revista romana neurologie - 2007 - nr.1

Cuprins

REFERATE GENERALE 1. Rodica Blaa Hipotermia controlat n atacul cerebrovascular ......................................................................3 2. Sanda Nica, Irene Davidescu Monitorizarea terapiei de fond n scleroza multipl ................................................................10 3. D.F. Mureanu, M.R. Buia, D. Pintea, A.D. Stan Tratamentul farmacologic al bolii Alzheimer ..........................................................................16 4. Carmen-Adella Srbu Aspecte privind costurile economice ale sclerozei multiple .....................................................22 STUDII CLINICE 5. V. Tomulescu, V. Ion, A. Cmpeanu, C. Vlciu, O. Sgarbur, A. Kosa, C. Stnescu, I. Popescu Timectomia toracoscopic, veriga important n tratamentul multimodal al miasteniei gravis ...............................................................................................31 6. Irene Davidescu Corelaii clinico-paraclinice ale efectelor terapiei cu interferon beta -1b n scleroza multipl ..................................................................................................................39 PREZENTARE DE CAZ 7. M. Alaicescu, L. Botezatu, E. Ifrim, S. Zrnescu, D. Petrescu, I. Mihi Schwannom de foramen jugulare dificulti diagnostice i de conduit terapeutic ................................................................................................................................44 NEUROLOGIE BAZAT PE DOVEZI 8. O. Sgarbur, A. Cmpeanu, C. Vlciu, V. Ion, V. Tomulescu Standardele de cercetare clinic n abordul multidisciplinar al miasteniei gravis: o initiaiv bazat pe dovezi .....................................................................................................49 IMAGINI N NEUROLOGIE 9. Florina Antochi, Monica Gudumac, H. Ionescu, O. Bjenaru Leziune cerebral pseudotumoral la o pacient imunocompetent cu toxocaroz cerebral ...........................................................................................................55

REFERATE GENERALE

1Rodica Blaa Clinica Neurologic I din Tg.-Mure

HIPOTERMIA CONTROLAT N ATACUL CEREBROVASCULAR

INTRODUCEREHipotermia controlat (HC) a fost introdus n arsenalul terapeutic uman dup ndelungi observaii empirice i tiinifice. Se cunosc persoane care au supravieuit dup ce au fost ngropate n avalane de zpad i care au putut fi readuse la via n ciuda mediului de asfixie i rcire corporal ndelungat. n plus, pstrarea organelor n vederea transplantrilor chirurgicale se bazeaz pe HC. Evident, aplicarea HC n diferite specialiti medicochirurgicale implic cunoaterea n profunzime a efectelor temperaturilor joase la nivel celular. Perfecionarea metodelor de anestezie i terapie intensiv a permis ca HC s devin o metod eficient pentru protejarea unor organe vitale (cord, sistem nervos centralSNC etc.). Reducerea programat a temperaturii corporale atrage dup sine diminuarea metabolismului celular. Odat cu scderea consumului de oxigen se previne hipoxia i anoxia, principalii factori care apar n toate strile de agresiune la care poate fi supus organismul uman (1-13). Introducerea HC a determinat demararea unor studii aprofundate cu privire la indicaii, gradul i posibilitile refrigerrii optime, modalitile de renclzire, complicaii etc. Cu toate c s-au obinut rezultate importante, HC continu s fie o problem care i ateapt rspunsuri adecvate la un numr important de ntrebri. Problematica se extinde de la nelegerea modului de rspuns al organismului uman la temperaturi joase moderate, medii sau profunde pn la readucerea acestora la valori normale (14-21). Datele cu privire la utilizarea HC n chirurgia cardiotoracic, neurochirurgie i n tratamentul traumatismelor cranio-cerebrale sunt relativ bine cunoscute. S-a utilizat HC i n atacul cerebrovascular (ACV) (22-26). Studiile din ultimii 15 ani cu privire la nelegerea proceselor ischemice i hemoragice cerebrale i la mecanismele de reperfuzie sugereaz faptul c hipotermia poate fi o modalitate terapeutic

important. Dei existena dificultilor de scdere a temperaturii corpului uman limiteaz aplicarea HC, totui recentele succese tehnice faciliteaz desfurarea studiilor clinice de hipotermie terapeutic pentru pacienii cu ACV (27-29).

DEFINIIIHipotermia este condiia produs de rcirea corpului prin metode externe sau prin pierderea mecanismelor de reglare a temperaturii corporale. Starea hipotermic poate fi: a) hipotermia moderat (32o35o C); b) hipotermia medie (25 o-31o C); c) hipotermia profund (0o -24oC); d) nghearea (0o-8oC). Durata hipotermiei poate fi: a) acut (cteva ore); b) ndelungat (mai multe ore); c) cronic (zile sau sptmni). Tehnicile de rcire corporal pot fi: a) externe; b) interne (28,29,29 a).

TERMOREGLAREATermoreglarea efectiv implic prezena senzorilor termici (reglarea central i rspunsurile autonome de meninere a temperaturii corpului). Rspunsurile la cldur (transpiraia i vasodilataia activ) sunt declanate la un prag de 0,2o C mai mare dect pentru aprarea la frig (vasoconstricie). Limitele termoreglrii sunt afectate de vrst, ns nu de sex (29). Aprarea mpotriva hipotermiei include vasoconstricie i tremurturi. Vasoconstricia cutanat apare n unturile arteriovenoase sunt localizate cu deosebire la nivelul degetelor. Aceste unturi sunt controlate de receptori a1 adrenergici centrali. Totui, vasoconstrucia poate fi augmentat n condiiile hipotermiei locale i prin receptori adrenergici 2. Tremurturile produc cldur prin contracii repetitive ale muchilor agoniti i antagoniti (29). Numeroase preparate altereaz controlul termoreglator, inclusiv cele mai multe anestezice i narcotice. Astfel, anestezicele volatile i propofolul inhib termoreglarea mai mult dect opioidele, care sunt3

REVISTA ROMN DE NEUROLOGIE VOL. VI, NR. 1, AN 2007

4

REVISTA ROMN DE NEUROLOGIE V OL. VI, NR. 1, AN 2007

mai active dect sedativele minore. Meperidina este cel mai relevant anestezic care inhib rspunsurile termoreglatorii. Pragul antitremorigen la meperidin scade de dou ori mai repede dect pragul vasoconstrictor. De asemenea, busiprona reduce pragul tremorigen. Ambele preparate produc o sedare minim i o depresie respiratorie nesemnificativ. Mai recent, dexmedetomidina s-a dovedit a determina efecte sedative, hipotensoare i respiratorii minore, ns inhib semnificativ rspunsurile termoreglatorii (29-37).

EFECTELE GENERALE ALE HCHC determin o mare varietate de modificri neuroprotectoare cerebrale. Astfel s-au descris: a) reducerea eliberrii de glutamat; b) limitarea influxului ionilor de calciu; c) reducerea rspunsurilor inflamatorii; d) limitarea formrii edemului; e) scderea ratei metabolismului; f) suspendarea formrii speciilor reactive de oxigen; g) ntreruperea procesului necroz/apoptoz celular; h) limitarea producerii de acid lactic; i) reducerea consumului de oxigen i glucoz; j) ncetinirea prbuirii ATP-ului; k) reducerea transvazrii produilor prin bariera hematoencefalic; l) suprimarea activrii caspazei-3; m) conservarea activitii protein-kinazei C (38-51). De subliniat faptul important c scderea temperaturii corpului cu maximum 5oC (pn la 32 oC) produce modificrile neuroprotectoare cerebrale amintite. Tot n aceste condiii, debitul sanguin cerebral regional nu se modific. La valori ale HC corporale sub 32 oC, efectele neuroprotectoare cerebrale dispar, iar debitul sanguin cerebral regional diminu foarte mult, cu efecte secundare majore (52-65).

demonstrat ns lipsa neuroproteciei n condiiile ocluziei permanente a ACM (69-77). Dup ocluzia temporal a ACM, rezultatele aplicrii HC sunt mult mai bune. Scderea temperaturii corpului pn la 32oC a determinat reducerea evident a volumului zonei de ischemie cerebral. Experimental, scderea temperaturii corpului pn la 29o C a prevenit instalarea zonei de ischemie cerebral. Rezultatele favorabile au fost obinute chiar n condiiile ntrzierii HC peste o or de la debutul experimentului. Autorii au constatat c rezultatele sunt cu att mai bune, cu ct HC este aplicat mai mult timp (pn la 24 ore) (78-86). HC pn la 32o C la 2 ore dup ocluzia ACM a ameliorat parametrii cerebrali obinui prin rezonan magnetic n sensul reducerii evidente a edemului cerebral i a volumului IC. Rezultatele favorabile nu au mai fost remarcate dac HC a fost aplicat dup 2 ore de la producerea ocluziei ACM. La pacienii cu IC, aplicarea HC n primele 2 ore de la debut a determinat meninerea scderii volumului zonei infarctizate i la 30 zile. n anumite centre s-a aplicat o terapie combinat (HC+hemicraniectomie) la pacienii cu infarcte cerebrale maligne, cu rezultate ncurajatoare (87-97). Cu referire la HC n ACV, datele publicate au demonstrat faptul c hipotermia de 33o C timp de 48-72 ore aplicat la 147 ore dup debut a determinat reducerea mortalitii i creterea proporiei pacienilor cu scor neurologic favorabil. S-au constatat totui efecte secundare (trombocitopenie, pneumonie, pancreatit, hipotensiune, coagulopatie sever, insuficien cardiac, bradicardie). Muli pacieni care nu sunt n com suport greu hipotermia, motiv pentru care sunt anesteziai. n plus, HC poate fi asociat cu administrarea unor preparate n vederea obinerii celor mai bune rezultate (98-111).

EFECTELE HC N ATACURILE ISCHEMICE CEREBRALE FOCALEManagementul corect al HC n ACV poate constitui un beneficiu substanial terapeutic i neuroprotector. HC n ACV are dou obiective majore: scderea presiunii intracraniene i neuroprotecia. Studiile HC asupra atacurilor ischemice cerebrale acute att n patologia uman, ct i n patologia experimental prezint rezultate favorabile, cu unele rezerve (66-68). Rezultatele experimentale ale HC n ACV sunt mai bune dect cele clinice. HC dup ocluzia permanent a arterei cerebrale medii (ACM) are efecte limitate. Volumul infarctului cerebral (IC) s-a redus dup 6 ore de HC. Aceasta trebuie ns aplicat nu mai trziu de o or de la debut. Alte studii au

EFECTELE HC N ISCHEMIA CEREBRAL GLOBALExperimental, HC aplicat la o or dup producerea ischemiei cerebrale globale (ICG) a determinat reducerea evident att a sechelelor corticale, ct i a structurilor cerebrale profunde. Aplicarea HC nainte de inducerea anoxiei/ischemiei cerebrale determin rezultate mai bune dect dac se aplic dup instalarea leziunilor cerebrale. Se consider faptul c HC are efecte favorabile mai bune dect alte metode terapeutice aplicate. Astfel, sechelele cerebrale au fost de mai mic importan dac s-a aplicat HC dup stop cardiac. Rata de supravieuire a crescut de la 45% la 59%, iar sechelele neurologice au sczut de la 55% la 39% (112-115).


5

EFECTELE HC N TROMBOLIZn vitro, efectele activatorului de plasminogen tisular recombinat (AP-tr) sunt dependente de temperatur. Astfel, la o temperatur de 30-33 oC, se produce o scdere a activitii AP- tr asupra lizei chiagului de snge. Conform datelor productorului, activitatea AP-tr scade cu 50% dac temperatura chiagului scade de la 40o C la 30oC. Trebuie ns s inem seama de faptul c HC are efecte asupra ntregului lan de fenomene ale coagulrii, context n care notm limitarea agregrii trombocitare n microcirculaie. ntr-un studiu clinic s-a putut demonstra faptul c HC nu a influenat efectele AP-tr administrat n primele 3 ore de la debutul ACV (116-120).

este stnjenitoare pentru pacienii contieni. Administrarea intravenoas de meperidin pare s limiteze aceste neajunsuri. n plus, se impune s amintim producerea vasoconstriciei tegumentelor cu redistribuia sngelui n interiorul corpului i limitarea schimbului de cldur. Temperaturile corpului sub 33o C constituie un factor de risc important pentru apariia complicaiilor cardiace sau de alt natur. Rcirea corporal intern prin infuzii de soluii reci constituie o metod care ncearc s nlture inconvenientele rcirii corporale externe. Aceast metod reuete s reduc rapid temperatura corpului la pacieni anesteziai, ns necesit cantiti mari de soluii perfuzabile. Ritmul de rcire este de 1,40,6o C/or. Ambele metode determin aproximativ aceleai complicaii (130-153).

EFECTELE HC N HEMORAGIILE CEREBRALEStudii clinice i experimentale au demonstrat faptul c HC a determinat reducerea edemului cerebral, ct i scderea mortalitii, dup hemoragie cerebral (121-124).

RENCLZIREA CORPORALO problem major a ambelor metode de rcire este reprezentat de renclzirea corporal. Renclzirea dup HC la pacienii SA reprezint un punct crucial deoarece n aceast perioad presiunea intracranian poate crete brusc cu efecte dezastruoase. Renclzirea post HC trebuie efectuat lent progresiv, ntr-un interval de aproximativ 12 ore, sub un control strict al parametrilor funcionali cerebrali i extracerebrali, cu deosebire presiunea intracranian i complicaiile infecioase (154, 155).

EFECTELE HC N HEMORAGIILE SUBARAHNOIDIENEUn numr important de studii clinice i experimentale au artat c HC a avut efecte favorabile asupra hemoragiilor subarahnoidiene prin reducerea spasmului vascular att la loturi tratai medicamentos, ct i la cei care au fost supui tratamentului neurochirurgical pentru anevrisme cerebrale rupte. n hemoragiile subarahnoidiene, introducerea rapid a HC este benefic chiar la pacienii cu stare clinic grav. Deteriorarea cerebral aprut dup operaii pentru nlturarea anevrismelor cerebrale la pacienii cu hemoragii subarahnoidiene este mai puin sever i mai rar ntlnit n HC, dect n normatermie (125-129).

PROBLEME ALE HC CARE I ATEAPT REZOLVAREAStudiile viitoare ale HC trebuie s dea rspunsuri ct mai precise la urmtoarele ntrebri: a) care este nivelul optim de rcire n vederea obinerii celor mai bune efecte ale HC asupra ACV; b) nivelul optim de rcire este acelai pentru infarctul cerebral ca i pentru hemoragia cerebral sau hemoragia subarahnoidian; c) care este durata optim de rcire; d) care este timpul optim de aplicare a HC dup debutul ACV; e) care sunt metodele cele mai bune pentru obinerea HC i pentru renclzirea corpului; f) care este durata optim de renclzire a corpului; g) poate HC s reduc tendina de transformare hemoragic a infarctului cerebral; h) poate HC s reduc riscurile trombolizei; i) care sunt combinaiile medicamentoase care se pot asocia HC pentru obinerea celor mai bune rezultate n tratamentul ACV (66-68, 156-161).

ASPECTE TEHNICE ALE HCn condiiile rcirii corporale la suprafa se utilizeaz urmtoarele metode: a) cuverturi speciale rcite cu aer; b) saltele cu ap rece; c) mbieri n alcool; d) mpachetri cu ghea. Aceste metode au inconvenientul c: a) realizeaz rciri lente; b) intele de temperatur nu sunt uor de atins; c) controlul nesigur al temperaturii propuse; d) administrarea

6


REFERATE GENERALEBIBLIOGRAFIE1. Chopp M, Knight R, Tidwell CD et al The methabolic effects of mild hypothermia in global cerebral ischemia and recirculation in the cat: comparison to normothermia and hyperthermia. J Cereb Blood Flow Metab 1989; 9: 141-148. Mitani A, Kataoka K Critical levels of extracellular glutamate mediating gerbil hippocampal neuronal death during hypothermia: brain microdialisis study. Neuroscience 1991; 42: 661-670. Lo EH, Steinberg GK Effects of hypothermia on evoked potentials, magnetic resonance imaging, and blood flow in focal ischemia in rabbits. Stroke 1992; 23: 889-893. Green EJ, Dietrich WD, Van Dijk F et al Protective effects of brain hypothermia on behavior and histopathology following global cerebral ischemia in rats. Brain Res 1992; 580: 197-204. Carroll M, Beek O Protection against hippocampal CA1 cell loss by post-ischemic hypothermia is dependent on delay of initiation and duration. Metab Brain Dis 1992; 7: 45-50. Kader A, Brisman MH, Maraire N et al The effect of mild hypothermia on permanent focal ischemia in the rat. Neurosurgery 1992; 31: 1056-1060. Sano T, Drummond SC, Patel PM et al A comparison of the cerebral protective effects mild hypothermia in a model of incomplete forebrain ischemia in the rat. Anesthesiology 1992; 76: 221-228. Zhang R-L, Chopp M, Chen H et al Postischemic (1 hour) hypothermia significantly reduces ischemic cell damage in rats subjected to 2 hours of middle cerebral artery occlusion. Stroke 1993; 24: 1235-1240. Karibe H, Chen SF, Zarow GJ et al Mild intraischemic hypothermia suppresses consumption of endogenous antioxidats after temporary focal ischemia in rats. Brain Res 1994; 649: 12-18. Illievich UM, Zornow MH, Choi KT et al Effects of hypothermic metabolic suppression on hippocampal glutamate concentrations after transient global cerebral ischemia. Anesth Analg 1994; 78: 905-911. Kader A, Frazzini VI, Baker CJ et al Effect of mild hypothermia on nitric oxide synthesis during focal cerebral ischemia. Neurosurgery 1994; 35: 272-277. Baker CJ, Fiore AJ, Frazzini VI et al Intraischemic hypothermia decreases the release of glutamate in the cores of permanent focal cerebral infarcts. Neurosurgery 1995; 36: 994-1001. Busto R, Globus MYT, Dietrich WD Effect of mild hypothermia on ischemia induced release of neurotransmitters and free faty acids in rat brain. Stroke 1989; 20: 904-910. Minamisawa H, Smith ML, Siesjo BK The effect of mild hypothermia and hypothermia on brain damage following 5,10 and 15 minutes of forebrain ischemia. Ann Neurol 1990; 28: 26-33. Welsh FA, Sims RE, Harris VA Mild hypothermia prevents ischemic injury in gerbil hippocampus. J Cereb Blood Flow Metab 1990; 10: 557-563. Onesti ST, Baker CJ, Sun PP et al Transient hypothermia reduces focal ischemic brain injury in the rat. Neurosurgery 1991; 29: 369-373. Baker C, Onesti S, Barth K et al Hypothermic protection following middle cerebral artery oclusion in the rat. Surg Neurol 1991; 36: 175-180. Chen H, Chopp M, Welch KMA Effect of mild hypothermia on the ischemic infarct volume after middle cerebral artery occlusion in the rat. Neurology 1991; 41: 1133-1135. Chopp M, Chen H, Dereski MO et al Mild hypothermic intervention after graded ischemic stress in rats. Stroke 1991; 22: 37-43. Welsh FA, Harris VA Postischemic hypothermia fails to reduce ischemic injury in gerbil hippocampus. J Cereb Blood Flow Metab 1991; 11: 617-620. Baker CJ, Onesti ST, Solomon RA Reduction by delayed hypothermia of cerebral infarction following middle cerebral artery occlusion in the rat: a time-course study. J Neurosurg 1992; 77: 438444. Ridenour TR, Warner DS, Todd MM et al Mild hypothermia reduces infarct size resulting from temporary but not permanent focal ischemia in rats. Stroke 1992; 23: 733-738. Clifton GL, Christensen ML Use of moderate hypothermia during efective craniectomy. Tex Med 1992; 88: 66-69. 24. Goto Y, Kassell NF, Hiramatsu K et al Effects of intraischemic hypothermia on cerebral damage in a model of reversible focal ischemia. Neurosurgery 1993; 32: 980-984. Dietrich WD, Busto R, Alonso O et al Intraischemic but not postischemic brain hypothermia protects chronically following global forebrain in rats. J Cereb Blood Flow Metab 1993; 13: 541-549. Karibe H, Zarow GJ, Graham SH et al Mild intraischemic hypothermia reduces postischemic hyperperfusion, delayed postischemic hypoperfusion, blood-brain barrier disruption, brain edema, and neuronal damage volume after temporary focal cerebral ischemia in rats. J Cereb Blood Flow Metab 1994; 14: 620-627. Karibe H, Chen J, Zarow GJ et al Delayed induction of mild hypothermia to reduce infarct volume after temporary middle cerebral artery occlusion in rats. J Neurosurg 1994; 80: 112-119. Marion DW, Leonov Y, Ginsberg M et al Resuscitative hypothermia. Crit Care Med 1996; 24 (Suppl 2): S81-S89. Ciontos I Hipotermia controlat n tratamentul traumatismului acut al sistemului nervos. Ed Universitaris, Petroani, 2002. a. Rosomoff HL Historical review of development of brain hypothermia. In: Hayashi N et al (Eds). Hypothermia for acute brain damage, Springer Verlag, Tokyo, 2004, 3-16. Verhaegen M, Iaizzo PA, Todd MM A comparison of the effects of hypothermia, pentobarbital, and isoflurane on cerebral energy stores at the time of ischemic depolarization. Anesthesiology 1995; 82: 1209-1215. Nakashima K, Todd MM Effects of hypothermia, pentobarbital, and isoflurane on postdepolarization amino acid release during complete global cerebral ischemia. Anesthesiology 1996; 85: 161168. Lesser JB, Koorn R, Vloka JD et al The interaction of temperature with thiopental and etomidate on extracellular dopamine and glutamate levels in Wistar-Kyoto rats subjected to forebrain ischemia. Acta Anaesthesiol Scand 1999; 43: 989-998. Schmid-Elsaesser R, Hungerhuber E, Zausinger S et al Combination drug therapy and mild hypothermia. Stroke 1999; 30: 1891-1899. Zausinger S, Westermaier T, Plesnila N et al Neuroprotection in transient focal cerebral ischemia by combination drug therapy and mild hypothermia: comparison with customary therapeutic regimen. Stroke 2003; 34: 1526-1532. Doufas AG, Lin CM, Suleman MI et al Dexmedetomidine and meperidine additively reduce the shivering threshald in humans. Stroke 2003; 34: 1218-1223. Zausinger S, Schller K, Palesnila N et al Combination drug therapy and mild hypothermia after transient focal cerebral ischemia in rats. Stroke 2003; 34: 2246-2251. Leker RR, Gai N, Mechoulam R et al Drug induced hypothermia reduces ischemic damage. Effects of the Cannabinoid HU-210. Stroke 2003; 34: 2000-2006. Colbourne F, Corbett D Delayed postischemic hypothermia: a six month survival study using behavioral and histological assessments of neuroprotection. J Neurosci 1995; 15: 7250-7256. Nakashima K, Todd MM Effects of hypotermia on the rate of excitatory amino acid release after ischemic depolarization. Stroke 1996; 27: 913-918. Winfree CJ, Baker CJ, Connolly ES Jr et al Mild hypothermia reduces penumbral glutamate levels in the rat permanent focal cerebral ischemia model. Neurosurgery 1996; 38: 1216-1222. Toyoda T, Suzuki S, Kassell NF et al Intraischemic hypothermia attenuates neutrophil infiltration in the rat neocortex after focal ischemia reperfusion injury. Neurosurgery 1996; 39: 1200-1205. Si QS, Nakamura Y, Kataoka K Hypothermic suppression of microglial activation in culture: inhibition of cell proliferation and production of nitric oxide and superoxide. Neuroscience 1997; 81: 223-229. Zhao H, Asai S, Kanematsu K et al Real-time monitoring of the effects of normothermia and hypothermia an extracellular glutamate re-uptake in the rat following global brain ischemia. Neuroreport 1997; 8: 2389-2393. Takata T, Nabetani M, Okada Y Effects of hypothermia on the neuronal activity, [Ca2+]i accumulation and ATP levels during oxygen and/or glucose deprivation in hippocampal slices of guinea pigs. Neurosci Lett 1997; 227: 41-44.

25.

2.

26.

3.

4.

27.

5.

28. 29. 29.

6.

7.

30.

8.

31.

9.

32.

10.

33.

11.

34.

12.

13.

35.

14.

36.

15.

37.

16.

38.

17.

39.

18.

40.

19. 20.

41.

42.

21.

43.

22.

44.

23.

REVISTA ROMN DE NEUROLOGIE VOL. VI, NR. 1, AN 200745. Mori K, Maeda M, Miyazaki M et al Effects of mild and moderate hypothermia on cerebral metabolism and glutamate in an experimental head injury. Acta Neurochir 1998 (Suppl); 71: 222-224. Zhao H, Asai S, Kohno T et al Effects of brain temperature on CBF thresholds for extracellular glutamate release and reuptake in the striatum in a rat model of graded global ischemia. Neuroreport 1998; 9: 3183-1388. Asai S, Zhao H, Takahashi Y et al Minimal effect of brain temperature changes on glutamate release in rat following severe global brain ischemia: a dialysis electrode study. Neuroreport 1998; 9: 3863-3868. Kataoka K, Yanase H Mild hypothermia-a revived countermeasure against ischemic neuronal damages. Neurosci Res 1998; 32: 103-117. Li PA, He QP, Miyashita H et al Hypothermia ameliorates ischemic brain damage and suppresses the release of extracellular amino acids in both normo- and hyperglycemic subjects. Exp Neurol 1999; 158: 242-253. Sick TJ, Guangpin X, Prez-Pinzn MA Mild hypothermia improves recovery of cortical extracellular potassium ion activity and excitability after middle cerebral occlusion in the rat. Stroke 1999; 30: 2416-2422. Ooboshi H, Ibayashi S, Takano K et al Hypothermia inhibits ischemia-induced efflux of amino acids and neuronal damage in the hippocampus of aged rats. Brain Res 2000; 884: 23-30. Kawamura S, Suzuki A, Hadeishi H et al Cerebral blood flow and oxygen metabolism during mild hypothermia in patients with subarachnoid haemorrhage. Acta Neurochir (Wien) 2000; 142: 11171121. Koinig H, Morimoto Y, Zornow MH The combination of lamotrigine and mild hypothermia prevents ischemia-induced increase in hippocampal glutamate. J Neurosurg Anesthesiol 2001; 13: 106-112. Schbitz WR, Berger C, Schellinger PD et al Neurometabolic changes during treatment with moderate hypothermia in a patient suffering from severe middle cerebral artery infarction. Cerebrovasc Dis 2001; 12: 298-302. Inamasu J, Suga S, Sato S et al Intra - ischemic hypothermia attenuates intracellular molecule - 1 (ICAM-1) and migration of neutrophil. Neurol Res 2001; 1: 105-111. Kawai N, Nakamura T, Nagao S Effects of brain hypothermia on brain edema formation after intracerebral hemorrhage in rats. Acta Neurochir 2002 (Suppl); 81: 233-235. Han HS, Qiao Y, Karabiyikoglu M et al Influence of mild hypothermia on inducible nitric oxide synthase expression and reactive nitrogen production in experimental stroke and inflammation. J Neurosci 2002; 22: 3921-3928. Yenari MA, Iwayama S, Cheng D et al Mild hypothermia attenuates cytochrome C rlease but does not alter Bcl-2 expression orcapsase activation after experimental stroke. J Cereb Blood Flow 2002; 22: 29-38. Xu LJ, Yenari MA, Steinberg GK et al Mild hyppothermia reduces apoptosis of mouse neurons in vitro early in the cascade. J Cereb Blood Flow Metab 2002; 22: 21-28. Wang GJ, Deng HY, Maier CM et al Mild hypothermia reduces (CAM-1) expression, neutrophil infiltration and microglia/monocyte accumulation following experimental stroke. Neuroscience 2002; 114: 1081-1090. Ehrlich MP, McCullogh JN, Zhang N et al Effect of hypothermia on cerebral blood flow and metabolism in the pig. Ann Thorac Surg 2002; 73: 191-197. Kawanishi M Effect of hypothermia on brain edema formation following intracerebral hemorrhage in rats. Acta Neurochir 2003 (Suppl); 86: 453-456. Han HS, Karabiyikoglu M, Kelly S et al Mild hypothermia inhibits nuclear factor-kappaB translocation in experimental stroke. J Cereb Blood Flow Metab 2003; 23: 589-598. Deng H, Han HS, Cheng D et al Mild hypothermia inhibits inflamation after experimental stroke and brain inflammation. Stroke 2003; 34: 2495-2501. Van Hemelrijck A, Vermijlen D, Hachimi-Idrissi S et al Effect of resuscitative mild hypothermia on glutamate and dopamine release, apoptosis and ischaemic brain damage in the endothelin-1 rat model for focal cerebral ischaemia. J Neurochem 2003; 87: 6675. 66. 67. 68. 69.

7Georgiadis D, Schwab S Hypothermia in acute stroke. Curr Treat Options Neurol 2005; 7: 119-127. Schwab S Therapy of severe ischemic stroke: breaking the conventional thinking. Cerebrovasc Dis 2005; 20: 169-178. Lyden PD, Krieger D, Yenari M et al Therapeutic hypothermia for acute stroke. Int J Stroke 2006; 1: 9-19. Colbourne F, Corbett D Delayed postischemic hypothermia: a six month survival study using behavioral and histological assessments of neuroprotection. J Neurosci 1995; 15: 7250-7256. Schwab S, Spranger M, Aschoff A et al Brain temperature monitoring and modulation in patients with severe MCA infarction. Neurology 1997; 48: 762-767. Maier CM, Ahern K, Cheng ML et al Optimal depth and duration of mild hypothermia in a focal model of transient cerebral ischemia: effects on neurologic outcome, infarct size, apoptosis, and inflammation. Stroke 1998; 29: 2171-2180. Schwab S, Schwarz, Spranger M et al Moderate hypothermia in the treatment of patients with severe middle cerebral artery infarction. Stroke 1998; 29: 2461-2466. Colbourne F, Li H, Buchan A Indefatigable CA1 sector neuroprotection with mild hypothermia induced 6 hours after severe forebrain ischemia in rats. J Cereb Blood Flow Metab 1999; 19: 742-749. Mori K, Maeda M, Miyazaki M et al Misery perfusion caused by cerebral hypothermia improved by vasopressor administration. Neurol Res 1999; 21: 585-892. Schwab S, Schwarz S, Bertram M et al Moderate hypothermia for the treatment of malignant middle cerebral artery infarct. Nervenarzt 1999; 70: 539-546. Colbourne F, Corbett D, Zhao Z et al Prolonged but delayed postischemic hypothermia a long term outcome study in the rat middle cerebral artery occlusion model. J Cereb Blood Flow Metab 2000; 20: 1702-1708. Yanamoto H, Nagata I, Niitsu Y et al Prolonged mild hypothermia therapy protects the brain against permanent focal ischemia. Stroke 2001; 32: 232-239. Karibe H, Zarow GJ, Weinstein PR Use of mild intraischemic hypothermia versus mannitol to reduce infarct size after temporary middle cerebral artery occlusion in rats. J Neurosurg 1995; 83: 93-98. Yanamoto H, Hong SC, Soleau S et al Mild postischemic hypothermia limits cerebral injury following transient focal ischemia in rat neocortex. Brain Res 1996; 718: 207-211. Yanamoto H, Nagata I, Nakahara I et al Combination of intraischemic and postischemic hypothermia provides potent and persistent neuroprotection against temporary focal ischemia in rats. Stroke 1999; 30: 2720-2726. Kawai N, Okauchi M, Morisaki K et al Effects of delayed intraischemic and postischemic hypothermia on a focal model of transient cerebral ischemia in rats. Stroke 2000; 31: 1982-1989. Krafft P, Frietsch T, Lenz C Mild and moderate hypothermia (astat) do not impair the coupling between local cerebral blood flow and metabolism in rats. Stroke 2000; 30: 1393-1401. Inamasu J, Suga S, Horiguchi T et al Post-ischemic hypothermia delayed neutrophil acumulation and microglial activation following transient focal ischemia in rats. J Neuroimmunol 2000; 109: 66-74. Corbett D, Hamilton M, Colbourne F Persistent neuroprotection with prolonged postischemic hypothermia in adult rats subjected to transient middle cerebral artery occlusion. Exp Neurol 2000; 163: 200-206. Maier CM, Sun GH, Kunis D et al Delayed induction and longterm effects of mild hypothermia in a focal model of transient cerebral ischemia: neurological outcome and infarct size. J Neurosurg 2001; 94: 90-96. Pabello NG, Tracy SJ, Keller RW Jr Protective effects of brief intra- and delayed postischemic hypothermia in a transient focal ischemia model in the neonatal rat. Brain Res 2004; 995: 29-38. Doerfler A, Schwab S, Hoffmann TT et al Combination of decompressive craniectomy and mild hypothermia ameliorates infarction volume after permanent focal ischemia in rats. Stroke 2001; 32: 2675-2681. Krieger DW, De Georgia MA, Abou-Chebl A et al Cooling for acute ischemic brain damage (cool aid): an open pilot study of induced hypothermia in acute ischemic stroke. Stroke 2001; 32: 1847-1854.

46.

47.

70.

48.

71.

49.

72.

50.

73.

51.

74.

52.

75.

53.

76.

54.

77.

78.

55.

79.

56.

80.

57.

81.

58.

82.

59.

83.

60.

84.

61.

85.

62.

63.

86.

64.

87.

65.

88.

889. Kurokawa Y, Kano H, Yonemasu Y et al Brain hypothermia relieves severe brain swelling following acute major cerebral artery occlusion. Neurol Med Chir (Tokyo) 2001; 41: 53-61. Steiner T, Ringleb P, Hacke W Treatment options for large hemispheric stroke. Neurology 2001; 57 (Suppl 2): S61-S68. Schwab S, Georgiadis D, Berrouschot J et al Feasibility and safety of moderate hypothermia after massive hemispheric infarction. Stroke 2001; 32: 2033-2035. Leker RR, Ovadia H Feasibility and safelty of moderate hypothermia after massive hemispheric infarction. Stroke 2002; 33: 877 [letter to editor]. Olsen TS, Weber UJ, Kammersgaard LP Therapeutic hypothermia for acute stroke. Lancet Neurol 2003; 2: 410-416. Kabon B, Bacher A, Spiss CK Therapeutic hypothermia. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2003; 17: 551-568. Su J, Qiu YM, Chen ZH et al Clinical analysis of massive hemispheric infarction treated with moderate hypothermia. Clin J Traumatol 2003; 6: 318-320. Jian S, Yongming Q, Zhihua C et al Feasibility and safety of moderate hypothermia after acute ischemic stroke. J Dev Neurosci 2003; 21: 353-356. Els T, Oehm E, Voigt S et al Safety and therapeutical benefit of hemicraniectomy combined with mild hypothermia in comparison with hemicraniectomy alone in patients with malignant ischemic stroke. Cerebrovasc Dis 2006; 21: 79-85. Mancuso A, Derugin N, Hara K et al Mild hypothermia decreases the incidence of transient ADC reduction detected with diffusion MRI and expression of C-fos and hsp 70m RNA acute focal ischemia in rats. Brain Res 2000; 887: 34-45. Huh PW, Belayev L, Zhao W et al Comparative neuroprotective efficacy of prolonged moderate intraischemic hypothermia in focal cerebral ischemia. J Neurosurg 2000; 92: 91-99. Yenari MA, Onley D, Hedehus M et al Diffusion - and perfusion - weighted magnetic resonance imaging of focal cerebral ischemia and cortical spreading depression under conditions of mild hypothermia. Brain Res 2000; 885: 208-219. Rossi S, Zanier ER, Mauri I et al Brain temperature, body core temperature, and intracranial pressure in acute cerebral damage. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001; 71: 448-454. Feigin VL, Anderson CS, Rodgers A et al The emerging role of induced hypothermia in the management of acute stroke. J Clin Neurosci 2002; 9: 502-507. Georgiadis D, Schwarz S, Evans DH et al Cerebral autoregulation under moderate hypothermia in patients with acute stoke. Stroke 2002; 33: 3026-3029. Ren Y, Hashimoto M, Pulsinelli WA et al Hypothermic protection in rat focal ischemia models: strain differences and relevance to reperfusion injury. J Cereb Blood Flow Metab 2004; 24: 42-53. Scholler K, Zausinger S, Baethmann A et al Neuroprotection in ischemic stroke-combination drug therapy and mild hypothermia in a rat model of permanent focal cerebral ischemia. Brain Res 2004; 1023: 272-278. Kollmar R, Henninger N, Bardutzky J et al Combination therapy of moderate hypothermia and thrombolysis in experimental thromboembolic stoke-an MRI study. Exp Neurol 2004; 190: 204212. Berger C, Schbitz WR, Wolf M et al Hypothermia and brainderived neurotrophic factor reduce glutamate synergistically in acute stroke. Exp Neurol 2004; 185: 305-312. Hamman GF, Burggraf D, Martens HK et al Mild to moderate hypothermia prevents microvascular basal lamina antigen loss in experimental focal cerebral ischemia. Stroke 2004; 35: 764-769. Milhaud D, Thouvenot E, Heroum C et al Prolonged moderate hypothermia in massive hemispheric infarction: clinical experience. J Neurosurg Anesthesiol 2005; 17: 49-53. Stocchetti N, Protti A, Lattuada M Impact of pyrexia on neurochemistry and cerebral oxygenation after acute brain injury. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76: 1135-1139. Kammersgaard LP, Rasmussen BH, Jorgensen HS et al Feasibility and safety of inducing modest hypothermia in awake patients with acute stroke through surface cooling: A case-control study: the Copenhagen Stroke Study. Stroke 2000; 31: 2251-2256. Zeiner A, Holzer M, Sterz F et al Mild resusciative hypothermia to improve neurological outcome after cardiac arrest. Stroke 2000; 31: 86-94.

REVISTA ROMN DE NEUROLOGIE V OL. VI, NR. 1, AN 2007113. Interbitzen B, Yon S, Lasheros J et al Safety and performance of a novel intravascular catheter for induction and reversal of hypothermia in a porcine model. Neurosurgery 2002; 50: 364-370. 114. The hypothermia after cardiac arrest study group: mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest. N Engl J Med 2002; 346: 549-556. 115. Sterz F, Holzer M, Roine R et al Hypothermia after cardiac arrest: a treatment that works. Curr Opin Crit Care 2003; 9: 205210. 116. Yenari MA, Palmer JT, Bracci PM et al Thrombolysis with tissul plasminogen activator (TPA) is temperature dependent. Thromb Res 1995; 77: 475-481. 117. Kawai N, Kawanishi M, Okauchi M et al Effects of hypothermia on thrombin-induced brain edema formation. Brain Res 2001; 895: 50-58. 118. Hammer MD, Krieger DW Hypothermia for acute ischemic stroke: not just another neuroprotectant. Neurologist 2003; 9: 280289. 119. Urrea C, Danton GH, Bramlett HM et al The beneficial effect of mild hypothermia in a rat model of repeated thromboembolic insults. Acta Neuropathol (Berl) 2004; 107: 413-420. 120. Meden P, Overgoard K, Pedersen H et al Effect of hypothermia and delayed thrombolysis in a rat embolic stroke model. Acta Neurol Scand 1994; 90: 91-98. 121. MacLellan C, Shuaib A, Colbourne F Failure of delayed and prolonged hypothermia to favorably affect hemorrhagic stroke in rats. Brain Res 2002; 958: 192-200. 122. MacLellan CL, Girgis J, Colbourne F Delayed onset of prolonged hypothermia improves outcome after intracerebral hemorrhage in rats. J Cereb Blood Flow Metab 2004; 24: 432-440. 123. MacLellan CL, Colbourne F Mild to moderate hypothermia does not worsen outcome after severe intracerebral hemorrhage in rats. J Cereb Blood Flow Metab 2005; 25: 1020-2029. 124. MacLellan CL, Davies LM, Fingas MS et al The influence of hypothermia on outcome after intracerebral hemorrhage in rats. Stroke 2006; 37: 1266-1270. 125. Hindman BJ, Todd MM, Gelb AW, et al Mild hypothermia as a protective therapy during intracranial aneurysm surgery: a randomized prospective pilot trial. Neurosurgery 1999; 44: 32-33. 126. Karibe H, Sato K, Shimizu H et al Intraoperative mild hypothermia ameliorates postoperative cerebral blood flow impairment in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery 2000; 47: 594-599. 127. Wagner KR, Zuccarello M Local brain hypothermia for neuroprotection in stroke treatment and aneurysm repair. Neurol Res 2005; 27: 238-245. 128. Todd MM, Hindman BJ, Clarke WR et al Mild intraoperative hypothermia during surgery for intracranial aneurysm. N Engl J Med 2005; 352: 135-145. 129. Kimme P, Fridrikssen S, Engdahl O et al Moderate hypothermia for 359 operations to clip cerebral aneurysms. Br J Anaesth 2004; 93: 343-347. 130. Keller E, Imhof HG, Gasser S et al Endovascular cooling with heat exchange catheters: a new method to induce and maintain hypothermia. Intensive Care Med 2003; 29: 939-943. 131. Zweifler R, Voorhees ME, Mahmood MA et al Induction and maintenance of mild hypothermia by surface cooling in non-intubated subjects. J Stroke Cerebrovasc Dis 2003; 12: 237-243. 132. Erecinska M, Thoresen M, Silver IA Effects of hypothermia on energy metabolism in mommalian central nervous system. J Cereb Blood Flow Metab 2003; 23: 513-530. 133. Dae MW, Gao DW, Ursell PC et al Safety and efficacy of endovascular cooling and rewarming for induction and reversal of hypothermia in human-sized pigs. Stroke 2003; 34: 734-738. 134. Mack WJ, Huang J, Winfree C et al Ultrarapid, convectionenhanced intravascular hypothermia; a feasability study in nonhuman primate stroke. Stroke 2003; 34: 1994-1999. 135. De Georgia MA, Krieger DW, Abou-Chebl A et al Cooling for acute ischemic brain damage (Cool aid): a feasibility trial of endovascular cooling. Neurology 2004; 63: 312-317. 136. Abou-Chebl A, DeGeorgia MA, Andrefsky JC et al Technical refinements and drawbacks of a surface cooling technique for the tratment of severe acute ischemic stroke. Neurocrit Care 2004; 1: 131-143.

90. 91.

92.

93. 94. 95.

96.

97.

98.

99. 100.

101.

102.

103. 104.

105.

106.

107. 108.

109.

110.

111.

112.

REVISTA ROMN DE NEUROLOGIE VOL. VI, NR. 1, AN 2007137. Luan X, Li J, McAllister JP 2nd et al Regional brain cooling induced by vascular saline infusion into ischemic territory reduces brain inflammation in stroke. Acta Neuropathol (Berl) 2004; 107: 227-234. 138. Slotboom J, Kiefer C, Brekenfeld C et al Locally induced hypothermia for treatment of acute ischaemic stroke: a physical feasibility study. Neuroradiology 2004; 46: 923-934. 139. Wang H, Olivero W, Lanzino G et al Rapid and selective cerebral hypothermia achieved using a cooling helmet. J Neurosurg 2004; 100: 272-277. 140. Mayer SA, Kowalski RG, Prescintti M et al Clinical trial of a novel surface cooling system for fever control in neurocritical care patients. Crit Care Med 2004; 32: 2508-2515. 141. Zweifler RM, Voorhees ME, Mahmood MA et al Magnesium sulfate increases the rate of hypothermia via surface cooling and improve confort. Stroke 2004; 35: 2331-2334. 142. Mahmood MA, Voorhees ME, Parnell M et al Transcranial doppler ultrasonographic evaluation of middle cerebral artery hemodynamics during mild hypothermia. J Neuroimaging 2005; 15: 336. 143. Polderman KH, Rijnsburger ER, Peerdeman SM et al Induction of hypothermia in patients with various types of neurologic injury with use of large volumes of ice-cold intravenous fluid. Crit Care Med 2005; 33: 2744-2751. 144. Yamada K, Moriwaki H, Oe H et al The feasibility and safety of mild brain hypothermia with local surface cooling in acute stroke. Stroke 2004; 35: 298A. 145. Takenabu Y, Oe H, Imakita S et al Neuroprotective effect of local surface cooling in acute ischemic stroke. Stroke 2005; 36: 495A. 146. Gupta R, Jovin TG, Krieger DW Therapeutic hypothermia for stroke: do new outfits change an old friend ? Expert Rev Neurother 2005; 5: 235-246. 147. Lyden P, Allgren R, Ng N et al Intravascular cooling in the treatment of stroke (ICTUS): early clinical experience. J Stroke Cerebrovasc Dis 2005; 14: 107-114. 148. Eberspacher E, Werner C, Engelhard K et al Long-term effects of hypothermia on neuronal cell death and the concentration of apoptatic proteins after incomplete cerebral ischemia and reperfusion in rats. Acta Anaesthesiol Scand 2005; 49: 477-478.

9

149. Berger C, Schromm P, Scwab S Reduction of diffusion-weighted after early moderate hypothermia in ischemic stroke. Stroke 2005; 36: 56-58. 150. Takenabu Y, Oe H, Imakita S et al Neuroprotective effect of local surface cooling in acute ischemic stroke. Stroke 2005; 36: 495A. 151. Holzer M, Mllner M, Sterz F et al Efficacy and safety of endovascular cooling after cardiac arrest. Stroke 2006; 37: 17921797. 152. Georgiadis D, Schwarz S, Kollmar R et al Endovascular cooling for moderate hypothermia in patients with acute stroke: first results of a novel approach. Stroke 2001; 32: 2550-2553. 153. Kawamura S, Suzuki E, Suzuki A et al Hypothermia bed system for stroke patients. Tehnical note. Neurol Med Chir (Tokyo) 1999; 39: 466-469. 154. Steiner T, Friede T, Aschoff A et al Effect and feasibility of controled rewarming after moderate hypothermia in stroke patients with malignant infarction of the middle cerebral artery. Stroke 2001; 32: 2833-2835. 155. Aoki A, Mori K, Maeda M Adequate cerebral perfusion pressure during rewarming to prevent ischemic deterioration after therapeutic hypothermia. Neurol Res 2002; 24: 271-280. 156. Krieger DW, Yenari MA Therapeutic hypothermia for acute ischemic stroke: what do laboratory studies teach us? Stroke 2004; 35: 1482-1489. 157. Krieger PD Stay cool in stroke. Int J Stroke 2006; 1: 36-37. 158. Kollmar R, Schbitz WR, Heiland S et al Neuroprotective effect of delayed moderate hypothermia after focal cerebral ischemia. Stroke 2002; 33: 1899-1904. 159. Hayashi N A new concept of brain hypothermia treatment and pilfalls in intensive care unit hypothermia management. In: Hayashi N et al (Eds). Hypothermia for acute brain damage, Springer Verlag, Tokyo, 2004, 49-75. 160. Doppenberg EMR, Bullock R Management of induced hypothermia in the intensive care unit. In: Hayashi N et al (Eds). Hypothermia for acute brain damage, Springer Verlag, Tokyo, 2004, 84-89. 161. Steiner T The management of cerebral stroke by brain hypothermia treatment. In: Hayashi N et al (Eds). Hypothermia for acute brain damage, Springer Verlag, Tokyo, 2004, 181-185.

2Sanda Nica, Irene Davidescu UMF Carol Davila, Spitalul Clinic Colentina, Bucureti

REFERATE GENERALE

MONITORIZAREA TERAPIEI DE FOND N SCLEROZA MULTIPL

REZUMATMonitorizarea strii neurologice i biologice n scleroza multipl este extrem de important, mai ales n era agenilor modificatori ai bolii. Pacienii trebuie evaluai clinic i biologic la fiecare trei luni, imagistic n fiecare an, i desigur ori de cte ori este necesar, dac apar pusee sau reacii adverse ale terapiei. Evaluarea clinic se face utiliznd mai multe scale, cum ar fi EDSS, Neurostatus, Multiple Sclerosis Functional Composite, Indexul de ambulaie Hauser, Independena funcional i Scalele de evaluare a calitii vieii.

ABSTRACTPeriodical assessment of biological and neurological status in multiple sclerosis is extremelly important, especially now, in the era of disease-modifying therapies. The patients must be evaluated clinical and biologically every 3 months, imagistically (MRI) every year, and of course every time they need, if they are experiencing relapses or adverse events of the treatment. The clinical evaluation is done by using some scales, like EDSS, Neurostatus, Multiple Sclerosis Functional Composite, Hauser Ambulation Index, Functional Independence Measure, and Multiple Sclerosis Quality of Life Inventory for estimation of quality of life aspects, an important issue of these patients life.

Monitorizarea pacienilor cu scleroz multipl n tratament imunomodulator se face: 1. Paraclinic investigaii hematologice la 3 luni (mai frecvent dac valorile sunt la limit) hemoleucogram funcia hepatic funcia renal funcia tiroidian EKG imagistic: RMN anual, cel puin n primii 2 ani de tratament, cu administrare de substan de contrast cu urmrirea urmtorilor parametrii: msurarea volumului lezional T2 aprecierea numrului plcilor active cuantificarea atrofiei cerebrale creterea numrului total de leziuni 2. Clinic examen clinic o dat la 3 luni, sau de cte ori evoluia bolii o impune. monitorizarea evoluiei clinice a pacientului pe baza unor scale standardizate, ce permit compararea strii pacientului n momente diferite, aprecierea obiectiv a progresivitii bolii, indiferent de examinator, anual. Scala de evaluare clinic ideal ar trebui s aib urmtoarele caliti: 1. Sensibilitate: Capacitatea de a detecta evoluia unei boli ntr-un interval de timp relativ scurt.10

2. Fiabilitatea: utilizarea de criterii obiective, perfect reproductibile ntre momentele observate. 3. Validitatea: msurarea deficitelor cauzate direct de boal. 4. Pertinena clinic: componentele scalei reflect particularitile principale ale SM. 5. Aplicabilitate posibil indiferent de dimensiunea deficitelor. 6. Utilizare uoar i rapid. 7. Raport optim cost-calitate. 8. Scal numeric i linear. Principalele scale de apreciere a strii clinice a pacienilor cu scleroz multipl sunt legate de: 1. Deteriorarea neurologic Examinarea Neurologic Standard (ENS) EDSS (Kurtzke Expanded Disability Scale, 1983) Neurostatus (protocol standardizat bazat pe EDSS) MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite) Ambulation Index (Hauser, 1983); Timed Ambulation (Schwid, 1997) 2. Invaliditate EDSS (Kurtzke, 1983) Nine-Hole-Peg Test (9-HPT); Box-andBlock-Test (BBT)



11

Msurarea Independenei Funcionale (MIF) Indexul Barthel Profilul de Limitare Funcional (Hutchinson, 1993) 3. Calitatea vieii 36-Items Short-Form Health Survey (36MSQLI) MS-Quality of Life-54 Evaluri specifice vizuale pentru SM (VisionSpecific Measures- Visual Function Outcome Measures for MS) 4. Altele Oboseala: Scala de Severitate a Oboselii n SM (Krupp, 1984)

SCALA DE EVALUARE EDSS (KURTZKE EXPANDED DISABILITY STATUS SCALE) Evalueaz deteriorarea neurologic n SM; este o scal extins a statusului de disabilitate: scal clinic, bazat pe istoric i examinare clinic. principalul scop: determinarea gradului de disabilitate neurologic. efectuat de medici antrenai n folosirea ei, mai ales neurologi. timpul necesar efecturii unei scale complete: 20-30 minute. momentul aprecierii: prezent. bazat pe combinarea strii ambulaiei, abilitii de autongrijire, i a semnelor clinice evideniate la examinarea neurologic a sistemelor funcionale ce se regsesc n Disability Status Scale (DSS). sub 4,0 scorul EDSS se bazeaz pe evaluarea celor 8 sisteme funcionale piramidal, cerebelos, trunchi cerebral, senzitiv, sfincterian (vezical i anal), vizual, mental. peste 4,0 scorul este dependent n mare msur de posibilitatea de ambulaie; alte aspecte neurologice (afectarea membrelor superioare, cogniia, funcia vizual) nu sunt cuprinse n evaluare, ceea ce reduce sensibilitatea scalei. reducerea sensibilitii scalei i limiteaz posibilitatea de a evalua obiectiv eficiena diferitelor terapii n SM, mai ales legate de abilitile membrelor superioare, care pot fi semnificative clinic n aprecierea beneficiului terapeutic. n ciuda acestor critici, EDSS rmne cea mai folosit dintre scalele de evaluare a pacientului cu SM. Scorul EDSS poate varia de la 0 (examinare neurologic normal) pn la 10 (deces prin SM), cu posibilitatea evalurii a 0,5 puncte:

Scor 1,0 1,5 = fr invaliditate i cu semne neurologice minime. Scor 2,0 4,5 = invaliditate direct proporional cu mrimea punctajului, dar ambulaie posibil fr ajutor. Scor 5,0 7,5 = ambulaie cu dificultate direct proporional cu creterea punctajului. Scor 7,5 9,5 = imobilizare la pat sau n crucior rulant, cu creterea invaliditii, mai ales pentru autongrijire. Scala de evaluare EDSS este cea mai utilizat scal de apreciere a statusului neurologic la pacienii cu scleroz multipl, avnd urmtoarele avantaje: familiar practic tuturor neurologilor; ofer este cea mai veche scal de evaluare (exist de peste 40 de ani); este date care ne permit efectuarea simpl a comparrilor n timp i spaiu; este uor de efectuat, bazndu-se practic pe efectuarea unui examen neurologic complet. Din pcate i aceast scal de evaluare are unele limite, reprezentate de: necesit totui un antrenament din partea medicului curant; este o scal de evaluare ordinal (numeric); are o distribuie bimodal; se sprijin n mare parte pe aprecierea ambulaiei pacientului examinat; nu evalueaz practic funcionalitatea membrelor superioare; nu ia n considerare declinul cognitiv care poate aprea la aceti pacieni n evoluia bolii. Ca urmare, avnd n vedere faptul c, pe parcursul evoluiei bolii, apare, din punct de vedere patologic, degenerescena axonal i n final un grad de atrofie cortical care se coreleaz cu declinul cognitiv al acestor pacieni, sunt necesare o serie de alte scale de evaluare care s ia n considerare i acest aspect, deloc de neglijat, dac ne gndim la faptul c majoritatea pacienilor se afl la vrste tinere.

MULTIPLE SCLEROSIS FUNCTIONAL COMPOSITE (MSFC)A fost recent elaborat pentru depirea dificultilor de evaluare din EDSS. Evalueaz gradul de invaliditate n SM: scal clinic. principalul scop: evaluarea gradului de disabilitate n SM. efectuat de experi antrenai n acest scop, nu neaprat medici.

12


timpul necesar unei scale complete: 20-30 minute. momentul apreciat: prezent. reprezint msurarea complex a afectrii neurologice n SM, bazat pe 3 dimensiuni clinice: funcionalitatea membrelor superioare (msurat cu testul cu 9 piese i 9 orificii = 9 - Hole Peg), funcia ambulatorie a membrelor inferioare (cronometrarea timpului necesar deplasrii pe o distan standard de 7,5 metri, cu viteza maxim posibil, dar n deplin siguran) i funcia cognitiv (msurat folosind testul auditiv = Paced Auditory Serial Addition Test = PASAT). cele trei componente sunt evaluate pe baza unor teste obiective, cantitative ale funciei neurologice. este mai sensibil la modificrile strii neurologice dect scala EDSS (apreciaz i funcia cognitiv), dar nu evalueaz funcia vizual (exist ncercri de includere a acestei funcii n MSFC). nu necesit aparatur special Testul cu piese i 9 orificii (Nine Hole Peg Test): este o testare simpl a coordonrii motorii fine la nivelul membrelor superioare. Sigurana i validitatea probei au fost evaluate, proba fiind uor de efectuat, fr a necesita pregtire special: pacientul trebuie s introduc 9 piese n 9 orificii i apoi s le scoat, pe rnd cu fiecare mn, de cte 2 ori. Aprecierea se face prin cronometrarea timpului necesar introducerii i scoaterii celor 9 piese cu fiecare mn, innd cont de mna dominant. Testul Auditiv pe Etape de Adunare n Serie (PASAT= Paced Auditory Serial Addition Test): pacientului i se prezint auditiv cifre de la 1 la 9 la interval de 3 secunde i el trebuie s adune fiecare cifr nou celei imediat precedente auzite. Scorul testului este numrul de sume efectuate corect (din 60 posibile). Sunt necesare teste pregtitoare naintea celui final. Testul cu Piese n Cutie Cutia cu piese este un test de manualitate, folosit mai ales n terapiile ocupaionale, pentru evaluarea gradului de handicap fizic. Iniial, testul a fost folosit pentru evaluarea manualitii grosiere la pacienii cu paralizii. Se folosete o cutie mprit n dou pri egale printr-un perete despritor. Se plaseaz un numr de piese din lemn ntr-o parte a cutiei. Pacientul este rugat s ia fiecare pies pe rnd i s o mute n cealalt jumtate a cutiei. Sunt numrate piesele transportate de pacient n 60 de secunde; testul se efectueaz cu fiecare mn separat.

INDEXUL DE AMBULAIE (AI = HAUSER AMBULATION INDEX) Evalueaz mobilitatea prin msurarea timpului i gradului de ajutor necesar deplasrii pe distana de 7,5 metri. Scorul poate varia de la 0 (asimptomatic i fr limitarea activitii) la 10 (imobilizat la pat). Pacientul este rugat s mearg o distan marcat de 7,5 metri ct poate de repede, dar n siguran maxim. Examinatorul nregistreaz timpul necesar deplasrii i tipul de ajutor necesar (baston, crj). Timpul necesar: Variaz n raport de deficitele pacientului, dar n general nu depete 1-5 minute. Metoda de examinare: Este efectuat de o persoan iniiat pentru acest scop, nu neaprat medic. Scorul: Dei este nregistrat timpul de deplasare, acesta nu este utilizat direct, ci n corelaie cu ali factori, pentru a plasa pacientul pe o scal cu 11 gradaii. Comentarii generale: Viteza de mers s-a dovedit a fi util i sigur n aprecierea abilitii de deplasare. De aceea Indexul de Ambulaie este similar i exist tendina de a fi nlocuit cu timpul necesar deplasrii pe distana de 7,5 metri (Timed 25-Foot Walk=T25-FW). Examinatorul completeaz o scal ce cuantific modificrile de mers. Variaia scorului de la 0 la 9, este n funcie de tulburrile de mers: 0 = asimptomatic, mers normal; 4 = necesit sprijin unilateral pentru deplasare (baston sau crj unic), parcurge 7,5 metri n mai puin de 20 de secunde; 9 = imobilizat n scaun cu rotile, cu imposibilitatea de a se transfera singur. Nu necesit echipament special; este suficient un cronometru i echipamentul necesar deplasrii pacientului examinat. 0 asimptomatic, cu ambulaie normal 1 merge normal, dar obosete n cazul unor activiti ce necesit un efort susinut 2 mers anormal sau cu dezechilibrri episodice; tulburarea de mers este remarcat de familie i anturaj. Poate parcurge 7,5 m n maximum 10 s. 3 merge fr sprijin, poate parcurge 7,5 m n 11-20 s. 4 necesit sprijin unilateral pentru deplasare (baston, crj unic); folosete sprijinul peste 80% din timp. Parcurge 7,5 m n maximum 20 s. 5 necesit sprijin bilateral (bastoane, crje, cadru) i parcurge 7,5 m n maximum 20 s; sau necesit sprijin unilateral, dar parcurge 7,5 m n peste 20 s.


13

6 necesit sprijin bilateral i parcurge 7,5 m n peste 20 s. Poate necesita scaun rulant ocazional. 7 mersul este limitat la civa pai cu sprijin bilateral; nu poate parcurge 7,5m. Necesit scaun rulant pentru majoritatea activitilor (n funcie i de stilul de activitate al pacientului). 8 necesit scaun rulant pentru toate activitile; se poate transfera independent. 9 necesit scaun rulant pentru toate activitile; nu se poate transfera singur.

speciale; pacientul nu necesit ajutor, dar are nevoie de mai mult timp pentru efectuarea unei activiti, sau o desfoar n condiii nesigure. 7 = total independent; pacientul nu necesit ajutor i desfoar activitatea n siguran, ntr-un timp rezonabil, fr sfaturi, ajutor sau dispozitive speciale. Autongrijire A. Alimentaie B. Pieptnat C. Baie D. mbrcare partea superioar a corpului E. mbrcare partea inferioar a corpului F. Toalet Control sfincterian G. Vezica urinar H. Tranzitul intestinal Transfer I. Pat, scaun, crucior rulant J. Toalet K. Du, cad Locomoie L. Merge/crucior rulant M. Trepte SCORUL MOTOR Comunicare N. nelegere O. Exprimare Integrarea social P. Interaciuni sociale Q. Rezolvarea problemelor R. Memorie SCOR COGNITIV SCOR TOTAL FIM

NEUROSTATUSEste o standardizare recent a scalei EDSS, pentru a limita variabilitatea de acordare a scorurilor, n care este apreciat funcionalitatea diferitelor sisteme piramidal, cerebelos, trunchi cerebral, senzitiv, sfincterian (vezical i anal), vizual, mental i ulterior este determinat scorul EDSS, care nu va fi niciodat mai mic dect oricare dintre scorurile funcionale individuale obinute de pacient, cu excepia celor de la sistemul vizual i sfincterian. Protocolul de evaluare n neurostatus este doar puin modificat fa de EDSS; modificrile sunt legate de distana parcurs de pacient cu sprijin unisau bilateral.

SCALE DE APRECIERE A INDEPENDENEI (FIM = FUNCTIONAL INDEPENDENCE MEASURE)Msoar abilitatea unui pacient de a se descurca independent. Este folosit mai ales n serviciile de reabilitare (la 72 h de la internare, cu 72 h nainte de externare, la 3 i 6 luni de la prima evaluare). Scorurile variaz de la 1 (total dependent) la 7 (complet independent): 1 = total dependent; pacientul particip cu mai puin de 25% din efortul necesar efecturii unei activiti. 2 = necesit asisten maxim; pacientul particip cu mai puin de 50%, dar mai mult de 25% din efortul necesar efecturii unei activiti. 3 = asisten medie; pacientul particip cu 50-75% din energia necesar desfurrii unei activiti i necesit doar ajutor sau susinere. 4 = asisten minim; pacientul particip cu peste 75% din energia necesar efecturii unei activiti i nu necesit ajutor, ci doar susinere. 5 = supraveghere; pacientul necesit doar prezena unei persoane alturi pentru sfaturi, fr contact fizic, pentru a desfura activitatea. 6 = autonomie diminuat; pacientul nu necesit ajutor, dar are nevoie de sfaturi i dispozitive

SCALE DE EVALUARE A CALITII VIEII (MSQLI = MULTIPLE SCLEROSIS QUALITY OF LIFE INVENTORY) SM poate avea un impact major asupra calitii vieii pacientului, care nu este cuprins n general n scalele de evaluare a disabilitilor neurologice. Scalele de evaluare a calitii vieii apreciaz modul n care problemele de sntate ale pacientului i tratamentul pe care l urmeaz i afecteaz abilitile de a se integra n viaa social i profesional. Scalele de evaluare ale calitii vieii sunt singurele care pot aprecia i perspectiva pacientului din prisma bolii sale i a terapiei pe care o urmeaz. MSQLI este o baterie de teste constnd din 10 scale individuale ce msoar calitatea vieii

14


STUDII CLINICE pacienilor, unele cu aplicabilitate general, altele specifice SM, 5 dintre ele avnd att o form clasic, ct i una prescurtat. Timpul de examinare: 45 minute n cazul folosirii formei standard de examinare; 30 minute n cazul folosirii celor 5 forme scurte de examinare. Metoda de examinare: se folosete un set de 10 ntrebri scrise la care pacientul rspunde singur, fr intervenia examinatorului sau cu participarea minim a acestuia (cu excepia celor cu deficiene majore de vedere sau afectarea important a abilitilor de scris, la care examinarea se va desfura sub form de interviu). Examinatorul trebuie s fie antrenat n astfel de teste. Scorul: fiecare scal genereaz un scor separat. Unele scale au subscale n componen (SF-36, MFIS, PDQ, MSSS), dar nu exist un scor compus, care s combine valorile obinute la diferitele scale. Sunt luate n discuie mai multe aspecte ale vieii sociale, percepiei bolii de ctre pacient i diferitele tipuri de disfuncii care pot conduce la scderea calitii vieii: 1. Starea de sntate general Health Status Questionnaire (SF-36) 2. Prezena fatigabilitii Modified Fatigue Impact Scale (MFIS) 3. Prezena durerii MOS Pain Effects Scale (PES) 4. Disfuncia sexual Sexual Satisfaction Scale (SSS) 5. Disfuncia sfincterian vezical Bladder Control Scale (BLCS) 6. Disfuncia sfincterian anal Bowel Control Scale (BWCS) 7. Disfuncia vizual Impact of Visual Impairment Scale (IVIS) 8. Percepia deficitelor Perceived Deficits Questionnaire (PDQ) 9. Sntatea mental Mental Health Inventory (MHI) 10. Suportul social necesar MOS Modified Social Support Survey (MSSS) Chestionarul pentru investigarea calitii vieii: pacienii sunt rugai de fiecare dat s ia n considerare atunci cnd rspund la acest chestionar, starea din ultimele 7 zile dinaintea vizitei respective. Toate ntrebrile au 5 tipuri de rspuns posibil, pacientul fiind rugat s bifeze o singur csu la fiecare ntrebare, i anume cea care corespunde cel mai bine strii sale prezente la momentul respectiv: deloc, puin, ntr-o oarecare msur, considerabil sau mult. Chestionarul este alctuit din seturi de ntrebri legate de: Mobilitate Simptome asociate Starea psihic Starea de mulumire sufleteasc Capacitatea de gndire i de concentrare Relaiile cu membrii familiei, prietenii i cunoscuii Ali factori suplimentari Din cadrul acestui chestionar, aspectele urmrite n principal: Capacitatea de a-i exersa activitile profesionale, inclusiv activitile domestice Meninerea contactelor sociale Prezena fatigabilitii Prerea despre boal Capacitatea de concentrare Suportul familial Dependena de alte persoane Viaa sexual Disfuncia sfincterian Timpul de somn i calitatea lui Scopul evalurii calitii vieii acestor pacieni este de a gsi modalitatea optim de a-i ajuta s se integreze ct mai bine n realitatea socio-profesional i s beneficieze de suportul necesar din partea societii: Independen i puterea de a depi obstacolele datorate bolii ngrijiri medicale speciale ngrijiri permanente (sociale, pe termen lung) Programe de tratament i prevenie a bolii Ajutor acordat familiilor Transport Activiti desfurate de angajai speciali sau voluntari Asisten de specialitate pentru persoanele cu disabiliti particulare Educaie Accesorii pentru locuin sau comunitare

REVISTA ROMN DE NEUROLOGIE VOL. VI, NR. 1, AN 2007 BIBLIOGRAFIE1. Barkhof F, Bruck W, De Groot A, Bergers E, Hulshof S, Geurts J, Polman CH, van der Valk P Remyelinated Lesions in Multiple Sclerosis: Magnetic Resonance Image Appearance. Arch Neurol 2003; 60: 1073-1081. 2. Fazekas F, Barkhof F, Filippi M, et al The contribution of magnetic resonance imaging to the diagnosis of multiple sclerosis. Neurology 1999 Aug 11; 53(3): 448-56 3. Thorpe JW & contributors Serial gadolinium-enhanced MRI of the brain and spinal cord in early relapsing-remitting multiple sclerosis; Neurology 1996;46:373-378 4. Filippi M, Horsfield MA, Morrissey SP, MacManus DG, Rudge P, McDonald WI, Miller DH Quantitative brain MRI lesion load predicts the course of clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis. Neurology 1994; 44: 635641. 5. Kurtzke JF Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology 1983 Nov; 33(11): 1444-52 6.

15

7.

8.

9.

10.

McDonald W.I. & contributors Recommended diagnosis criteria for MS: guidelines from the International Panel of the Diagnosis of MS; 2001, Ann Neurol; 50:121-127 Rudick R. A., Cutter G., Baier M., Fisher E., Dougherty D., Mass M. K., Miller D., Simonian N. A. Use of the multiple sclerosis functional composite to predict disability in relapsing MS; Neurology, 2001; 56(10):132430. Bjenaru O, Popescu C.D., Tiu C., Marinescu D., Iana Gh Ghid de diagnostic i tratament pentru scleroza multipl, Neurologie Ghiduri de diagnostic i tratament; ed. Medical Amaltea, 2005: 116139 The WHOQOL Group The development of the world health organisation quality of life assessment instrument. Quality of Life assessment: international perspective.,1994; pages 4157, Springer Verlag: Heidelberg. Tremlett H. L., Wiles C. M., Luscombe D. K. Use of the sf-36 as a postal quality of life questionnaire in a multiple sclerosis population. The Pharm. Journal, 1999; 263:7063.

3D.F. Mureanu, M.R. Buia, D. Pintea, A.D. Stan Clinica de Neurologie Ion Minea Cluj-Napoca

REFERATE GENERALE

TRATAMENTUL FARMACOLOGIC AL BOLII ALZHEIMER

ABSTRACTOne century after the first patient was diagnosed with Alzheimers disease this paper wants to make a very practical review of the knowledge accumulated in the last years of clinical and experimental research in this field. The main pathogenetical mechanisms are described as well as the main tratment strategies together with the therapeutic principles guiding to results. Advantages and disadvantages are carefully put in balance to make possible a quick and yet comprehensible and complete pass towards a better understanding of this extremely problematic form of dementia.

A trecut un secol de cnd Alois Alzheimer a diagnosticat prima persoan cu o boal ce continu s ridice probleme serioase medicinei. Faptul c pacienta dr. Alzheimer a dezvoltat o form combinat de boal Alzheimer i Parkinson a constituit o predicie a constatrii ulterioare c boala Alzheimer face parte dintr-un spectru de boli neurodegenerative cu multe forme intermediare i combinate. Statisticile actuale atribuie urmtoarele valori: boal Alzheimer 60%; boal Parkinson cu corpi Lewy 23%; demen vascular 7%; demene de alte cauze 10%. Morfopatologic frapeaz gradul important de atrofie cerebral comparativ cu persoanele sntoase. Studii imunohistochimice i ultrastructurale au indicat faptul c, n boala Alzheimer, un eveniment patogenetic precoce este reprezentat de pierderea sinaptic n hipocamp urmat de cortexul frontal, temporal, cingulat i parietal. Aceast pierdere precoce a sinapselor dup acest pattern anatomic a fost observat i n cazul modelelor experimentale. Pierderea sinaptic duce la pierdere neuronal cu astroglioz i microglioz reactive, apariia plcilor de amiloid i a depozitelor neurofibrilare fiind un eveniment ulterior. Pierderea sinaptic se coreleaz cu nivelurile de A42, dar nu i cu plcile de amiloid. De asemenea, pierderea sinaptic se coreleaz semnificativ cu deficitul cognitiv. Principalele mecanisme implicate n patogeneza bolii sunt: deficitele de pliere ale proteinelor excitotoxicitatea inflamaia procesele apoptotic-like16

DEFICITELE DE PLIERE ALE PROTEINELORPlierea greit a proteinelor este implicat n patogeneza multor tulburri neurologice: boala Alzheimer, encefalopatii spongiforme transmisibile, boala Creutzfeld-Jacob, sindromul GertmannStraussler-Sheinker, insomnia familial fatal, boala Parkinson, boala Huntigton, boli cu deficit de serpin, polineuropatia amiloid, amiloidoza provocat de hemodializ. Toate aceste boli exprim tablouri clinice diferite, dar au la baz acelai mecanism: structura proteic helicoidal (neagregabil, solubil n detergeni, sensibil la proteoliz) este transformat n structur (cu posibilitatea de a forma structuri fibrilare, parial rezistente la proteoliz, insolubile n detergeni non-denaturani) i n final n agregate care se acumuleaz n diverse zone celulare i diverse esuturi. Consecina este moartea apoptotic-like a celulei, astfel nct destinul celulei depinde de eficacitatea mecanismelor celulare de corectare a defectelor de pliere i degradarea proteinelor greit pliate: sistemul ubiquitin-proteazomic (cu proteinele de oc termic i chaperoni) sistemul reticulului endoplasmatic (cu chaperoni din Grps Group Of Molecular Chaperones) Acumularea timpurie de mici agregate intracelulare de A sunt, mai degrab dect plcile de amiloid, cauza pierderii sinaptice. Monomerii implicai n plasticitatea sinaptic pot fi uor transformai n oligomeri de ctre mutaii, ioni, toxine sau a-sinucelin cu fosfoserin 129 ducnd la leziuni sinaptice. Oligoerii trec printr-un proces de formare a polimerilor ce vor fi inclui n plci.



17Tabelul 1 Principalele strategii terapeutice n demene

* Trial suspendat, noi opiuni de imunizare cu anticorpi i imunizare cu -amiloid nontoxic/ nonfibrilar sunt n curs de dezvoltare ** Testat pe model experimental animal, imunizare subcronic pasiv utiliznd anticorpi monoclonali anti-A

La ora actual boala Alzheimer este caracterizat de pierderea sinaptic i neuronal, iar marca patologic este reprezentat de: plcile de amiloid depozitele neurofibrilare corpii Lewy (22% n formele familiale) reactivitatea sistemului nervos: activarea microgliei, expresia citokinelor Patogeneza bolii Alzheimer este complex. Factorii genetici, radicalii liberi, neurotoxinele, suportul neurotrofic, toate pot contribui la declanarea cascadei patogenetice ce duce la insuficiena neurotransmitorilor i la formarea de plci amiloide i depozite neurofibrilare. Aceste dou efecte sunt inta terapiei. Principala caracteristic clinic a bolii Alzheimer este retrogeneza: un proces prin care mecanismele degenerative inverseaz ordinea achiziiilor cognitive din timpul dezvoltrii neuropsihice normale a individului. Strategiile terapeutice prezente i viitoare Strategiile terapeutice au evoluat odat cu elucidarea elementelor de etiopatogenez a bolii i a substratelor neurobiologice (figura 1).

n timp ce terapia simptomatic ncearc s nlocuiasc neurotransmitorii deficitari, noi medicamente sunt dezvoltate pentru a opri depunerea de amiloid 42.

ANALIZA STRATEGIILOR TERAPEUTICEStrategiile terapeutice se clasific n funcie de modul de aciune i de eficacitate n: simptomatice (mbuntirea funciei cerebrale fr modificarea progresiei bolii); modificatoare ale cursului bolii (intervenie n evenimentele patogenetice); preventive (viznd apariia bolii). Tratamentul simptomatic Tratamentele actuale sunt n principal simptomatice, bazate pe substituia deficitului de neurotransmitor (acetilcolina). Eficacitatea inhibitorilor de acetilcolinesteraz a fost evaluat prin trei simptome cheie din boala Alzeimer: capacitatea cognitiv, comportamentul i scala daily living activities, fiind raportate mbuntiri simptomatice de scurt durat de pn la 1 an (1). Pn acum exist cinci medicamente aprobate de Food and Drug Administration (FDA) pentru tratamentul bolii Alzheimer probabile clinic, dar numai patru din ele sunt utilizate cu regularitate.

INHIBITORII DE ACETILCOLINESTERAZAcetilcolina este implicat n multiple aspecte ale cogniiei, incluznd memoria i atenia. Primul compus aprobat a fost tacrine (Cognex) i fost utilizat ca tratament de prim alegere (avnd ns toxicitate hepatic i dezavantajul de a fi administrat de 4x/zi). Donepezil (Aricept) a fost urmtorul inhibitor de acetilcolinesteraz aprobat de FDA i a devenit

Figura 1 Strategii intervenionale n demene

18Tabelul 2 Tratamentul simptomatic al bolii Alzheimer


accesibil la mijlocul anilor 1990. Este un medicament ce poate fi administrat n doz unic zilnic i nu necesit monitorizare de laborator. Au fost desfurate mai multe studii asupra eficacitii donepezilului i cele mai multe arat o mbuntire modest a funciei cognitive msurat pe scale cum ar fi Alzheimers Disease Assessment ScaleCognitive Subscale (ADAS-Cog) i Clinicians Interview-Based Impression of Change (CIBIC Plus). Medicamentul a fost aprobat pentru tratamentul bolii Alzheimer uoare i moderate, iar durata rspunsului la tratament a fost documentat pn la 52 de sptmni. Este incert dac beneficiul persist mai mult, dar studiile iniiale de 24 de sptmni au fost extinse la 52 de sptmni. Studiile au indicat faptul c, dac administrarea de donepezil este ntrerupt, performana subiectului revine la stadiul dinaintea nceperii tratamentului. Aceasta indic un efect simptomatic al donepezilului asupra bolii, procesele patofiziologice nefiind afectate (2). Un alt inhibitor de acetilcolinesteraz, rivastigmina (Exelon), a fost aprobat de ctre FDA. Rivastigmina este un inhibitor pseudo-ireversibil de acetilcolinesteraz i butirilcolinesteraz, disociind lent de enzime. Efectul rivastigminei asupra ADAS-Cog i CIBIC Plus este aproximativ acelai ca i al donepezilului (2). Al patrulea inhibitor de acetilcolinesteraz, galantamina (Reminyl, Razadyne) este un inhibitor reversibil avnd i o anumit activitate pe receptorii nicotinici. Dimensiunea efectului galantaminei asupra ADAS-Cog i CIBIC Plus este similar cu al donepezilului i rivastigminei. ntr-un singur studiu, galantamina a avut efect statistic semnificativ asupra parametrilor activities of daily living i comportamentului (2).

i severe. Acest medicament poate fi utilizat n adiie la inhibitorii de colinesteraz, dar nu are efect asupra proceselor fizipatologice de la baza bolii. Aceste dou clase de medicamente par a fi la fel de eficiente n ceea ce privete efectele asupra cogniiei i comportamentului i au un profil similar al efectelor adverse. Costul zilnic al medicaiei este aproximativ echivalent. Efectele asupra funciei cognitive sunt modeste. Oricum ele constituie modul recomandat de tratament pentru boala Alzheimer uoar i moderat. Calitatea vieii pacienilor i aparintorilor pare a fi ns semnificativ influenat (2).

TRATAMENTUL MODIFICATOR AL CURSULUI BOLIIVitamina E Cercetri considerabile au indicat c leziunile oxidative sunt prezente n creierul pacienilor cu boal Alzheimer. n consecin, utilizarea antioxidanilor n tratamentul bolii Alzheimer a ctigat n popularitate. Exist date epidemiologice sugernd c antioxidanii ar putea fi asociai cu o inciden mai sczut a bolii Alzheimer. Un trial clinic de mare anvergur a fost condus pe pacieni cu boal Alzheimer moderat, acest studiu artnd c vitamina E i selegilina au fost eficiente n ntrzierea progresiei bolii Alzheimer moderate. Acest unic studiu pozitiv cu vitamina E trebuie intrepretat n contextul unei metaanalize recente a vitaminei E, indicnd c dozele zilnice de 400 UI sau mai mult conduc la un risc crescut de deces de cauz cardiovascular. Probabil c rezultatele negative pe sistemul cardovascular se datoreaz faptului c preparatele farmaceutice conin o singur izoform a vitaminei E din cele 8 existente n natur (3).

ANTAGONITII NMDAMemantina (Namenda) a fost recent aprobat de FDA pentru tratamentul bolii Alzheimer moderate

TRATAMENTE VIZND -AMILOIDULExist mai multe posibiliti de a interfera cu producia i clearance-ul -amiloidului:


19

blocarea activitii i secretazelor terapia de imunizare terapia neuroprotectoare cu factori neurotrofici mpotriva fosforilrii proteinei precursoare a amiloidului i hiperfosforilrii proteinei tau

imaginile de rezonan magnetic, indicnd faptul c unele tipuri de procese de clearance al amiloidului au afectat volumul cerebral.

TERAPIA DE NEUROPROTECIE CU FACTORI NEUROTROFICIFactorii neurotrofici constituie o familie ce cuprinde numeroase molecule avnd diverse structuri. Clasificarea lor se face n funcie de structur i efecte: Familia Neurotrofinelor Nerve growth factor Brain-derived neurotrophic factor Neurotrofine: NT-3, NT-4/5, NT-6 Cytokine neuropoietice (neurokines) Familia Ciliary neurotrophic factor Leukemia inhibitory factor i cholinergic differentiation factor Cardiotrofina-1 Oncostatina M Growth promoter activity factor Tumor necrosis factor Liganzi pentru familia de receptori ai epidermal growth factor (p185erbB2, p160erbB3, p180erbB4) Neureguline Noul factor de difereniere a heregulinei Acetylcholine receptor-inducing activity Glial growth factors Fibroblast growth factors Transforming growth factors: (transforming growth factor-beta) Glial cell line-derived neurotrophic factor Neurturin (omolog al glial cell line-derived neurotrophic factor) Persephin (identic cu glial cell line-derived neurotrophic factor i neurturin) Osteogenic Protein-1 Bone morphogenetic proteins i growth differentiation factors Insulin-like growth factors Platelet-derived growth factor Hepatocyte growth factor Neurotransmitori i neuromodulatori Serine protease inhibitors: protease nexin-1 Familia hedgehog de proteine inductoare Proteine implicate n sinaptogenez: agrin, laminin 2, and ARIA (ACh-inducing activity) Neuroimmunophilins Pigment epithelium-derived factor Activity-dependent neurotrophic factor Angiogenesis growth factor Gangliozide

INHIBITORII I SECRETAZELORMai muli inhibitori de secretaz au fost identificai i pot fi utilizai n studii clinice. Oricum, consecinele toxice survin deoarece secretaza este esenial pentru transducia semnalului Notch pentru procesarea factorului de cretere epidermal (ErbB4) i a multor altor substrate. Eli Lilly and Co. au dezvoltat un inhibitor funcional de secetaz - LY450139. Rezultatele unui studiu multicentric, dublu-orb, placebo-controlat de 12 sptmni cu aceast molecul (30 mg n doz unic zilnic) administrat ca terapie adiional la inhibitorul de acetilcolinesteraz standard al pacientului a produs, la un grup limitat de pacieni, modificri msurabile ale -amiloidului n plasm i lichid cefalo-rahidian, dar nu a produs nici o modificare a scorului ADAS-Cog. (4)

TERAPIA DE IMUNIZAREn 1999 Schenk et al. (5) au imunizat mpotriva -amiloidului un oarece transgenic care supraexprima o form mutant de protein precursoare a amiloidului, prezentnd multe din caracteristicile patologice ale bolii Alzheimer. S-a demonstrat reducerea semnificativ a formrii plcilor de amiloid n viaa adult dac imunizarea a avut loc la natere. oarecii imunizai n decursul vieii au prezentat o reducere a progresiei bolii sugernd regresia patologiei de la baz. Un trial clinic randomizat a fost iniiat ntr-un studiu de faz II multicentric internaional asupra imunoterapiei active cu vaccin mpotriva amiloidului-42 (AN1792) plus adjuvant (QS-21) n 2001. Studiul a fost oprit n primele luni ale anului 2002 dup ce a fost descoperit o meningoencefalit subacut la aproximativ 5% dintre subiecii imunizai. n timp ce imunizarea activ a fost ntrerupt, subiecii au fost urmrii clinic i s-a sugerat c dezvoltarea unui nivel suficient de anticorpi ar putea ncetini progresia bolii. n plus au fost efectuate cteva autopsii asupra unor pacieni din studiu, sugernd clearance-ul anumitor plci amiloide. De asemenea, s-a constatat c subiecii cu niveluri mai ridicate de anticorpi au prezentat reduceri mai importante ale volumului cerebral pe

20


EFECTELE NEUROTROFICE I NEUROPROTECTOARE ALE CEREBROLYSINn practica clinic, singurul produs coninnd un amestec de fragmente active de diferii factori neurotrofici (peptide cu greutate molecular mic) este Cerebrolysin. Trialuri clinice recente au artat c Cerebrolysin mbuntete statistic semnificativ simptomatologia la pacienii cu boal Alzheimer uoar i moderat (6,7,8,9). Cercetarea experimental susine puternic efectele neuroprotectoare i neurotrofice ale Cerebrolysin pe modele experimentale de boal Alzheimer (10,11,12,13). Efectele neuroprotectoare ale Cerebrolysin se datoreaz reducerii produciei de A42. Aceast reducere este controlat prin scderea transportului APP la nivelul sinapsei. Se tie c doar APP fosforilat poate fi transportat n interiorul celulei. Astfel Cerebrolysin reduce fosforilarea APP prin scderea activitii CDK5 i a GSK3b. Acest mecanism a fost elucidat prin studiile efectuate de ctre Masliah et al. (San Diego University) (12).

Au existat speculaii conform crora AINS ar avea proprieti specifice de scdere a -amiloidului i astfel ar putea fi utile n tratamentul bolii Alzheimer printr-un mecanism alternativ. Tratamentul cu estrogeni Au existat anumite evidene epidemiologice indicnd c femeile post-menopauz care urmeaz tratament de substituie cu estrogeni ar putea fi protejate de dezvoltarea unei maladii Alzheimer. Este posibil ca estrogenii s aib un rol neuroprotector n amnarea debutului bolii, dar datele privind utilizarea estrogenilor ca i tratament pentru boala Alzheimer nu sunt pozitive. Un trial clinic randomizat, dublu-orb, placebocontrolat n boala Alzheimer uoar i moderat a euat n a demonstra beneficiile terapiei de substituie cu estrogeni pe parcursul a 12 luni. Nu au existat modificri ale rezultatelor n acest studiu i s-a pus problema trombozei venoase profunde ca i efect advers posibil. Un trial clinic adiional mai mic, de 6 sptmni, a euat de asemenea n a demonstra beneficiile prin gsirea vreunui efect benefic pentru tratamentul bolii Alzheimer cu estrogeni. n prezent nu exist date care s sugereze c estrogenii sunt utili n tratamentul bolii Alzheimer i nu sunt recomandai la ora actual pentru acest scop. Exist studii longitudinale n desfurare privind un posibil efect profilactic al estrogenilor n reducerea riscului de dezvoltare a demenei, dar aceste date urmeaz s fie disponibile (14,15). Terapia de scdere a colesterolului Dou studii clinice retrospective au indicat c exist o scdere n prevalena bolii Alzheimer asociat utilizrii de statine n scopul reducerii hipercolesterolemiei. Wolozin et al. au comparat prevalena bolii Alzheimer probabile la un grup de pacieni ce au primit statine cu pacieni ce primeau medicaie pentru tratamentul hipertensiunii sau al bolilor cardiovasculare. Au descoperit faptul c probabilitatea de a dezvolta boal Alzheimer a fost cu 60-73% mai redus la grupul tratat cu statine. Jick et al. au artat ntr-o analiz caz-control c riscul demenei era cu 70% mai mic la pacienii ce utilizau statine comparativ cu pacienii cu hiperlipemie netratat sau pacieni ce primeau alte medicamente hipolipemiante (fibrai, colestiramin, acid nicotinic). Studii pe animale au relevat o asociere a produciei de -amiloid i a celei de colesterol. Depleia

NERVE GROWTH FACTOR (NGF)Dr. Tuszynski i Dr. Irvine au prezentat rezultatele primilor pacieni tratai cu NGF prin instilare printr-o gaur de trepan cu implantarea NGF ca i terapie genic ex-vivo direct n creierul pacientului n nucleul lui Meynert. Investigatorii au utilizat fibroblati primari de la pacieni cu boal Alzheimer n stadiu timpuriu i au modificat genetic aceste celule s produc i s secrete NGF pentru a ncerca s amelioreze pierderea de celule colinergice. Tomografia cu emisie de pozitroni a evideniat un metabolism crescut al glucozei comparativ cu nivelul de baz, indicnd un efect colinergic al NGF. Testele cognitive la 6 i 18 luni au artat un declin mai redus dect cel ateptat, ns nici o mbuntire cognitiv statistic semnificativ.

TERAPIA PROFILACTICAntiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) Studii epidemiologice au indicat c utilizarea antiinflamatoarelor nonsteroidiene ar putea proteja mpotriva dezvoltrii bolii Alzheimer. Cu toate acestea nici unul din trialurile clinice randomizate nu a fost capabil s coroboreze aceste rezultate. n plus, s-a pus problema siguranei inhibitorilor de ciclooxigenaz 2 i a altor AINS. Aceast categorie de medicamente nu este la ora actual recomandat nici pentru tratamentul nici pentru profilaxia bolii Alzheimer n dezvoltare.


21

colesterolului pare s inhibe cile amiloidogenice ( i secretazele) stimulnd n schimb calea nonamiloidogenic ( secretaza). Un alt studiu randomizat, placebo-controlat, dublu-orb, a investigat posibilitatea ca statinele s modifice metaboliii colesterolului i s reduc nivelurile de A n lichidul cefalorahidian a 44 de pacieni cu boal Alzheimer (pn la 80 mg de simvastatin zilnic sau placebo timp de 26 de sptmni). Simvastatina a sczut semnificativ nivelurile de A 42 n lichidul cefalorahidian al pacienilor cu boal Alzheimer uoar, reducerea A42 fiind corelat cu reducerea 24S-hidroxicolesterolului. Masse et al. a publicat un studiu demonstrnd c tratamentul cu ageni hipolipemiani este asociat cu o progresie mai lent a declinului cognitiv la pacienii cu boal Alzheimer tratai astfel. Populaia de studiu a cuprins 342 de pacieni cu boal Alzheimer; 129 tratai cu ageni hipolipemiani; 105 cu hiperlipemie netratat i 108 cu profile lipidice normale. Pe parcursul unei perioade de observaie, ratele anuale de reducere (nrutire) ale Mini Mental State Examination au fost de 1.5 puncte pentru pacienii tratai cu ageni hipolipemiani, 2.4 puncte pentru pacienii cu hiperlipemie i 2.6 puncte pentru pacienii cu profil lipidic normal.

Aceste diferene semnificative statistic sugereaz c pacienii cu tratament hipolipemiant au beneficiat de un efect pozitiv de ncetinire a declinului funciei cognitive prin mijloace terapeutice independente de aciunea hipolipemiant. De asemenea este sugerat c lipidemia nu afecteaz evoluia bolii Alzheimer atta vreme ct nu exist o component vascular activ separat (16, 17). Simptomele noncognitive Relativ puine date exist despre acest subiect, dar situaia este pe cale s se schimbe. Simptome noncognitive cum ar fi anxietatea, depresia i psihoza pot atrna greu pe umerii pacienilor i aparintorilor. US Department of Health a ncercat realizarea unei metaanalize care s stabileasc relaia ntre diversele terapii i ntrzierea debutului sau/i ncetinirea progresiei bolii Alzheimer. Agenii terapeutici au fost clasificai n trei categorii: ageni modificatori ai neurotransmisiei colinergice cum ar fi inhibitorii de acetilcolinesteraz; ageni modificatori ai neurotransmitorilor noncolinergici/neuropeptidelor; ali ageni farmacologici au fost evaluai n trialuri clinice i pot fi prescrii pentru utilizarea clinic.

BIBLIOGRAFIE1. 2. 3. 4. Winblad B Maintaining functional and behavioral abilities in Alzheimer Disease. Alzheimer Disease and Ass Disorders, vol 15, suppl 1: 34-40, 2001 Santaguida P, Raina P, Booker L, Patterson C, Baldassarre F, Cowan D, Gauld M, Levine M, Unsal A Pharmacological Treatment of Dementia, AHRQ Publication No. 04-E018-2 April 2004 Sano M, Salloway S Moving from treatment to prevention in Alzheimers disease with vitamin E and estrogen. Psychiatric Times 1999; Siemers E, Quinn J, Kaye J, et al Effect of LY450139, a functional gamma-secretase inhibitor, on plasma and cerebrospinal fluid concentrations A-beta and cognitive functioning in patients with mild to moderate Alzheimers disease. Neurology. 2004;62(suppl5):A174. Abstract S17.001. Schenk D, Barbour R, Dunn W, et al Immunization with amyloidbeta attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse. Nature 1999;400:173-177 Ruether E, Husmann R, Kinzler E, Diabl E, Klingler D, Spatt J, Ritter R, Schmidt R, Taneri Z, Winterer W, Koper D, Kasper S, Rainer M and Moessler H (2001) A 28-week, double-blind, placebo-controlled study with Cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimers disease. Int Clin Psychopharmacol. 16:253-63. Ruether E, Alvarez XA, Rainer M and Moessler H (2002) Sustained improvement of cognition and global function in patients with moderately severe Alzheimers disease: a double-blind, placebocontrolled study with the neurotrophic agent Cerebrolysin. J Neural Transm Suppl. 265-75. Panisset M, Gauthier S, Moessler H and Windisch M (2002) Cerebrolysin in Alzheimers disease: a randomized, double-blind placebo-controlled trial with a neurotrophic agent. J Neural Transm. 109:1089-104. Bae CY, Cho CY, Cho K, Hoon Oh B, Choi KG, Lee HS, Jung SP, KimDH, Lee S, Choi GD, Cho H and Lee H (2000) A doubleblind, placebo-controlled, multicenter study of Cerebrolysin for Alzheimers disease. J Am Geriatr Soc. 48:1566-71. Windisch M (2000) Approach towards an integrative drug treatment of Alzheimers disease. J Neural Transm Suppl. 59:301-13. Satou T, Itoh T, Tamai Y, Ohde H, Anderson AJ and Hashimoto S (2000) Neurotrophic effects of FPF-1070 (Cerebrolysin) on cultured neurons from chicken embryo dorsal root ganglia, ciliary ganglia, and sympathetic trunks. J Neural Transm. 107:1253-62. Masliah E, Armasolo F, Veinbergs I, Mallory M and Samuel W (1999) Cerebrolysin ameliorates performance deficits, and neuronal damage in apolipoprotein E-deficient mice. Pharmacol Biochem Behav. 62:239-45. Francis-Turner L and Valouskova V (1996) Nerve growth factor and nootropic drug Cerebrolysin but not fibroblast growth factor can reduce spatial memory impairment elicited by fimbria-fornix transection: short-term study. Neurosci Lett. 202:193-6. Mulnard RA, Cotman CW, Kawas C, et al Estrogen replacement therapy for treatment of mild to moderate Alzheimer disease: A randomized controlled trial: Alzheimers Disease Cooperative Study. JAMA 2000; 283:1007-1015 Paganini-Hill A, Henderson VW Estrogen replacement therapy and risk of Alzheimer disease. Arch Intern Med 1996;156:2213-2217 Fassbender K, Simons M, Bcrgmann C,Stroick M, Lutjohann D, Keller P,Runz H, Kuhl S, Bertsch T, von Bergmann K, Hennerici M, Beyreuther K, Hartmann T Simvastatin strongly reduces levels of Alzheimers disease beta-amyloid peptides Abeta 42 and Abeta 40 in vitro and in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98:5856-5861. Masse I, Bordet R, Deplanque D, Al Khedr A, Richard F, Libersa C, Pasquier F Lipid lowering agents are associated with a slower cognitive decline in Alzheimers disease, Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 2005;76:1624-1629

10. 11.

12.

13.

5. 6.

14.

15. 16.

7.

8.

17.

9.

4

REFERATE GENERALE

ASPECTE PRIVIND C

revista romana neurologie - 2007 - nr.1

Documents