rosacea: nuovo approccio diagnostico e terapeutico · del microbiota cutaneo.11,12 l’acaro...

ROSACEA: nuovo approccio diagnostico e terapeuticoIndicazioni di un Expert Panel italiano

Paolo Amerio

Piergiacomo Calzavara-Pinton

Giampiero Girolomoni

Giuseppe Micali

Giuseppe Monfrecola

Aurora Parodi

Stefano Veraldi

ROSACEA: nuovo approccio diagnostico e terapeuticoIndicazioni di un Expert Panel italiano

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Finito di stampare nel mese di aprile 2017

AUTORI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

PRESENTAZIONE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

INTRODUZIONE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

PATOGENESI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

£Immunitàinnataeinfiammazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

£IlmicrobiotacutaneoeilruolodiDemodex . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

£Rischiodicomorbilità . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

DIAGNOSI E MANIFESTAZIONI CLINICHE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

£Sottotipi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

£Dalsottotipoalfenotipo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

£Impattodellamalattiaescaledivalutazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

TERAPIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

£Approccioterapeutico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

£Terapietopiche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

£Terapiesistemiche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

£Terapiefisiche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

£Terapiediassociazioneesequenziali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

£Percorsoterapeutico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

EDUCAZIONE DEL PAZIENTE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

£Fattoriscatenantieaggravanti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

£Indicazionicosmetologiche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

£Domandefrequenti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

ALGORITMO TERAPEUTICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

BIBLIOGRAFIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

Sommario

Paolo AmerioDipartimentoMedicinaeScienzedell’Invecchiamento,UniversitàG.D’Annunzio,Chieti-Pescara

Piergiacomo Calzavara-PintonDipartimentoScienzeClinicheeSperimentali,SezioneDermatologia,UniversitàdiBrescia

Giampiero GirolomoniDipartimentodiMedicina,SezionediDermatologia,UniversitàdiVerona

Giuseppe MicaliSezionediDermatologiaeVenereologia,DipartimentodiSpecialitàMedico-Chirurgiche,UniversitàdiCatania

Giuseppe MonfrecolaSezionediDermatologia,DipartimentodiMedicinaclinicaeChirurgia,UniversitàdegliStudidiNapoliFedericoII

Aurora ParodiDISSALSezionediDermatologia,UniversitàdiGenova;IRCCSAOUSanMartino-IST,Genova

Stefano VeraldiDipartimentodiFisiopatologiaMedico-ChirurgicaedeiTrapianti,UniversitàdegliStudidiMilano;FondazioneIRCCS,Ca’GrandaOspedaleMaggiorePoliclinico,Milano

Autori

Larosaceaèundisturbomoltocomune:sistimachecirca45milionidipersonenelmondonesoffrano.Nonostantel’elevataincidenza,èspessononriconosciutaesottostimata.Sitrattainfattidiunamalattiacomplessaemultifattoriale,chesipuòpresentareconunavarietàdimanifestazioniclinichedifferenti.Perl’andamentocronicoeperlalocalizzazionesulviso,larosaceahaunnotevoleimpattosullaqualitàdellavitadelpaziente,tantodaindurreadisagioeisolamentosocialeincidendofortementesulleattivitàlavorativeoltrecherelazionali.Perquantolapatogenesidiquestamalattianonsiaancorastatainteramentechiarita,negliultimiannilaricercadermatologicahacondottoaunamigliorecomprensionedeimeccanismifisiopatologicicorrelatiallesuemanifestazionicliniche.Ciòhaancheconsentitol’elaborazioneel’introduzionesulmercatodinuovievalidifarmaciche,seutilizzatiintempoeinmanieraadeguata,sonoingradoditenernesottocontrollosegniesintomi.

Ilfascicolo,fruttodellacollaborazionediungruppodidermatologiimpegnatinellaricercasiacli-nicasiadilaboratorio,siproponedifornireallettoreuninquadramentodiagnostico-terapeuticopraticoche,partendodall’individuazionedellemanifestazioniclinichedellamalattiaetenendocontodell’evidenzadeglistudicliniciedell’esperienzadegliautori,indichileopzioniterapeuticheconsideratepiùopportune.

Presentazione

7

Introduzione

Larosaceaèunapatologiainfiammatoriacronicadellacutechepuòinteressareguance,naso,palpebre,mentoefrontecaratterizzatadaricorrentiepisodidiarrossamentotransitorio(flushing),eritema,papule,pustoleeteleangectasie.Insorgepiùfrequentementetratrai30ei50anni,anchesepotenzialmentepuòriguardaretuttelefasced’età.1Ledonnesembranoesserneaffetteconmaggiorefrequenzarispettoagliuomini(F:M=3:1);tuttaviaquestiultimisviluppanoconmaggiorefrequenzalevariazionifimatose(ispessimentodellapelle,superficieirregolareconnodosità,incre-mentovolumetricodelnaso).1Idatisull’incidenzasonocarentiperchéèdifficiledefinirequandolamalattiainiziaedifferenziarelemanifestazioniprecocidirosaceadaaltrepatologiecutaneeodaldannosolarecronico.UnostudiopubblicatoinGranBretagnariportaun’incidenzadi1,65/1000personeall’anno,con4000-5000nuovediagnosiognianno.2 Ancheidatidiprevalenzasonomoltovariabili,da<1%a22%,eriflettonolediverseclassificazioniemetodologieimpiegateneglistudi(alcunideiqualisonostaticondottisupopolazionispecifiche,qualiadesempioipazientiafferentiastrutturedermatologiche,enonrisultanoquindiapplicabiliatuttalapopolazione).3 Ingeneraleèpiùcomunenellapopolazionecaucasica(negliStatiUniti,secondolaNationalRosaceaSociety,circa16milionidiamericaninesonoaffetti),mentreèmenofrequenteinaltrigruppietnici(es.africanioasiatici).Larosaceaèmoltopiùfrequenteneifototipichiari4eciòspiegaglielevatidatidiprevalenzaregistratiinalcuniPaesi,qualiEstoniaeIrlanda.5,6 Unrecentestudioepidemiologicobasatosuunoscreeningdellapopolazionegenerale(Rosascreen),seguitodaconfermadiagnosticadapartedidermatologisuuncampionerandomizzatodisoggettipositivi,haevidenziatounaprevalenzadellarosaceadel12,3%inGermaniaedel5%inRussia.3Laformaprevalenteèrisultataquellaeritemato-teleangectasica(9,2%inGermaniae4%inRussia),seguitadallapapulo-pustolosa(3,1%e0,9%,rispettivamente).3InItalianonesistonostimerecentisuincidenzaeprevalenzadellamalattia.Daunquestionariosomministratoa500dermatologiitalianièrisultatoche,inunperiododiosservazionedi6mesi,lamaggiorpartedeiprofessionisti(66%degliintervistati)visitadai10ai50pazienticonrosacea.7

PATOGENESI

L’eziologiaelapatogenesidellarosaceanonsonoancorastatecompletamentechiarite.Vièevi-denzadiunacomponentegeneticasenzaun’identificazionedeigeniresponsabili.Tuttavia,iprogressinellericerchehannocontribuitoafaremaggiorlucesuipossibilimeccanismicausali.Iprocessiinfiammatori,cheinduconol’insorgenzadilesioniinfiammatorieedalterazionivascolaripresentiintuttiisottotipidellarosacea,sonoingranpartedaattribuireaun’alteratarispostadell’immunitàinnataneiconfrontidistimolidiversiefattorimicrobicilocali(soprattuttol’acaroDemodex spp.).

Immunità innata e infi ammazione

Ilsistemadell’immunitàinnatadellacutepro-ducepeptidiantimicrobici(AMP)perladifesanonspecificadell’organismocontrodiversisti-molilesiviesterni,compresimicrorganismichepossonoesserepresentisullasuperficiecutanea.LecatelicidineappartengonoallafamigliadegliAMPprodottinellacuteumana.LacatelicidinaLL-37,peptideconeffettoantimicrobico,im-munomodulatorioeproprietàangiogeniche,risultanettamenteaumentataneipazienticonrosacearispettoagliindividuisani.Lasuapro-duzioneneicheratinocitièinoltrestimolatadairaggiUV,cherappresentanounpotentetriggerperlamalattia.Nellarosacearisultaaumentatal’espressionediunaproteasi,lacallicreina5,cheèingradodiscinderenell’epidermidel’LL-37creandoframmentipeptidiciconelevatopoterepro-infiammatorioetalidaattivareangiogenesiechemiotassidicelluleinfiammatorieattraver-sol’aumentodiIL-8.L’aumentatainfiammazio-neportaall’attivazionedelToll-likereceptor-2(TLR2)cheratinocitario,cheasuavoltascatenalacascatapro-infiammatoria,stimolandol’e-spressioneel’attivitàdellacallicreina8,9 [Fig. 1] .

Figura 1Rappresentazione schematica dei fattori scatenanti la cascata infi ammatoria nella rosacea (Modifi cato da 9)

ROSACEA:nuovo approccio diagnostico e terapeutico

Indicazioni di un Expert Panel italiano

Infi ammazione

AcariDemodex

TLR2

VitaminaD3

RaggiUV

Eritema Chemiotassi

LL-37 + frammenti

Attività proteasica

Catelicidina LL-37

ROSACEA: nuovo approccio diagnostico e terapeutico10

L’aumentataespressionedelTLR2nell’epidermidedeipazienticonrosaceapuòrappresentareunaspiegazionepossibileperl’amplificatarispostainfiammatoriaaglistimoliesterniosservatainquestipazienti.10

Il microbiota cutaneo e il ruolo di Demodex

Traidiversifattoricheconcorronoall’instaurarsidellarosacea,èstatovalutatoancheilruolopotenzialedialcunimicrorganismi,tracuiDemodex folliculorum,Bacillus oleronius,Helicobacter pylori,Staphylococcus epidermidis e Chlamydophila pneumoniae.Datochemoltediquestespeciesononormalmentepresentisullasuperficiecutanea,nonèancoradeltuttochiaroseabbianouneffettoscatenanteopiuttostopeggiorativodellamalattia.Lealterazionifunzionalidelsistemaimmunitarioconnesseall’insorgenzadellarosaceadeterminanounacorrispettivaalterazionedelmicroambientecutaneo,conpossibilieffettisullaflorabattericainessoresidenteequindidelmicrobiotacutaneo.11,12

L’acaroDemodex (D. folliculorum)èunparassitaobbligatodeifollicolipilosebaceiumaniehacomeprincipalefontedinutrimentolecelluledell’epidermideeilsebo.IdatisullaprevalenzadiDemodexneisoggetticonrosaceavarianoasecondadellepopolazionistudiate,constimedel20-80%epicchifinoal100%neisoggettianziani.13Inbiopsieottenutedaipazienticonrosacea,ladensitàdiquestoacaroèrisultataaumentata(10,8percmrispettoai0,7percmdeisoggettisani).13 Unametanalisisu48lavori,checomprendonountotaledi28.527pazientiin10diversiPaesi,hapermessodiconcluderecheesisteun’associazionetral’infestazionedaDemodexelosvi-luppodirosacea.14 L’associazioneèstataconfermataanchetramitemicroscopiaconfocaleinvivoconunari-duzionesignificativadelladensitàdegliacaridopolaterapia,chesicorrelaalmiglioramentoclinico.15Benchésiaaccertatochel’aumentatadensitàdiDemodex(soprattuttonellaformapapulo-pustolosa)siaunfattoreaggravantenellarosacea,nonèchiarosesiaancheunfattorecausaledelsuosviluppo.CircaimeccanismiingioconellarelazionecausaletralapresenzadiDemodexerosaceasonostatefattediverseipotesi.Gliacaripotrebberobloccareinmodomeccanicoifollicolioppurepotrebberoagirecomecorpoestraneodeterminandounareazionegranulomatosaestimolareilsistemaimmunitariotramiteunareazionedaipersensibilità.13 In aggiunta,siipotizzaunruolodiinduzionedellamalattiadapartedelBacillus oleronius,isolatodalDemodexdiunpazienteconrosaceapapulo-pustolosaesensibileagliantibioticiusatiperiltrattamentodellarosacea.13 Peraltrimicrorganismi,l’evidenzadiunarelazionecausaleconlarosaceaètenue.

Rischio di comorbilità

Studiepidemiologicihannoevidenziatoun’associazionetralarosaceaealtrepatologie.Neipazienticonrosaceaèstatoriscontratounmaggiorrischiodipresentare,osviluppare,patolo-giecardiovascolari,16diabetemellitoditipoI,celiachia,sclerosimultiplaeartritereumatoide,17 morbodiCrohn(correlatoancheall’usoditetracicline)18ealcuneformetumorali.19,20 Un’analisideidatideiregistrisanitaridanesihaevidenziatoancheun’associazioneconalcunemalattieneurodegenerative,tralequaliilParkinson21elademenza.22Lebasipatogenetichediquesteassociazioninonsonoancorachiare,néleimplicazionicliniche.Siipotizzachenellecondizioniosservatesianocoinvoltevariantigenetichecomunie/osimilaritàneifattoriscatenantioneimeccanismipatogenetici.Idatidevonoessereconfermatiinstudiprospetticicontrollati,mainvitanoarifletteresullarosaceacomeunamalattiasistemicaeadeffettuareunavisitaaccuratadeipazientiperindividuareeventualicomorbilità.

Indicazioni di un Expert Panel italiano 11Indicazioni di un Expert Panel italiano

DIAGNOSI E MANIFESTAZIONI CLINICHE

Ladiagnosielaclassificazionedellarosaceasibasanosullavalutazioneclinicadelpaziente(esamefisico,storiaclinicaedesclusionedialtrepatologiechepossanoentrareindiagnosidifferenziale).NellapraticasiseguonoperlopiùleraccomandazionidellaNationalRosaceaSociety(NRS)pericriteridiagnostici.22LaNRSindical’eritematransitorioopersistente,leteleangectasieelepapule/pustoleinfiammatoriecomemanifestazioniclinicheprimarie,mentrel’ispessimentocutaneo(fima),ilbrucioreosensazionepuntoria,l’edema,lasensazionedixerosicutaneael’interessamentoocularesonodaconsideraremanifestazionisecondarie,chepossonoesserepresentiinsiemeallecaratteristicheprimarieoapparireindipendentemente.Lamanifestazionequasisemprepresenteèl’eritemacentrofaccialediffuso(ECD),cheaumentadiintensitàduranteiflushing.Lareazioneèdovutaalladilatazionedeivasisuperficialicutanei.Altrelesionisonopresenti,conmaggioreominorefrequenza,soloinalcunipazienti.Latradizionaleclassificazionedellarosaceainsottotipi(utilizzataanchenelleprincipalilineeguida)nascedall’esigenzadiraggrupparelepresentazioniclinichesullabasedispecificisegniesintomi.Laclassificazioneprevede4sottotipidirosacea:eritemato-teleangectasica(sottotipo1);papulo-pustolosa(sottotipo2);sottotipo1o2coninteressamentooculare;efimatosa(sottotipo3).

Sottotipi

➜ SOTTOTIPO 1: ROSACEA ERITEMATO-TELEANGECTASICA Èlaformapiùcomuneclinicamentecaratterizzatadall’ECDsecondarioaintensavasodilatazionesenzalesioniinfiammatorie,spessoaccompagnatodasintomidisensibilitàcutanea(bruciore,sensazionepuntoria).L’ECDpuòdiventarepersistenteperlacomparsadinumeroseemarcateteleangectasie.Larosaceaeritemato-teleangectasicasipuòpresentarecondiversigradidigravità.Nellaformapiùlieve,levampatedirossoresonosolooccasionalimentreleteleangectasiesonoappenapercepibili.Neltempogliepisodidiflushingpossonodiventarepiùfrequenti,l’eritemapiùaccentuatoepersistenteeleteleangectasiepiùmarcateenumerose.Infine,nellaformagravel’eritemadivienepersistenteconaccentuazioniprovocatedaepisodidiflussimoltointensimentreleteleangectasieformanounreticoloparticolarmenteevidente.PuòesserepresenteunECDdivariaintensitàdovutoainfiammazioneperivascolareelinfedema[Fig. 2] .

➜ SOTTOTIPO 2: ROSACEA PAPULO-PUSTOLOSALaformapapulo-pustolosa(PPR)sipresentaconlesioniinfiammatorie(papulee/opustole),predominantementecentrofaccialichedinormasiaccompagnanoaderitema.Ancheperquestosottotipoesistonodiversilivellidigravità.Nellaformalievesinotanosolopochepapuleepustolee

Figura 2Rosacea eritemato-teleangectasica di grado lieve (A) e grave (B)

A B


l’eritemapersistenteèpocoevidente;amanoamanochelapatologiasiaggravapapuleepustoleaumentanodinumeroel’eritemapersistenteaumentadiintensitàfinoache,neicasipiùgravi,allepapuleepustolesiassociauneritemarosso-violaceoche,inalcunicasi,puòassumerel’aspettodiplaccheeritemato-edematose[Fig. 3] .

Figura 3Rosacea papulo-pustolosa di grado lieve (A) e grave (B)

Figura 4Rosacea con interessamento oculare

Figura 5Rosacea fimatosa

➜ SOTTOTIPO 1 O 2 CON INTERESSAMENTO OCULAREL’interessamentooculareaccompagnadisolitoisottotipi1e2,interessandocircail50%deipazienti.Nellamaggiorpartedeicasicolpiscelepalpebre,mapuòanchecoinvolgerecongiuntiva,scleraocornea.Lasuaintensitàèdinormaindipendentedallagravitàdellemanifestazionicutanee.Anchel’interessamentoocularepuòmanifestarsiinformediverse.Nellaformapiùlievesonopresentixeroftalmiaeprurito,conteleangectasieederitemadelmarginepalpebraleelievecon-

gestionedeivasicongiuntivali.Nelleformepiùgravi,lesensazionipuntorieeilbrucioreocularidivengonopiùconsistenti,imarginipalpebralimostranodesquamazione,eritemaededemael’iperemiacongiuntivalesiacutizza.Laformagraveècaratterizzatadadolore,fotosensibi-litàeriduzionedellacapacitàvisiva;inmisuraminorepossonoinoltreassociarsialterazionicorneali,conpotenzialeperditadellavista,escleriti [Fig. 4] .

A B

➜ SOTTOTIPO 3: ROSACEA FIMATOSAÈcaratterizzatodall’iperplasiadeltessutoconnettivoedelleghiandolesebacee.Spessolarosaceafimatosacoesisteconlesionitipichedialtrisottotipi.Iltipopiùcomuneèquellocheinteressailnaso(rinofima),tuttaviaanchealtreareedelvisopossonoessereinteressate:mento(gnatofima),fronte(metofima),orecchie(otofima)opalpebre(blefarofima).Nellaformapiùlievesinotasolounaleggeraprominenzadegliorifizifollicolari,manonsinotaipertrofiadeltessutoconnettivoodelleghiandolesebacee,némodificazionedell’aspettodel

naso.Nellaformadigradointermediosiini-ziaaosservareuncertogonfioredelnasoconlieveipertrofiadeltessutoconnettivaleedelleghiandolesebacee.Infine,nellaformagraveilnasoapparenotevol-mentemodificatodiformaedimensione,consuperficieirregolareeconfollicoliampiamentedilatatiperlamarcataipertrofiadelleghiandolesebaceeedeltessutoconnettivo[Fig. 5] .


➜ FORME PARTICOLARILarosaceasipuòpoipresentareinformeparticolari,chedinormasimanifestanosoloinunapiccolapercentualedeipazientiechecomprendono:• rosacea conglobata:conampinoduliinfiammatorieplaccheconinfiltrazioneeindurimentodeitessuti;

• rosacea fulminans:colpiscesololegiovanidonne,dinormadopolagravidanza,ehainsorgenzaacuta(giorniopochesettimane).Simanifestaconlesionidelviso(fronte,guanceemento),numerosepustoleenoduli.Èinoltrecaratterizzatadaseborrea;

• rosacea granulomatosa(olupoide):ècaratterizzatadapapulerosso-bruneenodulidisseminatichepossonocomparirenellazonaperiorale,suglizigomiosullepalpebremaancheraggruppatiin aree ristrette .

Dal sottotipo al fenotipo

Unapprocciodiagnosticoeterapeuticobasatosuisottotipihadeilimiti,inquantoisottotipispessotendonoasovrapporsi[Fig. 6],rendendotalvoltacomplessalagestionepratica.Inoltre,isottotipidipersénontengonoinconsiderazionelacronicitàdellapatologiael’evoluzionedellemanife-stazioniclinichedelmedesimoindividuoneltempo.Laclassificazionepersottotipopotrebbenoncoprirel’interagammadellepresentazioniclinicheerischiadinondareildovutorisaltoalgradodigravitàdellesingolemanifestazioni.Inrispostaall’esigenzadisuperarequestilimiti,ilgruppoROSaceaCOnsensus(ROSCO),unpanelinternazionalecostituitoda17espertidermatologie3oftalmologi,harecentementepropostounnuovoapprocciodiagnostico/terapeuticobasatosulfenotipo,cioèsullecaratteristicheindividualiosservabilinelpaziente.23Unapprocciobasatosulfenotipoconsentedifocalizzarsimaggiormentesullapresentazioneclinicaesuiproblemidelsingolopazienteepermetteanchel’ottimizzazionedellaterapia,consideratocheitrattamentidisponibilisonomiratiaspecifichemanifestazioniclinichedellamalattia.NeldocumentodiconsensoROSCO,duemanifestazioniclinichesonoconsideratediagnostiche,indipendentementedaaltrecaratteristiche:l’eritemacentrofaccialepersistenteassociatoainten-sificazioneperiodica,elelesionifimatose.Flushing,teleangectasie,papule/pustoleinfiammatorieeinteressamentoocularesonoconsideratecaratteristichemaggiori,manonindividualmentediagnostiche(ènecessariaquindilacompresenzadialmenoduecaratteristichemaggioriaifinidiagnostici)[Tabella 1] .23

Figura 6Potenziale sovrapposizione di manifestazioni cliniche nei sottotipi di rosacea (Modifi cata da 23)

Eritemato-teleangectasica Papulo-pustolosa

Eritema facciale transitorio o persistente

Teleangectasia

Lesioni infi ammatorie (papule/pustole)

Alterazioni fi matose

Sintomi oculari

Fimatosa Oculare


Impatto della malattia e scale di valutazione

Larosaceahaunnotevoleimpattosullavitadelpaziente,siaperl’aspettocosmetico(chepuòcondizionareanchepesantementeirapportiinterpersonali),siaperisintomicliniciassociati.Rispettoallapopolazionegenerale,ipazienticonrosaceapresentanoconmaggiorefrequenzasentimentidiimbarazzo,depressione,ansianeirapportisocialie,complessivamente,peggiorequalitàdellavita(QoL).24,25DaunostudiocondottosudueampiebanchedatiUSperlevisiteambulatoriali,ipazienticonrosaceapresentavanounaltorischiodicomorbilitàcondepressione(oddsratio4,81;IC95%1,39-16,62).26 Unarecenteindagineinternazionale,condottasupiùdi6800soggetti(il12%deiqualisieradi-chiaratoaffettodarosacea),havalutatol’impattodell’eritemafaccialeassociatoallarosaceasullepercezionisubconsceeprimereazioniinambitodivitalavorativaerapportisociali.27Èrisultatochelepersoneconeritemafaccialeevocavanoprimeimpressioniditiponegativoessendocon-sideratemenoaffidabiliemenosicuredisé,sullabasedelloroaspetto,rispettoaisoggettisenzaeritema,conpercezioninegativeanchealivellodipresuntosuccessolavorativoevitapersonale.Dall’indagineèemersocomelarosaceaspessononvengaconsiderataunamalattia,equindinonsiritienedidoversirivolgerealmedicodifamigliaospecialistapercurarla.Soloil10%circadeisoggettiintervistatidichiaratisiaffettidaquestacondizioneavevaunadiagnosimedica.Perquestiultimi,però,laprobabilitàditeneresottocontrollol’eritematramitefarmaciecambiamentinellostiledivitaeraquasiraddoppiatarispettoaisoggettichenonavevanorichiestoattenzionemedica(39%vs20%;p<0,05).27

Perquantol’impattodellarosaceasullaQoLsiaunanimementeritenutoimportante,nonsonomoltiglistudiclinicichehannoinseritotragliendpointunavalutazionedellaQoL.4Inoltre,glistrumentipermisurarelaQoLassociataallarosaceasonoancorascarsi.23LascaladivalutazionedellaQoLsviluppataspecificamenteperquestamalattiaedutilizzatainmoltistudièRosaQOL,28chenoncopre,però,tuttelemanifestazioni(mancano,adesempio,indicatorirelativiallelesionifimatose).AltriquestionariperusodermatologicofrequentementeutilizzatineglistudisullarosaceasonoilDermatology Life Quality Index e il Skindex-29 .24,29

IlpanelROSCOhasottolineatolanecessitàdidisporredistrumentiefficacieconvalidatisiapermisurarel’impattosocio-psicologico,siaperunavalutazioneobiettivadellagravitàdellelesionidelpaziente.23

Tabella 1Presentazioni cliniche della rosacea ed elementi diagnostici secondo il panel ROSCO (Modificata da 23)

Caratteristiche diagnostiche Caratteristiche maggiori Caratteristiche secondarie

Eritemacentrofaccialepersistenteassociatoaintensificazioneperiodicadapotenzialifattoriscatenanti

Flushing/eritematransitorio Sensazionedibrucioredellacute

Lesionifimatose Papuleepustoleinfiammatorie Sensazionedipunturadellacute

Teleangectasia Edema

Manifestazionioculari:• Teleangectasiadeimarginipalpebrali• Blefarite• Cheratite/congiuntivite

Sensazionedixerosidellacute


TERAPIA

Nonesisteatutt’oggiunacuradefinitivaperlarosacea.Ètuttaviadisponibileunaseriediterapie(moltedellequalisviluppatenegliultimianni)che,utilizzatenelcontestoclinicoadeguato,con-sentonodimigliorareisintomi,lemanifestazioniclinicheelapercezionedelmalatoversolasuamalattia,permettendogliunmiglioramentodellaqualitàdivita.

Approccio terapeutico

Lafinalitàdellaterapiaèquelladiridurreilpiùpossibilelagravitàdellemanifestazioniedimigliorarel’impattosocio-psicologicodellamalattia.GliobiettivipropostidalpanelROSCO,23chetengonocontodellepercezioniedelleaspettativedelpaziente,sonoiseguenti:• cuteprivaoquasiprivadilesioni;• riduzionedelgradodigravitàdellemanifestazionicliniche;• riduzionedellafrequenzadellerecidive(flares);• miglioramentodellemanifestazioniriportatedalpaziente(visibilienon);• soddisfazionedelpazienteriguardoaltrattamento;• riduzionedell’impattodellarosaceasulpaziente.

Attualmente,l’approccioterapeuticoprevalentesibasasuisottotipiclinici.Tuttavia,comeanticipatonelcapitoloprecedente,latransizionedalsottotipoalfenotipooffredeivantaggi.Untrattamentosceltoinbaseallemanifestazioniclinichepresentipiuttostochesulsottotipopuòmigliorarel’outco-medelpazienteconsentendodifocalizzarsisugliaspettidellamalattiapercepitidalsoggettocomepiùinvalidanti.IlgruppointernazionaleROSCOsièfattointerpretediquestaistanza(delrestogiàaccoltadaespertialivellolocale)eharecentementepubblicatoundocumentodiconsensoconraccomandazioniterapeutichebasatesulfenotipo[Tabella 2],integrandoleevidenzeclinicherecensitenellaCochraneReviewdel20154conl’esperienzadeimembridelpanel.30

Tabella 2Trattamento delle presentazioni cliniche della rosacea basato sul fenotipo secondo il panel ROSCO (Modificata da 30)

Eritema Papule/pustole infi ammatorie Teleangectasia Fima

Transitorio Persistente Lieve Intermedio/Grave Clinicamente infi ammatorio

Non clinicamente infi ammatorio

α-adrenergicitop

Brimonidinatop Ivermectinatop Ivermectinatop Elettro-dessicazione Doxiciclina40mgPO

Modalitàfisiche

β-bloccantiPO

IPL Acidoazelaicotop

Doxiciclina40mgPO

IPL IsotretinoinaPO

PDL Metronidazolotop

IsotretinoinaPO Laserterapia

Doxiciclina40mgPO

Indicazionicosmetologiche(SPF30+,idratanti,detergentidelicati,evitarefattoriscatenanti)

Top=topico; PO=orale; IPL=intense pulsed light; PDL=pulsed dye laser


LarecenteCochraneReviewsugliinterventiperlarosaceahaincluso106studiclinicicontrollatirandomizzati,introducendovalutazionidellaqualitàdell’evidenzasecondoicriteridelGradingofRecommendationsAssessment,DevelopmentandEvaluation(GRADE)WorkingGroup.4Nell’ampiagammaditerapiedisponibilivisonoapproccidinaturadiversa(sostanzefarmaco-logicheeterapiefisiche)epresidiconvarimeccanismid’azione,perusotopicoosistemico.Sololeprincipaliterapieverrannoquipreseinconsiderazione.Itrattamentitopicicompren-donobrimonidinaperl’eritemaeivermectinaometronidazolooacidoazelaicoperlaformapapulo-pustolosa.Traleterapiesistemiche,doxiciclinaaldosaggioantinfiammatoriodi40mgrivesteunruolochiaveperlaterapiadellelesioniinfiammatoriepapulo-pustolose.Leterapiefisichesonoutilizzatesoprattuttoperiltrattamentodelleteleangectasie.Oltrealleterapiepropriamentedette,lacuradellacuterivesteunruoloaccessoriomaimportantepergarantireilmantenimentodeirisultatiottenuti.

Terapie topiche

➜ BRIMONIDINABrimonidina,unagonistaaltamenteselettivodelrecettoreα2-adrenergico,èl’unicaterapiatopicaapprovataperiltrattamentodell’eritemafaccialedarosacea.31Ilrazionalediimpiegoèlegatoalsuopotenteeffettovasocostrittoreeantinfiammatorio.32Ilfarmacoèancheingradodiridurrel’intensitàdelleteleangectasieassociateall’eritematramiteunariduzionedelflussosanguignoregionale.33-35 L’efficaciaetollerabilitàdibrimonidinaneipazienticoneritemadarosaceadigradomoderatoogravesonostatevalutateindiversistudidifase2e3,chehannoutilizzato(oltreamisurazionico-lorimetriche)duestrumentipermisurareglieffettideltrattamentosull’eritema:Clinician’s Erythema Assessment(CEA)ePatient’s Self-Assessment(PSA).Complessivamente,brimonidinahamostratoun’efficaciasignificativamentemaggiorerispettoalveicolonelridurrel’eritema,eiltrattamentoèrisultatobentollerato,coneventiavversilievietransitori.31,33,34,36 Neiduestudiregistratividifase3,controllaticonplacebo(ilsoloveicolo),unapercentualesignifi-cativamentemaggioredipazientitrattaticonbrimonidinagel0,5%mostrava,neigiorni1,15e29,unariduzionedi2puntiinentrambelescaleCEAePSA(endpointprimario)rispettoalplacebo,coneffettofinoa12oredaltrattamento.34Larapidainsorgenzad’azioneèstataconfermatainun’ulterioreanalisideidatifornitidaquestiduestudi:sièvistocheinentrambiitriallapercentualedipazienticheottenevanounmiglioramentodiungradosullescaleCEAePSAeranotevolmentesuperiore30minutidopol’applicazionedelfarmaco,rispettoalveicolo.37Un’analisisuccessivaha

valutatoilgradodisoddisfazionedeipazientitrattaticonbrimonidina,mettendoincorrela-zioneiclassiciparametridivalutazionedell’ef-ficacia(CEAePSA)conlaPatient’s Assessment of Appearance(PAA).Irisultatihannomostratounacorrelazionesignificativa(p<0,001)tralescaleaigiorni1,15e29,portandoquindiallaconclusionechel’efficaciadibrimonidinanelridurrel’eritemafaccialerisultarilevanteperilpaziente,conunamaggioresoddisfazioneperlasuaimmagineeperlostatodellasuapelledopoiltrattamento.38 L’efficaciaetollerabilitàalungoterminedibri-monidinasonostatedimostratenellostudiomulticentricoinapertodiMooreetal.,con-dottosu449pazienticoneritemadigradodamoderatoagravetrattatiperunperiodofino

I SUGGERIMENTI DEGLI ESPERTI

• Forme farmaceutiche disponibili:brimonidinatartrato0,5%gel• Frequenza di somministrazione:1voltaalgiorno• Durata ottimale della somministrazione e insorgenza dell’effetto:neglistudicliniciunariduzionediECDsiinstauravaapartireda30minutidopol’applicazione,conunpiccodiattivitàentro3oreeconunpiccodiriduzionedell’eritemacheduravadalle6alle8oreconl’applicazioneunavoltaalgiorno.Perlarapidainsorgenzadiazione,consenteunapersonalizzazionedeltrattamentosullabasedelleesigenzedellospecificopaziente

• Puòessereassociataadaltritrattamentimiratiallariduzionedellelesioniinfiamma-torie,incentivandocosìlacompliance

• Perottimizzarel’usoèimportanteilcounselingdelpazienteriguardoalleaspettative(èuntrattamentosintomatico),allemodalitàdisomministrazione,allanecessitàdievitarecomunqueifattoriscatenantieallaeventualitàche,inunalimitatapercentualedicasi,possaverificarsiunpeggioramentodell’eritema,generalmentenelleprime2settimanedall’iniziodellaterapia


a 12 mesi .39Ancheinassociazioneconaltreterapie,l’efficaciadibrimonidinaèrisultataevidentefindallaprimaapplicazione(riduzioneCEAda3,1a1,7edelloscorePSAda3,1a2,1nelleprime3ore)perpoicontinuarenelcorsodelleapplicazionisuccessivemantenendosistabilea12mesi.Iltrattamentoèstatobentollerato,senzadifferenzesignificativetraipazientitrattaticonlasolabrimonidinaequellichericevevanoanchealtrifarmaci.Lamaggiorpartedeglieventiavversieradinaturadermatologicaedigradolieveomoderato.39 NellaCochraneReview,iprincipalistudiclinicidibrimonidinasonostatigiudicatidialtaqualitàefornisconoevidenzasull’efficaciadelfarmaco.Nell’esperienzapraticadimoltidermatologi,unapercentualedipazienti(generalmentestimataintornoal10-20%)trattaticonbrimonidinariportaunpeggioramentodell’eritema,solitamenteindicatoconilterminegenerico(espessoimproprio)di“rebound”echeprobabilmentevedecoinvoltimeccanismifisiopatologicidiversi.40Ilpeggioramentodell’eritemarispettoalbasalesiverificasolitamenteentroleprime6oredall’applicazione(eritemaparadosso)oalterminedell’effettodelfarmaco(10-12ore).Generalmente,ilfenomenosipresentaall’iniziodelperiododitrattamento,esirisolvespontaneamentenelgirodi12-24oredall’interruzionedelfarmaco.Ilpazientedovrebbeesserecoinvoltonelladecisionesucomegestirequestiepisodi(continuazionedellaterapiaointerruzione,temporaneaopermanente,dellastessa).Sonoanchepossibilicasididermatiteallergicadacontatto,cheingeneresimanifestano3-4mesidopol’iniziodellaterapia.Perottimizzareirisultatiterapeuticiconbrimonidinaelasoddisfazionedelpaziente,Tanghettietal.suggerisconodiadottareunpianocheprevedevaripassi,quali:minimizzarel’infiammazionedo-vutaaskincareinadeguata,ricorrereeventualmenteaterapieconcomitantiededucareilpazientesullemodalitàdiapplicazione(cioèdistribuireuniformementeunostratosottile,partendodaunapiccolaquantità),sullanecessitàdievitarefattoriscatenantiesullapossibilitàchesimanifestiunpeggioramentodell’eritemanelcorsodeltrattamento.40 Iltrattamentodellarosaceaeritemato-teleangectasica(ETR)conbrimonidinapuòanchenonrisultareefficaceinquantoalivelloclinicononsempreèfaciledistinguerel’eritemadifondo,re-sponsivoalfarmaco,dallacomponentesuperficialeteleangectasica,cheinvecenonrisenteditaletrattamento.Unrecentestudiosu10pazienti(5M,5F;età:32-65anni)affettidaETRhadimostratocomealcunemetodichenoninvasivequalilafotografiadigitaleelavideodermatoscopia,capaciinvecedidiscernereleduecomponenti,sianoutiliperidentificareipazientiidealiperiltrattamentoconbrimonidina.41Inparticolare,lavalutazionestrumentalehaconsentitodiidentificare3gruppidipazienti:ilprimoconmarcatoeritemadifondoeminimeteleangectasie,ilsecondoconmarcatieritemadifondoeteleangectasieeilterzoconminimoeritemadifondoemarcateteleangectasie.Larispostaclinicaallabrimomidinavenivapoivalutatanei3gruppirispettivamentecomeeccellente,moderata/buonaelieve/assente.Inconclusione,talimetodichenoninvasivepotendodifferenziarelacomponentevascolareprofondadaquellasuperficialesonoutiliperidentificareipazienticonETReleggibiliperiltrattamentoconbrimonidinadasola,conbrimonidinaelaservascolareoconlaservascolaredasolo.

➜ IVERMECTINAApocotempodall’immissioneincommercioinItalianelsettembre2015,ivermectinaèdiventatailfarmacodiriferimentoperiltrattamentotopicodellarosaceapapulo-pustolosa.Ivermectinaèunlattonemacrociclicosemisinteticoappartenenteallaclassedelleavermectinecheesplicasiaun’attivitàinfiammatoria,siaun’attivitàantiparassitariaadampiospettroneiconfrontidiendo-edectoparassiti(inclusoDemodex spp.),edèutilizzatodamoltiannineltrattamentodivarieparassitosiumaneediinteresseveterinario.42,43Suquestodoppiomeccanismod’azionesifondailrazionaled’impiegodiivermectinanellarosacea(perquantononsianoancorainteramentechiariimeccanismiallabasedeibeneficicliniciosservaticonquestofarmaco).Ivermectinaesplicalasuaattivitàantinfiammatoriainibendoiprocessidifagocitosiechemiotassideineutrofili,inibendolaproduzionedellecitochineinfiammatorieeinparticolarediTNF-α,diIL-1βediIL-6eaumentandonelcontempoilrilasciodiIL-10.42,43


L’attivitàacaricidaneiconfrontidiDemodex avvienetramiteinibizionedeicanalidelclororegolatidalglutammato,presentisolonegliin-vertebrati.L’efficaciadi ivermectinacremaall’1%neltrattamentodellarosaceapapulo-pustolosaèstatadimostrataintrestudirandomizzatidifase3,dueindoppiociecocontrollaticonplacebo44eunoinsingolociecocontrollatoconmetronidazolo.45 NellavalutazionedeirecensoridellaCochrane

Review,ivermectinahamostratoconevidenzadialtaqualitàunmiglioramentostatisticamentesignificativoeclinicamenteimportanterispettoalplacebo,mostrandosianchelievementepiùefficacedimetronidazolonelmiglioramentodellaqualitàdellavitaedeglioutcomeclinici.4 Neiduestudivsplacebo,didisegnosimile,683e688pazienticonrosaceapapulo-pustolosadigradodamoderatoagravehannoricevutoivermectina1%(applicata1voltaaldì)oilsoloveicoloper12settimane.Alterminedellostudio,unapercentualesignificativamentemaggioredeipazientitrattaticonivermectina,rispettoalveicolo,haottenutoilsuccessoterapeutico(definitocomeassenza/quasiassenzadipapule/pustoleederitemasecondol’Investigator’s Global Assessment,IGA):38,4%vs11,6%(studioA)e40,1%vs18,8%(B)(p<0,05).Lasuperioritàvsplaceboeragiàriscontrabiledopo4settimaneditrattamento.Ilsuccessoterapeuticoèstatoconfermatoanchedallariduzionedellelesioniinfiammatorie(riduzionemedianadel75-76%vs50%;p<0,001)edallevalutazionideipazientisulmiglioramentoottenuto,ancheinrelazioneallaqualitàdellavita(misurateutilizzandoilDermatologyLifeQualityIndexeRosaQOL).44 Un’estensioneinsingolociecodi40settimanedeiduestudihaevidenziatouncontinuomi-glioramentodeipazienti,afrontediminimieffetticollaterali,conlaterapiaalungotermineconivermectina.46Nellafasediestensione,ipazientioriginariamenterandomizzatiadivermectinahannocontinuatoariceverequestofarmaco(somministratoquindiperuntotaledi52settima-ne),mentreilgruppoprimatrattatoconveicoloharicevutoacidoazelaicogelal15%2voltealgiornoper40settimane.Alterminedeltrattamento,lapercentualedipazientitrattaticonivermectinaconassenzaoquasitotaleassenzadipapule/pustoleederitemaharaggiunto,neiduestudi,il71,1%e76,0%.Dopo40settimaneditrattamentoconacidoazelaico,lepercentualidipazienticonquestooutcomeerano59,4%e57,9%.Ivermectinahadimostratobuonatol-lerabilità,conunaminoreincidenzadieventiavversicorrelatialtrattamentorispettoadacidoazelaico(1,9%vs6,7%,e2,1%vs5,8%).46

NellostudiocomparativovsmetronidazoloATTRACT(962pazienti)ivermectina1%cremaunavoltaalgiornosièdimostratasignificativamentesuperioreametronidazolo0,75%(2volte/die)interminidiriduzionedalbasaledellelesioniinfiammatorie(83,0%vs73,7%;p<0,001)dopo16settimaneditrattamento,conunafrequenzadieventiavversisovrapponibiletraiduegruppi.47 Ilmiglioramentovsmetronidazoloeraosservabilegiàa3settimanediterapia.Ipazientichehannoottenutounaremissionecompleta(misuratacomeIGAscore=0)sonorisultatiparial34,9%nelgruppoconivermectinavs21,7%nelgruppometronidazolo.47Infine,ivermectinasièdimostratautilenelritardarel’insorgenzadellerecidive,conferendounpiùlungoperiododiremissione.Comedimostratoinunfollow-updi36settimane(senzaterapia)deipartecipantiallostudioATTRACTcheavevanoottenutounpunteggioIGAdi0o1,iltempomedianoallaprimarecidivaèrisultatoparia115giorninelgruppoconivermectinavs85giorninelgruppoconmetronidazolo,eleper-centualidiricadutaalterminedelfollow-uperanosignificativamenteinferiorineipazientitrattaticonivermectina(62,7%vs68,4%;p=0,0365).47 Ibeneficidiivermectinasonorisultatiparticolarmenteevidentineisoggetticonrosaceapapu-lo-pustolosadimaggiorgravità.InunasubanalisidellostudioATTRACTfocalizzatasuipazienticonmalattiapiùgrave(IGAscore=4;n=161),unapercentualesignificativamentemaggioredisoggetti


• Forme farmaceutiche disponibili:ivermectina1%crema• Frequenza di somministrazione:1voltaalgiorno• Durata ottimale della somministrazione e insorgenza dell’effetto:neglistudiclinicilasomministrazioneèstataperalmeno12-16settimane(finoa52sett),conun’insorgenzadell’effettogiàallaterzasettimanaditrattamento

• L’evidenzaclinicadastudirecentipermettediconsiderareivermectinailfarmacotopicodiprimasceltaperlarosaceapapulo-pustolosa


trattaticonivermectinahariportatounadifferenzaminimaclinicamenteimportante(MCID,de-finitacomeunariduzionedalbasaledi≥4puntinelDermatologyLifeQualityIndex)rispettoametronidazolo,siaalterminedelle16settimaneditrattamento(65,4%vs39,2%;p=0,001),siaalterminedelfollow-upa52settimane(68,8%vs40,4%;p=0,003).48 Ilmiglioramentonellaqualitàdellavitarispecchiaglioutcomeclinici:82,5%dipazientitrattaticonivermectinavs63,0%nelgruppoconmetronidazolopresentavanounoscoreIGAdi“assenzaoquasitotaleassenza”dilesioni.48

Recentemente,l’efficaciaelatollerabilitàdiivermectinarispettoaglialtritrattamentitopiciutiliz-zatinellarosaceapapulo-pustolosadigradomoderato-gravesonostatevalutateanchemedianteunametanalisiarete(networkmeta-analysis),chehainclusoidatidi19studiclinici.49Daquestaindagineemergecheivermectinacrema1%1volta/dieèassociataadunaprobabilitàdisuccessoterapeuticoa12settimanesignificativamentemaggiorerispettoadacidoazelaicogel15%2volte/dieometronidazolocrema0,75%2volte/die.Rispettoaltrattamentoconacidoazelaico,ivermectinacomportainoltreunrischiominoredisviluppareeventiavversi.

➜ METRONIDAZOLOMetronidazoloèunantimicrobicoadampioraggio,conattivitàantiprotozoariaeantinfiammatoria.Ilmeccanismod’azioneconcuideterminaunariduzionedellelesioniinfiammatorienellarosaceasisupponelegatoallesueproprietàantinfiammatorieedidiminuzionedellaproduzionedispeciereattivedell’ossigenodapartedeineutrofili.50 Metronidazoloperviatopicaèstatoimpiegatoperiltrattamentodellarosaceafindaglianni’50easupportodellasuaefficaciaesisteunaconsi-stentemoledistudiclinicirandomizzati,recensitievalutatinellaCochraneReview.4 Glistudihannovalutatol’impiegodelfarmaconelleformepapulo-pustolose,rilevandounmi-glioramentodellelesionistatisticamentesignifi-cativorispettoalveicolo.Inalcunistudièstatoinoltreevidenziatouneffettosullacomponenteeritematosa.L’effettosiesplicainmediadopo4settimaneditrattamento.51Metronidazoloèrisultatoinoltreutilenellaterapiadimanteni-mento.52-55Ilfarmacoèbentollerato:glieventiavversi,tipicamentexerosicutanea,pruritoebruciore,siverificanoconunafrequenzasovrapponibileaquelladelveicolo.56Nonsisonoriscon-tratedifferenzestatisticamentesignificativetraledueconcentrazioninormalmenteusate(0,75%o1%)55,57nétralediverseformefarmaceutichedisponibili58,59nétral’applicazioneunavoltaalgiornooduevoltealgiorno.31NellavalutazionedellaCochraneReview,l’evidenzaperl’efficaciadimetronidazolovsplaceboneltrattamentodellarosaceapapulo-pustolosaèdiqualitàmoderata.4

➜ ACIDO AZELAICOL’acidoazelaicoèunacidograssodicarbossilicosaturoingradosiesercitareuneffettoantinfiam-matorioriducendolaformazionedispeciereattivedell’ossigeno,eattraversounainterferenzaconilPeroxisome proliferator activated receptor-γ(PPARγ),unfattoreditrascrizionechecontrollalarispostainfiammatoriacellulare.60 Neltrattamentodellarosacea,l’efficaciavsplaceboèstatadimostrataindiversistudiclinici,conunaevidenzadialtaqualitàsecondoicriteriadottatinellaCochraneReview.4Complessivamente,laremissionecompletaounconsistentemiglioramentosonostatiriscontratinel70-80%deipazientitrattaticonacidoazelaicovs50-55%deicontrollitrattaticonilsoloveicolo.61


• Forme farmaceutiche disponibili:metronidazolo0,75%crema,gel,emulsionecutanea;1%gel

• Frequenza di somministrazione:2voltealgiorno• Durata ottimale della somministrazione e insorgenza dell’effetto:durantel’usoclinicoimiglioramentisiverificanoentroleprime3settimaneditrattamentoecontinuanoprogressivamentefinoalla12asettimana.Dinormavienesuggeritalasomministrazioneper3mesi,inmonoterapiaoinassociazioneafarmacisistemici.L’applicazioneinmonoterapiapuòessereprotrattaper6mesi,unavoltaalgiorno


Glieventiavversipiùcomunementeassociatialfarmacosonostatibrucioreoirritazionenelsitodiapplicazione.Nonsonostaterilevatedifferenzeinterminidiefficaciatraacidoaze-laico15%gelapplicatounavoltaoduevoltealgiorno.62Studidiconfrontotraacidoazelaico15%emetronidazolo0,75%e1%nonmostra-nodifferenzestatisticamentesignificativetraidueinterventi63,64mentreinunoulterioregliinvestigatoripropendevanoperunamaggioreefficaciadell’acidoazelaico.65Laqualitàdell’evi-denzadeglistudicomparativièstatagiudicatadabassaamoderata.4

➜ CONSIDERAZIONI FARMACOECONOMICHEPerquantononsianoancorastatipubblicatistudidieconomiasanitariacheabbianoconfrontatonelcontestoitalianoletreterapietopichedisponibiliperiltrattamentodellarosaceapapulo-pustolosa,datipreliminaridaunarecenteanalisidicosto-efficaciasuggerisconocheiltrattamentoconiver-mectinacrema1%1volta/diepotrebbeesseremenocostosodiquelloconmetronidazolocrema0,75%2volte/die(Dataonfile2017).Nellostudiosonostaticonsideratiicostipagatidirettamentedalpazienteenonrimborsabiliperfarmacieconsultazioni(costiriferitial2016inItalia)perunperiododi3anni,utilizzandounmodellodiMarkovsviluppatoinunostudiostatunitense23ebasatosuidatiottenutinellostudioATTRACT.23,66Icostitotaliperilpaziente,nelperiodoconsiderato,sonorisultatiparia€578conivermectinavs€602conmetronidazolo.Mentreicostideifarmacieranosimilineiduegruppi,ipazientitrattaticonivermectinabeneficiavanodicostiinferioririspettoallevisitemediche,grazieanchealmaggiornumerodigiorniliberidamalattiaconivermectinavsmetronidazolo(626vs562).Un’analisidisensibilitàhaconfermatolarobustezzadelleconclusioniancheafrontedivariazioninegliscenaridibase.Considerandounadisponibilitàapagaredi€6000/QALY(quality-adjusted life-year),ivermectinaèverosimilmentepiùcostoefficacedimetronidazolonel99%deicasi(Dataonfile2017).NellostudiodiTaiebetal.,lacosto-efficaciadiivermectinacrema1%1volta/dieèemersaneiconfrontisiadimetronidazolocrema0,75%2volte/die,siadiacidoazelaicogel15%2volte/dieconunariduzionedeicostipervisitemedichedel15%vsmetronidazoloedel20%vsacidoazelaico.66

Terapie sistemiche

➜ DOXICICLINA 40 MGGliantibioticisonoampiamenteutilizzatidaidermatologiperiltrattamentodelleinfezionicutanee,equindiancheindermatologiasiponelanecessitàcontenereilpiùpossibilelaprescrizionediantinfettiviperridurreilrischiodiincrementarel’antibioticoresistenza.Doxiciclina40mgarilasciomodificato,adosisubantimicrobiche,rispondeaquestaesigenzaedèattualmentel’unicoagenteperusosistemicoapprovatoperiltrattamentodellelesioniinfiammatoriedellarosacea.Inambitoodontoiatrico,sièvistocheunutilizzoancheprolungato(9mesi)didoxiciclina40mgnonhaeffettisignificativisullapercentualediisolamentodiceppiantibioticoresistenti.67

L’efficacianeltrattamentodellarosaceaèdovutaprincipalmenteall’effettoantinfiammatorio,chesiesplicaattraversovarimeccanismi,qualiinibizionedellemetalloproteinasidellamatrice(MMP),riduzionedellachemiotassideineutrofili,inibizionedelmonossidodiazotoerelativavasodilatazioneeriduzionedeiradicaliliberi.68Inparticolare,doxiciclinaèingradodiinibirel’attivazionedicallicreina5e,conseguentemente,laproduzionedicatelicidinaLL-37.69Lasoppressionedellaformazione


• Forme farmaceutiche disponibili:acidoazelaico15%gel• Frequenza di somministrazione:1-2voltealgiorno• Durata ottimale della somministrazione e insorgenza dell’effetto:ingeneralesiosservaunmiglioramentodopo4settimane.Perottenererisultatiottimali,iltrattamentopuòessereprotrattoperdiversimesiinaccordoconl’esitoclinico.Nelcasoincuinonsiabbiamiglioramentodopo2mesioincasodiesacerbazionedellarosacea,siraccomandalasospensioneediprendereinconsiderazionealtrealternativeterapeutiche

• Precauzioni:puòcausareirritazionecutanea


dicatelicidinaLL-37attraversol’inibizionedelleMMPèclinicamenterilevante,inquantoingradodiinterferireconlacascatadell’infiammazionechecausalespecifichemanifestazioniclinichedellarosacea.Efficaciaetollerabilitàdelladoseantinfiamma-toriadidoxiciclina40mgneipazienticonro-saceapapulo-pustolosa,inmonoterapiaoinassociazioneadaltrifarmaci,sonostatestabiliteinnumerositrialclinici.4Iduestudiregistratividifase3hannodimostrato(conevidenzadialtaqualitàsecondolaCochraneReview)chedoxiciclina40mgsomministrataunavoltaaldìper16settimaneeraingradodiridurresiailnumerodellelesioni(papule,pustoleenoduli)sial’intensitàdellelesioni,misuratatramiteipunteggiIGAeCEA.69Alterminedellostudio,lapercentualedipazienticonunariduzionedi≥2puntinelloscoreIGAeradel45,7%nelgruppotrattatocondoxiciclinavs25,8%nelgruppoplacebo(p<0,001)nelprimostudioe22,5%vs16%,rispettiva-mente(p=0,004)nelsecondo.Sièosservataunarapidainsorgenzad’azione,conunariduzionedellelesioniinfiammatoriegiàevidenziabilea3settimanediterapiaeprogressivoulterioremiglio-ramentonellesettimanesuccessive.70Inunostudiocomparativo,doxiciclina40mg/diearilasciomodificatohadimostratolamedesimaefficaciadeldosaggiodi100mg/die,conunaincidenzaminoredieventiavversi,soprattuttogastrointestinali.71Datirecentidaunostudiorandomizzatocontrollatoconplacebomostranounacorrelazionetralarispostaclinica(punteggioIGA=0o1)ottenutacondoxiciclina40mgeunariduzionedell’attivitàdelleproteasiedell’espressionedica-telicidinamisuratedabiopsieetape strippings,aconfermadelmeccanismod’azionedidoxiciclinaeasupportodelpotenzialeruolodiquestemolecolecomebiomarcatorinellarosacea.69Idatidiunampiostudioinapertodifase4confermanol’efficaciaetollerabilitàdidoxiciclina40mgquan-doutilizzatanellapraticaclinicadiroutineinpazienticonrosaceadigradodalieveagrave,comemonoterapia(n=1197)oinassociazioneadaltritrattamentitopici(n=224)per12settimane.72,73 Complessivamente,il75%deipazientihaottenutoilsuccessoterapeutico(scoreIGAdi0o1),conun’altacompliance.Iltrattamentoèstatobentollerato,conun’incidenzadieventiavversidel12%,soprattuttogastrointestinali(4,2%)ecutanei(2,7%).Inparticolare,sièosservataun’incidenzamoltobassadicandidiasi,infezionimicoticheereazionidafotosensibilità(<0,4%).72

Doxiciclina40mgèstatautilizzataancheneltrattamentodellarosaceaoculare.61,74

➜ ANTIBIOTICI TRADIZIONALITradizionalmentelaterapiaantibioticadellarosaceaèstatabasatasull’usodelletetracicline.Attualmentel’impiegodiquestifarmacineltrattamentodellarosaceaètuttaviadaconsiderarsioff-label(eccezionfattaperdoxiciclina40mg,dicuisopra).Ilrazionaled’usodelletetraciclinenellarosaceaèlegato,comegiàvistoperdoxiciclina,alleloromultipleattivitàantinfiammatorie.75,76Lasomministrazioneditetracicline250mg2voltealgiornoper4settimanesièdimostrataefficacenelmigliorarelelesionicutaneenel78%deipazienticonrosacea,anchesesiènotatountrenddirecidivadellamalattiadopointerruzionedeltrattamento.77Ingenerale,iltrattamentoantibio-ticorisultaefficacecontrolepapuleelepustoleinquantoespressionedell’infiammazione,mahauneffettominimosueritemaeteleangectasie.Letetraciclinecosiddettedisecondagenerazione(minociclina)offronounamaggiorebiodisponibi-litàeun’emivitapiùaltarispettoaquellediprimagenerazione,conminorieventiavversiinquantopossonoessereassunteduranteipasti.78 Mino-ciclinapuòessereimpiegatanellarosaceaaun


• Forme farmaceutiche disponibili:doxiciclina40mgcprarilasciomodificato• Frequenza di somministrazione:1voltaalgiorno,preferibilmenteadigiuno• Durata ottimale della somministrazione e insorgenza dell’effetto:siconsiglialarivalutazionedelpazientea6settimanedall’iniziodellaterapia

• Doxiciclinaèl’unicoagenteconunospecificodosaggiogiornalieroeunaspecificaformulazione(approvatoperiltrattamentodellarosacea)sviluppatoperavereuneffettoantinfiammatorioenonantimicrobico


• L’impiegodegliantibioticitradizionalineltrattamentodellarosaceaèdaconsiderarsioff-labelinItalia

• Laterapiaantibioticaalledosistandardvaimpiegataconcautelaperlapossibileinsorgenzadiresistenzebatteriche

• Dinormasononecessariefinoa6settimaneperchélaterapiacontetraciclineabbiaun’efficaciaapprezzabile


dosaggioda50a100mgduevoltealgiornoper6-12settimane.79Neipazienticonintolleranzaalletetracicline,imacrolidi(eritromicina,claritromicina,azitromicina)possonorappresentareun’alternativaterapeutica;glistudichenehannovalutatol’efficacianonsonotuttaviadielevataqualitàepertantoilloroimpiegoèdaconsiderarsioff-label.4Eritromicinavieneimpiegataaldosaggiodi250-1000mg/die,claritromicinaa250mgagiornialterniper4settimane.Azitromicina(aldosaggiodi500mgtrevolteasettimanaperunmese,indi250mg3/sett.perunmeseeinfine250mg2/sett.perunmese)hadimostratoefficaciasimileaquelladidoxiciclina100mg/dienelridurrelelesioniinfiammatorie.80 Metronidazoloorale(250mg)hamostratoefficaciasimileaquelladellatetraciclinanelridurrepapuleepustole.81Tuttavia,glistudisonostaticondottiinunnumerolimitatodisoggettieattual-mentel’impiegodimetronidazolooralenellarosaceaèdaconsiderarsioff-label.Ilprincipalelimitedegliantibioticiadosistandardèl’insorgenzadiresistenze;essisonoinoltregravatidaeffetticollateralifarmaco-specifici,qualifotosensibilitàoreazioniavversegastrointestinali.

➜ ISOTRETINOINAIsotretinoina(acido13-cis-retinoico)èunretinoidesinteticoderivantedalretinolo(vitaminaA)ingradodiridurrelaproduzionesebaceaeconattivitàantinfiammatoria,immunomodulatriceeantineoplastica.29,82Iprimidatisull’efficaciadiisotretinoinaoraleneltrattamentodellarosaceaderivanodastudicondottineglianni’80.Piùrecentemente,neèstatadimostratal’efficaciaversopustole,papule,eritemaeteleangectasie83enellarosaceapapulo-pustolosaefimatosa(solitamentealdosaggiodi0,3mg/kg),coneffettinoninferioriaquellididoxiciclina.84Insoggetticonformeresistentiorecidivantidirosacea,nonarischioteratogeno,èstatoutilizzatoconsuccessounoschemadi“microdosaggio”continuativo(0,04-0,11mg/kg/die).29Èstatainoltredimostratal’efficacia

diisotretinoinaabassedosi(10-20mg/die)nellarosaceapapulo-pustolosaenellelesioniextra-facciali.85Questofarmacoèperògravatodaunprofiloditollerabilitàsfavorevole,conilrischiodieventiavversiqualiteratogenicità,secchezzadellemucose,dermatite,fotosensibilizzazione,innalzamentodeitrigliceridieanomalieneitestdifunzionalitàepatica.Ilsuousoèriservatoquindiaicasipiùgravichenonrispondonoalleterapiediprimascelta.

Terapie fisiche

Nonostanteladisponibilitàdisvariateterapiemediche,leterapiefisichepossonoessereutilipertrattarealcunemanifestazioniclinichespecifichedellarosacea,soprattuttoleteleangectasieche,comel’eritema,sonotraisegnipiùcomuniemaggiormentevisibilidellarosacea.Questecaratteristi-chespessorappresentanounpesoanchepsicologicoperilpaziente,eneinficianoquindilaqualitàdivita.Lalaserterapiaelalucepulsatapossonoessereefficacementeimpiegatepertrattareivasi

sanguignisuperficialipersistentementedilatatichenonrispondonoalleterapiemedichedinormaimpiegatepertrattarelaformapapu-lo-pustolosa,compreseleteleangectasielinearieconfluenti.86Leterapiefisichesonoancheutilizzateneltrattamentodelrinofimaedellelesionifimatose,soprattuttoilaserablativiCO2 ederbium:yttrium-aluminum-garnet(Er:YAG).29 Questetecnichesonoincontinuaevoluzionee


• Leterapiefisichetrovanoimpiegosoprattuttoneltrattamentoditeleangectasie,eritemaelesionifimatose.Sonospessoassociateadaltritrattamentioainterventichirurgici

• ServirebberopiùRCTconquesteterapieperdefinirnemeglioilruolonellagestionedellarosacea


• Forme farmaceutiche disponibili:isotretinoina5,10,20,40mgcpsmolli• Durata ottimale della somministrazione e insorgenza dell’effetto:larispostaclinicasiosservasolitamentedopo4-6settimane

• L’usodiisotretinoinavariservatoaicasiincuiglialtritrattamentinonabbianodatoesitisoddisfacenti(inItalial’usodelfarmacoèapprovatosoloperiltrattamentodell’acne).Ilfarmacoèteratogeno


recentiinnovazioninehannoulteriormenteincrementatol’efficacia:idatirecentisullaseracolorante(pulsed dye laser,PDL)elalucepulsatadiultimagenerazione(intense pulsed light,IPL)mostranoun’efficaciadal50al100%in1-2sessioniditrattamento.87Leterapiefisiche,tuttavia,sonostatevalutateinpochistudiclinicicontrollatierandomizzati,ecomplessivamentel’evidenzasull’efficaciadiquestitrattamentièconsideratadibassaqualità.4

➜ TERAPIA FOTODINAMICALaterapiafotodinamica(off-label)èstataimpiegataperiltrattamentodellarosaceasoprattuttoacarattereinfiammatorio(variantepapulo-pustolosa)conrisultaticontrastanti.88Lasuaefficaciaèprobabilmentedovutaallastimolazionedelsistemaimmunitarioeauneffettoantimicrobico.89

➜ LASER TERAPIAEsisteun’ampiagammadisorgentilaserimpiegateneltrattamentodellarosacea,qualiilKTP532nm,illaseracolorante(PDL)595nmeilNd:Yag1064nm.IllaserKTPèconsideratoefficaceperiltrattamentodelleteleangectasiesuperficiali.IlPDLèconsideratoutileperiltrattamentodilesionivascolarisuperficiali.IllaserNd:Yag1064nmèadattoaltrattamentodilesionivascolarimenosuperficialielaridottainterferenzaconilcromoforomelaninaneconsenteunutilizzopiùsicuroneipazienticonpellepiùscura.Nellarosacea,lalaserterapiasièdimostrataefficacenelleteleangectasie,mentrerisultamenoutilenell’eritema.Èinoltreimpiegataincombinazioneconitrattamentichirurgiciperiltrattamentodelrinofima.90

➜ LUCE PULSATALalucepulsata(IPL)emetteunalucepolicromaticanoncoerenteabandalarga(500-1200nm)epuòessereresapiùselettivaperl’emoglobinatramitel’impiegodifiltriappositi.Ilprincipiobaseconsistenell’assorbimentodifotonidacromoforiendogenioesogenisullacute;questotrasferi-mentodienergiageneracalore,conlaconseguentedistruzionedeltargetattraversounprocessodenominatofototermolisiselettiva.91L’efficacianellarosacea,alunghezzad’ondacompresatra550e670nm,èstatadimostratadasvariateesperienzecliniche.92-94 L’IPLriduceteleangectasieederitema,determinandouncomplessivomiglioramentodellasinto-matologiachesimantienefinoa6mesi.94

Terapie di associazione e sequenziali

Larosaceaèunamalattiacronica,incuilasintomatologiatendearipresentarsitrascorsouncertolassoditempodall’interruzionedeltrattamento.Èinoltrecaratterizzatadaunacostellazionedisegniesintomiedagradidifferentidigravitàcherendonospessocomplessalagestione.Spessoquindiunsoloagentefarmacologicononèingradodifarfronteatuttigliaspetti.Laterapiadicombinazioneoleterapiesequenziali,grazieancheall’immissioneincommerciodinuoviagentiterapeutici,possonoconsentirealclinicodiottimizzareirisultati.Lecombinazionipiùutilizzatesonobasatesull’associazionediunfarmacoorale(doxiciclina40mg)+terapiatopica,didueterapietopiche,odiunaterapiatopica+terapiefisiche.L’efficaciadidoxiciclina40mg+terapietopicheperiltrattamentodellelesionipapulo-pustoloseèstatavalutataindiversistudi,chehannomostratounpiùrapidoinstaurarsidell’effettoterapeuticoeunincrementodell’entitàdelmiglioramento,principalmenteinterminidiconteggiodellelesio-ni .73,95-97DaunsondaggiocondottonegliUSA,l’83,7%di300dermatologiintervistatiutilizzavalacombinazionedoxiciclina+terapiatopicaneltrattamentoinizialedipazienticonPPRmoderataograve,perpoipassareaunregimedimonoterapiadimantenimento.98

Èstatoancherecentementecompletatounostudioclinicocontrollatoperlavalutazionedell’ef-ficaciadibrimonidina+ivermectina.99Ifarmaciutilizzatiperiltrattamentodellepapule-pustolesonoingradodiridurrelelesioniinfiammatorieel’eritemainfiammatorioperilesionale,mahanno


scarsaefficaciasull’eritemacentrofaccialediffusopersistente(anchedefinitoeritemavascolaredibackground),chesiintensificadurantelevampateetendeapersisteretraunavampatael’altra.L’azionespecificaerapidadibrimonidinanelridurrel’eritemamiglioraanchel’aderenzadelpazientealtrattamento,motivandoloacontinuarelaterapiaconglialtrifarmaci,chehannocosìiltempodiesplicarelaloroazionesullelesioniinfiammatorie.Brimonidinapuòessereancheimpiegatainassociazioneconillaseroconlalucepulsatapertrattareeritemaeteleangectasie.29

Sonostatestudiatevariealtreterapiedicombinazione.Traqueste,l’applicazionediunacremacontenentepotassioazeloil-diglicinatoal5%+idrossipropilchitosanoall’1%duevoltealgiornoper12settimaneinpazienticonrosaceaeritemato-teleangectasicaèrisultatainunadiminuzionedellasensazionedibrucioreedipuntura.100

Percorso terapeutico

Larosaceaèunapatologiacronicacherichiedetrattamentialungotermine.Datocheiltrattamentodellarosaceaèfondamentalmentesintomatico,l’individuazionedisegniesintomirappresentailprimopuntodeldecisionmakingterapeutico.Lagestionedeveesserecostruitasullabasedellepeculiaritàclinichedelsingolopaziente(manifestazioniclinichepiùevidenti,livellodigravità)matenendocontoanchedellavalutazionedelpazientesiasullapercepitagravitàdelsintomodatrattare,siasulleriper-cussionidellaterapia.Èquindiutileunapprofonditocolloquioconilpazienteperverificarequalisianogliaspettidellapatologiachetrovapiùfastidiosieperdescrivereleopzioniterapeutichepossibilieleaspettativeragionevoliperciascuntrattamento.Vistalacompresenza,nellamaggiorpartedeicasi,dimanifestazioniclinichediverse,sidevefarespessoricorsoallaterapiadicombinazione.Lagestioneottimaledeveincludereanchel’educazioneel’informazionedelpaziente(vedipag.25),siasuifattoriscatenantiesullacorrettacuradellapelle,siasuitempidellecureesullapossibilitàdelnuovomani-festarsidellapatologiainseguitoallasospensionedeifarmaci,inmodochelesueaspettativesianoinlineaconirealibeneficiattesidaltrattamento.Attualmenteitrattamentispecificatamenteapprovatiperl’impiegonellarosaceasono:brimonidina,ivermectina,metronidazoloeacidoazelaico(cometerapietopiche)edoxiciclina40mg(perusosiste-mico).Altritrattamenti(tetraciclina,minociclina,eritromicina,isotretinoina),benchéoff-label,hannounrazionalediimpiegoneltrattamentodellamalattiaepossonodunqueesserepresiinconsiderazionenelcasodifallimentodellealtreterapie.Sullabasedell’esperienzapratica,sisconsiglial’impiegodialtremolecole(es.sulfacetamide,clindamicina,permetrina,adapalene)che,puressendostatestudiateperusotopiconellarosacea,nonhannodimo-stratorisultaticlinicisoddisfacenti.Leterapiefisiche(laserelucepulsata)hannounrazionalediimpiegosoprattuttoperlacuradieritemaeteleangectasieepossonoessereimpiegateancheinassociazioneconitrattamentifarmacologiciochirurgici(nelcasodellaformarinofimatosa).Diseguitosiriportanoleraccomandazioniperlasceltadellaterapiainbaseallemanifestazionicliniche,sintetizzateinunaflow-chart[vedi Algoritmo finale].Oltreaitrattamentiterapeutici,sonoessenzialiun’adeguatafotoprotezioneeunacuraottimaledellacute.

➜ ERITEMASiraccomandalasomministrazionetopicadibrimonidinagelunavoltaalgiorno,preferibilmen-tealmattino(inconsiderazionedelfattocheilfarmacodeterminauneffettovisibilenei30-60minutidopol’applicazioneeraggiungeilpiccodiefficacianelle3-4oresuccessive).Follow-up:sisuggerisceunaprimavisita2-4settimanedopol’iniziodeltrattamentoperverificarnetollerabilitàedefficacia.Incasodimancatarisposta,sipuòricorrereallaterapiadiassociazione:laserolucepulsata+brimonidina.

➜ TELEANGECTASIESiraccomandal’usoditerapiefisiche:lucepulsataolaser(Ilinea)oelettrocauterizzazione.


➜ PAPULE-PUSTOLE INFIAMMATORIENeglistudicliniciivermectinahamostratounamaggioreefficaciarispettoametronidazoloeunprofiloditollerabilitàpiùfavorevolerispettoadacidoazelaico.SiraccomandaquindiivermectinacometrattamentotopicodiIlinea.Neicasipiùgravisipuòassociareadivermectinalaterapiaoralecondoxiciclina40mg.Siconsigliadimantenereiltrattamentoperalmeno6-8settimane,inmododapermetterel’instaurarsidell’effettoterapeutico.Nelcasoincuilaterapiatopicanonraggiungairisultatiprevisti,onelcasoincuisiritengacheilpazientepossaesseremaggiormenteaderenteauntrattamentosistemico,doxiciclina40mg/diearilasciomodificatoèl’opzioneterapeuticapiùindicata,oltreadesserel’unicaconindicazioneperrosacea(dapreferireallaterapiaantibioticastandard,es.tetracicline,perevitarel’insorgenzadiresistenze).AltreopzionidiIlineaperusotopico,neicasidiminorgravità,sonometronidazolooacidoazelaico.Neicasidirosaceapapulo-pustolosachenonhannorispostoalleterapiesopraconsigliateeincuisiastataesclusalascarsaaderenzaaltrattamento,puòesserepresoinconsiderazionel’impiegooff-labeldiisotretinoinaorale.Seilpazientepresentaancheeritemacentrofacciale(graveofastidioso)oteleangectasie,sipos-sonoassociareitrattamentispecificiperquestecaratteristiche(brimonidinapereritemaeterapiefisicheperteleangectasie).

➜ INTERESSAMENTO OCULARENelcasoincuiallasintomatologiaclassicadellarosaceasiaccompagninomanifestazionioculari,allaterapiasistemicacondoxiciclina40mg/die(consigliataperquantooff-label)sidovràassociareuntrattamentotopicooftalmico.Nelcasoincuilamanifestazionesiadigradolieve,possonoesseresufficientil’impiegodilacrimeartificialielapuliziaadeguatadellasede.Quandolapatologiaèinvecemoderataograve,èconsigliatoilricorsoall’oculista.

➜ LESIONI FIMATOSELeevidenzeclinicheperiltrattamentodellelesionifimatosesonolimitate.Seèpresenteinfiam-mazioneclinicae/osipreferisceunapproccioconservativo,iltrattamentooraleconisotretinoinapuòrappresentareun’opzionevalida.InalternativasipuòoptareperdoxiciclinaPO(off-label).Senonèpresenteinfiammazione,questelesionidisolitorichiedonountrattamentochirurgicoolalaserterapiaablativaountrattamentocombinatoconentrambelemetodiche.

EDUCAZIONE DEL PAZIENTE

L’educazionedelpazienteiniziainnanzituttodalladescrizionedellapatologiaedellesuemanife-stazioni:larosaceapuòaverenotevoliricadutesullaqualitàdivitadelpaziente,equestivaquindicoinvoltoilpiùpossibilenellagestione.Èimportanteinformarlosuifattoriscatenantiotrigger,ondeevitarli.Èinoltreimportantefornirglisuggerimentisullacuraottimaledellapelle.

Fattori scatenanti e aggravanti

Lagestionedellarosaceadeveincluderel’eliminazione(olimitazione)deinotifattoriscatenantie/oaggravanti,inparticolarequellichepossonoindurrel’insorgenzadeiflushing.Talitriggerincludonocibipiccantiebevandealcoliche,fattoriemotivieclimatici,sbalziditemperatura,eserciziofisicointenso,oltrechealcunifarmaciesostanzeirritanticontenuteinalcunicosmetici[Tabella 3] .L’esposizioneairaggiultravioletti(UV)ècomunementericonosciutacomeunodeiprincipalifattoriscatenanti,ondeilconsigliodiunafotoprotezionecostante,limitandol’esposizioneairaggisolarieimpiegandounacremaconfattoreprotettivo(SPF)minimodi30,dariapplicarepiùvoltenelcorso


dellagiornata.30Ancheicorticosteroidipossonoaggravarelarosacea,eprobabilmentequestoeffettoècorrelatoall’aumentataespressionecheratinocitariadeiTLRindottadaltrattamento.Dinormal’esacerbazionedellamalattiasiinnescadopolasospensionedeltrattamentoconcorticosteroidi.101

Indicazioni cosmetologiche

Unacuraappropriatadellacuteèparteintegrantedellagestionedellarosacea,contribuisceami-gliorareisintomiearidurreilpotenzialeeffettoirritantedelleterapieedèilprincipalestrumentoperalleviarelemanifestazionisecondariedellamalattia(sensazionedibrucioreesecchezzacutanea).Vaconsideratocheneipazienticonrosacealafunzionalitàdellostratocorneoècompromessa,solitamenteconunincrementodell’evaporazioned’acquaattraversolacute(transepidermal water loss,TEWL)nelleareeaffette.Diconseguenzaiconsigliessenzialisulregimediskincaredebbonoriguardarel’usodidetergentidelicati,diidratantiappropriatiedifotoprotezioneSPF30+.30LadetersionedeveessereeseguitacondetergentidelicaticonpHdaneutroaleggermenteacido(quindisimileaquellodellapellenormale).102Unagenteidratanteadeguato,senzaingredientipotenzialmenteirritanti,checontribuiscaamigliorarelaTEWLefornireidratazioneallostratocorneoattraversomeccanismidirettioindirettidialcuniingredienti,qualil’azioneocclusiva(es.oliominerale),umettante(es.glicerinaeicostituentidelnatural moisturising factor,NMF),edemolliente(questiultimicostituitidalipidichepossonoessereincorporatinellamatriceintercellulare,es.olieburrivegetali).102Unidratanteottimalepresentalagiustacombinazionediocclusivi,umettantiedemollienti,preferibilmenteassociatiadaltriprincipiattivipotenzialmenteutilinell’alleviarelemanifestazioniinfiammatoriedellarosacea(qualiantiossidanti,niacinamide,avenacolloidaleealtri

Fattori ambientali o fisiologici • RadiazioniUV(anchedalampadeUV)• Bagnicaldi,sauna• Condizioniclimatiche(caldoofreddoeccessivo,ventoforte)• Emozioni(stress,ansiaecc.)• Eserciziofisico• Menopausa

Sostanze ingerite/inalate • Cibipiccanti• Cioccolato• Latticini• Derivatidellasoia• Alcol

Farmaci • Nitroglicerina• Retinoiditopici• Corticosteroidi• Amiodarone

Ingredienti cosmetici • Alcoletilicoobenzilico• Amamelide• Fragranze• Mentolo• Olioessenzialedimenta• Olioessenzialedieucalipto

Tabella 3

Principali fattori scatenanti/aggravanti della rosacea


fitoterapiciadazionelenitiva,bisabololo,zincogluconatoeacidoialuronicoabassopesomolecola-re).29,102Permascherareilrossorecutaneopuòessereutilmenteimpiegatounmakeupcorrettivo(solitamenteconpigmentidicoloreverde),caratterizzatodaaltacoprenzaeassenzadisostanzepotenzialmenteirritanti.

Domande frequenti

Unaspettodanontrascurarenell’informazionemedicaèlatendenzasemprecrescentedapartedeipazientiadaccedereaInternetoaisocialforumcomefontedispiegazioniesuggerimenti.Sedaunlatolacondivisionedelleproprieesperienzeconaltrimalatipuòessereutile,vièancheunaltorischiodiaccedereainformazioniscorretteedeleterieperlagestionedellamalattia.Dairisultatidiunarecenteanalisiqualitativadegliinterventiapparsisuunforumonlineininglesededicatoallarosacea,emergecheipazientirimangonospessoconmoltedomandesenzarispostadopolaconsultazioneconmedicoodermatologo,cercandocosìfontialternativediinformazione.103 Lostudiofornisceutiliindicazionisulleesigenzeeducazionalideipazienticonrosacea(oalmenodiquellicheutilizzanoglistrumentid’informazioneinformatici).Perquantoriguardaleterapie,moltidegliinterventisulforumriguardavanoglieventiavversi:ipazientiritenevanodinonaverricevutosufficientiinformazionisuqualieventiavversipotesseroverificarsiecomeevitarli.Ancheperquantoriguardal’efficacia,moltiinterventiesprimevanoconfusionesucosaaspettarsidaltrattamentoecomevalutareilprogressoclinico.Altreareediparticolareinteressesulforumriguardavanoladieta(moltilamentavanolascarsitàdiinformazionisuunregimedieteticoappropriatoperlarosacea)eidubbisuprodottidiskincareemakeup.103 Pervenireincontroallanecessitàdeipazientidiricevereinformazionicorrettesuivariaspettipraticidellagestionedellarosaceasenzaprolungareeccessivamenteitempidellavisita,èbuonanormafornirematerialeinformativo,conrispostesemplicimaesaurientialledomandepiùfrequenti(es.NationalRosaceaSociety–www.rosacea.org).

28 ROSACEA: nuovo approccio diagnostico e terapeutico

Ivermectinao

Metronidazoloo

Acido azelaico

LIEVE INTERMEDIO/GRAVE

Ivermectina+

Doxiciclina 40 mg PO

Ivermectina+


Continuareterapia

Brimonidina

Continuareterapia topica

Laser dye oLuce pulsata

+Brimonidina

IsotretinoinaPO

RISPOSTA? RISPOSTA?

RISPOSTA?

SOTTOTIPO 1

ERITEMA

SOTTOTIPO 2

PAPULE/PUSTOLE

NO SÌ

SÌ

RISPOSTA?

SÌ NO

NO

NO

Lasero

Luce pulsata

Elettrocauterizzazione

SOTTOTIPO 1

TELEANGECTASIE

RISPOSTA?

NO

R I D U Z I O N E D E I F AT T O R I D I R I S C H I O E F AT T O R I A M B I E N TA L I E I N D I C A Z I O N I C O S M E T O L O G I C H E

29Indicazioni di un Expert Panel italiano

R I D U Z I O N E D E I F AT T O R I D I R I S C H I O E F AT T O R I A M B I E N TA L I E I N D I C A Z I O N I C O S M E T O L O G I C H E

Isotretinoina POo


INFIAMMATORIO NON INFIAMMATORIO

PREFERITO APPROCCIO

CONSERVATIVO?

Controllo

Doxiciclina 40 mg PO+

Tetracicline collirio

Consulenzaoftalmologica

Laser o

Chirurgia o

Laser + Chirurgia

IsotretinoinaPO

SOTTOTIPO 1 o 2

INTERESSAMENTO OCULARE

SOTTOTIPO 3

FIMA

RISPOSTA?

SÌ NOSÌ NO


1. BaldwinHE.Diagnosisandtreatmentofrosacea:stateoftheart.J Drugs Dermatol2012;11(6):725-30.

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