UNIVERSIT DI PADOVAFACOLT DI INGEGNERIA TESI DI LAUREA VALUTAZIONE E CLASSIFICAZIONE FUNZIONALE DI VALVOLE CARDIACHE MECCANICHE Laureanda:Clemens Romata Relatore:Ch.mo Prof. Andrea Bagno Correlatori:Prof. Vittorio Pengo Prof. Gino Gerosa Corso di laurea Magistrale in Bioingegneria 5 ottobre 2010 Anno accademico 2009-2010 Alla mia famiglia INDICE SOMMARIO.1 INTRODUZIONE.3 CAPITOLO 1: IL CUORE E LE VALVOLE CARDIACHE..7 1.1 ANATOMIA E FISIOLOGIA DEL CUORE...7 1.1.1 La parete cardiaca, atri e ventricoli......7 1.1.2 Il ciclo cardiaco........8 1.2 LE VALVOLE CARDIACHE........12 1.2.1 Anatomia e funzione delle valvole cardiache................12 1.2.2 Malattie delle valvole cardiache.16 1.3 I TONI CARDIACI.....19 CAPITOLO 2: LE PROTESI VALVOLARI CARDIACHE.....23 2.1 LE PROTESI VALVOLARI MECCANICHE...23 2.1.1 Storia e tipologie........23 2.1.2 St. Jude Regent...28 2.1.3 Sorin Bicarbon Overline.29 2.1.4 On-X...30 2.1.5 Carbomedics Top Hat.31 2.1.6 Medtronic Advantage.................32 2.2 LE PROTESI VALVOLARI BIOLOGICHE.332.3 VALVOLE COSTRUITE MEDIANTE TECNICHE DI INGEGNERIA TESSUTALE.35 2.4 IMPIANTO TRANSCATETERE DELLA VALVOLA AORTIVA (TAVI)36 CAPITOLO 3: MATERIALI E METODI...39 3.1 SHEFFIELD PULSE DUPLICATOR39 3.2 MYOTIS 3C41 3.3 ALGORITMO PER LA SELEZIONE DEI SUONI DI CHIUSURA42 3.4 LO SPETTRO DI POTENZA46 3.4.1 La finestratura................................................................................47 3.5 LA STIMA DEL MODELLO AR..52 3.5.1 Identificazione del modello54 3.5.2 Scelta dellordine del modello....55 3.5.3 Aspetti implementativi...........56 3.6 LE RETI NEURALI ARTIFICIALI...57 3.6.1 I neuroni artificiali..57 3.6.2 I modelli di rete..59 3.6.3 Lalgoritmo di backpropagation.62 3.6.4 Aspetti implementativi...66 CAPITOLO 4: CLASSIFICAZIONE DEI DATI IN VITRO....69 4.1 IL SET-UP SPERIMENTALE....69 4.2 CLASSIFICAZIONE SULLA BASE DEGLI SPETTRI DI POTENZA...76 4.2.1 Classificazione degli spettri della valvola Sorin Bicarbon Overline..77 4.2.2 Classificazione degli spettri della valvola St. Jude Regent80 4.2.3 Classificazione degli spettri della valvola On-X83 4.2.4 Classificazione degli spettri della valvola Carbomedics Top Hat..86 4.2.5 Classificazione degli spettri della valvola Medtronic Advantage .89 4.2.6 Rete complessiva92 4.3 CLASSIFICAZIONE SULLA BASE DELLA STIMA DI UN MODELLO AR..93 4.3.1 Classificazione sulla base dei coefficienti del modello AR per la valvolaSorin..93 4.3.2 Classificazione sulla base dei coefficienti del modello AR per la valvolaSt. Jude..96 4.3.3 Classificazione sulla base dei coefficienti del modello AR per la valvolaOn-X..98 4.3.4 Classificazione sulla base dei coefficienti del modello AR per la valvolaCarbomedics....100 4.3.5 Classificazione sulla base dei coefficienti del modello AR per la valvolaMedtronic102 CAPITOLO 5: CLASSIFICAZIONE DEI DATI IN VIVO.105 5.1 CLASSIFICAZIONE SULLA BASE DEGLI SPETTRI.105 5.2 CLASSIFICAZIONE SULLA BASE DEI COEFFICIENTI DEL MODELLO AR115 5.3 IL PROBLEMA DELLA VALIDAZIONE DEI RISULTATI122 CAPITOLO 6: CONCLUSIONI.....129 APPENDICE: OUTPUT DELLE RETI PER LA CLASSIFICAZIONE IN VITRO133 A.1 OUTPUT RETE SOR..133 A.2 OUTPUT RETE SJR136 A.3 OUTPUT RETE ON-X139 A.4 OUTPUT RETE CARB...142 A.5 OUTPUT RETE MED.145 A.6 OUTPUT RETE COMPLESSIVA..148 BIBLIOGRAFIA..155

1 SOMMARIO Lobiettivo principale del presente lavoro di tesi stato lo sviluppo di un metodo non invasivo e affidabile per il monitoraggio del funzionamento di protesi valvolari cardiache meccaniche bileaflet,incrementandolaprobabilitdirilevazioneprecocediformazioneditrombisulla superficie protesica. Ilmetodosuddettosibasasullipotesicheleformazionitrombotichesullasuperficiedella valvola bileaflet ne alterano il suono di chiusura; pertanto sono state simulate in vitro diverse condizionidifunzionamentodicinquediversimodellidiprotesiutilizzandoloShieffield PulseDuplicatorpressoilcentrodiCardiochirurgiaV.GalluccidelPoliclinico Universitario di Padova, applicando formazioni trombotiche di diverso peso e forma. Per ogni condizione di funzionamento stato acquisito il suono prodotto dalla chiusura degli emidischi dellevalvoleconunfonocardiografodigitale,ilMyotis3C.Successivamente,stato sviluppatounalgoritmoperlisolamentodeisuonidichiusuradeileafletdellaprotesied stato determinato lo spettro di potenza del segnale fonocardiografico cos ottenuto. Poich lo spettrodipotenzadelsegnalefonocardiograficoriflettelecaratteristichedifunzionalitdei varimodellivalvolarinellediversecondizionidifunzionamento,sonostatisviluppatidegli algoritmidiclassificazionedelsegnaleutilizzandoretineuralidispecificatopologia, utilizzando il Neural Network Toolbox di Matlab. Leretineuraliaddestratesonostateutilizzate,successivamente,perlaclassificazionedegli spettridipotenzadisegnalifonocardiograficiacquisitiinvivosupazientiricoveratinei reparti di CardiologiaeCardiochirurgia del Policlinico Universitario diPadova e su pazienti del Servizio di Prevenzione e Terapia della Trombosi dellOspedale dei Colli di Padova. Infinesicercataunalternativaallaclassificazionedeglispettri,calcolandoperisegnali fonocardiografici i coefficienti di un modello auto-regressivo di ordine fissato, e sviluppando algoritmidiclassificazioneutilizzandoretineurali,addestrateperconicoefficientidel modello AR. Leprestazioniinvitroeinvivodelleretihannoconfermatocomequestometodo, opportunamente validato, abbia potenzialit di applicazione in ambito clinico. 2 3 INTRODUZIONE Da circa 50 anni le protesi valvolari cardiache vengono utilizzate per la sostituzione di quelle native per le quali un trattamento farmacologico o di chirurgia ricostruttiva non sufficiente. Nelmondo,ognianno,vengonoimpiantatecirca250000protesivalvolaricardiache,conun incremento di circa il 5-7% annuo: di queste circa il 55% sono protesi meccaniche, mentre il 45% sono biologiche [1]. Levalvolemeccanichehannoilvantaggiodinonrovinarsineltempomapresentanolo svantaggiodirichiedereunaterapiaanticoagulantealungotermine;daltrapartelevalvole biologicheduranomenomanonnecessitanodiulterioriterapie.Levalvolebiologiche possono essere ottenute da cadaveri o da animali (spesso maiali). Leprotesivalvolaridifferisconotradiloroperdiversecaratteristiche,tralequalila durevolezza,latrombogenicitedilprofiloemodinamico.Conrareeccezioni,levalvole meccaniche sono durevoli, il pi delle volte 20 o 30 anni; per contro, dal 10-20% delle protesi omologheal30%delleprotesieterologhefallisconotrai10ei15annidallimpiantoe devono essere perci sostituite. In genere, i pazienti al di sotto dei 40 anni presentano unalta incidenzadelmalfunzionamentodellavalvolaeterologa.Anchesullabasediqueste caratteristiche, le valvole meccaniche sono preferite nei soggetti giovani o con unaspettativa divitasuperiorea10o15anni,oppurecheassumonounaterapiaanticoagulanteavitaper altre ragioni. Le valvole biologiche sono da preferirsi, invece, nei soggetti pi anziani, o con unaspettativadivitainferioreochenonpossonoononvoglionoaffrontareunaterapia anticoagulante a vita [2]. Come suddetto, lo svantaggio per i pazienti che subiscono la sostituzione della valvola nativa conunameccanicalegatoallanecessitdisottostareaunaterapiaanticoagulanteorale (TAO) per tutta la vita, oltre ai controlli clinici necessari a bilanciare tale terapia e monitorare ilfunzionamentodellavalvola.Taliprecauzionisonofinalizzatearidurreilrischiodi fallimentodellaprotesi,ingenereassociatoadueeventicaratteristici,aldildellepossibili endocarditi: laformazione di un panno fibroticoanomalo sulla superficie della protesie/o la formazionedicoagulieditrombi.Entrambeleeventualitcreanounasituazionediestrema criticit per la salute del paziente poich la formazione di coaguli di sangue la prima causa dibloccodelmeccanismovalvolaree,ilpossibiledistaccodiembolipumettere 4 severamente a rischio la vita del paziente. facile immaginare, quindi, come possa diventare cruciale la diagnosi precoce di queste situazioni di rischio.Attualmente la metodologia diagnostica standard per il monitoraggio del paziente a cui stata impiantata una valvola cardiaca meccanica (MHV, Mechanical Heart Valve) prevede prelievi delsangueogniuna/duesettimanecircapercalibrarelaterapiaanticoagulante:lesamedi controlloiltempodiprotrombina,ciosimisurailtempocheimpiegaaformarsiilcoaguloquandoilsanguemessoacontattoconappositesostanze,elarispostavienedi regola espressa come INR. In questo modo si evita, da una parte, che il sangue diventi troppo viscosofavorendocoaguliediconseguenzalaformazioneditrombi,edallaltrosievitail rischio opposto di emorragie. evidentecometalemonitoraggioforniscasolounindicazioneindirettasullafunzionalit dellavalvola;infattileffettivomovimentodel/deileafletdellavalvolaelaprestazione fluidodinamica non vengono mai valutate, se non in occasione degli eco-doppler di controllo che per hanno cadenza annuale [3].Si aggiungono alleco-doppler la cinefluoroscopia, che non pu essere ripetuta frequentemente a causa delle radiazioni a cui sottoposto il paziente e lecocardiografia trans-esofagea, particolarmente invasiva. Daquesteconsiderazionisievincelanecessitdisviluppareunsistemaperilcontrollodel funzionamento della protesi valvolare che consenta un monitoraggio pi efficace, rapido, non invasivo, gestibile eventualmente dal paziente stesso al fine di diagnosticare precocemente le formazioni trombotiche, aumentare la qualit di vita del paziente e ridurre, se possibile, i costi a carico del Sistema Sanitario Nazionale. Lideaallabasediquestometodocheilsuonoprodottodallavalvolacardiacameccanica nonpregiudicalaqualitdivitadelpaziente[4]epercipuessereanalizzataconmolto interesse.Recenti studi si sono occupati in particolare delle valvole meccaniche bileaflet, quelle con due emidischi rigidi che ruotando aprono e chiudono lorifizio. stato dimostrato che la chiusura asincronadeileaflet,indicedifunzionamentocorretto,generanelsuonodichiusuraun caratteristico doppio click [5],[6]. Avendo notato come lo spettro di potenza del segnale fonocardiografico rifletta le propriet e il comportamento di diverse valvole, si interpretata la classificazione degli spettri come un problemadiriconoscimentodipatterncomplessi,risolvibilequindiutilizzandoretineurali artificiali [7],[8]. Inquestolavoroditesisicercatodiottimizzarelastrutturadiretineuraliartificiali, sviluppateinMatlab,perlaclassificazionedeglispettridelsegnalefonocardiograficodi5 5 diversimodellidivalvolecardiachemeccaniche.Lasimulazionedicondizionifisiologiche variabilistatarealizzatautilizzandoloSheffieldPulseDuplicatordelcentroV.Gallucci delPoliclinicoUniversitariodiPadova.Lacquisizionedelsegnalefonocardiograficostata eseguitautilizzandoilMyotis3C,prodottodallaCardiosignalGmbH,indotazioneal Dipartimento di Scienze Cardiologiche,Toraciche e Vascolari dellUniversit di Padova. Le reti neurali create e addestrate per la classificazione degli spettri in vitro sono anche state utilizzateperlaclassificazionedeglispettridisegnalifonocardiografici,acquisitiinvivo,di pazientiricoveratipressoirepartidiCardiologiaeCardiochirurgiadelPoliclinico UniversitariodiPadovaedipazientidelserviziodiPrevenzioneeTerapiadellaTrombosi dellOspedale dei Colli di Padova. Infine stata creata unavia alternativaalla classificazione degli spettri di potenza, stimando unmodelloauto-regressivodeisegnalifonocardiograficiacquisitiinvitroeclassificandoi segnaliinseidiverseclassidirischioattraversolusodiretineurali,createinMatlab, addestrate con i coefficienti stimati del modello auto-regressivo. Inizialmentesidescriverilcontestoanatomicoefisiologicoincuicollocarelevalvole cardiache. Il primo capitolo sar dedicato alla descrizione del cuore, della circolazione e delle valvolecardiachenativeefornirunabrevepanoramicasullepatologiedacuisonopi frequentemente colpite. Nelcapitolo2verrannoelencateleprincipalitipologiediprotesivalvolari;verrposta maggioreattenzionesulleprotesimeccanichebileafleteverrfornitaunadescrizionedei cinque modelli utilizzati nel presente lavoro di ricerca. Ilcapitolo3sardedicatoalladescrizionedeglistrumenti,deglialgoritmiedeimetodi utilizzati. Il capitolo 4 illustrer i risultati di classificazione ottenuti con gli spettri di potenza dei segnali acquisiti in vitro, e con la classificazione basata su modelli auto-regressivi. Ilcapitolo5illustreririsultatidellaclassificazionedeglispettridipotenzadeisegnali acquisiti in vivo.

6 7 CAPITOLO 1 IL CUORE E LE VALVOLE CARDIACHE Per comprendere a fondo il funzionamento delle valvole cardiache necessario conoscere gli aspetti anatomici e fisiologici del cuore e il suo ruolo allinterno della circolazione sistemica. Inquestocapitoloverrdedicataparticolareattenzioneallastrutturaanatomica,al funzionamento delle valvole cardiachee alle patologie che pi frequentemente le colpiscono [9-11]. 1.1ANATOMIA E FISIOLOGIA DEL CUORE Ilcuore(Figura1.1)situatonellacavittoracica,fraipolmoni,inunospaziodetto mediastinoanteriore;adagiatosuldiaframmacheloseparadaivisceriaddominalied protettoanteriormentedallosternoedallecartilaginicostalicheglifannodascudo.Hala forma di un cono capovolto alto circa 12 cm ed il suo peso, in un individuo adulto, di circa 200-300 grammi. Figura 1.1: Struttura anatomica del cuore e sua collocazione. 1.1.1 La parete cardiaca, atri e ventricoli. La superficie del cuore appare liscia e lucente perch un sottile involucro, il pericardio, che ha unospessorepariaventimillesimidimillimetro,aderisceesternamenteatuttelesueparti pianeeatuttelesueinsenature.Asportandoquestadelicatamembranaapparelasottostante tonaca, il miocardio, che la pi spessa fra le tre tonache che compongono la parete cardiaca 8 poich misura, secondo le zone, da 5 a 15 millimetri. Composto da sistemi di fibre muscolari aventi direzioni diverse, il miocardio ha uno spessore molto maggiore nel ventricolo che negli atri. Laterzatonaca,cherivesteinteramentelacavitdelcuoreaderendoinognisuopuntoalla superficieinternadelmiocardio,lendocardio.Questultimamembrana,sottilecomeil pericardio, del tutto paragonabile allendotelio che riveste la superficie interna di tutti i vasi sanguigni(arterieevene):comequestultimo,lendocardiohalafunzionedifavorirelo scorrimentodellacorrentesanguigna,impedendoognieventualeattritochepotrebbeessere causa di formazione di un coagulo sanguigno. Il potenziale a riposo delle fibre miocardiche di circa -90 mV; le singole fibre sono separate le une dalle altre da membrane, ma la depolarizzazione si propaga attraverso di esse come se formassero un sincizio, per la presenza di giunzioni comunicanti. Il potenziale dazione delle singolecellulemuscolaridelcuore,derivatomedianteunelettrodointracellulare, caratterizzatodaunarapidadepolarizzazione,daunplateauedaunprocessodi ripolarizzazionelento.Ladepolarizzazioneinizialedovutaadunflussoversolinternodi Na+attraversocanaliperilNa+arapidaapertura.LentratadiCa2+attraversocanaliperil Ca2+ a pi lenta apertura produce la fase di plateau; la ripolarizzazione dovuta allefflusso di K+ attraverso differenti tipi di canale per il K+. Consideratonellasuaconformazioneinterna,ilcuoresicomponediquattrocavit:due superiori,gliatri,edueinferiori,iventricoli.Questecavitsidistinguonoalorovoltain destre e sinistre. Le due cavit destre comunicano ampiamente tra loro e formano il cosiddetto cuoredestro;leduesinistrecomunicanopurefradiloroeformanoilcuoresinistro.Non esiste comunicazione invece fra cavit destre e cavit sinistre. 1.1.2Il ciclo cardiaco Ilcuorefunzionacomeunapompaaspiranteepremente,incuilenergianecessariaviene fornitadallacontrazionedelmuscolocardiacostesso.Ineffettisitrattadiunapompadi eccezionale efficienza, se si tiene conto del suo volume. Basti pensare che durante il sonno il cuorediunuomopompacirca5litridisangueinunminutoechequestaquantitsia prontamenteraddoppiataquandosubentraunattivitfisica,siapurmoderata.Secisi sottopone a un lavoro molto pesante, oppure a una vigorosa attivit atletica, la gittata cardiaca aumenta notevolmente, raggiungendo valori superiori a 20 litri di sangue al minuto. 9 Unciclocardiacocostituitodatuttiqueifenomenichevannodalliniziodiunbattito alliniziodelbattitosuccessivoepuesseresuddivisoinduefasi:diastole(Figura1.2)e sistole (Figura 1.3). Figura 1.2: DiastoleFigura 1.3: Sistole Le varie parti del cuorebattono normalmente in ordinata sequenza: prima si contraggonogli atri (sistole atriale) e poi i ventricoli (sistole ventricolare); durante la diastole tutte e quattro le camerecardiachesonorilasciate.Ilbattitocardiacooriginainunsistemadiconduzione cardiaco specializzato, attraverso il quale diffonde in tutte le parti del miocardio. Le strutture checostituisconoilsistemadiconduzionecardiacosono:ilnodosenoatriale(nodoSA),le vie atriali internodali, il nodo atrioventricolare (nodo AV), il fascio di His e le sue branche ed ilsistemadiPurkinje.Levariepartidelsistemadiconduzione,comeanche,incondizioni anormali, parti del miocardio, sono capaci di scarica spontanea. Tuttavia, il nodo SA scarica normalmente a frequenza pi alta, e la sua depolarizzazione si propaga alle altre regioni prima che queste scarichino spontaneamente. Pertanto, il nodo SA il normale avviatore (segnapassi opacemaker)cardiaco,elasuafrequenzadiscaricadeterminalafrequenzaallaqualeil cuore pulsa. La depolarizzazione, iniziata nel nodo SA, si propaga rapidamente attraverso gli atri, convergendo quindi sul nodo AV. La depolarizzazione atriale si completa in 0.1 secondi. Poich la conduzione del nodo AV lenta, vi un ritardo di circa 0.1 sec (ritardo nodale AV) primacheleccitamentosipropaghiaiventricoli.Questoritardoabbreviatodalla stimolazionedelsimpaticocardiacoeallungatodallastimolazionedeivaghi.Dallasommit del setto, londa di depolarizzazione si propaga rapidamente lungo le fibre di Purkinje a tutte lepartideiventricoli,in0.08-0.1sec.Nelluomo,ladepolarizzazionedelmiocardio ventricolareinizianellatosinistrodelsettointerventricolare,eprocededapprimaverso destra,attraversolapartecentraledelsetto;procedequindilungoilsettofinoallapicedel 10 cuore,erisalelungoleparetiventricolarifinoalsolcoAV,propagandosidallasuperficie endocardicaaquellaepicardica.Leultimepartiadessereinvasesonolaregionepostero basale del ventricolo sinistro, il cono polmonare e la parte pi alta del setto. Registrata extracellularmente, lattivit elettrica sommata di tutte le fibre muscolari cardiache costituiscelECG,allinternodelqualelondaPprodottadalladepolarizzazioneatriale,il complessoQRSdalladepolarizzazioneventricolare,ilsegmentoSTelondaTdalla ripolarizzazioneventricolare.LondaUunrepertoincostante,attribuitaaunalenta ripolarizzazione dei muscoli papillari. Lordinato processo di depolarizzazione appena descritto provoca unonda di contrazione che sipropagaperilmiocardio.Nellesingolefibremiocardichelacontrazionecominciasubito dopoladepolarizzazioneedurafinoacirca50msdopoilcompletamentodella ripolarizzazione.La sistole atriale comincia dopolonda P dellECG e la sistole ventricolare versolafinedellondaR,terminandosubitodopolondaT.Lacontrazioneproduceuna sequenza di variazioni della pressione e del flusso nelle cavit cardiache e nei vasi sanguigni. Per pressione sistolica, nel sistema vasale, sintende la pressione massima raggiunta durante la sistole e per pressione diastolica quella minima raggiunta durante la diastole. Duranteladiastole,iventricolisitrovanonellostatodiriposodopoessersicontratti.Le valvolesemilunari,chedividonoilventricolodestrodallarteriapolmonareeilventricolo sinistrodallaorta,sisonoappenarichiuseelevalvoleatrio-ventricolarinonhannoancora cominciatoadaprirsi.Siaiventricolisiagliatrisitrovanoinunostatodirilassamento.In questomomentoilsangue,chearrivaalcuore,entranegliatri.Manmanochegliatrisi riempiono si crea una differenza di pressione tra questi e i ventricoli ancora vuoti (Figura 1.4 a). (a)(b)(c) (d)(e) Figura 1.4: Le fasi del ciclo cardiaco. 11 Levalvoleatrio-ventricolariallora,cedendoallapressionedellamassasanguignacontenuta negliatri,siapronoeilsanguepassaneiventricolicheinpocotemposiriempionoquasi completamente(Figura1.4b).Aquestopuntogliatrisicontraggono(sistoleatriale)e spingonoilsangueneiventricoli.Lacontrazionedellamuscolaturaatrialechecircondale vene cave e le vene polmonari al loro sbocco negli atri, ne restringe gli orifizi e, daltra parte, linerziadelsangueinmovimentotendeamantenereilsanguestessonelcuore;tuttavia, durante la sistole atriale vi un certo rigurgito di sangue nelle vene. Immediatamenteancheiventricolientranonellalorofasedicontrazione(Figura1.4c). Allinizio della sistole ventricolare la pressione esistente nei ventricoli supera quella esistente negliatri,levalvoleatrio-ventricolarisichiudonoperchlelorocuspidisonospinteverso laltodallapressionedellamassasanguignacontenutaneiventricoli(Figura1.4d).La muscolaturaventricolareinizialmentesiaccorciarelativamentepoco,malapressione intraventricolareaumentabruscamentecomeilmiocardiocomprimeilsanguecontenutonei ventricoli. Questo periodo di contrazione ventricolare isovolumetrica dura circa 0.05 sec, fino a quando la pressione nei ventricoli sinistro e destro supera la pressione nellaorta (80 mmHg) enellarteriapolmonare(10mmHg)elevalvoleaorticaepolmonaresiaprono.Durantela contrazioneisovolumetricalevalvoleAVfannoventrenegliatriprovocandounpiccoloma netto aumento di pressione. Quando le valvole aortica e polmonare si aprono, inizia la fase di eiezioneventricolare(Figura1.4e).leiezionedapprimarapida,marallentapoicol progrediredellasistole.Lapressioneintraventricolaresaleadunmassimoecominciaa discendereprimadellafinedellasistole.Lapressionemassimadicirca120mmHg,nel ventricolosinistroedi25mmHg,omeno,nelventricolodestro.Nellafasetardivadella sistolelapressioneaorticainrealtsuperaquellaventricolare,maperunbreveperiodola quantitdimotoacquisitadalsanguefaschequestocontinuiadeffluire.LevalvoleAV vengono tirate verso il basso dalla contrazione del miocardio ventricolare e la pressione atriale scende.Ciascunodeidueventricoliespellenellasistole70-90mlincondizionidiriposo.Il volume di sangue ventricolare telediastolico di circa 130 ml.Ilvolumedisanguepompatodaiventricoliinunasingolacontrazionechiamatostroke volume:lasuadiminuzioneunodeiprimisegnalidiallarmeperlinsufficienzacardiaca. Stroke volume moltiplicato per la frequenza cardiaca, misurabile in battiti per minuto (bpm), dloutputcardiaco,ilvolumedisanguepompatodalcuoreinunminuto.InFigura1.5si riportanolefasiprincipalidelciclocardiaco,tracciateunitamenteallECG,allandamento delle pressioni nellatrio sinistro, nel ventricolo sinistro e in aorta. 12 Figura1.5:Lefasiprincipalidelciclocardiaco,iltracciatoECGelandamentodellepressioninelventricolo sinistro, nellatrio sinistro e in aorta. 1.2LE VALVOLE CARDIACHE 1.2.1Anatomia e funzione delle valvole cardiache Le valvole cardiache sono costituite da lamine sottili (lembi), flessibili e resistenti, di tessuto fibroso rivestito da endotelio, saldamente ancorate agli anelli valvolari. I movimenti dei lembi sonopassivi:lorientamentodellevalvoleadassicurarelunidirezionalitdelflusso sanguigno attraverso il cuore. Nelcuoresonopresentiduetipidiversidivalvole:levalvoleatrioventricolarielevalvole semilunari(Figura1.6).Sonovalvoleatrio-ventricolarilavalvolatricuspideelavalvola mitrale; sono, invece, valvole semilunari la valvola aortica e la valvola polmonare. 13 Figura 1.6: Vista interna del cuore: si distinguono le quattro valvole e i muscoli papillari. La valvola tricuspide posta fra latrio destro e il ventricolo destro, mentre la valvola mitrale postafralatriosinistroeilventricolosinistro;sonorispettivamenteformatedatreedue cuspidi (ragion per cui stata paragonata ad una mitra vescovile da cui il nome di mitrale). Le cuspididellevalvoleatrioventricolarisonocostituitedallagiustapposizionediduelamine fibrose: una lamina assiale, rivolta verso lasse centrale del ventricolo, ed una lamina parietale cheprospettaversolapareteventricolare.Lalaminaassialeformatadaunostrato superficiale, ricco di fibre elastiche, e da uno strato profondo con fasci di collagene e tessuto mucoso.Mentrelostratosuperficialesiriconoscegialivellodellimpiantodellacuspide sullanello fibroso, quello profondo compare solo ad una certa distanza dallanello. La lamina parietale costituita anchessa da uno strato superficiale di natura elastica ed uno profondo di fibredicollagene.Essesiapronoesichiudonociclicamente:quandolapressioneatriale maggiore rispetto alla pressione ventricolare sono aperte e viceversa si chiudono. Ai bordi si inserisconolecordetendineechehannooriginedaimuscolipapillarideiventricoli;essi impediscono la protrusione delle valvole negli atri durante la sistole ventricolare (Figura 1.7). 14 Figura 1.7: Valvola atrio-ventricolare. Lavalvolatrailventricolodestroelarteriapolmonareequellafrailventricolosinistroe laorta (valvole semilunari) sono costituite da tre cuspidi a forma di coppa attaccate allanello valvolare fibroso. Alla fine della fase di eiezione ridotta della sistole ventricolare, il flusso del sanguesiinvertemomentaneamenteversoiventricoli:questainversionediflussoprovoca laccollamentorapidodellecuspidiimpedendoilreflussodelsangue.Durantelasistole ventricolare,lecuspidinonaderisconoalleparetidellaortaodellarteriapolmonare,masi librano nel sangue rimanendo circa a met strada tra la parete del vaso e la loro posizione di chiusura. Dietro le valvole semilunari dellarteria polmonare e dellaorta sono infatti presenti piccoletasche(senidiValsalva),incuisiformanoivorticicheimpedisconoallecuspididi aderire alle pareti del vaso (Figura 1.8). Figura 1.8: Valvola semilunare. 15 Perragionistrutturalianatomiche,isottililembidellevalvoleatrioventricolari(A-V) praticamentenonnecessitanodiunflussoretrogradoperlachiusura,mentrelepispesse valvolesemilunari(S-L)hannobisognodiunflussopiuttostoforteecheduriqualche millisecondo. Comedescrittoprecedentemente,ailembidellevalvoleA-Vsonocollegatiancheimuscoli papillaripermezzodellecordetendinee.Essisicontraggonosimultaneamenteallepareti ventricolari,maalcontrariodiquantocisipotrebbeaspettare,nonaiutanolevalvolea chiudersi. La loro funzione, infatti, quella di tirare i lembi delle stesse internamente verso i ventricoli al fine di prevenire un rigonfiamento troppo consistente verso gli atri. Se una corda tendineasirompeoseunodeimuscolipapillarisiparalizza,levalvolepossonospingersi indietroinmodotaledadiventareanchegravementeincontinenti:unatalesituazionepu avere conseguenze anche letali. LevalvoleS-Laorticaepolmonare,invece,funzionanoinmanieracompletamentediversa. Innanzitutto,glialtivaloripressoripresentinellearteriealterminedellasistoleventricolare fannoschetalivalvolesichiudanodiscattoenoninmanieradolcecomelamitraleela tricuspide; inoltre, a causa delle pi ridotte aperture, la velocit di eiezione del sangue molto pi alta di quella presente nelle valvole A-V dove lapertura pi larga. E la rapida chiusura edeiezionefannoscheimarginidellevalvoleS-Lsianosottopostiadunamaggiore abrasionemeccanicarispettoaquellidellevalvoleAV.Infine,levalvoleS-Lnonsono sostenutedacordetendineeepresentanoanatomicamenteunastrutturaattaaresisterea sollecitazioni meccaniche anche di una certa entit. La morfologia delle quattro valvole cardiache illustrata in Figura 1.9. Figura 1.9: Morfologia delle quattro valvole cardiache. 16 1.2.2Malattie delle valvole cardiache Le valvole pi soggette a disfunzioni sono quelle situate nella parte sinistra del cuore, cio la mitraleelaaortica,perchsottoposteadunregimepressoriopielevatoeadunostress meccanicomaggiore.Anchelevalvoledellapartedestradelcuorepossonopresentare malfunzionamenti;tuttaviaquestiultimiavvengonoingenereinpresenzadialtre valvulopatie, sono rari e dovuti a problemi congeniti; per questa ragione, in questo contesto, si decidediporremaggioreattenzionesuimalfunzionamentidellavalvolamitraleediquella aortica. Sidefinisconovalvulopatielemalattiechecolpisconolevalvolecardiacheesono sostanzialmentediduetipi:lastenosielinsufficienza.Unavalvolasidefiniscestenotica quando al suo massimo grado di apertura presenta un orifizio di dimensioni minori di quelle fisiologiche. In presenza di una stenosi valvolare, affinch possa circolare la portata di sangue necessariaperilbenesserefisiologico,ilcuoredevefornireunenergiamaggiorediquella richiestainassenzadistenosi,equindideveprodurremaggiorlavoro.Alloscopo,lepareti cardiachesubisconomodifichestrutturalitalidaconsentireallefibrechelecompongonodi aumentareopportunamentelapressionesistolicaventricolare.Inparticolaresiverificanoun ispessimento delle pareti cardiache (ipertrofia)euna sfericizzazione del ventricolo. Superato uncertolimite,lacapacitdelcuorediprodurremaggiorlavorovienemeno,subentranolo scompenso cardiaco ed infine linsufficienza cardiaca che causa il decesso in tempi brevi. Unavalvolacardiacasidefinisceinsufficienteoincompetente1quandoisuoilembinonsi chiudono completamente; si verifica quindi la presenza di un orifizio residuo provocando un reflussoematicodallearterieneiventricoli(insufficienzadellevalvolesemilunari),ovvero dai ventricoli negli atri (insufficienza delle valvole atrio-ventricolari).La Figura 1.10 illustra il caso della valvola aortica. Figura 1.10: Valvola aortica in fase di chiusura: a sinistra sana e a destra incompetente. 1 La patologia viene denominata indifferentemente insufficienza valvolare, incompetenza valvolare, prolasso valvolare. 17 Lincompletachiusuradovutaadanomaliedeilembiodellestrutturecollegateailembi stessi; ad esempio nel caso della valvola aortica, la dilatazione della radice aortica pu causare unallontanamentodeilembivalvolariaiquali,diconseguenza,impeditaunaperfetta adesione.Nelcasodellevalvoleatrio-ventricolari,unmalfunzionamentonellecapacitdi tensione delle chordae tendinae pu trattenere i lembi causandone linsufficienza. Nellinsufficienzaaorticailsangueritornaalventricolodopochequestosisvuotato;tale rigurgito determina un sovraccarico del ventricolo dovuto allo sforzo eccessivo compiuto dal cuorepervincerelostesso;linsufficienzaaorticacausaunaumentodellapressione telediastolica, che raggiunge i valori di quella atriale sinistra causando la chiusura prematura dellavalvolamitrale.Neicasidiinsufficienzaaorticasipuintervenireconunaterapia farmacologicaattaadiminuireilpostcarico,malaterapiadefinitivalasostituzione chirurgica della valvola con una protesi meccanica o biologica. Moltospessostenosieinsufficienzacoesistononellastessavalvolacausandolacosiddetta stenoinsufficienza.Levalvulopatiepossonoesserecongenite,presenticiodallanascita,oacquisite,comparse cio nel corso della vita. Le valvulopatie acquisite possono essere di origine degenerativa (pi frequentineisoggettianziani,spessoipertesi,dovuteallusuradellestrutturevalvolari), infettiva (endocarditi), ischemica (in corso di infarto acuto del miocardio), traumatica (molto rare) o secondaria a una ingente dilatazione del ventricolo e/o dei grandi vasi.Lacausapifrequente,soprattuttoinpassato,dellelesionivalvolarilafebbrereumatica, conseguenza di un infezione di origine streptococcica non prontamente curata (infiammazione alla gola, scarlattina, otite e altre). Il danno non causato direttamente dallinfezione batterica madallarispostaimmunitariadapartedellorganismoche,nelrispondereallattaccodella tossina streptococcica, danneggia anche i propri tessuti. Gli anticorpi attaccano le valvole, che inperiodianchemoltolunghi(damesiadanni)vengonogradualmenteeroseesostituiteda tessutofibroso.Unaltracausadidegenerazionevalvolarelendocardite:uninfezione batterica(spessodastreptococcoostafilococco)checolpiscelendocardio.Spesso conseguenzadiinfezioninontrattateinaltrepartidellorganismo;disolitocolpiscevalvole conanomaliecongeniteogidanneggiate,eportatoridivalvoleartificiali.Lecoloniedi microrganismi che crescono sullendocardio causano fori e distorcono la forma naturale delle valvole, compromettendone la funzionalit. Inoltre possono stimolare la formazione di trombi edemboli.Neisoggettianzianilevalvolepossonoesserecolpitedadegenerazione mixomatosaedadegenerazionecalcifica.Laprimaunprocessodovutoadunaseriedi cambiamentimetabolicieportaadunaprogressivaperditadielasticitdellavalvolamitrale 18 chepucausarelarotturadeilegamentichenecontrollanolaperturaelachiusura.La seconda, invece, riferita al deposito di calcio sui lembi della valvola aortica,provocandone la stenosi: pu colpire anche la mitrale che risulta indebolita e non pi in grado di bloccare il reflusso del sangue.Lanomalia congenita pi diffusa come causa di stenosi aortica la bicuspidia in cui, invece di tre cuspidi, ne sono presenti soltanto due.La terapia risolutiva nei casi stenosi valvolare aortica la sostituzione della valvola; in realt, inalcunicasi,primadiricorrereallasostituzione,sipossonotentaretrattamentipalliativi come la valvuloplastica con palloncino2 o una valvulotomia chirurgica3; tali pratiche vengono prese,generalmente,inconsiderazionenelcasodipazientigiovanipoichconsentonodi ritardare la sostituzione della valvola stessa. Ilprolassodellavalvolamitrale(Figura1.11)unapatologiachecolpisceil2-6%della popolazione, spesso associato alla degenerazione mixomatosa; pu riguardare solo i leaflet olinterastrutturavalvolare,provocandovarigradidireflussodelsanguedalventricolo allatrio.Loperazione pi frequente, in questo caso, la ricostruzione valvolare, ma quando non possibile si ricorre alla sostituzione della valvola con una protesi meccanica o biologica. Linterventodisostituzionevalvolareavvieneacuoreapertoeprevedelutilizzodella macchinacuore-polmonechesiprendecaricodipompareilsanguequandoilcuoreviene fermato.Loperazionepocopirischiosadelbypasscoronarico,inparteperilrischiodi infarto causato dal calcio che viene liberato, in parte per la possibile entrata di bolle daria nel circolo sanguigno, rischio che riguarda tutte le operazioni a cuore aperto. Figura 1.11: prolasso della valvola mitrale e sostituzione con una protesi meccanica. 2 Dilatazione della valvola stenotica effettuata con un catetere a palloncino. 3 Correzione chirurgica della stenosi di una valvola cardiaca, consistente nella rottura di concrescenze cicatriziali delle commessure effettuata con un dito o con un dilatatore, i quali vengono introdotti nelle cavit cardiache mediante una piccola incisione o dopo una pi ampia apertura del cuore. 19 1.3I TONI CARDIACI Con lo stetoscopio si odono normalmente due toni durante il ciclo cardiaco: un suono basso e unpoprolungato(primotono)causatodallachiusuradellevalvolemitraleetricuspide alliniziodellasistoleventricolare,eunsuonopibreveepialto(secondotono),causato dalla chiusura delle valvole aortica e polmonare subito dopo la fine della sistole ventricolare. Inmoltiindividuigiovaninormali,sisenteancheunterzotono,dolce,basso,dopoilprimo terzo della diastole. Questo tono coincide con il periodo di rapido riempimento ventricolare ed dovutoprobabilmenteavibrazionideterminatedallirruzionedelsangue.Selapressione atriale alta o il ventricolo rigido, come quando ipertrofico, si pu udire, subito prima del primo tono, un quarto tono; questo dovuto al riempimento ventricolare causato dalla sistole atriale, ed raramente udibile nelladulto normale. Ilprimotonohaunaduratadicirca0.15secondiedunafrequenzadi25-45Hz.dolce quando la frequenza cardiaca bassa, perch allora i ventricoli sono pieni di sangue e i lembi valvolarisitoccanoprimadellasistole.Ilsecondotonoduracirca0.12secondiehauna frequenza di 50 Hz. intenso ed acuto quando la pressione nellaorta e nellarteria polmonare alta,perchintalecasolevalvolesichiudonobruscamenteallafinedellasistole.Spesso, durantelinspirazione,lintervallofralachiusuradellavalvolaaorticaelachiusuradella valvolapolmonareabbastanzalungodafarsentiredoppioilsecondotono(sdoppiamento fisiologicodelsecondotono).Losdoppiamentopresenteancheinmoltemalattie.Ilterzo tono ha una durata di 0.1 secondi. I soffi sono suoni anormali udibili in varie parti del sistema vascolare.Ilflussoematicolaminareenonturbolentofinoadunavelocitcritica;sopraquesta velocit, e oltre una ostruzione, il flusso turbolento. Il flusso laminare silenzioso, mentre il flussoturbolentocreasuoni.Ilflussoematicoaumentadivelocitquandounarteriaouna valvola cardiaca sono ristrette. La pi importante, ma non la sola, causa dei soffi cardiaci rappresentata dai vizi valvolari. Quandounavalvolastenoticailflussoematiconelladirezionenormaleturbolento. Quandoinvecelavalvolainsufficiente,ilsanguerefluisceattraversodiessa(rigurgito): passando attraverso un orifizio ristretto, accelera il flusso.Conoscendoglieventimeccanicidelciclocardiaco,sipuprevedereseunsoffio,dovutoa stenosi o a insufficienza in una data valvola, si verifica durante la sistole o durante la diastole (Tabella 1.1). 20 VALVOLEANORMALITASOFFIO Aortica o polmonare StenosiSistolico InsufficienzaDiastolico Mitrale o tricuspide StenosiDiastolico InsufficienzaSistolico Tabella 1.1: Soffi cardiaci. Isoffidovutiamalattiadiunadeterminatavalvolasiodonomeglio,disolito,quandolo stetoscopio applicato sopra quella valvola; pertanto i soffi dovuti ad alterazioni delle valvole aorticaopolmonaredisolitosisentonomeglioallabasedelcuore,edisofficausatida malattie della mitrale si sentono in genere meglio allapice (Figura 1.12). Anchealtriaspetti,qualiladurata,ilcarattere,laccentuazioneelatrasmissionedelsuono, aiutano a localizzarne lorigine nelluna o nellaltra valvola. Figura 1.12: Principali focolai di auscultazione per le valvole cardiache. Unodeisoffipiintensiquelloprodottodalrigurgitodisanguenelventricolosinistro attraversounforoinunlembodellavalvolaaortica;lamaggiorpartedeisoffisisentesolo con laiuto dello stetoscopio, ma questo soffio diastolico molto alto pu essere talvolta sentito anche ad orecchio nudo e a distanza dal paziente. Nellinsufficienza aortica il soffio udibile durante la diastole; esso dovuto alla turbolenza delsanguechetornaindietrodallaortaalventricolosinistroprovocandounrumorea frequenze relativamente alte. Nellinsufficienza mitralica il sangue refluisce durante la sistole nellatrio sinistro, generando unsoffioadaltafrequenzacherisultaperdifficiledapercepiresenonauscultatoallapice del cuore, a causa della posizione profonda dellatrio nel torace. Nellastenosimitralicaisuonigeneratidalsangueche,condifficolt,passadallatrioal ventricolosinistrodannoorigineasoffimoltodeboliedifrequenzatalmentebassachela maggior parte dello spettro sonoro al di sotto della soglia delludibile. 21 Neidifetticongenitidelsettointerventricolare,ilflussodisanguedalventricolosinistroal ventricolo destro determina un soffio sistolico. In figura 1.13 si riportano i soffi dovuti ad anomalie delle valvole cardiache. Figura 1.13: Soffi dovuti ad anomalie delle valvole cardiache. 22 23 CAPITOLO 2 LE PROTESI VALVOLARI CARDIACHE Algiornodoggiletecnichechirurgichesisonoevolutenotevolmenteespesso,nelcasodi valvulopatie, risulta possibile riparare la valvola senza doverla sostituire. Quando per non pipossibilerinviarelinterventodisostituzionedellavalvolanativa,siprocedecon limpianto di una protesi che pu essere meccanica o biologica. Le valvole biologiche possono essere ottenute da cadavere o da animali di altra specie, spesso maiali.Levalvolemeccanichehannoilvantaggiodinondeteriorarsineltempo,ma presentano lo svantaggio di richiedere una terapia anticoagulante a lungo termine.Leprotesivalvolaridifferisconotraloroperdiversecaratteristiche,tralequaliilprofilo emodinamico,ladurevolezza,leffettivaareaorifizialeelatrombogenicit.Levalvole meccaniche,conrareeccezioni,sonodurevoliilpidellevolte20o30anni;percontrole valvolebiologichespessofallisconotra10e15annidallimpianto.Perquesteragionile valvole meccaniche sono preferite nei pazienti giovani o con unaspettativa di vita superiore a 10/15annioppurecherichiedonounaterapiaanticoagulanteperaltreragioni.Levalvole biologiche sono da preferirsi nei soggetti anziani o con unaspettativa di vita inferiore, o che non possono o non vogliono assumere la terapia anticoagulante. 2.1LE PROTESI VALVOLARI MECCANICHE Prima di descrivere in dettaglio i cinque modelli di valvola analizzati in questo lavoro di tesi, opportuno ricordare lo sviluppo che ha portato alle protesi attualmente in uso [3,12]. 2.1.1Storia e tipologie Tuttelevalvoleprogettatesonocostituitedatrecomponentiprincipali:occlusore, alloggiamento(housing)eanellodisutura(sewingring).Locclusorecostituiscelaparte mobile della protesi, deve essere in grado di aprire e chiudere senza interferenze e di adattarsi alledifferenzedipressionedelflussoematico.Ilmovimentodellocclusoresullhousing influenzanotevolmenteilflussoematico.Laprotesideveessereprogettatainmododa minimizzareleturbolenzedelflussoediconseguenzaminimizzareillavorocompiutodal cuoree la probabilit di formazione di trombi e di comparsa di fenomeniemolitici.Lanello di sutura il punto di congiunzione della protesi con i tessuti del ricevente. 24 Negliultimicinquantannisiregistratolosviluppodiprotesisemprepiavanzateper quanto concerne il profilo emodinamico e la biocompatibilit.Laprimavalvolacardiacameccanicaimpiantatarisaleal1952,quandoildottorCharles Hufnagelimpiantneltrattodiscendentedellaortaunaprotesicostituitadaunagabbiadi plexiglas al cui interno vi era una palla di polietilene che fungeva da occlusore (Figura 2.1).

Figura 2.1: Valvola di Hufnagel. Limpianto di una valvola meccanica nella corretta posizione anatomica fu possibile solo nel 1960 dopo linvenzione della macchina cuore-polmone. Tale valvola fu messa in commercio dallaStarr-Edwardsederaunmodellocaged-ball(apallaingabbiata).Locclusoreera costituitodaunapalladigommasiliconica(Silastic),materialeconproprietelastichein gradodigarantirelattenuazionedegliurti,acuiinunsecondomomentovenneaggiunto solfatodibarioperrenderelocclusoreradio-opaco.Lagabbiaeracostituitadaacciaio inossidabile,successivamentesostituitodaunalega,Stellite21,contenentecobalto,cromo, molibdeno e nichel in diverse proporzioni, rispettivamente 61-63 %, 25.5-29 %, 5-6 %, 1.75-3.75 %. Nel caso della protesi caged-ball si parla di flusso periferico, perch il flusso ematico, a causa della struttura della protesi, diverso da quello fisiologico e avviene ai lati della palla anzich centralmente; ci determina un incremento del lavoro cardiaco e del salto di pressione transvalvolare. Negli anni successivi il design di queste valvole stato migliorato; tuttavia il vastoingombroeilgrandepotenzialetrombogenicoportaronoadaccantonare progressivamentelutilizzodiquestomodellodiprotesi.Inoltreleanalisimicroscopiche effettuatesuvalvoleespiantatehannoevidenziatolapresenzadiframmentidisilicio sullhousing,segnodiunprocessodiusuraabrasiva,cherendelesuperficipiscabree aumenta il potenziale trombogenico. Si registrato anche il tentativo di sostituire la palla con un disco ingabbiato, ma anche questa soluzione, utilizzata solo in posizione atrio-ventricolare, fuprestoabbandonata.InFigura2.2siriportailmodellocaged-ball,unaricostruzionedel flussoematicoattraversodiessaeframmentidisilicionellocclusorediunavalvolacaged-ball. 25 Figura2.2:Protesicaged-ball:A)vistatotale;B)flussoematicoricostruito;C)frammentidisilicio nellocclusore di una valvola caged-ball. Nel 1964 inizi lintroduzione delle valvole single tilting-disc (a singolo disco oscillante), ma fu nel 1969 che Bjork e Shiley misero a punto i primi modelli che sarebbero stati poi utilizzati su larga scala, con angolo di apertura di 60 e disco dal profilo inizialmente piano-convesso, poiconvesso-concavo.Linnovazioneprincipaleintrodottanelmodellotilting-discla riduzionedelladistorsionedelflussoematicorispettoalprecedentemodellocaged-ball:la pressionesanguignafaruotareunocclusorecircolarecheconsentealsanguedifluire centralmente.Ilminorspessorediquestavalvolarispettoallacaged-balllarendeadattaal posizionamentoancheinsitianatomicipiristrettisenzarischiocheitessutivengano danneggiati (Figura 2.3). Figura 2.3: A sinistra il modello tilting-disc Bjork-Shiley; a destra la ricostruzione del flusso ematico. Neiprimimodellidiprotesisingletilting-disclocclusoreeracompostodapoliossimetilene, notoancheconilnomecommercialediDelrin4prodottodallaDupont,biocompatibile,a bassorischiotrombogenicoeconunaduratastimataattornoai50anni[12].Peralcuni 4 una poliformaldeide a peso molecolare maggiore di 20000 Da. Possiede propriet meccaniche eccellenti e ottima resistenza agli agenti chimici e allacqua entro un ampio raggio di temperature. 26 modelliinDelrinsisonoregistraticasidideformazioneocedimentodellocclusore,con conseguente ritiro dal mercato della protesi (Figura 2.4).

Figura2.4:Modellosingletiltingdisc:A)modelloBjork-Shiley(Delrin);B)deformazionedellocclusorein Delrin, C) rottura dei gamebetti di una tilting-disc con occlusore concavo-convesso. IlDelrinstatosostituitodacarboniopirolitico,ilmaterialepiutilizzatonelleprotesi meccanicheancoraoggi[13].Possiedeinfattibassocoefficientedattrito,chesitraducein minorrischioemoliticoeriduzionedelleturbolenze,edelevataresistenzaallusura(durata maggiore). Pu essere depositato in strati molto sottili e viene considerato il miglior materiale antitrombogenico disponibile. Nel 1977 vennero introdotte le prime valvole Medtronic-Hall, con housing in titanio ricoperto da carbonio pirolitico ed occlusore incernierato centralmente, in grado di aprire fino a 75 per le protesi aortiche e 70 per quelli mitrali (Figura 2.5).Nel1978fuintrodottalavalvolaLillehei-Kaster,chepresentaunpernochefuoriesce dallhousing e che funge da guida per locclusore di carbonio pirolitico. Con questa struttura il leaflet pu raggiungere un angolo di apertura pari a 80. A valvola chiusa, la Lillehei-Kaster haunvolumedirigurgitoinferiorerispettoallealtrevalvoletilting-disc.Levoluzionedi questo modello port alla creazione nel 1984 del modello Omniscience, in carbonio pirolitico, e nel 1990 della protesi indiana Chitra (Figura 2.5). Figura2.5:A)modelloMedtronic-Hall;B)modelloLillehei-Kaster,C)modelloOmniscience,D)modello Chiara. 27 Nel1977laSt.JudeMedicalintrodussesulmercatoilprimomodellodivalvolabileaflet, attualmente la tipologia di protesi meccanica pi impiantata al mondo. Vi sono due emidischi chefungonodaocclusori,interferisconominimamentecolflussosanguigno,rendendolopi vicino a quello fisiologico (Figura 2.6). Talvolta si verifica un lieve rigurgito a valvola chiusa, necessarioperassicuraremaggiorepuliziaincorrispondenzadeicardiniedevitarela formazione di trombi [8]. Figura 2.6: Modello bileaflet, a destra ricostruzione del flusso ematico. Negli ultimi 50 anni, oltre a uno sviluppo nei modelli, si registrato un notevole sviluppo dei materiali(Figura2.7),comegiaccennatonelcasodelDelrinedelcarboniopirolitico.I materialiutilizzatidevonoessere:i)resistentialdeterioramentomeccanicoestrutturale dovutoairipetuticiclidiaperturaechiusura;ii)facilmentelavorabiliperunottimale sterilizzazione e per il trattamento delle superfici; iii) biocompatibili, non degradabili e inerti, in modo da non causare reazioni avverse da parte dellorganismo; iv) tromboresistenti. Per le suecaratteristicheidealisiainterminidibiocompatibilitchediresistenzaallafaticaeal deterioramento,ilcarboniopiroliticosidimostratoilmaterialeconleprestazionimigliori, soprattutto quando usato sia per lalloggiamento che per i leaflet , come nelle valvole St. Jude.LutilizzodelcarbonioLTIrichiedeparticolareattenzionenellafasediassemblaggiodella protesi, poich esso un materiale ceramico e molto fragile se sottoposto a stress elevati.Unaltrofattoredaconsiderarenellasceltadelmaterialedellocclusoreilfenomenodella cavitazione,ciolaformazionedibolleacausadeirepentinicambiamentidipressionedel sangueneipressidellavalvola.Lenergiarilasciataalmomentodelcollassodellebollepu danneggiare, a lungo termine, la valvola, pu creare emolisi o attivare piastrine. Si ritiene che materialicomelUHMWPE(polietileneadaltissimopesomolecolare)possanoinparte assorbirelenergiadiimpattodellocclusorecontrolhousing,alcontrariodelcarbonio pirolitico, riducendo gli sbalzi pressori ematici e la cavitazione. 28 InfinelanellodisuturapuessererealizzatoinDacron,Teflon,polipropilene,materiali altamentebiocompatibili,perevitareilleakageperiprotesico,cioildistaccoparzialedella protesi dal tessuto circostante [13].Nei prossimi paragrafi verranno illustrate le principali caratteristiche di cinque diversi modelli di protesi bileaflet, utilizzate per i test sperimentali nel presente lavoro di tesi [7]. Figura 2.7: Struttura e materiali della valvola bileaflet ATS. 2.1.2St. Jude Regent LavalvolaaorticaSt.JudeRegentstataintrodottanellapraticaclinicanel1999,nel2002 negliStatiUniti.LaSt.JudeMedical(St.Paul,Minnesota)statalaprimaproduttricedi valvolebileaflet.LevalvoleSt.Judesonolepiimpiantatenelmondoerappresentanoil gold standard con cui vengono confrontate le prestazioni delle altre protesi. Housing e leaflets sono in grafite, con laggiunta di tungsteno per la radio-opacit e rivestiti in carboniopirolitico.NelmodelloRegent(Figura2.8)restanoinvariateleproprietdi emocompatibiliteresistenzastrutturalechenegliannihannoresoaffidabiliimodelli precedenti, ma vengono anche migliorate le prestazioni emodinamiche: langolo di apertura 85eicardinisonointeramentecollocatisuunbordoincarboniochesporgeindirezione sotto-anulare rispetto allanello. Il flusso sanguigno attraverso di essa simmetrico, di ridotta turbolenza, quasi laminare; inoltre si ha un profilo emodinamico migliore rispetto alle valvole St.Judeprecedenti.LanellodisuturainPEToPTFE,completamentesopra-anulare:in questomodoaparitdianellovalvolarenativosipuimpiantareunavalvoladidiametro maggiore. Il rapporto tra orifizio e anello di oltre 84 %. Sono disponibili due diversi tipi di anelli di sutura: Standard o Flex cuff, a seconda della flessibilit che si desidera [14]. 29 Figura 2.8: Valvola St. Jude Regent. Lecomplicanzepicomunisonoleformazionitromboticheodiunpannosuileaflet, generalmentedovuteaunaterapiaanticoagulantenonadeguata,elendocardite.Sonostati riportaticasiisolatidibloccointraoperatoriodeileafletacausadelposizionamentosotto-anularedelmeccanismodirotazione,chealcontrariodeidesignprecedentipiespostoal rischio di bloccarsi a causa dellinterferenza dei tessuti sottovalvolari circostanti [15]. 2.1.3Sorin Bicarbon Overline LeprotesivalvolarisonoprodottedallaSorinBiomedicaCardio(Saluggia,Italia),sonosul mercato dal 1990, hanno il marchio CE ma non sono ancora state approvate dalla FDA [7]. Ileafletsonoconcavo-convessi,costruitiingrafiteetungstenoricopertidaunsottile rivestimentodicarboniopirolitico(Carbofilm)perassicurarnebassatrombogenicit. Lescursionedeileafletbasatasolosuunmovimentorotatorioenonavvienealcuno scivolamento:questoriducelattritoediconseguenzalusuradellavalvola.Inoltreileaflet permettonounflussolaminareattraversolavalvolariducendoleturbolenze,dividendoloin tre parti idrodinamicamente equivalenti.Lacerniera stata progettatacon canali di lavaggio in modo da ridurre il ristagno di sangue e la probabilit di formazione di coaguli. Latotalesopra-anularitdellaprotesipermettelimpiantodivalvoleconorifiziopiampio. Lhousingcostituitodaunalegadititanio(Ti6Al4V),moltoresistente,dotatadielevata rigidezzaalfinediridurrelapossibilitdideformazionidopolimpianto,erivestitoin Carbofilm,unfilmsottileincarboniolacuistrutturasostanzialmenteequivalenteaquella delcarboniopirolitico.Questoconsentedimassimizzarelareaeffettivadellorifizio(EOA, EffectiveOrificeArea);perquestevalvolesiottieneunrapportotraorifiziodellaprotesie anellovalvolareparial100%.Ilrivestimentogarantisceallalloggiamentobuona biocompatibilit senza modificarne le propriet fisiche e strutturali. 30 LanellodisuturacostituitodaunostratoinPETeunoinPTFEconrivestimentodi Carbofilm per migliorare lemocompatibilit ed evitare crescita di tessuto verso linterno della valvola (Figura 2.9). Figura 2.9: Valvola Sorin Bicarbon Overline. Ilgradodiemolisieditrombogenicitsirivelatobasso.Nonsonoriportaticasidi cedimentomeccanico,siverificato,invece,uncertodeterioramentodelrivestimentodi Carbofilm in corrispondenza dei cardini ma senza conseguenze. 2.1.4On-X Le On-X, che hanno avuto lapprovazione dalla FDA nel 2001, sono prodotte dalla On-X Life TechnologiesInc.,primachiamataMCRI(MedicalCarbonResearchInstitute)adAustin, Texas.Esistonosiamodelliperilposizionamentointra-anularechesopra-anulare(Figura 2.10). LanellodisuturainPTFEedattaccatoallavalvolatramiteunanellodititanio,chene consentelagiustaorientazione.Ileafletsonodigrafiteetungstenoricopertidaunalegadi carboniopiroliticoesicolleganoallhousingtramitecerniereafarfalla.Lalegadicarbonio piroliticoutilizzataperlhousingeperilrivestimentodeileafletnoncontienesilicio,a differenza degli altri modelli di valvola: questo materiale dallelevata purezza, chiamato On-X Carbon,risultaaveremiglioricaratteristicheperresistenza,durata,emodinamicaenon trombogenicit.Lhousingpiallungatorispettoaglialtrimodellidivalvoladescrittinei precedentiparagrafi,riducelangoloeffettivodirotazionedeileafletattornoallecerniere. Conquestodesignilflussodelsanguerisultamenoturbolentoeilreflussoridotto;oltrea garantiremiglioricaratteristicheemodinamiche,ilprolungamentodellhousingproteggegli occlusorieimpediscelacrescitaditessutonellorifizio.Unsistemabrevettatoattutisce limpattodeileafletinchiusura:lenergiavienedistribuitasuiduepuntiviciniaiperni,in 31 modo che la velocit dellimpatto sia ridotta del 4 0%; si evitano cos fenomeni di cavitazione ed emolisi. Figura 2.10: A) valvola On-X aortica, B) cerniera a farfalla. Gli studi a breve termine e i trial clinici hanno dimostrato che linnovativo design della On-X migliora notevolmente le prestazioni emodinamiche rispetto agli altri modelli di valvola [1]. Dal 2006 in atto negli Stati Uniti un trial clinico, PROACT (Prospective Randomized On-X Valve Reduced Anticoagulation Clinical Trial) per verificare se le particolari caratteristiche di questaprotesipossanoconsentirelariduzionedellaterapiaanticoagulantesenzarischiodi episodi tromboembolici [17]. 2.1.5Carbomedics Top Hat LavalvolaCarbomedicsTopHatprodottadallaSulzerCarbomedicsadAustin,Texas. stataintrodottanel1986,enel1993haricevutolapprovazionedellFDA(Figura2.11).Le protesi aortiche, dette Top Hat, sono le prime valvole destinate allimpianto totalmente sopra-anulare. I leaflet sono costruiti in grafite, con una componente di tungsteno per renderli radio-opachi, e rivestitiincarboniopirolitico;lhousingcompletamenteincarboniopiroliticoeinoltre circondatodaunanellodititaniochenegarantiscelindeformabiliteconsentediruotaree orientare la valvola come pi opportuno durante limpianto. Lanello di sutura in Dacron rivestitodicarbonioBiolite.Lavalvoladisegnatasenzapernichesporgononelflusso sanguigno in modo da ridurre la turbolenza, facilitare limpianto e proteggere il meccanismo di rotazione dei due leaflet. Lapertura raggiunta dai leaflet pari a 78. 32 Figura 2.11: Valvola Carbomedics Top Hat.

Comedetto,leCarbomedicsTopHatsonoleprimevalvoledallimpiantototalmentesopra-anulare;questacaratteristicarendepossibilelutilizzodiprotesidaldiametromaggiore,edi conseguenza si ha un aumento dellarea orifiziale. Questo implica laumento della portata e la riduzione dei gradienti pressori in corrispondenza della valvola. Il vantaggio notevole in casi dianelloaorticoparticolarmentestrettoocalcifico[18].Sonoriportatiinletteraturacasidi leakage periprotesico e di complicazioni tromboemboliche [1]. 2.1.6Medtronic Advantage LavalvolaaorticabileafletMedtronicAdvantageunprodottodellaMedtronicInc. (Minneapolis,Minnesota).LavalvolacommercialmentedisponibileneipaesidellUnione Europea e in Canada. stato prodotto anche un modello Supra per limpianto in posizione sopra-anulare (Figura 2.12). Lhousing in carbonio pirolitico; anche i leaflet sono in carbonio pirolitico e si aprono fino adunaangolodi86,mentrelangolodichiusuradi22.LanellodisuturainPET, ruotabile, fissato allhousing tramite un anello di titanio. Ilflussoattraversolavalvolafacilitatodaltrattamentodellesuperficiacontattoconil sangue con il metodo brevettato Surface Engineering che le rende lisce. Inoltre il sistema di cerniereafarfallaSure-FlowinnovativoediproprietdellaMedtronic:sitrattadiun meccanismo multilivello e asimmetricoche assicura il flusso continuo del sangue nelle zone di incernieratura, normalmente sensibili alla formazioni di trombi.Levalvolebileafletsonocaratterizzateingeneraledauntrascurabileflussodiritornoin corrispondenzadeileaflet,cheneassicuralapulizia.Numerosistudihannoperrilevatoin vivouneccessivoreflussonellevalvoleMedtronicAdvantageacausadellincompleta chiusuradeileaflet,cherisultataasintomaticaenondovutaaformazionitrombotiche.A 33 menodicomplicanze,nonnecessarialasostituzionedellaprotesi,bastatenernesotto controllo il funzionamento. Figura 2.12: Valvola Medtronic Advantage. 2.2LE PROTESI VALVOLARI BIOLOGICHE Ilprimoprodottocommercialerisaleal1963.Levalvolebiologichepossonoessere eterologhe,secomposteditessutononumano(valvolareopericardico),oppureomologhe, ossia valvole umane prelevate da cadavere (Figura 2.13).Le protesi biologiche sono tipicamente ottenute applicando il tessuto biologico ad un supporto (stent)chefungedasostegnoaltessutoprelevatodaldonatore,dopoesserestato opportunamente trattato al fine di inibire la risposta immunogenica nel ricevente, e allo stesso tempo consente la successiva applicazione al cuore. Questo costrutto un grado di mimare le caratteristiche di struttura, morfologia e flusso sanguigno tipiche delle valvole native umane. Figura 2.13: Protesi biologica porcina (A), bovina (B), omologa (C). La presenza dello stent comporta alcune conseguenze indesiderate: la possibile ostruzione del flussoematicopucausaremaggiorefrizioneeturbolenzaallinternodellavalvola, compromettendoneladurevolezzaeprovocandostenosiresidue,calcificazionee 34 degenerazione. Per far fronte a questi problemi, sono state progettate valvole biologiche stent-less che esibiscono migliori propriet emodinamiche (Figura 2.14). Figura 2.14: Protesi porcina stent-less (modello Biocor). Il principale vantaggio delle protesi biologiche il basso potenziale trombogenico: con questo tipo di valvole non richiesta la terapia anticoagulante a vita. Il limite principale delle valvole biologichelegatoperalpossibilerigettopereffettodellarispostaimmunitariadel ricevente;devonoesserepercidecellularizzatepereliminaredallamatricetuttelecellule deldonatore;iltrattamentodidecellularizzazionepupermodificareinmaniera considerevolelecaratteristichefunzionalidellamatriceextra-cellulare,alterandone drasticamenteleproprietbiochimicheebiomeccaniche.Levalvolebiologichenonsono vitalidalmomentocheitrattamentiapplicatisultessutodeldonatorenecompromettonola funzionalit biologica. Laduratamediadellevalvolebiologiche,siaggiraattornoai10o15anni:processi degenerativipossonoinfattiinsorgereacausadellereticolazionichimichechesirendono necessarieperdarestabilitallefibredicollagenedopoladecellularizzazione.La reticolazionespessoottenutautilizzandoglutaraldeide:reagentechimicononcostoso, solubileinacqua,ingradodiprodurrereticolazionistabili.Illentorilasciodiglutaraldeide nonreagita,presentenellamatricedopoiltrattamento,pucausareseveriproblemi: citotossicit,rispostainfiammatoria,calcificazione.Inoltreimpediscelari-endotelizzazione ostacolando lintegrazione del dispositivo [2]. Promettenti sono le propriet delle valvole costruite mediante le nuove tecniche di ingegneria tessutale, di cui si daranno maggiori informazioni nel paragrafo successivo. 35 2.3VALVOLECOSTRUITEMEDIANTETECNICHEDIINGEGNERIA TESSUTALE Inconsiderazionedeilimitidellevalvolemeccanicheediquellebiologiche,direcentesi fattoricorsoatecnichediingegneriatessutaleperprodurrevalvolecompletamente biologiche,autologheeviventi,concaratteristichefunzionalipropriedeitessutinativi. Laspetto pi significativo dellimpiego di queste tecniche la possibilit di utilizzare in vivo cellule prelevate dallo stesso paziente (Figura 2.15). Letecnichedellingegneriatessutalerichiedono:lacostruzionediunsupporto(scaffold)sul quale far aderire le cellule; il prelievo delle cellule dal paziente; la preparazione della coltura cellulare per la semina sul supporto; la semina delle cellule e lincubazione in un bioreattore; lintervento chirurgico di sostituzione della valvola malata con la valvola ingegnerizzata.Lo scaffold pu essere sintetico, e quindi deve essere costituito di un polimero biodegradabile ebioriassorbibile,ingradodilasciarespazioallacrescitaditessutodopolafaseinvitro, oppure pu essere di derivazione animale, opportunamente trattato.Nel caso di utilizzo di materiali sintetici il vantaggio fondamentale che diventa possibile la funzionalizzazioneconparticolarisegnalimolecolariingradodifavorireladesioneela crescitacellulare.Sullematricisintetiche,unavoltaottenutenellaformaenelledimensioni desiderate,edoposterilizzazioneconossidodietilene,possibileseminarelecelluledel paziente.Lafasedicondizionamentopuavvenireinunbioreattorestaticoodinamico.Gli svantagginellasceltadiunoscaffoldsinteticosono:difficoltnellacostruzionediuna struttura tridimensionale stabile, resistente eallo stesso tempo flessibile, provvista di cuspidi funzionali;trombogenicitdeipolimeri;scarsaadesioneediconseguenzascarsa rigenerazione cellulare. Perquantoriguardalasceltadegliscaffoldbiologici,sideveinnanzituttoscegliereil donatore,allogenicooeterogenicoasecondacheappartengaomenoallastessaspeciedel ricevente;inunsecondomomentoloscaffolddeveesseresottopostoadunparticolare trattamentochepuesseredisolafissazioneconglutaraldeideodiveroepropriolavaggio (decellularizzazione) per eliminare le cellule del donatore, lasciando inalterata solo la matrice extra-cellulare. Questo tipo di matrice, diversamente da quella di sintesi, contiene la struttura ed i componenti ottimali per ospitare le cellule del ricevente, tuttavia alcuni metodi applicati periltrattamentodellavalvolanepossonocomprometterecomposizioneestruttura, deteriorandone le caratteristiche complessive. Lavalvolabiologicatrattatapuessereimpiantatadirettamentenelriceventeoutilizzata comesupportoperlacrescitapreliminaredicelluleautologhe,usandoeventualmenteun 36 bioreattoreperlafasedicondizionamento.Anchequestepresentanoaspettinegativi,ad esempio le valvole fissate con glutaraldeide subiscono un processo di calcificazione e sono di fatto non viventi; quelle seminate con celluleautologhe,anche se di maggior durevolezza, vengono difficilmente ripopolate in vivo [2] . Figura2.15:applicazionedelletecnichediingegneriatessutaleallevalvolecardiache;dasinistraadestra: valvola ottenuta con miofibroblasti, valvola ottenuta con cellule midollari, valvola ottenuta con cellule staminali. 2.4IMPIANTO TRANSCATETERE DELLA VALVOLA AORTICA (TAVI) Lultima frontiera della cardiochirurgia rappresentata dalla valvola Edward SAPIEN (Figura 2.16),costituitadaunaretediacciaioinossidabilesucuisonocucititreleafletinpericardio bovino. Questa valvola, in sala operatoria, viene compressa con una specifica apparecchiatura, impiantataattraversouncateterecheraggiungelasedevalvolareattraversounapiccola incisione praticata a livello dellarteria femoraleo tra lecostole in corrispondenza dellapice delcuore.Quandoilcatetereraggiungelasedevalvolare,vienegonfiatounpalloncinoche espandelaretemetallica;inquestomodoilembidellavalvoladanneggiatavengono compressi,mentrequellidellavalvolanuovasiespandono.Ilvantaggiofondamentaledi questotipoditecnicalapossibilitdievitarelutilizzodellamacchinacuore-polmoneela bassa invasivit dellintervento, poich non si effettua lapertura del torace. Questotipoditecnica,proprioperlabassainvasivit,adeguataperipazientianzianicon gravi stenosi; sconsigliato, invece, per pazienti con una lunga aspettativa di vita o in grado disopportarelinterventotradizionale,vistochenonsiconosconoancorairisultatialungo termine di questa pratica chirurgica. da evidenziare che il paziente deve essere sottoposto ad ecocardiografia transesofagea, per determinare precisamente il diametro valvolare in modo da sceglierecorrettamenteladimensionedellaprotesiedevitarelapresenzadileakage periprotesicoelembolizzazionedellavalvolastessa.Inoltreilpazientedevesottoporsiad angiografiaperindividuarecalcificazioniotortuosit.danotarequindilanecessitdiun team esperto in sala operatoria e la necessit di anestesia generale per il paziente [19]. 37 Figura 2.16: A) palloncino su cui viene montata la valvola; B) modello in pericardio bovino. 38 39 CAPITOLO 3 MATERIALI E METODI In questo capitolo saranno presentati gli strumenti utilizzati nella fase di acquisizione dei dati e i fondamenti teorici su cui si basa lelaborazione effettuata sui segnali acquisiti. In dettaglio sarannodescrittiloSheffieldPulseDuplicatoredilMyotis3C.Inoltresarannodescrittiun algoritmomessoapuntoperlaselezionedeisuonidichiusura,ilcalcolodellospettrodi potenza e la scelta della finestra pi opportuna, le reti neurali e la stima dei coefficienti di un modello auto-regressivo. 3.1SHEFFIELD PULSE DUPLICATORIl pulse duplicator uno strumento che permette di simulare il flusso pulsatile cardiaco al fine di testare in vitro protesi valvolari cardiache, sia meccaniche che biologiche. Per i test in vitro di questo lavoro di tesi stato utilizzato lo Sheffield Pulse Duplicator in dotazione al Centro V. Gallucci del Policlinico Universitario di Padova.Lo Sheffield Pulse Duplicator, sviluppato dallUniversit di Sheffield presso il Department of MedicalPhysicsandClinicalEngineeringdelRoyalHallamshireHospital,rispettale direttiveISO 5840: 1980 (E) egli standardISO/WD5840eCEN285WG3 Marzo 1994.Ilcuoreriprodottosolodaunpuntodivistafunzionaleenondaunpuntodivista geometrico. Lo Sheffield Pulse Duplicator, il cui schema riportato in Figura 3.1, comprende unmodellodellapartesinistradelcuore,unmodellodellacircolazionesistemica,cioil caricopresentealluscitadalcuore,unelaboratoreperilcontrollodellapompaeperla rilevazione dei dati di pressione e di flusso. Sipudistinguereilserbatoio,indicatoconlaletteraR,alcuiinternopresentelacamera mitralica(M),incuiilflussoentradopoaverattraversatoiraddrizzatoridiflussoin polipropilene (S) e la sede di posizionamento della valvola mitrale (MV). Successivamente il fluido confluisce nel ventricolo (V) e accede alla sede di posizionamento della valvola aortica (AV) dopo essere stato di nuovo raddrizzato (S). I raddrizzatori sono necessari per rendere il profilo delle velocit allingresso delle sedi di test il pi vicino possibile a quello del regime laminare.Ilmodellodellacircolazionesistemica(SA)comprendeunacapacitCrealizzata tramiteunacamerachiusacontenenteunvolumedariachevienecompressaoespansa 40 durante le fasi del ciclo cardiaco, ed una resistenza periferica Rp, che modellata con un tratto dipiccolitubidinyloncondiametrodi3umeinserieunavalvolaapallaFCV(Flow Control Valve), che consente alloperatore di variare la resistenza periferica e quindi regolare la pressione aortica. Figura 3.1: Schema dello Sheffield Pulse Duplicator. Infinelapompaelettromeccanicaapistone(inFigura3.1indicatacomeservosistema) controllatadalcomputer,incuivieneimpostataunaformadondaflusso-tempo,trasformata poi in segnale analogico; il servo amplificatore la processa, insieme al segnale proveniente dal tachimetro del motore. Il moto viene trasmesso ad una vite a sfere tramite un giunto elastico e unreggispinta.Laviteconnessaallastadelpistone,chepuscorreredentrounacamera trasformandoilmovimentoinspintalineare.possibileregolareiparametricorrispondenti alloutput cardiaco, allo stroke volume ealla frequenza cardiaca. Al computer sono connessi trasduttori di flusso e di pressione che, in Figura 3.1, sono indicati rispettivamente con EMF e Vp, Ap (pressione ventricolare e aortica) [8,20]. In Figura 3.2 si riporta unimmagine della pompa elettromeccanica a pistone. 41 Figura 3.2: Pompa elettromeccanica a pistone dello Sheffield Pulse Duplicator. 3.2MYOTIS 3C Lostrumentoutilizzatoperlacquisizionedelsuonodelleprotesivalvolaricardiache,siain vitro che in vivo, il Myotis 3C prodotto dalla Cardiosignal GmbH. uno strumento (Figura 3.3) dotato di una sonda per la fonocardiografiaconvenzionale e una perla fonocardiografia adultrasuoniedinoltrefornitodiingressoperlaregistrazionedellelettrocardiogramma, utilenelcasoincuiilpazienteportatoredipiprotesivalvolari,poichconsentedi associare ogni suono alla valvola corrispondente. Lostrumento,oltreapermetterelacquisizionedelsegnale,haancheunafunzione diagnostica.Lanalisidellafunzionalitdellaprotesivalvolareavvieneanalizzandoil corrispondentesuonodichiusura:ilsoftwareeffettuaunfiltraggiopassa-altoinmododa eliminare il contributo dei toni cardiaci e isolare le frequenze nellintervallo 10-22 kHz e in un secondomomentovieneidentificatoilcaratteristicodoppioclickdichiusuradellavalvola bileaflet.Ilpresuppostosucuisibasaquestotipodianalisilachiusuraasincronadeidue emidischi, da cui si possono trarre informazioni sul corretto funzionamento della protesi [5,6]. Il riconoscimento dei doppi click avviene tramite un algoritmo in grado di rilevare la presenza diduepicchinelsuonodiognieventodichiusura;ipicchivengonoidentificatiinbaseal superamento di una soglia stabilita euristicamente in base al picco massimo dellacquisizione; successivamente viene valutata la distanza e lampiezza dei picchi, in modo da classificare gli eventi di chiusura come singolo o doppio click (Figura 3.4). Questostrumentostatoutilizzatoinquestolavorosoloperlacquisizionedeidatienon comestrumentodiagnostico;inoltrestatautilizzataesclusivamentelasondaperla fonocardiografiaadultrasuoniposizionata,comesuggeritodalcostruttore,sottoilplesso subxifoideo o tra il quarto e il quinto spazio intercostale. 42 Figura 3.3: Myotis 3C. Figura3.4:a)tracciatofonocardiograficodiunavalvolanormofunzionante,b)tracciatofonocardiograficodi una valvola con un leaflet non correttamente funzionante. 3.3ALGORITMO PER LA SELEZIONE DEI SUONI DI CHIUSURA Inquestolavorosperimentalestatocreatounalgoritmoingradodiisolareisuonidi chiusuradeileafletdellavalvolaedescluderetuttiglialtrisuonicheinquestocasonon costituiscono segnale utile ai fini dellanalisi e quindi sono classificabili come rumore. LalgoritmosibasasullosservazionecheilsegnaleacquisitomedianteilMyotis3C, contenente1323000campioni,presentaunalternarsidipicchididimensionemaggiore, corrispondentiaisuonidichiusuradellavalvola(inmagentainFigura3.5)edipicchidi dimensione minore (in verde), corrispondenti ai suoni di apertura della valvola e ai suoni della pompa elettromeccanica del Pulse Duplicator. 43 (a) (b) Figura3.5:a)esempiodisegnaleaudioregistrato,b)ingrandimentodelsegnale:inmagentaipicchi corrispondenti ai suoni di chiusura, in verde i picchi corrispondenti a rumore. Basandosisullosservazionechelavariabilitdelsegnaleincorrispondenzadeisuonidi chiusurasiamaggiorediquellaincorrispondenzadelrumore,lalgoritmodivideilvettore contenenteicampionidellacquisizioneaudioinsegmentida64campionieconfrontala deviazionestandarddelsegnalenelsegmentoconladeviazionestandardglobale,ciola deviazione standard dellintero segnale. Si decide di inserire in un vettore solo i dati contenuti nei segmenti in cui la deviazione standard locale supera di almeno 4.75 volte quella globale. InFigura3.6nelgraficoinaltoriportatoilsegnaleottenutodallaregistrazioneincuisi possono notare i picchi relativi ai suoni di chiusura e quelli relativi al rumore della pompa; nel graficocentralesinotache,aseguitodellelaborazionedescritta,ilsegnalechestato conservato solo relativo ai suoni di chiusura, mentre quello relativo al rumore della pompa statopostoazero.Ilterzograficoriportailsegnaleeffettivamenteelaboratoinfrequenza, costituito da circa 7500 campioni a fronte dei 1323000 campioni del segnale originale. 44 0 2 4 6 8 10 12 14x 105-4-2024 x 104dati originali0 2 4 6 8 10 12 14x 105-4-2024 x 104dati con sole chiusure e resto a 00 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000-4-2024 x 104solo suoni di chiusura Figura3.6:Esempiodisegnaleoriginale(inalto),stepintermedionellelaborazione(alcentro),segnale selezionato dopo lapplicazione dellalgoritmo (in basso). Osservandotuttiirisultatiottenutidallapplicazionedellasuddettaanalisisinotatoche questotipodielaborazionepermettedicancellareunagrandissimapartedeisuonidella pompamanonriesceadeliminarlitotalmente.Infattiesistonoduetipidierroriincuisi incorre: -seilrumoreprodottodallapompahaunaformadondaparagonabile,inampiezza,a quelladeisuonidichiusura,lalgoritmononriesceadistinguerloequindiad eliminarlo; -se il suono di chiusura della valvola ha un ampiezza molto pi piccola degli altri suoni dichiusuralalgoritmoloeliminaperchloclassificacomeunsuonoprodottodalla pompa. Il primo tipo di errore pi comune del secondo; lincidenza totale di questi errori di circa 4%.nelleFigure3.7e3.8siriportanodueesempirispettivamentedelprimoerroreedel secondo;inparticolareinFigura3.7ilpiccoa9.88*105Hz(piccocentralenelcerchio verde);inFigura3.8ilpiccomancantea3.65*105Hz(piccomancantenelcerchio magenta). 45 Figura 3.7: Errore di tipo 1. Figura 3.8: Errore di tipo 2. 46 Ilvantaggiosostanzialedellapplicazionediquestotipodialgoritmoleliminazionedel rumore, la selezione del segnale utile e la riduzione dellingombro dei dati poich permette di comprimere notevolmente la dimensione del vettore da elaborare successivamente. 3.4LO SPETTRO DI POTENZA LospettrodipotenzapuessereottenutosiaattraversometodiFTcheattraversometodi parametrici. I metodi FT sono basati sulla Fourier Transform e considerano sequenze di dati a duratafinita.Implicitamentesiassumechelasequenzadidatialdifuoridellintervallodi osservazione sia nulla. I metodi parametrici si propongono di ricavare lo spettro di potenza da uninsiemediparametriingradodiapprossimarelasequenza,fuoridallafinestradi osservazione,conlasuaestrapolazionefornitadaunmodellochesiaunabuona approssimazionedellostessoprocessoosservato.ImetodiFTpossonoessereindiretti,cio ricavano lo spettro di potenza dalla funzione di autocorrelazione del processo, oppure diretti, cio si basano sulla sequenza stessa di dati. In questo lavoro si scelto di utilizzare il metodo del Periodogramma, un metodo FT diretto. La formula corretta per il calcolo dello spettro :

= 210) (1) (limNn jNe n xNE Peeche prevede laspettazione e il calcolo del limite. Poich la sequenza di durata finita (si ha unnumerofinitodicampioni)questeoperazionisiomettonoesidefiniscelostimatore periodogrammacherisultaessere,per,solounapprossimazionedistortadelladensit spettrale di potenza: 210) (1) (=Nn jPERe n xNPee . ImetodibasatisullaFTproduconounastimadellospettrochenonconsistente,ovverola varianza dello stimatore non tende a zero per N che tende allinfinito. Per migliorare la stima opportunosuddividereidatiadisposizioneinLintervalli,ciascunodidimensioneK (KL=N), calcolare lo spettro su ciascun intervallo e poi mediare gli spettri ottenuti. I valori di LeKdevonoesseresceltiinmodoaccuratoperfarfronteatreesigenzecontrastanti: mantenereLelevatoperlimitareifenomenididistorsione,Kelevatoperridurrelavarianza dello stimatore, limitare KL per soddisfare lipotesi di processo stazionario. Come soluzione a questo problema si ricorsi al metodo di Welch che si basa sullimpiego di segmentichesisovrappongonoparzialmente.Inoltreognisegmentostatofinestrato 47 opportunamente.Perulterioridettaglisullafinestraturasirimandaalsottoparagrafo successivo.Operandoinquestomodolarisoluzioneinfrequenzapeggiora,malamaggiore regolarit della stima finale la rende preferibile, ai fini della classificazione, a quella ottenuta con il metodo del periodogramma tradizionale.In Matlab lo spettro di potenza con metodo di Welch si calcola attraverso la function: [Pxx, f] = pwelch(x,w,noverlap,nfft,fc) dove x la sequenza di dati nel dominio del tempo, w la finestra utilizzata, noverlap indica lasovrapposizionediduesegmentiadiacenti,nfftsonoicampionidellaFastFourier Transform,fclasequenzadicampionamentodelMyotis.Inquestocasoxilvettore risultantedallapplicazionedellalgoritmodiselezionedeisuonidichiusura,wlafinestra utilizzata, definita nel modo specificato nel sottoparagrafo seguente, noverlap viene impostato alvaloredidefaultinMatlab,cio50%,nfftimpostatoa512(diconseguenzalospettro conterr (512/2)+1 campioni fra 0 e fc/2), mentre fc pari a 44100 Hz. La function pwelch restituisce in output i vettori f e Pxx: f lasse delle frequenze e contiene, inquestocaso,257campioniequispaziatifra0e22050Hz,Pxxcontieneilvaloredello spettro di potenza per ciascun campione delasse delle frequenze [8,21]. 3.4.1La finestratura La finestraturaequivalea una moltiplicazione nel dominio nel tempo e ad una convoluzione neldominiodellafrequenza;servearidurreilfenomenodelleakagespettraleche inevitabilmentecomparequandoilsegnaleosservatoduranteunintervallofinitohauna lunghezza che non multiplo intero del periodo del segnale stesso. In letteratura esistono vari tipi di finestre ciascuna delle quali presenta pregi e difetti e, quindi, la scelta della finestra pi opportuna va fatta volta per volta in funzione delle finalit per cui ci siaccingeacalcolarelospettro.InFigura3.9,simostraunpossibilespettrodiunafinestra per evidenziarne i parametri pi significativi: la massima altezza dei lobi laterali, la larghezza del lobo principale e la velocit di decadimento dei lobi laterali (roll-off rate). 48 Figura 3.9: Analisi spettrale. Uno dei parametri di maggiore interesse dello spettro di una finestra senzaltro landamento deisuoilobilaterali,inquantodaessidipendeinchemisuralecomponentispettralidel segnaledingressosidisperdonolungolassedellefrequenzeandandoamodificare lampiezzadellerighespettraliadiacenti.Unaltroparametroimportantedellospettrodiuna finestra la larghezza del lobo principale. Questo parametro determina, infatti, la risoluzione spettrale conseguibile con il segnale finestrato nel senso che, per mantenere separate e quindi distinguibili due righe spettrali di frequenza prossima, necessario adottare una finestra il cui lobo centrale abbia larghezza inferiore alla differenza di frequenza delle componenti spettrali di interesse. Per, a mano a mano che il lobo centrale diventa pi stretto e che quindi aumenta larisoluzionespettrale,lenergiadelsegnalefinestratosispalmasuilobilateraliequindila dispersionespettralepeggiora.Inconclusione,sceglierelafinestraottimalesignifica individuarelafinestrailcuispettroforniscailcompromessomigliore(inrelazioneal contenutoinformativocuisiinteressati)tradispersioneerisoluzionespettrale.Ogni funzionefinestrahalepropriecaratteristichechepossonoessereutilizzatealmeglioin funzione dellapplicazione specifica.Perpotersceglierelafunzionefinestraottimaleinnanzituttonecessarioaverequalche informazione,anchesenonparticolarmenteaccurata,sulcontenutospettraledelsegnaledi interesse.Adesempio,sesiprevedechenelsegnalesianopresentiinterferenzeanchedi valoreelevatomacompreseinunabandadifrequenzanoncontiguaaquelladelsegnaledi interesse, opportuno usare una finestra che presenti un elevato roll-off rate dei lobi laterali. Seviceversaisegnaliinterferentiagisconoinunabandapiprossimaallafrequenzadel segnalediinteresse,preferibilescegliereunafunzionefinestraincuiilobilateralisiano molto attenuati rispetto allampiezza del lobo centrale, pertanto il parametro pi importante da 49 considerarenellasceltasarlamassimaaltezzadeilobilaterali.Senelsegnalediinteresse sonopresenticomponentispettralimoltoprossimetraloroesivuoleevitarechesiverifichi un effetto di mascheramento reciproco, sar importante avere una buona risoluzione spettrale e,quindi,siguarderprincipalmenteallalarghezzadelloboprincipale,cercandodi individuareunafinestraconunloboprincipalemoltostretto.Sepiimportantevalutare lampiezzadiunacomponentepiuttostochelasualocalizzazioneinfrequenza,preferibile scegliereunafunzionefinestraconunlobocentralepilargoepossibilmentepiattoin corrispondenzadelsuomassimo.Tralevariefinestreneesisteuna,quelladihanning,che presentaunbuoncompromessotratuttiiparametri,nelsensochefunzionaabbastanzabene nel95%deicasidiinteressepratico:haunlobocentraleabbastanzastretto,quindifornisce unabuonarisoluzionespettrale,laltezzadeilobilateralimoltoattenuatarispettoaquella dellobocentraleeillorodecadimentoabbastanzarapido.Pertaliconsiderazioni,quando non si hanno a disposizione troppe informazioni sul segnale di interesse, la finestra di hanning una buona scelta iniziale.Perleconsiderazionisopraesposteeconsiderandochenellaclassificazionesiutilizzanogli spettrinormalizzatidandopocaimportanzaallampiezzadeilobi,sicercataunafunzione finestraconunloboprincipaleabbastanzastrettoinmododaavereunabuonarisoluzione spettrale e con dei lobi laterali attenuati rispetto allampiezza del lobo centrale.InTabella3.1siriportanoiparametrisudefinitidelleprincipalifinestreilcuinumerodi campioni nel dominio del tempo 128. CARATTERISTICHE DELLE FUNZIONI FINESTRAFinestraMainlobe width(-3dB) Relative sidelobe attenuation (dB) Leakage Factor (%) Hanning0.021484-31,50.05 Barthann0.021484-35,90.03 Bartlett0.019531-26,50.28 Blackman0.025391-58,10.00 Blackman-Harris 0.029297-92,10.00 Bohman0.025391-460.00 Flat-Top0.058594096.76 Hamming0.019531-42,60.03 Nuttal0.029297-96,80.00 Parzen0.027344-53,10.00 Tabella 3.1: Caratteristiche delle varie finestre. Nelcasodelsegnalefonocardiograficosidecisodiutilizzarefinestrechemostranominor ampiezzadelloboprincipale,maggioreattenuazionedeilobilateralieminorefattoredi 50 leakage.Inparticolaresonostatestudiatelefinestredihamming,hanning,bohman, blackman, blackman-harris e parzen. In figura 3.10 sono rappresentati a sinistra le finestre nel dominio del tempo e a destra nel dominio delle frequenze; in blu si ha la finestra di hanning, in verde quella di hamming e in rosso quella di bohman. 20 40 60 80 100 12000.20.40.60.81SamplesAmplitudeTime domain0 0.2 0.4 0.6 0.8-200-150-100-50050Normalized Frequency(t rad/sample)Magnitude (dB)Frequency domain Figura 3.10: Finestra di hanning, hamming e bohman. In Figura 3.11 sono rappresentate: in blu la finestra di blackman, in verde quella di blackman-harris e in rosso quella di parzen. 20 40 60 80 100 12000.20.40.60.81SamplesAmplitudeTime domain0 0.2 0.4 0.6 0.8-250-200-150-100-50050Normalized Frequency(t rad/sample)Magnitude (dB)Frequency domain

Figura 3.11: Finestre di blackman, blackman-harris e parzen. Per la scelta della finestra, per ogni modello di valvola, stato calcolato lo spettro utilizzando ilmetododiWelchefinestrandoconlefinestresuddette;perognidiversacondizionedi funzionamento per ogni modello di valvola tutti gli spettri disponibili (ottenuti per le diverse 51 condizionidibeatrateestrokevolume).NelleFigure3.12e3.13siriportaunesempio, ottenuto nel caso di formazione trombotica intermedia di una valvola Sorin Bicarbon Overline (per maggiori dettagli sulle condizioni sperimentali rimanda al Capitolo 4). 0 0.5 1 1.5 2 2.5x 1040100200300400500600700800900frequency [Hz]media degli spettri nel caso I2 nuttalhanninghammingbohmanblackmanblackman-Harrisparzen Figura 3.12: Media degli spettri nel caso Sorin Bicarbon Overline I2. Figura 3.13: Dettagli del grafico in Figura 3.12. NellaFigura3.13sinotichelacurvaottenutaconlafinestradihammingdiampiezza maggiore, i picchi sono pi definiti e presenta maggior dettaglio. Per la finestratura in questo lavoro stata scelta la finestra di hamming, di ampiezza 128. 52 In Matlab il comando per definire la finestra di hamming : w=window(@hamming, N) dove N il numero di campioni che costituiscono la finestra nel dominio del tempo, in questo caso pari a 128. 3.5STIMA DEL MODELLO AR Perelaboraresegnalidiinteressebiologico,spessosiricorreallimpiegodimodelliARMA, ciomodelliatempodiscreto,lineari,tempoinvarianti,descrittidaunequazionealle differenze.Sitrattadimodellididatichesilimitanoadescriverelerelazioniingresso-uscita,adifferenzadeimodellidisistemacheinvecehannolobbiettivodidescrivereil sistema che produce i dati. Si parla di modello aleatorio quando i segnali diingresso e uscita, indicati con un eyn, sono processialeatoristazionari.Siassumechelingressoxnsiarumorebianco,stazionarioa media nulla. La relazione ingresso-uscita : == + =qkk n kpkk n k nu b y a y0 1 con ordini p e q interi e finiti e coefficienti ak e bk reali. Il modello ARMA fornisce una descrizione parametrica del processo aleatorio stazionario y di uscita,nelsensocheadognirealizzazionedelprocessodiingressocorrispondeuna realizzazione del processo di uscita. SiparladimodelliARconriferimentoalcasoincuiluscitainuncertoistantedipenda dalluscita negli istanti precedenti e dallingresso nellistante attuale. I modelli AR sono molto usatiperlalorosempliciteperchsonodisponibilimoltialgoritmiperlaloro identificazione, lequazione alle differenze per tali modelli : npkk n k nu b y a y01+ = = dove un rumore bianco, a valor medio nullo e varianza ou2, cio: | | | | == = E = = E+altrimentim peru u k R um m u k n n u n00 1, ) ( , 02o o o . PercaratterizzareilprocessoinuscitaadunmodelloAR,siesaminanoleproprietdi stazionariet e si calcolano media e funzione di autocorrelazione: 53 1.sipudimostrarecheilprocessostazionarioseiparametriansoddisfanole condizioni di stabilit del sistema, cio se le radici dellequazione caratteristica: 0 1 ) (22111= + + + + = ppz a z a z a z A sono tutte interne al cerchio unitario del piano zeta. Quindi la stabilit del sistema collegata alla stazionariet nel meccanismo di generazione dei dati;2.il processo di uscita a valor medio nullo. Infatti, valutando laspettazione dei termini dellequazione alle differenze per il modello AR e sfruttando la linearit delloperatore aspettazione, si ottiene:| | | | | |npkk n k nu b y a y E + E = E= 01 Perlastazionarietdelprocesso,E[yn]=E[yn-k]perognik.Essendoilprocessodi ingresso a media nulla, si pu riscrivere come: | | 0 11=||.|

\| + E=pkk na yDatocheilsecondofattoredelprodottoingeneralediversodazero,ilfattocheil prodottosianullocomportachesianulloilprimofattore,ovverolamediadel processo; 3.si calcola la funzione di autocorrelazione di yn per k>0 | | | |k n npiy i k n npii n i k n n yy u b i k R a y u b y a y y k R== E + =

||.|

\|+ E = E = 0101) ( ) (Percalcolarelultimoaddendodellequazionesopra,sisfruttailfattocheilsistema causale,quindiperk>0taleaddendonulloperchluscitaallistanten-knondipende dallingresso nellistante futuro n. Per k=0, sostituendo a yn lequazione alle differenze per il modello AR, si ottiene E[un2]=b0ou2. Inserendo queste relazioni nellequazione ottenuta precedentementelautocorrelazionesiottieneuninsiemediequazioni,notocome Equazioni di Yule-Walker: < = + > = ==0 ) (0 ) (0 ) () (12 201k per k Rk per b i k R ak per i k R ak Rypiu y ipiy iyoDallespressionediRy(0)evidentecomeiterminib0 eou2nongiocanosingolarmente, masolocomeprodotto.Pertantononrestrittivoconsiderareinalternativaalmodello 54 originale b0 = 1 evarianza del rumore di ingresso = b02ou2 , ou2=1 e guadagno del sistema = b0ou.Infatti i tre modelli portano alla stessa descrizione statistica (media e funzione di autocorrelazione) [21]. 3.5.1Identificazione del modello Siassumachelordinepsianoto.Identificareilmodellovuoldireassociareunvalore numerico ai parametri del modello a1 . ap e ou2; in tutto p+1 incognite. Si illustra il metodo distimadeiparametridelmodelloARbasatosullapredizione.Ilmodelloinformadi predizionedescriveluscitaallistantencomecombinazionelinearedelleuscitenegliistanti precedenticoncoefficientiakpariaquellidelmodelloorigine.Infatti,essendoilrumoredi ingresso bianco, sirinuncia a qualsiasi tentativodi predizione e lo si pone parial suo valore medio, cio a zero. Indicando con il simbolo ~ il valore stimato: = =pkk n k ny a y1~. Applicandoilmodellodipredizionealluscitadelsistemafisicosiottienelapredizionedel segnale allistante n, noti i suoi valori precedenti: = =pkk n k ns a s1~. Per il campione n-esimo si pu calcolare lerrore di predizione en come differenza fra il valore vero e il valore predetto: =+ = =pkk n k n n n ns a s s s e1~. IlmetododeiminimiquadratideterminaunastimadeiparametridefinendounindiceJpari allerrore quadratico medio: | |

||.|

\|+ E = E ==212pkk n k n ns a s e Je poi trovando il minimo di J rispetto ai parametri a1.ap : J akakmin = . EssendoJunaformaquadratica,ilpuntodiminimoglobalequelloincuisiannullanole derivateparziali;sostituendoaJlasuaespressioneederivandorispettoaak,k=1psi ottengono p equazioni lineari: =s s = pks s kp i i R k i R a11 ), ( ) ( 55 dove Rs la funzione di autocorrelazione dei dati:| | ) ( ) ( i k R s s k i Rs i n k n s = E = . EssendoquesteequazionidellastessaformadelleequazionidiYule-Walkersipu concluderechelestimea1.apcheminimizzanolerroredipredizionesipossonotrovare considerandoleequazionidiYule-Walkerk=1,2,,p,uguagliandoinesselafunzionedi autocorrelazionedelmodelloconquelladeidati:) ( ) ( i R i Ry s= einfinerisolvendotali equazioni in a1ap. Per stimare la varianza del rumore di ingresso, si riconsidera luscita del modelloynesiosservacheladifferenzatrauscitadelmodelloelasuapredizionecoincide con il rumore di ingresso; per il sistema fisico la differenza tra dati e predizione coincide con lerroredipredizione.Daquisipuinterpretarelerroredipredizionecomeunastimadel rumorediingresso,equindistimarelavarianzadelrumorediingressoattraversoilcalcolo della varianza dellerrore di predizione, che coincide con il calcolare J in corrispondenza del punto di minimo: ( ) | |min2 2 ~ ~J s sn n u= E = o . Sipuconcluderechepossibilestimareiparametria1apelavarianzadelrumoredi ingresso ou2 considerando le equazioni di Yule-Walker per k=0,1p e uguagliando in esse la funzione di autocorrelazione del modello con quella dei dati; si ottengono cos delle equazioni chevannorisoltenelleincognitea1apeou2.Quindi,perunmodelloAR,minimizzare lerroredipredizionecoincideconuguagliareiprimip+1valoridellafunzionedi autocorrelazione del modello Ry(i) con quelli dei dati Rs(i) [21]. 3.5.2Scelta dellordine del modello Fino a questo momento si supposto noto lordine del modello. In realt lordine non noto a priori,mavieneanchessovalutatodaidati.SipotrebbepensaredicostruiremodelliARdi ordine crescente finch lerrore di predizione Jmin non raggiunga un valore minimo garantendo coscheilmodelloapprossimialmeglioidatisperimentali.MadalleequazionidiL