo de combinación de alimen-tos sería la más adecuada según su perfil genéticopara prevenir o tratar la enfermedad de interés enel individuo, según estos alimentos indicados y laspreferencias del individuo se le recomendaría lamejor dieta personalizada. Sin embargo, este pro-ceso todavía no es una realidad, ya que si bien sedispone de la tecnología necesaria para realizaranálisis genéticos rápidos y fiables, no se disponede la información necesaria para saber cuál es ladieta más indicada en función del perfil genético,ya que todavía falta por realizar muchos estudios.En esta etapa se está en una fase muy incipientedebido a las grandes dificultades metodológicasde llevar a cabo estudio de epidemiología nutri-

cional con grandes poblaciones en los que se mi-da la dieta con suficiente validez y precisión (Or-dovás y cols., 2004). Además, es necesario inte-grar muchas disciplinas y conocimientos diversos(Fig. 7) que no siempre confluyen en los mismosprofesionales y resulta complejo y costoso deabordar. Además, para que la genómica nutricio-nal tenga aplicación en la sociedad es necesariorealizar mayor formación en esta disciplina entrelos profesionales de la salud relacionados con lanutrición (Busstra y cols., 2007), así como pro-porcionar conocimientos básicos del genoma a lapoblación general. También la industria alimenta-ria tiene que colaborar en este proceso partici-pando en el desarrollo de nuevos alimentos adap-tados a las necesidades genéticas específicas delos diferentes grupos de individuos. En la actuali-dad, se están creando diversos centros e institutosde investigación en genómica nutricional en mu-chos países de los cinco continentes y se está in-tegrando la investigación genómica en los centrosde nutrición clásica. Los conocimientos genera-dos tan sólo se encuentran a un nivel preliminar,sin embargo dadas las crecientes inversiones, seespera que en plazo medio se puedan obtener losresultados esperados para que las actuales prome-sas de la genómica nutricional puedan convertirsepronto en realidades y contribuir así a mejorar elnivel de salud de la población �


98

RECOMENDACIONES DIETÉTICAS ENGENÓMICA NUTRICIONAL

P<0.05P<0.05

Ingesta altade ácido f ólico

Ingesta bajade ácido f ólico

P<0.05P<0.05

Ingesta altade ácido f ólico

P<0.05

–C677T (exón 4): cambio alanina por valina(aa 222)–El cambio origina una versión termolábil del enzima que pr esenta menor actividad, y se r elaciona con mayores concentraciones de homocisteína

Interacción gen-dieta entre el polimorfismo C677T en el gen de lametilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) y el consumo de ácido fólicodeterminando las concentraciones plasmáticas de homocisteína.Sólo ocurren situaciones de hiperhomocisteinemia cuando la mutaciónse produce junto con una baja ingesta de folatos

Ingesta altade ácido fólico

Ingesta bajade ácido fólico

p < 0,05H

omoc

iste

ína

plas

mát

ica

GENOTIPO C677T MTHFR

CC CT TT CC CT TT

Hiperhomocisteinemia

Fig. 5. Ejemplo de interacción gen-dieta en una enfermedad compleja. La ingesta de ácido fólico puede modular el riesgo genéticode hiperhomocisteinemia conferida por el polimorfismo C677T en el gen de la MTHFR.



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Dietapersonalizada

según superfil

genéticoBases dedatos de

conocimiento

Perfilgenético

Caracterización fenotípica

Extracción de ADN de un paciente (a partir de sangre o saliva)y realización de análisis genéticos para conocer las variacionesen su genoma

Fig. 6. Esquema del proceso de determinación del genotipo, búsqueda de información relacionada y realización de consejo dietéticocon dieta personalizada en los estudios de genómica nutricional.

INTEGRACIÓN


Transcriptómica Genómica

Psicología

Economía

Educaciónnutricional

Nutrición

Tecnología alimentaria

Salud pública

Medicina preventiva

Metabolómica

Bioinformática

Medicinaclínica

Fig. 7. Necesidad de integración de diversas disciplinas paraavanzar en el desarrollo de la genómica nutricional.

CORRESPONDENCIA:Dolores CorellaDepartamento de Medicina PreventivaFacultad de MedicinaAvda. Blasco Ibáñez, 1546010 ValenciaFax: 963 864 166e-mail: [email protected]

1. Bergmann MM, Bodzioch M, Bonet ML, Defoort C, LietzG, Mathers JC. Bioethics in human nutrigenomics research:European Nutrigenomics Organisation workshop report. BrJ Nutr 2006; 95: 1024-7.

2. Berquin IM, Min Y, Wu R, Wu J, Perry D, Cline JM, et al.Modulation of prostate cancer genetic risk by omega-3 andomega-6 fatty acids. J Clin Invest 2007; 117: 1866-75.

3. Brennan RO. Nutrigenetics: New Concepts for relieving

BIBLIOGRAFÍA


Hypoglycemia. New York, USA: M. Evans and Co.; 1975.4. Brown S, Ordovas JM, Campos H. Interaction between the

APOC3 gene promoter polymorphisms, saturated fat inta-ke and plasma lipoproteins. Atherosclerosis 2003; 170:307-13.

5. Busstra MC, Hartog R, Kersten S, Muller M. Design guideli-nes for the development of digital nutrigenomics learningmaterial for heterogeneous target groups. Adv Physiol Educ2007; 31: 67-75.

6. Cederbaum S. Phenylketonuria: An update. Curr Opin Pe-diatr 2002; 14: 702-6.

7. Chadwick R. Nutrigenomics, individualism and public he-alth. Proc Nutr Soc 2004; 63: 161-6.

8. Christensen B, Frosst P, Lussier-Cacan S, Selhub J, Goyet-te P, Rosenblatt DS, et al. Correlation of a common muta-tion in the methylenetetrahydrofolate reductase gene withplasma homocysteine in patients with premature coronaryartery disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17:569-73.

9. Cocozza S. Methodological aspects of the assessment of ge-ne-nutrient interactions at the population level. Nutr MetabCardiovasc Dis 2007; 17: 82-8.

10. Collins FS, Green ED, Guttmacher AE, Guyer MS; USNational Human Genome Research Institute. A vision forthe future of genomics research. Nature 2003; 422:835-47.

11. Collins FS, McKusick VA. Implications of the Human Ge-nome Project for medical science. JAMA 2001; 285:540-4.

12. Corella D, Ordovas JM. Integration of environment and di-sease into ‘omics’ analysis. Curr Opin Mol Ther 2005; 7:569-76.

13. Corella D, Ordovas JM. Single nucleotide polymorphismsthat influence lipid metabolism: Interaction with DietaryFactors. Annu Rev Nutr 2005; 25: 341-90.

14. Corella D, Qi L, Tai ES, Deurenberg-Yap M, Tan CE,Chew SK, et al. Perilipin gene variation determines highersusceptibility to insulin resistance in Asian women whenconsuming a high-saturated fat, low-carbohydrate diet. Dia-betes Care 2006; 29: 1313-9.

15. Corella D, Tucker K, Lahoz C, Coltell O, Cupples LA, Wil-son PW, et al. Alcohol drinking determines the effect of theAPOE locus on LDL-cholesterol concentrations in men:The Framingham Offspring Study. Am J Clin Nutr 2001;73: 736-45.

16. Cornelis MC, El-Sohemy A, Campos H. Genetic polymorp-hism of the adenosine A2A receptor is associated with habi-tual caffeine consumption. Am J Clin Nutr 2007; 86: 240-4.

17. DellaPenna D. Nutritional genomics: Manipulating plant mi-cronutrients to improve human health. Science 1999; 285:375-9.

18. Frayling TM, Timpson NJ, Weedon MN, Zeggini E, FreathyRM, Lindgren CM, et al. A common variant in the FTO ge-ne is associated with body mass index and predisposes tochildhood and adult obesity. Science 2007; 316: 889-94.

19. Goodacre R. Metabolomics of a superorganism. J Nutr2007; 137 (Supl. 1): 259S-266S.

20. Guillen M, Corella D, Portoles O, Gonzalez JI, Mulet F, SaizC. Prevalence of the methylenetetrahydrofolate reductase677C > T mutation in the Mediterranean Spanish popula-tion. Association with cardiovascular risk factors. Eur J Epi-demiol 2001; 17: 255-61.

21. Guttmacher AE, Collins FS. Welcome to the genomic era.N Engl J Med 2003; 349: 996-8.

22. International HapMap Consortium. Integrating ethics andscience in the International HapMap Project. Nat Rev Ge-net 2004; 5: 467-75.

23. International Human Genome Sequencing Consortium. Ini-tial sequencing and analysis of the human genome. Nature2001; 409: 860-921.

24. Ionita-Laza I, McQueen MB, Laird NM, Lange C. Genome-wide weighted hypothesis testing in family-based associa-tion studies, with an application to a 100K scan. Am JHum Genet 2007; 81: 607-14.

25. Khoury MJ, Davis R, Gwinn M, Lindegren ML, Yoon P. Dowe need genomic research for the prevention of commondiseases with environmental causes? Am J Epidemiol2005; 161: 799-805.

26. Kussmann M, Raymond F, Affolter M. OMICS-driven bio-marker discovery in nutrition and health. J Biotechnol2006; 124: 758-87.

27. Lai CQ, Corella D, Demissie S, Cupples LA, Adiconis X,Zhu Y, et al. Dietary intake of n-6 fatty acids modulates ef-fect of apolipoprotein A5 gene on plasma fasting triglyceri-des, remnant lipoprotein concentrations, and lipoproteinparticle size: the Framingham Heart Study. Circulation2006; 113: 2062-70.

28. Levy S, Sutton G, Ng PC, Feuk L, Halpern AL, Walenz BP,et al. The Diploid Genome Sequence of an Individual Hu-man. PLoS Biol 2007; 5: e254.

29. Mariman EC. Nutrigenomics and nutrigenetics: the ‘omics’revolution in nutritional science. Biotechnol Appl Biochem2006; 44 (Pt 3): 119-28.

30. Milner JA. Nutrition in the ‘omics’ era. Forum Nutr 2007;60: 1-24.

31. Moreno-Luna R, Pérez-Jiménez F, Marín C, Pérez-MartínezP, Gómez P, Jiménez-Gómez Y, et al. Two independentapolipoprotein A5 haplotypes modulate postprandial lipo-protein metabolism in a healthy Caucasian population. JClin Endocrinol Metab 2007; 92: 2280-5.

32. Muller M, Kersten S. Nutrigenomics: Goals and strategies.Nat Rev Genet 2003; 4: 315-22.

33. Mutch DM, Wahli W, Williamson G. Nutrigenomics and nu-trigenetics: The emerging faces of nutrition. FASEB J2005; 19: 1602-16.

34. Nakai K, Itoh C, Nakai K, Habano W, Gurwitz D. Correla-tion between C677T MTHFR gene polymorphism, plasmahomocysteine levels and the incidence of CAD. Am J Car-diovasc Drugs 2001; 1: 353-61.

35. Ordovas JM, Corella D, Demissie S, Cupples LA, CoutureP, Coltell O, et al. Dietary fat intake determines the effect ofa common polymorphism in the hepatic lipase gene pro-moter on high-density lipoprotein metabolism: Evidence ofa strong dose effect in this gene-nutrient interaction in theFramingham Study. Circulation 2002; 106: 2315-21.

36. Ordovas JM, Corella D. Nutritional genomics. Annu RevGenomics Hum Genet 2004; 5: 71-118.

37. Pennisi E. Genomics. DNA study forces rethink of what itmeans to be a gene. Science 2007; 316: 1556-7.

38. Pollex RL, Hegele RA. Genomic copy number variationand its potential role in lipoprotein and metabolic phenoty-pes. Curr Opin Lipidol 2007; 18: 174-80.

39. Rampersaud E, Damcott CM, Fu M, Shen H, McArdle P,Shi X, et al. Identification of novel candidate genes for type2 diabetes from a genome-wide association scan in the OldOrder Amish: Evidence for replication from diabetes-relatedquantitative traits and from independent populations. Dia-betes; 2007 (in press).

40. Russo GT, Friso S, Jacques PF, Rogers G, Cucinotta D,Wilson PW, et al; Framingham Offspring Study Cohort.Age and gender affect the relation between methylenete-trahydrofolate reductase C677T genotype and fasting plas-ma homocysteine concentrations in the Framingham Offs-pring Study Cohort. J Nutr 2003; 133: 3416-21.

41. Schaefer EJ, Lamon-Fava S, Ausman LM, Ordovas JM,Clevidence BA, Judd JT, et al. Individual variability in lipo-protein cholesterol response to National Cholesterol Educa-tion Program Step 2 diets. Am J Clin Nutr 1997; 65: 823-30.

42. Schweigert FJ. Nutritional proteomics: Methods and con-cepts for research in nutritional science. Ann Nutr Metab2007; 51: 99-107.

43. Scott LJ, Mohlke KL, Bonnycastle LL, Willer CJ, Li Y, Du-ren WL, et al. A genome-wide association study of type 2diabetes in Finns detects multiple susceptibility variants.Science 2007; 316: 1341-5.

44. Sebat J. Major changes in our DNA lead to major changesin our thinking. Nat Genet 2007; 39 (Supl. 7): S3-5.


100


45. Trujillo E, Davis C, Milner J. Nutrigenomics, proteomics,metabolomics, and the practice of dietetics. J Am Diet As-soc 2006; 106: 403-13.

46. Vakili S, Caudill MA. Personalized nutrition: Nutritional ge-nomics as a potential tool for targeted medical nutrition the-rapy. Nutr Rev 2007; 65: 301-15.

47. van Erk MJ, Blom WA, van Ommen B, Hendriks HF. High-protein and high-carbohydrate breakfasts differentiallychange the transcriptome of human blood cells. Am J Clin

Nutr 2006; 84: 1233-41.48. Venter JC, et al. The sequence of the human genome.

Science 2001; 291: 1304-51.49. Wang L, Luhm R, Lei M. SNP and mutation analysis. Adv

Exp Med Biol 2007; 593: 105-16.50. Watson JD. The human genome project: Past, present, and

future. Science 1990; 248 (4951): 44-9.51. Zschocke J. Phenylketonuria mutations in Europe. Hum

Mutat 2003; 21: 345-56.


101


102

Los alimentos ricos en esteroles vegetales handespertado gran interés (1) por sus efectos sobre lareducción de los niveles sanguíneos de colesterol, yespecíficamente sobre los niveles de colesterol liga-do a lipoproteínas de baja densidad (colesterol-LDLo colesterol "malo") y sin efectos colaterales adver-sos para salud, de modo que el aumento de la canti-dad de esteroles vegetales en ciertos alimentos, den-tro de los límites prudentemente establecidos, puedeser una ayuda importante en la protección de las

personas con hipercolesterolemia frente a la ateros-clerosis y enfermedades cardiovasculares relaciona-das, causa principal de la mortalidad en nuestras so-ciedades más desarrolladas.

Las primeras observaciones del efecto hipocoles-terolemiante de los esteroles vegetales datan de ha-ce más de 50 años (2), cuando se observó que la ali-mentación de pollos con semillas de soja lesproducía un descenso de los niveles de colesterolsanguíneo y, posteriormente, se pudieron atribuirlos efectos a su composición en esteroles vegetales.Es decir, los actuales desarrollos y usos de los estero-les vegetales en alimentación funcional constituyen


Los esteroles vegetales en la alimentación funcional

A. Palou, P. Oliver, C. Pico

LABORATORIO DE BIOLOGÍA MOLECULAR, NUTRICIÓN Y BIOTECNOLOGÍA. UNIVERSIDAD DELAS ISLAS BALEARES. PALMA DE MALLORCA. CIBER FISIOPATOLOGÍA OBESIDAD Y NUTRICIÓN(CB06/03). INSTITUTO SALUD CARLOS III. MADRID

Los esteroles vegetales o fitosteroles son compuestospresentes de manera natural, en pequeñas cantidades, enalimentos de origen vegetal. Se utilizan en combinacionesapropiadas para el enriquecimiento funcional de alimentospor sus efectos sobre el metabolismo del colesterol, pu-diendo ser una herramienta adicional en el tratamiento delas personas con hipercolesterolemia. Estas moléculas soncapaces de inhibir la absorción de colesterol y por tantode disminuir las concentraciones de colesterol total y co-lesterol-LDL, reduciendo así el riesgo de padecer enferme-dades cardiovasculares. El uso de esteroles vegetales enalimentos es un ejemplo paradigmático de Nuevo Alimen-to que ha seguido todo el proceso de evaluación científicaen cuanto a su seguridad, y cuya eficacia en el manteni-miento de la salud cardiovascular ha sido ampliamente de-mostrada tanto en estudios con modelos animales comoen numerosos ensayos clínicos en humanos.

Palabras clave: Enfermedad cardiovascular. Alimentofuncional. Colesterol.

Plant sterols or phytosterols are compounds natu-rally present, in small quantities, in foods from vegetalsource. They are used in appropriated combinations forthe functional enrichment of foods due to their effects oncholesterol metabolism, and they can be an additional toolin the treatment of people with hypercholesterolemia.These molecules are able to inhibit cholesterol absorptionand thus to diminish total cholesterol and LDL-cholesterolconcentrations, therefore reducing the risk from sufferingcardiovascular diseases. The use of plant sterols in foods isa paradigmatic example of Novel Food that has followedall the scientific evaluation process with respect to its secu-rity, and whose efficacy in cardiovascular health mainte-nance has been widely demonstrated both in animal mo-del studies and in several human clinic assays.

Key words: Cardiovascular disease. Functional food.Cholesterol.

RESUMEN ABSTRACT

INTRODUCCIÓN

A. PALOU:Maquetación 1 19/12/07 11:02 Página 102

más bien un redescubrimiento de sus propiedadesen unas condiciones del conocimiento científico ytecnológico más avanzadas que permiten su mejoraprovechamiento.

Los esteroles vegetales o fitosteroles son miem-bros de la familia de los triterpenos; su estructura essimilar a la del colesterol pero incluye un grupo me-tilo o etilo en el carbono 24 (C-24). Dentro del gru-po de los esteroles vegetales podemos distinguir doscategorías o subgrupos, los esteroles, con un dobleenlace en posición 5, y los estanoles que no cuentancon dicho doble enlace (Fig. 1a y 1b). Los esterolespueden ser convertidos a estanoles por hidrogena-ción química. Cabe destacar que, dado que normal-mente los estanoles son mucho menos abundantesque los esteroles, de modo natural en los alimentos,cuando se habla en términos generales de esterolesvegetales se suele hacer referencia a los estos últi-mos. Se han descrito más de 200 tipos diferentes de

esteroles vegetales en diferentes especies de plantas,siendo el más abundante el sitosterol o beta-sitoste-rol, seguido por el campesterol y el estigmasterol (3,4) (Fig. 1a). Prácticamente todos los alimentos vege-tales contienen cantidades apreciables de esterolesvegetales, pero la fuente más concentrada son losaceites vegetales, como los de maíz, girasol, soja ycolza (que contienen entre un 0,1 y 0,8%). Tambiénse encuentran en legumbres (0,2%) y, en menorcantidad, en frutos secos, pan y vegetales.

En la naturaleza, además de en la forma libre, losesteroles vegetales pueden aparecer como derivadosen los cuales un grupo hidroxilo (3beta-OH) del este-rol está esterificado por ácidos grasos, ácido ferúlico(potente antioxidante), o bien están glicosilados. Losésteres con ácidos grasos están presentes en la ma-yoría de las plantas y constituyen cerca del 50% deltotal de esteroles en algunos alimentos como el acei-te de maíz (5); por su parte, los ésteres de ácido fe-rúlico también aparecen en cantidades apreciablesen muchos alimentos; mientras que los esteroles ve-getales glicosilados son un componente minoritario,salvo algunas excepciones como las patatas. Al con-trario que los esteroles o estanoles libres, que soncristalinos y muy poco solubles en medios lipídicos,

Vol. 14, N.º 4, 2007 LOS ESTEROLES VEGETALES EN LA ALIMENTACIÓN FUNCIONAL

103

DEFINICIÓN Y TIPOS DE ESTEROLESVEGETALES

a) Esteroles

β-Sitosterol

Campesterol

Estigmasterol

b) Estanoles

β-Sitostanol

Campestanol

Colesterol

Fig. 1. Estructura del colesterol y esteroles vegetales comunes. Adaptado de (13).


las formas esterificadas se disuelven fácilmente enalimentos que contengan grasa. Las cantidades deesteroles vegetales presentes de forma natural en losalimentos (6) que pueden ingerirse en una dieta sonlimitadas, oscilan entre 150 y 500 mg/día, y es po-sible que sus efectos hipocolesterolémicos se hayansubestimado (1).

En alimentación, para el enriquecimiento funcio-nal de los alimentos, se utilizan combinaciones deesteroles (o sus ésteres) perfectamente delimitadas oespecificadas, ya que los efectos dependen del tipode esteroles, y las combinaciones concretas autoriza-das son las que han sido consideradas aceptablespor los comités científicos en Europa y en generalen los países desarrollados (4,7).

No tan estudiados como los esteroles, los estano-les aparecen también en niveles traza en muchas es-pecies de plantas y en concentraciones relativamen-te altas en unas pocas especies de cereales,habiéndose sugerido que pueden representar cercadel 10% de la ingesta total de esteroles vegetales (8)procedente de alimentos sin enriquecer. Además, talcomo se ha comentado anteriormente, los estanoles

son los equivalentes hidrogenados de los esteroles,por lo que, aparte de sus fuentes naturales, puedenobtenerse por la hidrogenación química de estos úl-timos.

Numerosas evidencias experimentales han de-mostrado que los esteroles vegetales tienen un im-portante efecto hipocolesterolémico, reduciendotanto los niveles de colesterol total como los de co-lesterol-LDL (1,9-13). En cuanto al mecanismo deacción, cabe considerar diferentes posibilidades, yaque se sabe que los esteroles vegetales afectan a laabsorción intestinal de colesterol, a su síntesis, y alos sistemas de eliminación (12,14) (Fig. 2).

El colesterol, tanto procedente de la dieta como elcolesterol biliar, es absorbido entre un 35 y un 70%a nivel intestinal. Para la absorción, se forman mice-

A. PALOU ET AL. ALIM. NUTRI. SALUD

104

Esteroles vegetales de la dieta

Colesterol en micelas

Expresión de ABCA1Intestino

Linfa

Sangre

Hígado

Absorción intestinal de colesterol

Colesterol-LDL sérico

Expresión delreceptor de las

LDLQuilomicrones

Capilares

Fig. 2. Efectos de los esteroles vegetales. Adaptado de (13).

MECANISMOS DE ACCIÓN Y EFECTOSESPECÍFICOS DE LOS ESTEROLESVEGETALES


las compuestas por mezclas de colesterol libre, mo-no y diacilglicéridos, ácidos grasos, lisofosfolípidos ysales biliares. Una vez en el enterocito, el colesterollibre es esterificado e incorporado a un tipo concre-to de lipoproteínas, los quilomicrones, para su distri-bución. El metabolismo de las lipoproteínas da lugara los distintos tipos, incluyendo las lipoproteínas debaja densidad (LDL), que tienen un elevado conteni-do en colesterol y que pueden ser eliminadas de lacirculación por el receptor de las LDL, siendo esta laforma en que las células captan el colesterol. Es dedestacar que el colesterol libre puede ser transporta-do de nuevo hacia el tracto intestinal para su elimi-nación a través de una serie de transportadores es-pecíficos (ABC, ATP-binding cassette) presentes enlas células intestinales, y que juegan un importantepapel en la eficiencia de absorción neta de colesterol(14).

ABSORCIÓN INTESTINAL DE ESTEROLESVEGETALES

A pesar de que su estructura química es similar,los esteroles vegetales y el colesterol difieren mar-cadamente en lo que respecta a su absorción in-testinal. Así, a diferencia del colesterol, los estero-les de plantas se absorben muy poco en elintestino (0,4-3,5%) y los estanoles aún menos(0,02-0,3%). La explicación a esta baja absorciónpuede ser la baja afinidad de los esteroles vegeta-les por el proceso de esterificación, teniendo encuenta que a los quilomicrones prácticamente sólose incorporan los esteroles y estanoles esterifica-dos (3,14). La tasa de absorción de esteroles vege-tales se ve influida también por la longitud de lacadena lateral y, en el caso de los esteroles, puedeser algo mayor por la presencia del doble enlaceen posición 5 (15). Finalmente, otro factor quepuede afectar a la menor tasa de absorción de losesteroles vegetales, en comparación con el coles-terol, es el funcionamiento de los transportadoresde eflujo de esteroles del intestino, los transporta-dores ABC. Estos transportadores intestinales eli-minan colesterol y sistosterol para evitar su absor-ción y acumulación, aunque su funcionamiento esmucho más eficiente en el caso del sitosterol, de-volviendo gran parte de este esterol presente en elenterocito de nuevo al intestino para su elimina-ción (16). De hecho, las mutaciones o alteracionesen genes que codifican para los transportadoresABCG5 o ABCG8 pueden desencadenar la apari-ción de fitosterolemia (17). La fitosterolemia o si-tosterolemia es un desorden genético recesivo, au-tosómico, muy poco frecuente, caracterizadoporque los pacientes presentan una tasa muy ele-vada de absorción de esteroles vegetales produci-da secundariamente a la alteración de las proteí-nas responsables del eflujo de esteroles.

EFECTOS DE LOS ESTEROLES VEGETALESSOBRE LA ABSORCIÓN INTESTINAL DECOLESTEROL

El efecto más y mejor estudiado de los esteroles ve-getales es su inhibición de la absorción intestinal de co-lesterol, tanto el procedente de la dieta (unos 300mg/día) como el colesterol endógeno circulante en labilis (unos 1.000 mg/día) que al ser parcialmente peroextensamente reabsorbido en el intestino constituye,de hecho, la principal forma de captación. Los estero-les vegetales, al ser más hidrofóbicos que el colesterol,pueden competir con él y desplazarlo de las micelas deabsorción, habiéndose demostrado, tanto en estudiosin vivo como in vitro, que de esta manera se produceuna disminución de la incorporación del colesterol enlas micelas (2,18), lo que se traduce en una disminu-ción de la absorción intestinal de colesterol. A dosiselevadas de esteroles vegetales la absorción de coleste-rol disminuye un 30-50% (19-21). Además, los estero-les vegetales podrían reducir la tasa de esterificacióndel colesterol en el enterocito (afectando a la actividadde las enzimas implicadas) y, consecuentemente, deesta forma se reduciría la cantidad de colesterol expor-tado a la sangre en forma de quilomicrones. Tambiénse ha sugerido que, en presencia de esteroles vegeta-les, el colesterol que ya de por sí es poco soluble, pue-de aumentar la tasa de precipitación y por tanto des-plazarse a una forma no-absorbible o menosabsorbible (22). Finalmente, se ha visto que las mezclasde micelas enriquecidas con sitostanol (o con colesterolmás sitostanol) son potentes inductores de la expresióndel transportador ABCA1 en las células caco-2 (unmodelo bastante aceptado para el estudio de aspectosdel metabolismo intestinal) y, basándose en estos resul-tados, los autores hipotetizan que los estanoles (y posi-blemente los esteroles) aumentan la excreción de co-lesterol mediado por ABCA1 (23).

La inhibición de la absorción de colesterol produ-ce una relativa deficiencia de colesterol, en respues-ta a la cual se produce un incremento en la síntesisendógena, que no llega a compensar el descenso decolesterol producido al inhibirse su absorción. Lomismo ocurre con la síntesis del receptor de las LDLde la circulación, que también aumenta, con lo cualdescienden los niveles de LDL. Tras la ingestión deesteroles vegetales disminuyen, por tanto, las con-centraciones de colesterol-LDL, pero también las decolesterol total debido a la menor absorción y peseal incremento compensatorio en su síntesis (13).

La seguridad y la eficacia son los dos aspectos cla-ve a tener en cuenta a la hora de valorar los alimen-


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EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA INGESTADE ESTEROLES VEGETALES. EVIDENCIACLÍNICA


tos funcionales. La seguridad en su más ampliaacepción de inocuidad y de minimización de cual-quier riesgo; y la eficacia, en cuanto al efecto benefi-cioso para la salud que se alega y que por lo tanto seespera del alimento.

En el caso de los esteroles vegetales, cabe desta-car que, a diferencia de la mayor parte de alimentosfuncionales emergentes, cuentan con el refrendo eu-ropeo sobre su seguridad, al haber sido evaluadoscomo Nuevos Alimentos (7), y con el refrendo de sueficacia que proporcionan los numerosos estudiosclínicos llevados a cabo (13) y, adicionalmente, porla autorización de poder ostentar alegaciones de sa-lud (Health Claims) en los países occidentales desa-rrollados que ya tienen actualizado este tipo legisla-ción; como es el caso de los EE.UU., donde haobtenido la evaluación favorable de la FDA en rela-ción con la prevención de enfermedades cardiovas-culares.

En Europa, los denominados Nuevos Alimentos(Novel Foods) (24) constituyen un grupo selectoque, al no haberse consumido en Europa desde an-tes del 15 de mayo de 1997, han debido demostrarque su consumo es seguro al superar una evaluacióncientífica rigurosa. De hecho, puede afirmarse que elcaso de las margarinas enriquecidas con ésteres deesteroles vegetales es muy emblemático, puesto queconstituyó un primer alimento funcional de gran im-pacto evaluado en cuanto a su seguridad en el mar-co global de la Unión Europea (25), de acuerdo conla legislación europea de Novel Foods. En suma, es-ta legislación (24) establece que para que pueda au-torizarse la comercialización de un nuevo alimento oingrediente alimentario se deben cumplir tres crite-rios: a) no debe suponer ningún riesgo para el con-sumidor; b) no debe inducir a error al consumidor; yc) no debe implicar desventajas para el consumidordesde el punto de vista de la nutrición.

Con respecto a la “eficacia”, la situación de la le-gislación en Europa presenta diferencias muy desta-cables respecto de países como Estados Unidos yJapón. Sólo recientemente se ha desarrollando unalegislación que pretende armonizar las condiciones yla evidencia científica exigible en Europa para per-mitir que un alimento pueda incorporar declaracio-nes o alegaciones nutricionales y de salud. Esta nue-va legislación (26), irá dando pasos en su aplicaciónpara afrontar la actual diversidad de normas y crite-rios que regían en los distintos países europeos, el ri-gor en los cuales difiere de unos a otros y una situa-ción que, a menudo, ha confundido al consumidor yha causado cierta inseguridad jurídica para las em-presas que tratan de destacar, de forma fundamen-tada, las propiedades nutricionales y saludables delos alimentos que comercializan.

Países como Japón o Estados Unidos tienen yauna legislación bien implementada. Así por ejemplo,en el caso de los Estados Unidos, la Food and Drug

Administration (FDA) ha autorizado la utilización deetiquetados y alegaciones de salud sobre la asocia-ción entre esteroles vegetales y la reducción del ries-go de enfermedad cardiovascular (27).

En particular, como primer Nuevo Alimento decaracterísticas claramente funcionales que ha accedi-do a la Unión Europea en toda su extensión, lasmargarinas enriquecidas con ésteres de fitosteroleshan sido ampliamente evaluadas con respecto a suseguridad en humanos (13) y, de modo continuado,se van concluyendo nuevos estudios que contribuyena clarificar el porqué de los efectos, el mecanismo deacción y la eficacia de los esteroles vegetales. A títu-lo de ejemplo, puede citarse un meta-análisis de 18ensayos clínicos que corroboró la eficacia de lasmargarinas conteniendo esteroles y estanoles vege-tales, sugiriendo que el consumo regular de 2 g/díadisminuye significativamente (10%) los niveles san-guíneos de colesterol-LDL en individuos de 40-59años (28). Otros estudios recientes están en la mis-ma línea (1,4,9,11,29-32).

Algunos estudios han analizado la evolución a lar-go plazo de la enfermedad cardiovascular cuando sesigue una dieta con alimentos enriquecidos en este-roles vegetales (33,34), y los estudios de interven-ción en humanos señalan que un descenso de los ni-veles de colesterol sérico se asocia a una reducciónen la incidencia de la enfermedad cardiovascular(35-37). En este sentido, se ha estimado que la re-ducción de los niveles de colesterol producida porlas margarinas conteniendo esteroles vegetales sepodría asociar a un descenso del 20-25% en el ries-go de padecer enfermedad cardiovascular, lo cualconstituiría un efecto incluso superior al esperado dereducir la ingesta de grasas saturadas hasta los nive-les recomendables.

Como consecuencia lógica de todo el interés des-pertado por los efectos de los esteroles vegetales, suuso se ha intentado extender a toda una diversidadde alimentos (preparados lácteos, yogur, etc.) y bajomuy diversas condiciones. Varios de ellos se comer-cializan ya en Europa, regulados por disposicionesespecíficas de uso y etiquetado (7,38), y cabe espe-rar que el enriquecimiento con esteroles vegetales seextienda aún más en un futuro inmediato.

ESTUDIOS TOXICOLÓGICOS Y OTROSESTUDIOS DE SEGURIDAD ALIMENTARIADE LOS ESTEROLES VEGETALES: LACOMBINACIÓN CON TERAPIASHABITUALES

Son numerosos los estudios y evaluaciones de la se-guridad alimentaria de los esteroles vegetales, efectua-dos por grupos de investigación, centros, entidades einstituciones y organismos oficiales y en el ámbito inter-


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nacional. En el ámbito europeo es obligado referirnosen primer lugar a los dictámenes anteriores del ComitéCientífico de la Alimentación Humana (SCF) y, actual-mente, desde 2003, de la EFSA (Autoridad Europea enSeguridad Alimentaria) y, concretamente, por su PanelCientífico de Productos Dietéticos, Nutrición y Alergias(NDA), comúnmente conocido cono Panel Científicode Nutrición (http: //www.efsa.eu.int/science/nda/catindex_en.html); el cual ha asumido las conclusionesdel SCF y ha extendido sus informes sobre los esterolesvegetales a otros nuevos alimentos (13). Hasta la fecha,para su aplicación de modo global en Europa, sus co-mités científicos han evaluado y revisado repetidamentela seguridad de los esteroles vegetales (25,39-42), inclu-yendo el ajuste de su comercialización a los objetivospropuestos (43) y la visión general de los efectos a largoplazo (41).

Cabe hacer referencia también a las valoracionesde otros organismos y agencias de seguridad alimen-taria [véase http: //www.food.gov.uk/; http: //www.uark.edu/depts/fsc/othersites.html y, en particular ala FDA (27) y véase: http: //vm.cfsan. fda.gov/list.html], por referirnos específicamente a alimentos; sinentrar en que algunos esteroles vegetales como el be-ta-sitosterol ya habían sido evaluados como fármacosy habían sido prescritos durante años con un buen re-gistro de seguridad (44,45).

ESTUDIOS CLÍNICOS EN HUMANOSALIMENTADOS CON ESTEROLESVEGETALES

En humanos, la mayoría de los estudios se handirigido a determinar la eficacia de los esterolesvegetales, en las dosis típicas, en cuanto a su ca-pacidad de reducir las concentraciones sanguíneasde colesterol, particularmente colesterol-LDL, ysin afectar otros parámetros como HDL-coleste-rol, triglicéridos y otros. En ninguno de los casosse han descrito efectos secundarios o reaccionesadversas, lo que complementa los resultados delos estudios toxicológicos en animales y otros estu-dios en diversos sistemas y en modelos in vitro(13,46). Hoy, en resumen, podemos afirmar quela efectividad de los esteroles vegetales en los ali-mentos autorizados, y en diversos otros estudia-dos, puede considerarse ampliamente avalada porla evidencia científica obtenida en humanos. Engeneral, una dosis diaria de 2-3 g de esteroles ve-getales baja los niveles sanguíneos de colesterol-LDL alrededor del 10-15%, en diversas poblacio-nes, edades y condiciones, incluyendo personasbajo tratamiento farmacológico hipocolesterolémi-co (13). Por citar una referencia, en un meta-ana-lisis de 41 estudios clínicos se concluye que la in-gesta de 2 g/día de esteroles vegetales reduce losniveles circulantes de colesterol-LDL un 10%;

mientras que ingestas más elevadas de esterolesañaden poco beneficio adicional (44).

Las tasas de reducción de 10-15% de colesterol-LDL, con 2-3 g/día de esteroles vegetales así comola reducción de la trigliceridemia e indicadores deperoxidación lipídica o estrés oxidativo se reflejanigualmente en los estudios más recientes(9,11,13,29,30,47-49). Otros estudios con dosis de1-2 g día resultan en menores reducciones de los ni-veles circulantes de colesterol-LDL (11,31).

EFICACIA DE LOS ESTEROLES VEGETALESEN COMBINACIÓN CON OTROS AGENTESHIPOCOLESTEROLÉMICOS

Los esteroles vegetales pueden ser una herra-mienta adicional en el tratamiento de las personascon hipercolesterolemia. En los estudios en los quese ha investigado el efecto de los ésteres de esterolesvegetales en alimentos enriquecidos, consumidospor pacientes sometidos a tratamiento con fármacoshipocolesterolémicos (estatinas y fibratos) (50-52),se ha demostrado que la disminución de los nivelesde colesterol-LDL debida a los esteroles es adicionalal efecto de los fármacos, y que es independiente deltipo de fármaco con el que se ha combinado (44); laefectividad se ha mostrado en combinación con aci-dos grasos de cadena media (53), con psilio (fibra)(54), ejercicio (9,55), con diacilgliceroles en el con-trol de la hiperlipidemia (32), y se ha observado quelas propiedades hipolipidemiantes y modificadorasde eicosanoides de los aceites de pescado (ácidosgrasos omega-3) no se alteran al acompañarse delefecto hipocolesterolémico de los fitosteroles (56).

IDENTIFICANDO LA POBLACIÓN DIANAPARA EL CONSUMO DE ESTEROLESVEGETALES EN ALIMENTACIÓN

Resulta evidente que, en general, los individuoscon hipercolesterolemia pueden beneficiarse de unbuen aporte de fitoesteroles en su alimentación. Enun principio, estos productos deberían dirigirse, pre-cisamente, a los adultos que necesiten disminuir susniveles totales de colesterol-LDL, debidos a hiperco-lesterolemia o, bajo control médico, en caso de estarsometidos a un programa de prevención secundariatras un episodio aterosclerótico (57). No obstante,puede plantearse también que los esteroles vegetalespuedan ser utilizados en individuos normocolestero-lémicos que presenten otros factores de riesgo depadecer la enfermedad cardiovascular (como bajosniveles de colesterol-HDL) y, en este sentido, estu-dios más amplios pueden ayudar a definir las posi-bles ventajas y ampliar la población diana.


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En pacientes moderadamente hipercolesterolémi-cos, la combinación de terapia dietética y el uso deesteroles vegetales puede evitar la necesidad de te-ner que seguir una terapia con fármacos destinadosa reducir los niveles circulantes de colesterol o, enotros casos, puede ayudar a reducir las dosis de es-tos fármacos (58). De hecho, se ha podido compro-bar como una terapia concomitante con estatinas(inhibidoras de la enzima clave en la síntesis de co-lesterol, la hidroxi-metil-glutaril-coenzima-A reducta-sa) y esteroles o estanoles (derivados de los esterolesvegetales) inhibe tanto la síntesis como la absorciónde colesterol; y así, el efecto hipocolesterolemiantetiende a ser aditivo (50,59,60) .

Del mismo modo, una terapia concomitante deeste tipo podría ser especialmente útil en pacientescon hipercolesterolemia familiar que responden po-co al tratamiento con estatinas (58).

INGESTA MÁXIMA AL FILO DE LAPROLIFERACIÓN DE ALIMENTOSENRIQUECIDOS CON ESTEROLESVEGETALES

El conocimiento de los beneficios de disminucióndel colesterol sanguíneo y su relación con la preven-ción de enfermedades cardiovasculares, está aumen-tando el número de alimentos disponibles en el mer-cado que incorporan esteroles y estanoles vegetales,pero ello no debe llevar a un consumo excesivo. Alrespecto, debe saberse que el consumo de esterolesconlleva un descenso de los niveles circulantes debeta-caroteno (pro-vitamina A) y quizás tambiénpuede afectar, en menor medida, la biodisponibili-dad de otros nutrientes liposolubles, por lo que siem-pre es recomendable recordar a los consumidores deesteroles vegetales la conveniencia y beneficios deun aumento del consumo de frutas y verduras, ricasen beta-caroteno.

Desde la introducción en Europa como NuevoAlimento de la margarina ProActiv, enriquecida conesteroles vegetales, vienen siendo numerosas laspropuestas de extender el enriquecimiento en este-roles vegetales a numerosos productos alimenticios:grasas de untar, leche y productos lácteos, yogur,quesos, productos de panadería, bebidas diversas,productos cárnicos, salsas, etc. La tendencia a laproliferación de estos nuevos productos es la res-puesta lógica de la industria alimentaria frente a unademanda creciente. Hasta ahora, sólo algunos de

ellos han sido autorizados en todo el ámbito euro-peo.

En estas condiciones, el comité científico europeoresponsable, en sus recomendaciones a modo deconclusión, además de señalar el efecto reductor delos niveles de beta-caroteno, estableció las siguientesprecisiones (41):

“Los beneficios de la utilización de alimentos enri-quecidos con fitosteroles (esteroles vegetales) con elpropósito de ayudar a las personas con hipercoleste-rolemia a reducir sus niveles sanguíneos de coleste-rol-LDL están bien avalados por la información cien-tífica disponible”, y a la postre, añadió lo siguiente“Los datos disponibles no proporcionan las basessuficientes para fijar, numéricamente, unos nivelesmáximos de ingesta diaria de esteroles vegetales.Considerando las dosis que se ha observado sonefectivas para la disminución del colesterol, en au-sencia de evidencias de beneficios adicionales a do-sis más elevadas, es prudente evitar ingestas de este-roles que excedan un margen de 1-3 g/día. Dadoque numerosos alimentos se presentan como candi-datos potenciales a ser enriquecidos con esterolesvegetales, se necesitan medidas adicionales de ges-tión para evitar ingestas excesivas”.

Las consecuencias de esta valoración del comitécientífico europeo han sido las medidas de etiqueta-do y de autorización de niveles máximos en diversosproductos, como la distribución de un máximo deesteroles vegetales en las porciones de los mismos,el etiquetado específico y formas de difusión, etc.,así como la autorización de nuevos productos, pro-ducida en número prudente y de modo paulatino, deforma que la novedad pueda ser asimilada por elconsumidor de productos con esteroles vegetales, unconsumidor que los utiliza conscientemente para quele ayuden a reducir sus niveles de colesterol �

CORRESPONDENCIA:Andreu PalouLaboratorio de Biología Molecular, Nutrición yBiotecnologíaUniversidad de las Islas BalearesCra. Valldemossa, km 7,507122 Palma de MallorcaTel. 971 173 170e-mail: [email protected]


1. Ellegard LH, Andersson SW, Normen AL, Andersson HA.Dietary plant sterols and cholesterol metabolism. Nutr Rev2007; 65: 39-45.

2. Pollak OJ. Reduction of blood cholesterol in man. Circula-tion 1953; 7: 702-6.

3. Ostlund RE, Jr. Phytosterols in human nutrition. Annu RevNutr 2002; 22: 533-49.

4. Ostlund RE, Jr. Phytosterols, cholesterol absorption and he-althy diets. Lipids 2007; 42: 41-5.

5. Kochhar SP. Influence of processing on sterols of edible ve-getable oils. Prog Lipid Res 1983; 22: 161-88.

6. Klingberg S, Andersson H, Mulligan A, Bhaniani A, WelchA, Bingham S, et al. Food sources of plant sterols in theEPIC Norfolk population. Eur J Clin Nutr; 2007.

7. EC. Commission decision of 31 March 2004 authorisingthe placing on the market of yellow fat spreads, milk typeproducts, yoghurt type products, and spicy sauces with ad-ded phytosterols/phytostanols as novel foods or novel foodingredients under Regulation (EC) No 258/97 of the Euro-pean Parliament and of the Council. L 2004; 105: 43-5.

8. Nair PP, Turjman N, Kessie G, Calkins B, Goodman GT,Davidovitz H, et al. Diet, nutrition intake, and metabolismin populations at high and low risk for colon cancer. Dietarycholesterol, beta-sitosterol, and stigmasterol. Am J ClinNutr 1984; 40: 927-30.

9. Varady KA, Houweling AH, Jones PJ. Effect of plant ste-rols and exercise training on cholesterol absorption andsynthesis in previously sedentary hypercholesterolemic sub-jects. Transl Res 2007; 149: 22-30.

10. Naruszewicz M, Kozlowska-Wojciechowska M. Plant sterolsbeyond low-density lipoprotein-cholesterol. Br J Nutr 2007;98: 454-5.

11. Hansel B, Nicolle C, Lalanne F, Tondu F, Lassel T, Donaz-zolo Y, et al. Effect of low-fat, fermented milk enriched withplant sterols on serum lipid profile and oxidative stress inmoderate hypercholesterolemia. Am J Clin Nutr 2007; 86:790-6.

12. de Jong A, Plat J, Mensink RP. Metabolic effects of plantsterols and stanols (Review). J Nutr Biochem 2003; 14:362-9.

13. Palou A, Picó C, Bonet ML, Oliver P, Serra F, RodriguezAM, et al. El libro blanco de los esteroles vegetales en ali-mentación. Barcelona: Instituto Flora; 2005.

14. Wlodarek D. [The mechanisms of blood LDL-cholesterol lo-wering by phytosterols--a review]. Rocz Panstw Zakl Hig2007; 58: 47-51.

15. Bhattacharyya AK. Uptake and esterification of plant ste-rols by rat small intestine. Am J Physiol 1981; 240: G50-5.

16. Duan LP, Wang HH, Wang DQ. Cholesterol absorption ismainly regulated by the jejunal and ileal ATP-binding casset-te sterol efflux transporters Abcg5 and Abcg8 in mice. J Li-pid Res 2004; 45: 1312-23.

17. Berge KE, Tian H, Graf GA, Yu L, Grishin NV, Schultz J,et al Accumulation of dietary cholesterol in sitosterolemiacaused by mutations in adjacent ABC transporters. Science2000; 290: 1771-5.

18. Jones PJ, MacDougall DE, Ntanios F, Vanstone CA. Die-tary phytosterols as cholesterol-lowering agents in humans.Can J Physiol Pharmacol 1997; 75: 217-27.

19. Lees AM, Mok HY, Lees RS, McCluskey MA, Grundy SM.Plant sterols as cholesterol-lowering agents: Clinical trials inpatients with hypercholesterolemia and studies of sterol ba-lance. Atherosclerosis 1997; 28: 325-38.

20. Mattson FH, Grundy SM, Crouse JR. Optimizing the effectof plant sterols on cholesterol absorption in man. Am J ClinNutr 1982; 35: 697-700.

21. Ostlund RE, Jr., Lin X. Regulation of cholesterol absorptionby phytosterols. Curr Atheroscler Rep 2006; 8: 487-91.

22. Armstrong MJ, Carey MC. Thermodynamic and moleculardeterminants of sterol solubilities in bile salt micelles. J LipidRes 1987; 28: 1144-55.

23. Plat J, Mensink RP. Increased intestinal ABCA1 expressioncontributes to the decrease in cholesterol absorption afterplant stanol consumption. Faseb J 2002; 16: 1248-53.

24. EC. Regulation (EC) No. 258/97 of the European Parlia-ment and of the Council of 27 January 1997 concerningnovels foods and novel foods ingredients. Off J Eur Com-munities 1997; L43: 1-7.

25. Scientific Committee on Food. Opinion of the SCF on a re-quest for the safety assessment of the use of phytosterol es-ters in yellow fat spreads. SCF/CS/NF/DOS/1 Final;2000.

26. CE. Reglamento (CE) Nº 1924/2006 del parlamento euro-peo y del consejo relativo a las declaraciones nutricionales yde propiedades saludables en los alimentos (corrección deerrores de 18 de enero de 2007 del Reglamento (CE) no1924/2006 del parlamento europeo y del consejo, de 20de diciembre de 20069. Diario Oficial de la Unión EuropeaL 2007; 12: 3-18.

27. FDA. Food labeling: Health claims; plant sterol/stanol es-ters and coronary heart disease. Food and Drug Administra-tion, HHS. Interim final rule. Fed Regist 2000; 65: 54686-739.

28. Law MR. Plant sterol and stanol margarines and health.West J Med 2000; 173: 43-7.

29. Clifton PM, Mano M, Duchateau GS, van der Knaap HC,Trautwein EA. Dose-response effects of different plant ste-rol sources in fat spreads on serum lipids and C-reactiveprotein and on the kinetic behavior of serum plant sterols.Eur J Clin Nutr; 2007.

30. Chan YM, Demonty I, Pelled D, Jones PJ. Olive oil contai-ning olive oil fatty acid esters of plant sterols and dietarydiacylglycerol reduces low-density lipoprotein cholesteroland decreases the tendency for peroxidation in hypercho-lesterolaemic subjects. Br J Nutr 2007; 98: 563-70.

31. Niittynen LH, Jauhiainen TA, Poussa TA, Korpela R. Ef-fects of yoghurt enriched with free plant sterols on the le-vels of serum lipids and plant sterols in moderately hyper-cholesterolaemic subjects on a high-fat diet. Int J Food SciNutr; 2007. p. 1-11.

32. Matsuyama T, Shoji K, Takase H, Kamimaki I, Tanaka Y,Otsuka A, et al. Effects of phytosterols in diacylglycerol aspart of diet therapy on hyperlipidemia in children. Asia PacJ Clin Nutr 2007; 16: 40-8.

33. Hendriks HF, Brink EJ, Meijer GW, Princen HM, NtaniosFY. Safety of long-term consumption of plant sterol esters-enriched spread. Eur J Clin Nutr 2003; 57: 681-92.

34. Miettinen TA, Gylling H. Plant stanol and sterol esters inprevention of cardiovascular diseases. Ann Med 2004; 36:126-34.

35. Gould AL, Rossouw JE, Santanello NC, Heyse JF, FurbergCD. Cholesterol reduction yields clinical benefit: Impact ofstatin trials. Circulation 1998; 97: 946-52.

36. Law MR, Wald NJ, Thompson SG. By how much and howquickly does reduction in serum cholesterol concentrationlower risk of ischaemic heart disease? Bmj 1994; 308:367-72.

37. Strandberg A, Strandberg TE, Salomaa VV, Pitkala K,Happola O, Miettinen TA. A follow-up study found that car-diovascular risk in middle age predicted mortality and qua-lity of life in old age. J Clin Epidemiol 2004; 57: 415-21.

38. EC. Commission Regulation (EC) No 608/2004 of 31March 2004 concerning the labelling of foods and food in-gredients with added phytosterols, phytosterol esters, phy-tostanols and/or phytostanol esters. Off J Eur CommunitiesL 2004; 97: 44-5.

39. Scientific Committee on Food. Opinion on an application fromADM for approval of plant sterol-enriched foods. Opinion adop-ted by the Scientific Committee on Food on 4 April, 2003. avai-lable online at: http: //europa.eu.int/comm/food/fs/sc/scf/out192_en.pdf; 2003b.

40. Scientific Committee on Food. Opinion on an application


109

BIBLIOGRAFÍA



110

from MultiBene for approval of plant sterol-enriched foods.Opinion adopted by the Scientific Committee on Food on 4April, 2003. available online at: http: //europa.eu.int/comm/food/fs/sc/scf/out191_en.pdf; 2003c.

41. Scientific-Committee-on-Food. General view of the Scienti-fic Committee on Food on the long-term effects of the inta-ke of elevated levels of phytosterols from multiple dietarysources, with particular attention to the effects on beta-ca-rotene. SCF/CS/NF/DOS/20 ADD 1 Final; 2002.

42. Scientific-Committee-on-Food. Opinion on applications forapproval of a variety of plant sterol-enriched foods. Opinionadopted by the Scientific Committee on Food on 5 March,2003. available online at: http: //europa.eu.int/comm/fo-od/fs/sc/scf/out174_en.pdf; 2003a.

43. SCF. Post launch monitoring of "yellow fat spreads with ad-ded phytosterol esters". SCF opinion; 2002.

44. Katan MB, Grundy SM, Jones P, Law M, Miettinen T, Pao-letti R. Efficacy and safety of plant stanols and sterols in themanagement of blood cholesterol levels. Mayo Clin Proc2003; 78: 965-78.

45. Weizel A, Richter WO. Drug therapy of severe hypercholes-terolemia. Eur J Med Res 1997; 2: 265-9.

46. Chadwick RS, Henson, Moseley B, Palou A. Functional Fo-ods. Springer, Germany; 2003.

47. Goncalves S, Maria AV, Silva AS, Martins-Silva J, SaldanhaC. Phytosterols in milk as a depressor of plasma cholesterollevels: Experimental evidence with hypercholesterolemicPortuguese subjects. Clin Hemorheol Microcirc 2006; 35:251-5.

48. Yoshida M, Vanstone CA, Parsons WD, Zawistowski J, Jo-nes PJ. Effect of plant sterols and glucomannan on lipids inindividuals with and without type II diabetes. Eur J Clin Nutr2006; 60: 529-37.

49. Korpela R, Tuomilehto J, Hogstrom P, Seppo L, PiironenV, Salo-Vaananen P, et al. Safety aspects and cholesterol-lowering efficacy of low fat dairy products containing plantsterols. Eur J Clin Nutr 2006; 60: 633-42.

50. Blair SN, Capuzzi DM, Gottlieb SO, Nguyen T, MorganJM, Cater NB. Incremental reduction of serum total choles-terol and low-density lipoprotein cholesterol with the addi-tion of plant stanol ester-containing spread to statin the-rapy. Am J Cardiol 2000; 86: 46-52.

51. Neil HA, Meijer GW, Roe LS. Randomised controlled trialof use by hypercholesterolaemic patients of a vegetable oilsterol-enriched fat spread. Atherosclerosis 2001; 156: 329-37.

52. Nigon F, Serfaty-Lacrosniere C, Beucler I, Chauvois D, Ne-veu C, Giral P, et al. Plant sterol-enriched margarine lowersplasma LDL in hyperlipidemic subjects with low cholesterolintake: effect of fibrate treatment. Clin Chem Lab Med2001; 39: 634-40.

53. Rudkowska I, Roynette CE, Nakhasi DK, Jones PJ. Phytos-terols mixed with medium-chain triglycerides and high-oleiccanola oil decrease plasma lipids in overweight men. Meta-bolism 2006; 55: 391-5.

54. Shrestha S, Freake HC, McGrane MM, Volek JS, Fernan-dez ML. A combination of psyllium and plant sterols alterslipoprotein metabolism in hypercholesterolemic subjects bymodifying the intravascular processing of lipoproteins andincreasing LDL uptake. J Nutr 2007; 137: 1165-70.

55. Marinangeli CP, Varady KA, Jones PJ. Plant sterols combi-ned with exercise for the treatment of hypercholesterole-mia: Overview of independent and synergistic mechanismsof action. J Nutr Biochem 2006; 17: 217-24.

56. Ewart HS, Cole LK, Kralovec J, Layton H, Curtis JM,Wright JL, et al. Fish oil containing phytosterol esters al-ters blood lipid profiles and left ventricle generation of th-romboxane a(2) in adult guinea pigs. J Nutr 2002; 132:1149-52.

57. Lichtenstein AH, Deckelbaum RJ. AHA Science Advisory.Stanol/sterol ester-containing foods and blood cholesterollevels. A statement for healthcare professionals from theNutrition Committee of the Council on Nutrition, PhysicalActivity, and Metabolism of the American Heart Associa-tion. Circulation 2001; 103: 1177-9.

58. Neil HA, Huxley RR. Efficacy and therapeutic potential ofplant sterols. Atheroscler 2002 (Supl. 3): 11-5.

59. Gylling H, Puska P, Vartiainen E, Miettinen TA. Serum ste-rols during stanol ester feeding in a mildly hypercholestero-lemic population. J Lipid Res 1999; 40: 593-600.

60. Gylling H, Miettinen TA. Effects of inhibiting cholesterol ab-sorption and synthesis on cholesterol and lipoprotein meta-bolism in hypercholesterolemic non-insulin-dependent dia-betic men. J Lipid Res 1996; 37: 1776-85.


El desarrollo neurológico de los humanos es re-sultante de la interacción entre factores genéticosreguladores (herencia) y medio ambiente. El cere-bro es el órgano más complejo del organismo y sufascinante capacidad funcional es fruto de su di-versidad estructural conseguida a lo largo del pro-ceso de la evolución. La función cerebral es unproceso bioquímico que precisa de mensajeros en-

tre unas y otras neuronas, los neurotransmisores,que son proteínas (1).

Las funciones cognitivas –aprendizaje y memo-ria– no son procesos unitarios, estando ubicadasen un circuito neuronal córtico-subcortical, cuyosprincipales neurotransmisores son: glutamato,GABA, dopamina, serotonina, noradrenalina yacetil-colina. Estos sistemas pueden estar influen-ciados por diferentes manipulaciones nutriciona-les. Algunas neuronas del cerebro humano son

111


Desarrollo neurológico en los humanos: genes ynutrientes

M. Bueno

CATEDRÁTICO DE PEDIATRÍA Y PROFESOR EMÉRITO. FACULTAD DE MEDICINA. UNIVERSIDADDE ZARAGOZA

El neurodesarrollo de los humanos es un procesocomplejo resultante de la interacción de factores genéticos yambientales a lo largo de la evolución. La función cerebralprecisa de una serie de neurotransmisores que permiten lacomunicación entre las neuronas; estos mensajeros sonproteínas (glutamato, GABA, dopamina, serotonina, nora-drenalina y acetil-colina). Más de un total de 214 genes sehan relacionado con el desarrollo cerebral, entre los que seencuentran los genes homeobox en-2, en-1, wint-1 y FGF-8, diversos factores de crecimiento y el gen CREST relacio-nado con el proceso de la aparición de las dendritas. Entrelos factores ambientales que modulan el desarrollo cerebralprecoz destacan los nutrientes, como son los casos bien re-conocidos de algunos errores del metabolismo (galactose-mia, fenilcetonuria) o el importante papel de los folatos,cinc, yodo, hierro o selenio. Particular interés es el de la se-rie ω-3 (ácido docosahexanoico) esencial para el desarrollode las funciones cognitivas y agudeza visual; interesa tam-bién su posible efecto protector en la enfermedad de Alzhei-mer. La desnutrición grave en primera infancia y las posi-bles secuelas sobre el cerebro siguen mereciendo ulterioresnuevos estudios. Finalmente, la acción de determinados nu-trientes sobre la expresión de algunos genes abre un nuevocampo de investigación (epigenética).

Palabras clave: Desarrollo neurológico. Genes. Nutrien-tes.

Human neurodevelopment is a complex process re-sulting from an interaction of genetic and environmentalfactors along evolution. Brain functioning requires a rangeof neurotransmitters to allow communication betweenneurons; these messengers are proteins (glutamate, GA-BA, dopamine, serotonin, norepinephin, and acetyl-choline). In total more than 214 genes have been associat-ed with brain development, among them homeobox genesen-2, en-1, wint-1 and FGF-8, several growth factors, andgene CREST, which is related to dendrite development.Major environmental factors modulating early brain devel-opment include nutrients, as is known to be the case withsome metabolic errors (galactosemia, phenylketonuria) orthe relevant role of folates, zinc, iodine, iron, or seleni-um.Of special interest is the ω-3 series (docosahexaenoicacid), essential for the development of cognitive functionsand visual acuity; also interesting is its potential protectiveaction in Alzheimer’s disease. Severe malnutrition duringearly childhood and its possible impact on the brain stilldeserve further study. Finally, the activity of selected nutri-ents on the expression of a number of genes represents anovel field for investigation (epigenetics).

Key words: Neurologic development. Genes. Nutrients.

RESUMEN ABSTRACT

INTRODUCCIÓN

06. M. BUENO:Maquetación 1 19/12/07 11:04 Página 111

sensibles a los nutrientes, principalmente glucosay aminoácidos (2).

El desarrollo cerebral comienza durante las etapasiniciales de la vida intrauterina con la formación deltubo neural a partir de la inducción del neuroecto-dermo. Se distinguen las fases de proliferación neu-ronal, emigración neuronal, diferenciación neuronal(desarrollo axonal y sinaptogénesis) y mielinización.Generalmente las tres primeras etapas transcurrendesde el 2º-3º mes hasta el 10º mes fetal; la sinapto-génesis y la posterior mielinización se prolongan du-rante la etapa postnatal, finalizando hacia el 10º añode vida (3). El desarrollo cerebral, en resumen, ocu-rre especialmente durante el último trimestre de lagestación y finaliza hacia el tercer año de vida.

El ser humano nace con aproximadamente trein-ta mil millones de neuronas. La estimulación del re-cién nacido a través de reflejos auditivos, visuales ytáctiles aumenta el número y la complejidad de lasinterconexiones sinápticas entre sus neuronas. Alproceso de interconexión neuronal se le ha denomi-nado “cableado cerebral”. Aunque el peso del cere-bro sólo representa el 2,5% del peso total corporal,consume el 20% de las calorías diarias, para lo queprecisa de oxígeno y glucosa a un ritmo diez vecessuperior al de cualquier otro tejido. Técnicas recien-tes con la metodología de espectroscopia con infra-rrojos pueden medir este desarrollo, así como la ac-tividad metabólica cerebral (4).

El proceso de desarrollo cerebral está reguladopor factores genéticos y ambientales.

La evolución del cerebro humano en términosdarvinianos fue un acontecimiento especial. Segúnun equipo de investigadores del Howard HughesMedical Institute, que analizó un total de 214 genesrelacionados con el desarrollo cerebral en cuatro es-pecies animales (humanos, macacos, ratas y rato-nes), los que controlan el tamaño y complejidad delcerebro evolucionaron mucho más rápidamente enlos humanos. Sus mutaciones se difundieron entre lapoblación, lo que benefició a la especie y a su des-cendencia (5).

Los genes homeobox que codifican proteínas queson factores reguladores de la expresión de otroshomeogenes (factores de transcripción) son comu-nes en los vertebrados e invertebrados. La polaridadantero-posterior de todos los vertebrados está espe-cificada en estos genes hox cuya expresión divide alembrión a lo largo del eje cabeza-cola, en bandascon diferentes potencialidades de desarrollo (6). Enla mosca del vinagre, la Drosophila melanogaster,los segmentos embrionarios individuales blastodér-micos no poseen un destino final totalmente deter-

minado. Ello explica que las mutaciones de la familiade genes homeobox puedan hacer que se forme,por ejemplo, una antena en lugar de una pata. Estefenómeno homeótico parece ser general y en el ce-rebro de los vertebrados se ha identificado un códigode genes Hox que regula la identidad relativa de lossegmentos de su parte posterior. Los genes homeó-ticos en-2, en-1 y wint-1 están relacionados con eldesarrollo del cerebelo, así como el FGF-8 que codi-fica una molécula responsable de los fenómenos in-ductores descritos en su esbozo (7).

Datos del grupo de Carew (8) aportan evidenciassólidas de que las proteínas conocidas como factoresde crecimiento son necesarias para el desarrollo delsistema nervioso central. Así por ejemplo, el factorneurotrófico derivado del cerebro (BDNF) tiene unreceptor específico (TrkB) a través del que intervieneen los mecanismos de recuerdo a largo plazo media-dos por el neurotransmisor serotonina.

El gen CREST (calcium-responsive transactiva-tor) ha sido recientemente identificado en el ratón yparece tener un papel fundamental en la apariciónde las dendritas neuronales. La activación del calciomediada por la transcripción del gen CREST regulala morfogénesis cerebral (9).

Entre los factores ambientales, los nutrientes sonindispensables para el aporte energético y para in-fluir sobre ciertos factores de transcripción duranteel desarrollo temprano. Así por ejemplo, el ácido fó-lico es necesario para el cierre del tubo neural; sudeficiencia puede ser el origen de defectos del cierre(mielomeningocele, espina bífida, anencefalia) (Fig.1). Los polimorfismos de un único nucleótido en ge-nes que expresan enzimas que utilizan ácido fólicocomo cofactor, pueden afectar a las necesidadesmaternas de ácido fólico. De estos polimorfismos, el677C-T del gen que codifica a la tetrahidrofolato re-ductasa parece estar asociado al riesgo del desarro-llo del mielomeningocele (Fig. 2). Este polimorfismose encuentra en el 13% de madres con embarazoscon defectos del tubo neural.

Los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga(PUFA), particularmente los ω3, son esenciales parael desarrollo de las funciones cognitivas y la agudezavisual. El ácido docosahexanoico (DHA) junto con elaraquidónico (AA) son los PUFA que se encuentranen mayor concentración en el tejido nervioso; estosácidos grasos no pueden ser sintetizados di novopor los mamíferos, por lo que ellos o sus precurso-res deben ser ingeridos con la dieta y posteriormen-te transportados al cerebro. El DHA es especialmen-te crítico para asegurar el crecimiento de las

M. BUENO ALIM. NUTRI. SALUD

112

DESARROLLO CEREBRAL Y NUTRIENTES

DESARROLLO CEREBRAL Y GENES


dendritas durante la fase tardía de la gestación y elperiodo neonatal precoz. Aunque su mecanismo deacción no está completamente dilucidado, pareceque actúa a nivel de las membranas celulares regu-lando sus funciones metabólicas. También puede ac-tuar a nivel de la expresión de genes relacionadoscon la función cerebral. Se ha correlacionado el con-tenido cerebral de DHA con la capacidad de apren-dizaje y con el nivel de inteligencia de los recién na-cidos y lactantes. El DHA es aportado al feto por lamadre con su dieta y a través de la leche durante lalactancia (10,11). La presencia de DHA y AA en laleche humana y el menor contenido de DHA en elplasma, eritrocitos y cerebro de lactantes alimenta-dos con fórmulas infantiles convencionales, así co-mo el discutible superior cociente intelectual de losniños lactados al seno materno, sugiere que ambosPUFA deben ser necesarios para un desarrollo cere-bral óptimo. A largo plazo no existen datos conclu-yentes sobre la repercusión de las alteraciones cog-nitivas atribuibles a cambios en la dieta de loslactantes, pero el Comité Científico de Alimentaciónde la Unión Europea recomienda que “las fórmulasinfantiles para neonatos término deberían contenerDHA, al menos, en un 0,2% del total de ácidos gra-sos y en un 0,35% de AA (12).

Yodo, hierro y cinc contribuyen en grado varia-ble al desarrollo mental. Las deficiencias de yodo yde hierro son las carencias mejor estudiadas (13).

No todas las funciones de los nutrientes son bene-ficiosas durante el neurodesarrollo. Son clásicamen-te conocidos en Pediatría los efectos desastrosos pa-ra el cerebro del acúmulo anormal de ciertosnutrientes, como son los casos de la fenilalanina ode la galactosa. La fenilcetonuria es un error innatodel metabolismo de la fenil-alanina que se acumulaen el organismo al no transformarse en tirosina porfallo de la enzima hidroxilasa hepática de fenil-alani-na. La galactosemia es la enfermedad resultante delacúmulo de galactosa en ausencia de la actividad dela enzima galactosa-1-fosfato uridil transferasa. Eldaño neurológico (retraso mental) en la galactosemia

se debe a una alteración de la síntesis de compues-tos galactosilados y a trastornos irreversibles de laapoptosis neuronal (14). En la fenilcetonuria se hanpropuesto varios posibles mecanismos que expli-quen la neurotoxicidad de la fenil-alanina, desde latoxicidad secundaria a sus elevadas concentracionesplasmáticas, pasando por la deficiencia cerebral detirosina, defectos en la biosíntesis de colesterol o es-trés oxidativo y daño celular (15). El cribado neona-tal de estas y otras metabolopatías y las dietas espe-ciales (pobres en fenil-alanina, o sin galactosa, en lasenfermedades antes mencionadas) evitan la lesiónneurológica, aunque aumentan el número de homo-cigotos que alcanzan edades fértiles. Estos ejemplosconstituyen una nueva evidencia de la estrecha rela-ción de genes y nutrientes en el desarrollo cerebral(Tabla I).

Particular importancia tiene la composición de laleche humana que constituye el único alimento dellactante durante los primeros 4-6 meses de vida yque contiene una importante cantidad de estos nu-trientes imprescindibles para un normal desarrolloneurológico (16).

El aprendizaje es una de las funciones más com-plejas del cerebro humano y requiere mantener un

Vol. 14, N.º 4, 2007 DESARROLLO NEUROLÓGICO EN LOS HUMANOS: GENES Y NUTRIENTES

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Influencia de la nutrición materna sobre las“ventanas críticas” durante el desarrollo humano

Semanadegestación

PeriodofetalÁcido fólico Yodo, vitamina A

Neurulación

Desarrollo del SNC

Desarrollo de la glándula tiroides

Implantación

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Fig. 1.

Riesgo relacionado con el polimorfismo del gen MTHFR

Alelo normal

Alelo 677 C

Secuencia de los genesSecuencia de la proteínas

Secuencia de los genesSecuencia de la proteínas

GCG

GCG

GGA

GGA GTC

GCC GAT

GAT

Asp

AspVal

AlaAla

Ala Gly

Gly

T

Posición 677

Fig. 2.

TABLA I

Fenilalaninemia materna(nmol/ml)

Efecto teratogénico (%) > 1.200 1.200-600 600-120

Abortos 30 24 –Cardiopatía congénita 13 11 –Microcefalia 89 57 24Retraso mental 91 52 21Retraso crecimientointrauterino 51 54 13


nivel adecuado de alerta y de concentración paracaptar información, analizarla y almacenarla en loscircuitos neuronales, para, posteriormente, utilizarlacuando queremos recordar. En las primeras etapasde la vida postnatal de un niño, sus neuronas preci-san como materia prima alimentos ricos en proteí-nas para poder elaborar neurotransmisores que lasinterconecten. Por ejemplo, la leche y los quesosaportan el aminoácido triptófano necesario para lasíntesis del neurotransmisor serotonina; la carne,pollo y pescado aportan tirosina y fenilalanina queson esenciales para la síntesis de noradrenalina y do-pamina, que actuan en los circuitos cerebrales queintervienen en la memoria, concentración, aprendi-zaje y creatividad.

Los niños que no han recibido una alimentaciónrica en leche, queso, carne, pollo y pescado durantelos primeros 3-4 años de vida, presentan un cocien-te intelectual menor que los bien alimentados, aun-que estos datos son difíciles de evaluar dadas las va-riables de confusión que están presentes en estosestudios.

La malnutrición intrauterina mantenida conduce aunos neonatos con bajo peso de nacimiento, aunquede edad gestacional adecuada. Barker en 1994 ex-puso la hipótesis del genotipo ahorrador para estosniños que durante su vida adulta tendrían factores deriesgo cardiovascular (síndrome cardio-metabólico),como dislipidemia, resistencia a la insulina, hiperten-sión y accidentes cardiovasculares. Actualmente estáen revisión esta hipótesis (17).

La relación entre desnutrición grave y desarrollocognitivo y conductual ha sido estudiada por Marto-rell (18) y por Monckeberg (19) en Latinoamérica.Durante la desnutrición no sólo se detiene el creci-miento del cerebro, sino que se atrofia y pierde volu-men. Los programas de intervención temprana hanmejorado la capacidad cognitiva y el crecimiento físi-co.

La epigenética estudia los cambios hereditariosno-mendelianos de la expresión génica no mediadospor alteraciones de la secuencia del ADN. Actual-mente se ha abierto una nueva área de investigacióncon su desarrollo en la relación entre nutrientes yexpresión génica. Está bien establecido que en losorganismos eucariotas todos los procesos que com-ponen la ruta de expresión de los genes se encuen-tran sujetos a regulación. El principal punto de con-trol es la transcripción, que consiste en laintervención de secuencias de ADN y proteínas, am-bas reguladoras. No es aventurada la hipótesis deque determinados nutrientes (proteínas, glucosa, áci-

dos grasos) puedan modificar la expresión de genesde interés si actúan en fases precoces del desarrollo.

La mayoría de los principios inmediatos de la die-ta son capaces de regular la expresión de algunosgenes. En algunas enfermedades metabólicas, comoes el caso de la hipercolesterolemia familiar autosó-mica dominante por alteración del receptor LDL, losniveles intracelulares de colesterol regulan la expre-sión del gen para los receptores LDL. Estudios enmodelos experimentales han demostrado que latranscripción del receptor LDL está regulada por elcolesterol. Una dieta rica en grasa saturada o en co-lesterol incrementa los niveles de LDL debido al au-mento de su síntesis hepática y al descenso de su in-corporación a los tejidos periféricos, que se lleva acabo a través de los receptores LDL. La regulaciónnegativa de estos receptores origina un aumento delcolesterol plasmático debido a su menor incorpora-ción intracelular. El resultado final es que una dietarica en grasas saturadas disminuye el número de re-ceptores disponibles LDL, lo que conlleva a una ele-vación de la colesterolemia; del mismo modo, la die-ta baja en grasa invierte este efecto aumentando losreceptores celulares LDL que captan el colesterolcirculante (20).

La futura “ingeniería epigenética” de los cultivospodría ser una alternativa interesante a los alimentostransgénicos.

Aunque no es objeto de este trabajo el último pe-riodo de la vida humana, es interesante recordar quetambién en esta etapa la relación entre nutrientes yalteraciones neurológicas ha sido objeto de gran in-terés. Datos de diversos estudios epidemiológicossugieren una correlación inversa entre el DHA inge-rido y la posibilidad de desarrollar la enfermedad deAlzheimer (21,22).

El aporte en la dieta de ácidos grasos mono- y po-liinsaturados podría evitar el estrés oxidativo a nivelmitocondrial y, por tanto, el daño celular. Algunas pu-blicaciones recientes se ocupan del beneficio que po-dría reportar su administración retrasando el comien-zo clínico de la enfermedad de Alzheimer (23) �

M. BUENO ALIM. NUTRI. SALUD

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ENVEJECIMIENTO Y DAÑO CEREBRAL

EPIGENÉTICA Y NUTRICIÓN

CORRESPONDENCIA:Manuel BuenoAvda. Isabel la Católica, 12, 9º A50009 Zaragoza


1. Bueno M. Crecimiento y desarrollo humanos y sus trastor-nos. 2ª ed. Madrid: Ergon; 1996.

2. Wainwright PE, Colombo J. Nutrition and the developmentof cognitive functions: Interpretation of behavioural studiesin animals and human infants. Am J Clin Nutr 2006; 84:961-70.

3. Rodríguez-Hervada A. Nutrición, desarrollo cerebral y tem-peramento. Bol Pediatr 1997; 37: 176-9.

4. Austin T. Optical imaging of the neonatal brain. Arch DisChild Fetal Neonatal Ed. 2007; 92: F238-F241.

5. Dorus S, Vallender EJ, Evans PD, Anderson JR, et al . Ac-celerated Evolution of Nervous System Genes in the Originof Homo sapiens. Cell 2004; 119: 1025-40.

6. López-Moratalla N, Iraburu MJ. Los quince primeros díasde una vida humana. 2ª ed. Pamplona: EUNSA; 2006.

7. Crossley PH, Martínez S, Martín GR. Midbrain develop-ment induced by FGF8 in the chick embryo. Nature 1996;380: 66-8.

8. Sharma SK, Sherff CM, Stough S, Hsuan V, Carew TJ. Atropomyosin-related kinase B ligand is required for ERK ac-tivation, long-term synaptic facilitation, and long-term me-mory in aplysia. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103:14206-10.

9. Aizawa H, Hu S-Ch, Nov K, Balakrishnan K, et al. DendriteDevelopment Regulated by CREST, a Calcium-RegulatedTranscriptional Activator. Science 2004; 303: 197-202.

10. Marszalek JR, Lodish HF. Docosahexanoic Acid, FattyAcid-Interacting Proteins, and Neuronal Function: Breastmilk and Fish Are Good for You. Annu Rev Cell Dev Biol2005; 21: 633-57.

11. Brenna JT, Varamini B, Jensen RG, Diersen-Schade D, etal. Docohexaenoic and arachidonic acid concentrations inhuman breast milk worldwide. Am J Clin Nutr 2007; 85:1457-64.

12. Redondo C, García-Calatayud S, González-Lamuño D, Gar-cía-Fuentes M. Acidos grasos poliinsaturados y desarrollocerebral. En: Bueno M, Sarría A, Pérez-González JM, edito-res. Nutrición en Pediatría. 3ª ed. Madrid: Ergon 2007; 29:295-303.

13. Lozzof B, Corapci F, Burden MJ, Kaciroti N, Angulo-Barro-

so R, Sazawal S, et al. Preschool-aged children with irondeficiency anemia show altered affect and behaviour. J Nutr2007; 137: 683-9.

14. Baldellou A. Errores congénitos del metabolismo de la ga-lactosa. En: Sanjurjo P, Baldellou A, editor. Diagnóstico ytratamiento de las enfermedades metabólicas hereditarias.2ª ed. Madrid: Ergon 2006; 22: 283-91.

15. Campistol J, Lambruschini N, Vilaseca MA, Pérez-DueñasB, Fusté E, Gómez L. Hiperfenilalaninemia. En: Sanjurjo P,Baldellou A, editores. Diagnóstico y tratamiento de las en-fermedades metabólicas hereditarias. 2ª ed. Madrid: Ergon;2006. p. 305-18.

16. Sanhueza J, Nieto S, Valenzuela A. Ácido docosahexanoico(DHA), desarrollo cerebral, memoria y aprendizaje: la im-portancia de la suplementación perinatal. Rev Chil Nutr2004; 31: 1-14.

17. Barker DPJ. Mothers, Babies, and Disease in Later Life.London: BMJ; 1994.

18. Martorell R. Undernutrition During Prenancy and EarlyChildhood and its Consequences for Behavioral Develop-ment. Conference “Early Child Development: Investing inthe Future”. Banco Mundial sobre el Desarrollo InfantilTemprano. 8-9, abril, 1966.

19. Monckeberg F. Nutrición, Medio Ambiente y Desarrollo Ce-rebral: aliados naturales para la protección de la salud delniño.www.pediatraldia.cl

20. Ramos FJ, Bueno M. Nutrición y expresión génica. En:Bueno M, Sarría A, Pérez-González JM, editores. Nutriciónen Pediatría. 3ª ed. Madrid: Ergon; 2007. p. 305-14.

21. Morris MC, Evans DA, Bienias JL, Tangney CC, Bennet DA,et al. Consumption of fish and n-3 fatty acids and risk of inci-dent Alzheimer’disease. Arch Neurol 2003; 60: 940-6.

22. Tully AM, Roche HM, Doyle R, Fallon C, Bruce I, et al.Low serum cholesteryl ester-docosahexanois acid levels inAlzheimer’disease: A case-control study. Br J Nutr 2003;89: 483-9.

23. Hashimoto M, Hossain S, Shimada T, Sugioka K, Yamasa-ki H, et al. Docosahexanoic acid provides protection fromimpairment of learning ability in Alzheimer’disease modelrats. J Neurochem 2002; 81: 1084-91.

Vol. 14, N.º 4, 2007 DESARROLLO NEUROLÓGICO EN LOS HUMANOS: GENES Y NUTRIENTES

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BIBLIOGRAFÍA


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El pasado 11 de diciembre tuvo lugar en el Audi-torio del Hospital Clínico San Carlos de Madrid, elacto de entrega de la 14ª convocatoria de Becas,Premios y Ayuda a la Investigación sobre Alimenta-ción, Nutrición y Salud del Instituto Danone.

El Acto estuvo presidido por el Ilmo. D. AgustínRivero, Director General de Salud Pública y Alimen-tación de la Comunidad de Madrid.

En la mesa presidencial estuvieron también pre-sentes el Decano de la Facultad de Medicina de laUniversidad Complutense de Madrid Dr. Ángel No-gales, el Director General de Danone, S. A. D.Jerôme Boesch, el gerente del Hospital Clínico D.José Soto, y el Presidente del Instituto Danone Pro-fesor Manuel Serrano Ríos, que fueron los encarga-dos de entregar los diplomas acreditativos de cadacategoría.

El “Premio Carles Martí Henneberg a la trayec-toria científica” dotado con 18.000 euros, recayó

en el Dr. Carlos Alberto González Svatetz, directorde la Unidad de Nutrición y Cáncer del Instituto Ca-talán de Oncología (ICO) y coordinador para Españadel proyecto europeo EPIC sobre Cáncer y Nutri-ción.


Entrega de la 14ª edición de las Becas, Premios yAyuda a la Investigación sobre Alimentación,Nutrición y Salud del Instituto Danone

Fig. 1. Mesa Presidencial: Dr. Soto, Gerente del Hospital Clí-nico San Carlos; Sr. Jerôme Boesch, Director General de Da-none; Ilmo. Sr. D. Agustín Rivero, Director de Salud Públicade la Comunidad de Madrid; Ilmo. Sr. Dr. Ángel Nogales, De-cano de la Facultad de Medicina de la Universidad Complu-tense de Madrid; y el Prof. Serrano Ríos, Presidente del Insti-tuto Danone.

Fig. 2. Intervención del Prof. Serrano Ríos, Presidente del Ins-tituto Danone.

Fig. 3. Dr. Carlos Alberto González Svatetz, Premio CarlesMartí Hennebergh a la Trayectoria Científica 2007.

07. PREMIOS Y BECAS:Maquetación 1 19/12/07 11:07 Página 116

Vol. 14, N.º 4, 2007 BECAS, PREMIOS Y AYUDA A LA INVESTIGACIÓN SOBRE ANS DEL INSTITUTO DANONE

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Las becas de dos años para la investigación cientí-fica, dotadas con 15.000,00 € cada año, se otorga-ron a:

• Irene Espinosa Martos, del Departamento deMetabolismo y Nutrición del Instituto del Frío perte-neciente al Consejo Superior de InvestigacionesCientíficas de Madrid.

• Sandra Martínez Moril la, del Instituto de Sa-lud Carlos III de Sevilla.

• Ester Sánchez Sánchez, del Instituto de Agro-química y Tecnología de los Alimentos del ConsejoSuperior de Investigaciones Científicas de Valencia.

• Mª Amparo Vila Caballer, del Instituto de Bio-medicina de Valencia, perteneciente al Consejo Su-perior de Investigaciones Científicas.

Además, se hizo entrega de los 5.000,00 € enconcepto de Ayuda para Diplomados Universita-rios, que recayó en Núria Ibarrola Jurado, de laUniversitat Rovira i Virgili de Reus.

Por último, el Premio a la Divulgación CientíficaPeriodística, dotado con 3.000,00 €, fue otorgado ala Dra. Pilar Riobó Serván, Jefe Asociado del Servi-cio de Endocrinología y Nutrición del Hospital Fun-dación Jiménez Díaz de Madrid.

Al acto asistieron un centenar de personas y a suconclusión se sirvió un cóctel a todos los presentes �

M. Sarrias Fábregas

Secretario General Adjunto

Fig. 4. Dra. Pilar Riobó, Premio a la Difusión Científico-Perio-dística 2007.

Fig. 5. Foto de familia.

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Proyecto1:Maquetación 1 20/12/07 09:06 Página 1

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