RoflumilastUn nuevo enfoque terapéutico en la

EPOC

Luis Estañ YagoDepartamento de Farmacología

Facultad de Medicina y OdontologíaUniversidad de Valencia

Concepto de EPOC

«una enfermedad evitable y tratable con algunos efectos extrapulmonares significativos que pueden contribuir a la gravedad en pacientes individuales. Su componente pulmonar se caracteriza por una limitación al flujo aéreo que no es del todo reversible. La limitación al flujo aéreo es normalmente progresiva y se asocia a una respuesta inflamatoria anormal por parte de los pulmones a partículas nocivas o gases»

La Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (iniciativa global para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, GOLD) la define la EPOC :

Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2009. www.goldcopd.com

Fenotipos de EPOC

Fenotipo enfisema: destrucción parenquimatosa, atrapamiento aéreo, disnea y tendencia a un bajo índice de masa corporal

Fenotipo EPOC-asma: obstrucción no completamente reversible al flujo aéreo con síntomas de reversibilidad aumentada que puede incluir a asmáticos fumadores, asmáticos de larga evolución y no fumadores con OCFA

Fenotipo agudizador: es el que presentan los pacientes que presentan dos o más exacerbaciones al año (Tipo bronquitis)

Grupo de trabajo de GESEPOC Arch Bronconeumol. 2011;47(8):379–381

Enfisema-hiperinsuflado.• Overlap o mixto EPOC-asma.

• Agudizador.

Componentes de la EPOC

Inflamación sistémica

DisneaBronquitis: tos, expectoración

Enfisema: hiperinsuflación, sibilancias

Modificación del peso corporalComorbilidades

(p. ej. : diabetes, enfermedad cardiovascular)

Sustancias inhaladas +susceptibilidad genética

Inflamación de las vías

respiratorias

Cambios estructurales

Disfunción mucociliar

www.goldcopd.com

InflamaciónInflamación

Neutrófilos

Linfocitos T CD8+

Macrófagos

Específicos de la EPOC

Tratamiento en fase estable

www.goldcopd.com

Recomendaciones sobre corticoides inhalados

Añadirlos a un broncodilatador de acción prolongada está indicado en EPOC grave con frecuentes agudizaciones (≥ 2 anuales) y en pacientes con síntomas persistentes.

Después del estudio Torch esta indicación se amplia para salmeterol-fluticasona a EPOC con FEV1 < 60% (Estadio II).

Nunca deben utilizarse como monoterapia y siempre serán añadidos al tratamiento broncodilatador de base.

En agudizaciones graves se emplean los sistémicos

El tratamiento regular con glucocorticoides inhalados no modifica la caída progresiva del FEV1 en pacientes con EPOC (Evidencia A).

La curva dosis-respuesta y los efectos secundarios a largo plazo de los glucocorticoides inhalados en la EPOC no son conocidos.

Actúan básicamente sobre eosinófilos (Asma)

Recomendaciones sobre corticoides inhalados

www.goldcopd.com

¿Y entonces qué?Inflamación

Inflamación

InflamaciónInflamación

InflamaciónInflamación

Inflamación

………está indicado en el tratamiento de mantenimiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave (VEMS post-broncodilatador inferior al 50% del normal) asociada a bronquitis crónica en pacientes adultos con un historial de exacerbaciones frecuentes y como terapia adicional a un tratamiento broncodilatador.

Roflumilast

P P P

Inhibidor PDE4Inhibidor PDE4

P

PDE4 PDE4

Vignola AM. Respir Med 2004;98:495-503.Vignola AM. Respir Med 2004;98:495-503.

células inflamatorias

Mecanismo de acción

La enzima PDE4 se expresa en las células inflamatorias clave que participan en la EPOC

LEUCOCITO ISOFORMA DE PDE CÉLULAS ESTRUCTURALES ISOFORMA DE PDE

Mastocitos 4, 7

Eosinófilos 4, 7

Neutrófilos 4, 7

Monocitos 1, 3, 4, 7

Macrófagos 1, 3, 4, 5, 7

Linfocitos T (CD4+ y CD8+) 3, 4, 7

Músculo liso de las vías respiratorias 1, 2, 3, 4, 5, 7

Células epiteliales 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8

Células endoteliales 2, 3, 4, 5

Nervio sensitivo 1, 3, 4

Nervios colinérgicos 1, 3, 4

Giembycz MA. Monaldi Arch Chest Dis 2002;57:48-64.

Características farmacológicas

Farmacocinética

Absorción Distribución Metabolismo Excreción

Biodisponibilidad del 80%

UPP=99% RUPP=97% RN

CYP1A2 y 3A4Metabolito activo

VM=17-30 h

Cmax=0,5-2 h RCmax=4-13 h RN

VD=2,9 l/kgó 210 L

No inductor ni inhibidor

Biliar 20%Renal 70%

No influencia de los alimentos

No acumulación en tejido graso

El NR tiene ABC 10 veces superior

a R

Metabolitos inactivos

R= RoflumilastRN= Roflumilast-N-Óxido (metabolito activo)

Farmacocinética

Absorción Distribución Metabolismo Excreción

Biodisponibilidad del 80%

UPP=99% RUPP=97% RN

CYP1A2 y 3A4Metabolito

activo VM=17-30 h

Cmax=0,5-2 h RCmax=4-13 h RN

VD=2,9 l/kgó 210 L

No inductor ni inhibidor

Biliar 20%Renal 70%

No influencia de los alimentos

No acumulación en tejido graso

El NR tiene ABC 10 veces superior

a R

Metabolitos inactivos

R= RoflumilastNR= Roflumilast-N-Óxido (metabolito activo)

Farmacocinética: Consecuencias

No se recomienda ningún ajuste de dosis en ancianos, mujeres y no caucásicos aún siendo fumadores

No se han observado interacciones con salbutamol, formoterol, budesonida inhalados, ni con montelukast, digoxina, warfarina, sildenafilo, o midazolam por vía oral.

En insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 10-30 ml/minuto) no es necesario ajustar la dosis.

Precaución en insuficiencia hepática

Eficacia

Resultados de los estudios pivotales

Calverley PMA, Rabe,KF, Goehring, UM et al. Lancet 2009;374:685–694.

12 meses3.091 pacientes : - EPOC asociada a bronquitis crónica

- Antecedentes de exacerbaciones - FEV1 ≤ 50% del previsto

Roflumilast 500 µg o placebo una vez al día + LABA o de corta duración

Nº Ensayos Clínicos

2007 2008 2009 2010 2011 AÑO

EC = 30Artículos = 204

Fenotipos de EPOC

ENFISEMA

Bronquitis Crónica

Asma

+++

+

++++++

+

Seguridad

RAM de RoflumilastAparecieron sobre todo en las primeras semanas de tratamiento y la mayoría desaparecieron con la continuación de éste

*Expresadas como porcentaje de la población total del estudioFicha técnica europea de Roflumilast

Reacciones adversas comunicadas con mayor frecuencia*

Diarrea 5,9%

Pérdida de peso

3,4%

Náuseas 2,9%

Dolor abdominal

1,9%

Cefalea 1,7%

RAM de Roflumilast

Trastornos psiquiátricos

– Insomnio +++– Ansiedad ++– Depresión + (<1/10.000 pacientes)– Nerviosismo +

– Rara vez se han reportado casos de pensamiento y comportamiento suicida (incluyendo suicidio llevado a término). Se debe enseñar a los pacientes a notificar cualquier ideación suicida a su médico prescriptor

Ficha técnica europea de Roflumilast

ALLHAT.- Resultados

JAMA 2002;288:2981-97

ExacerbacionesMientras que durante años se postuló que las exacerbaciones no serían per se un factor de mala evolución a largo plazo, no existe actualmente duda de que, por el contrario, constituyen un factor de mal pronóstico a largo plazo, impactandoen la calidad de vida y en la mortalidad relacionadas con la enfermedad

Seemungal TAR, et al. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1418-22.Soler-Cataluña JJ, et al. Thorax. 2005; 60: 925-31.

Anzueto A, et al. Int J COPD. 2009; 4: 245-51.

Exacerbaciones y riesgo de mortalidad

Soler-Cataluna JJ, Martinez-Garcia MÁ, Román Sánchez P, et al. Thorax 2005;60:925-931Soler-Cataluna JJ, Martinez-Garcia MÁ, Román Sánchez P, et al. Thorax 2005;60:925-931

*

* P<0.0001

Po

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n ≥

2

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l añ

o

Burgel P-R, et al. Chest. 2009;135:975-982.

La producción de tos crónica y esputo está asociada con un incremento en el porcentaje de exacerbaciones

FACTORES DE RIESGO DE EXACERBACIONES FRECUENTES

Los bronquíticos hipersecretores

Roflumilast enexacerbaciones moderadas/ graves

1Calverley PMA, Rabe,KF, Goehring, UM et al. Lancet 2009;374:685–94

Rabe KF. Expert Rev. Resp. Med. 2010; 4(5)

En el análisis conjunto, la tasa estimada de exacerbaciones moderada o grave por paciente y año fue un 17% menor en el grupo de roflumilast que en el grupo placebo1

Análisis post-hoc conjunto de los estudios M2-111 y M2-112

Roflumilast y exacerbaciones en pacientes tratados con corticoides

Martinez FJ, et al. COPD7 2010; resumen 12. Disponible en: www.copdconferences.org

ICS: corticoesteroide inhalado

Gravedad EPOC y frecuencia de exacerbaciones

Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A et al. N Engl J Med 2010;363:1128-1138.

22% de pacientes con estadio II presentaron exacerbaciones frecuentes en el primer año de seguimiento

Gravedad EPOC y frecuencia de exacerbaciones

Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A et al. N Engl J Med 2010;363:1128-1138.

1Rabe KF, Bateman ED, O’Donnell D, et al. Lancet 2005;366:563-571.

Estudio RECORD

El tratamiento con roflumilast redujo el número medio de exacerbaciones por paciente cuando se comparó con placebo (1.13, 1.03, y 0.75 en los grupos placebo, roflumilast 250 μg , y roflumilast 500 μg, respectivamente; p=0.0029 una cola). La comparación de estas tasas medias de exacerbación mostró que la tasa en el grupo de roflumilast 500 μg fue un 34% menor que el grupo placebo1

Actualización 2010 Guías GOLD

Actualización 2010 Guías GOLD

11

22

33

¿Antibiótico?

LAMA + LABA

Teofilinas

Cirugía

Triple asociación(LAMA + LABA + CSI

¿Esputo purulento?(Estabilidad)

LABA + CSI

CSI

RR

ComorbilidadExacerbaciones

(≥2)Intolerancia ejercicio

Maximizar control Maximizar control comorbilidadcomorbilidad:: - Estatinas- β-bloqueantes- IECAs- ARA-II- Antidepresivos- Diabetes, etc…

Abandono tabacoActividad física / Vacunación2 adrenérgicos a demanda

BD de acción prolongada

Más allá del FEV

Más allá del FEV 11

ComorbilidadExacerbaciones

(≥2)Intolerancia ejercicio

Tratamiento precoz

Indacaterol

Indacaterol

Roflumilast

Roflumilast

Roflumilast

¿Roflumilast?Robada a JJ Soler

Resumen

Antiinflamatorio ESPECIFICO para la EPOC Inhibe la PDE4 de forma selectiva y con gran afinidadRecomendado por Ficha Técnica en estadios III y IVUso clínico en asociación con broncodilatadoresPreviene la aparición de exacerbacionesMayor respuesta en pacientes con fenotipo de

bronquitis+tos+expectoración y también con exacerbaciones que tienen un Broncodilatador como tratamiento de base (LABA ó LAMA)

No interfiere con la medicación de rescateSe propone su uso incluso en estados más precoces sin

control adecuado de síntomas y riesgo de exacerbaciones

Muchas gracias