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Rol de la toxina botulínica en cefalea Dr. Carlos Dr. Carlos Cosentino Cosentino Unidad de Movimientos Involuntarios Unidad de Movimientos Involuntarios Instituto Especializado de Ciencias Neurológicas Instituto Especializado de Ciencias Neurológicas Lima - Perú Lima - Perú

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Rol de latoxina botulínicaen cefalea

Dr. Carlos Dr. Carlos CosentinoCosentinoUnidad de Movimientos InvoluntariosUnidad de Movimientos Involuntarios

Instituto Especializado de Ciencias NeurológicasInstituto Especializado de Ciencias NeurológicasLima - PerúLima - Perú

Historia de la toxina botulínica

1817-18221817-1822JustinusJustinus KernerKernerPrimera descripciónPrimera descripciónde de botulismobotulismo por poralimentos envasadosalimentos envasadosSugiere el uso comoSugiere el uso como“remedio para una“remedio para unavariedad devariedad deenfermedades”enfermedades”

Historia de la toxina botulínica

18971897 van van ErmengenErmengen19201920 Toxina Toxina botulbotul. A. A19501950 bloqueo de la bloqueo de la AchAch19491949 BurgenBurgen et al et al19811981 A. A. ScottScott

EstrabismoEstrabismo19861986 TsuiTsui et al. et al.

DistoníaDistonía cervical cervical

Historia de la toxina botulínica

19891989 FDA : FDA : BotoxBotox ®®

EstrabismoEstrabismoBlefaroespasmoBlefaroespasmoEspasmoEspasmo

hemifacialhemifacial20002000 FDA : FDA : BotoxBotox ®®

DistoníaDistonía cervical cervical

Farmacología de toxina botulínica

ClostridiumClostridium botulinumbotulinumSiete Siete serotiposserotipos ( (A,B,C1,D,E,F,GA,B,C1,D,E,F,G))Bloquea liberación Bloquea liberación AchAch en placa en placa mioneuralmioneuralConformaciónConformación

Compuesto activo : Compuesto activo : neurotoxinaneurotoxina 150 150 KdKdEnvoltura no tóxica : 750 Envoltura no tóxica : 750 KdKd

NTNH

HANTNH

HA

HA

HA

HAHA

COOH

COOH

NH2

NH2

Cadena ligera

Cadenapesada

--S-S---

HA : hemaglutininaNTNH : no hemaglutinina

S

S

Zn

Estructura químicaEstructura química

Mecanismo de acción

Unión selectiva e irreversibleUnión selectiva e irreversiblea neuronas a neuronas colinérgicascolinérgicas..Ingreso x endocitosisIngreso x endocitosisRuptura enlace Ruptura enlace disulfurodisulfuroInteracción con proteínasInteracción con proteínasBloqueo de fusión deBloqueo de fusión devesículas con ACHvesículas con ACH a la a lamembrana celular y por endemembrana celular y por endeliberaciónliberación

Mecanismo de acción

NSFSNAP

SNAP-25

Ca2+

Canales de Ca2+

tipo N o P

Membranaplasmática

Sintaxina

Membranavesicular

Rab 3

VAMP/Sinaptobrevinas

ToB/A ToB/C

Sinaptobrevinas

Ca2+

Mecanismo de acciónMecanismo de acción

ToB/B

Mecanismo de acción

No existe degeneraciónNo existe degeneraciónaxonalaxonalQuimiodenervaciónQuimiodenervación es esirreversibleirreversibleRecuperación ulterior deRecuperación ulterior dela función muscularla función muscular

Recuperación de la función motora

SproutingSproutingLiberación de Liberación de AchAch en enneo-terminacionesneo-terminacionesHipersensibilidad deHipersensibilidad dereceptores receptores nicotínicosnicotínicosadyacentesadyacentesSinapsis funcionalesSinapsis funcionalesDuración : 2 - 3 mesesDuración : 2 - 3 meses

Nueva sinapsis

Tipos de toxina botulínica

Toxina botulínica AToxina botulínica A1981: 1981: OcculinumOcculinum®®

((AllerganAllergan))1992: BOTOX 1992: BOTOX ®® ( (AllerganAllergan))1997: BOTOX 1997: BOTOX ®®

((AllerganAllergan)) ““reingenieriareingenieria””

Toxina botulínica Toxina botulínica B B2000 : 2000 : MioblocMiobloc ®® ((ElanElan))

Indicaciones para toxinabotulínica en neurología

Desordenes crónicos que cursanDesordenes crónicos que cursancon hiperactividad muscular y quecon hiperactividad muscular y que

responden pobremente alresponden pobremente altratamiento médicotratamiento médico

Usos mas frecuentes de BOTOXen Neurología

DistoníaDistoníaEspasmo Espasmo hemifacialhemifacialEspasticidadEspasticidad y rigidez y rigidezTemblor, Temblor, ticstics y otros y otrosMioquimiasMioquimias y y sincineciassincinecias

DOLOR

Migraña y Cefalea Migraña y Cefalea tensionaltensional ⇒⇒

BASES NEUROLOGICAS PARA EL USO

DE TOXINA BOTULINICA EN EL

TRATAMIENTO DEL DOLOR

Alteraciones del tono muscular

TONO TONO MUSCULARMUSCULAR

TONICIDADTONICIDADELASTICAELASTICA

ACTIVIDADACTIVIDADCONTRACTILCONTRACTIL

ContracturasEspasmosDistonía

Espasticidad

ContracciónvoluntariaStiffness

Simons et al, 1998

Factores de dolor en un músuclotónicamente contraído

↑↑ marcado marcado en la en la tensión musculartensión muscular

Compresión de los vasos Compresión de los vasos sanguíneos muscularessanguíneos musculares

IsquemiaIsquemia

DOLORDOLOR

LiberaciónLiberaciónBradicininaBradicinina y ATP y ATP

↓ pH

Compresión denervios ?

Activaciónnociceptores

Generación de “trigger points” dedolor miofascial

Trauma o sobreuso↑ liberación de Ach

Despolarización membrana muscular postsináptica↑ [Calcio]

Contractura localpor mioscina - actina

Hipótesis de Hipótesis de SimonsSimons, 1996, 1996

vasosanguíneo

Compresión vaso sang.

Fundamentos para el uso detoxina botulinica en migraña

HipótesisHipótesis teóricateórica de de posibleposible acciónacción antinociceptivaantinociceptiva..ExperimentaciónExperimentación in vitroin vitro y en y en animalesanimales lo lo apoyanapoyan..ObservaciónObservación de de casoscasos anecdóticosanecdóticos y y estudiosestudios abiertosabiertosde TB en de TB en pacientespacientes con con migrañamigraña..ResultadosResultados de de estudiosestudios controladoscontrolados..

PosiblePosible usouso: : a) a) crisis crisis agudaaguda b) b) profilaxisprofilaxis c) c) interrupcióninterrupción de status de status migrañosomigrañoso

Toxina botulínica en migraña

Objetivos primariosObjetivos primariosReducciónReducción de defrecuenciafrecuencia de de ataquesataquesSeveridadSeveridadDuraciónDuración de de ataquesataquesCalidadCalidad de de vidavida / /ausentismoausentismo laborallaboral

Reflexiones para el uso de toxina botulínica encefalea crónica (migraña y tensional)

Tratamiento aplicado en centros y porTratamiento aplicado en centros y porpersonas con experiencia en TB ypersonas con experiencia en TB ycefalea.cefalea.Adecuada selección de pacientesAdecuada selección de pacientesGrado de respuesta es variable.Grado de respuesta es variable.Estudios controlados : Estudios controlados : poca eficaciapoca eficacia

esquema esquema estandarestandar : :muscmusc pericranealespericraneales

Estudios abiertos : Estudios abiertos : buena eficaciabuena eficaciaesquema adaptado :esquema adaptado :

triggertrigger pointspoints (“(“followfollow thethe painpain”)”)Definir Definir triggertrigger pointspoints..

Reflexiones para el uso de toxinabotulinica en migraña y cefalea tensional

Unificar dosis, puntos, etc. (???)Unificar dosis, puntos, etc. (???)Uso de EMG oUso de EMG o

ultrasonografíaultrasonografía ? ?TB debe incluirseTB debe incluirseen un conceptoen un conceptoterapèuticoterapèutico multimodalmultimodalde la cefaleade la cefalea

Toxina botulínica en cefaleacrónica

Dosis : 50 – 100 uDosis : 50 – 100 uIntervalos : 3 a 4Intervalos : 3 a 4mesesmesesMúsculos a aplicar:Músculos a aplicar:- - suboccipitalessuboccipitales,,- temporales- temporales- frontales- frontales

Reflexiones para el uso de toxinabotulínica en cefalea crónica

(migraña y tensional)

Mejor tipo de paciente:Mejor tipo de paciente:CT CT crónicacrónica con con malamala respuestarespuesta a a otrosotrostratamientostratamientos profilácticosprofilácticos..Con Con dolorabilidaddolorabilidad en en músculosmúsculos pericranealespericraneales y yevidenciaevidencia de de trigger points.trigger points.PocoPoco tiempotiempo ( (mesesmeses) de dolor) de dolor

Tratamiento aplicado en centros y por personasTratamiento aplicado en centros y por personascon experiencia en TB y cefaleas.con experiencia en TB y cefaleas.

Preguntas por resolver

Trasporte Trasporte axonalaxonal retrògradoretrògrado relevante con relevante conpropiedades terapéuticas?propiedades terapéuticas?Acción directa sobre Acción directa sobre nociceptoresnociceptores??Estudios mas amplios. Meta-Estudios mas amplios. Meta-anàlisisanàlisis??Pacientes seleccionados con claro sesgo.Pacientes seleccionados con claro sesgo.Ausencia de estudios comparando TB conAusencia de estudios comparando TB conotros preventivos (otros preventivos (valproatovalproato, , etcetc))

GRACIAS