resultados de eficacia, seguridad y en el tratamiento de ... · ... velocidad de sedimentación...

Resultados de eficacia, seguridad y Resultados de eficacia, seguridad y calidad de vida de certolizumab pegol g

en el tratamiento de la artritis reumatoide

f A í il H léProf. A. Domínguez-Gil HurléHospital Universitario de Salamancap

Jefe del Servicio de Farmacia

Zaragoza, 23 de Septiembre de 2009e-mail: [email protected]

Pirámides del tratamiento del t iti t id (1983 2003)la artritis reumatoide (1983-2003)

20031983

?20031983

2ª LíneaBiológico

Ttos.experimentales

Penicilamina sales de oro

Metotrexato,azatioprina

M t t t (MTX)

MTX + Biológico*Medicina física,rehabilitación

Salicilatos,AINEs

Penicilamina, sales de oro,hidroxicloroquina

Metotrexato (MTX)Educación al paciente, reposo, aplicación de frío o calor

*cambio de anti-TNF, dosis o intervalo

Se promueve el uso precoz de un anti-TNF + metotrexato en pacientes l it i di l ó tique cumplan criterios que predicen un mal pronóstico

“Tratar ahora y no más tarde”

Artritis reumatoide:bj ti d l t t i tobjetivos del tratamiento

1. Reducir el dolor y la inflamación.

2 Favorecer la corrección postural2. Favorecer la corrección postural.

3. Conservar y mejorar la movilidad articular.

4. Prevenir deformidades.

5 A t l id d i t i5. Aumentar la capacidad respiratoria.

6. Mejorar la movilidad.j

7. Promover el apoyo psicológico.

8. Facilitar la reincorporación socio-laboral.

…todo comenzó en una representación de ópera en Berlín hace 100 añosópera en Berlín hace 100 años

El cazador furtivo (Der Freischütz) – Carl María von Weber (1821)

Diagramas de Paul Ehrlichque anticipan el conceptoque anticipan el concepto

de “Bala Mágica”

Paul Ehrlich (1854-1915)

Ingeniería de anticuerpos:ió d Fsupresión de Fc

Unión antígeno

Activacióncomplemento

pesa

da

Unión amacrófagos C

aden

a p

Aclaramiento de Nanobodies®

vs anticuerpos

Semi-vida de eliminación

tamaño

Varios minutos Varias semanas

scFvFab

IgGtamaño

Nb

“Cut-off” renaldiabody+ trímeros, tetrámeros, ...

“Binding” secundario FcRnanti-HSA o Pegilación

, ,

Ingeniería de CHO de IgG o mutagénesis de anticuerpos (ej. H310, H435)(ej. H310, H435)

Farmacocinética-Farmacodinamiati TNF lfanti-TNF alfa

mbr

ana

FormaciónTNF

Cinética TNF

tran

smem

Cinética anti-TNF

RespuestaAnticuerpo

FARMACODINAMIA

y al

TN

F t

SangreAbsorción

Respuestaclínica

Anticuerpomonoclonal

NF

solu

ble

Lugar deacción

nión

al T

N

F ióCinética TNF Modelos pK/pD

UFormaciónTNF

Farmacocinética de certolizumab pegol(D = 200 mg) (vía SC)(D = 200 mg) (vía SC)

tmax = 54 - 171 horas

100

mL

)

max

Vd = 6,4 litrost1/2 = 14 días

10

rica

(μg/

m

1

ntra

ción

sér

0 1

Con

cen

0,140 50 600 10 20 30

Tiempo (días)

Baker M, 2006

La pegilación reduce el aclaramiento plasmático y facilita el acceso a los tejidos inflamados

“Enhanced vascular permeability andt ti ff t” (EPR)retention effect” (EPR)

“La mayor exposición del certolizumab pegol en el lugar de la inflamación en relación

“EPR effect”

a otros anti-TNF no pegilados puede ser una importante consideración terapéutica”Palframan R, 2009

20 kDa 200 kDa

EPR effect

“No EPR effect”

“ t ff l”

IDEAL

“cut-off renal”(30-50 kDa)

Los conjugados poliméricos hidrófilos aumentan la

Molécula pegilada

Los conjugados poliméricos hidrófilos aumentan la permeabilidad y el tiempo de retención extravascular

Certolizumab pegol es el primer anti TNF desprovisto de la regiónCertolizumab pegol es el primer anti-TNF desprovisto de la regiónFc, formado por un fragmento Fab pegilado de un anticuerpomonoclonal humano e indicado en el tratamiento de la artritisreumatoide.

La pegilación consiste en dos cadenas de 20 kDa de polietilenglicolp g p gque reduce su aclaramiento con una semi-vida de eliminación de 14días. Ello permite ampliar el intervalo posológico y mejorar lad ifi iódosificación.

Certolizumab pegol accede más a los tejidos inflamados que losanticuerpos anti-TNF como adalimumab e infliximab. La mayorpenetración y retención tisular es consecuencia de la pegilación.

Certolizumab pegol, a diferencia de otros anti-TNF, presenta eldenominado “enhanced vascular permeability and retention (EPR)effect”effect .

La artritis reumatoide es unaLa artritis reumatoide es una

enfermedad sistémica crónica, progresiva y

discapacitante que lleva asociada una alta

morbimortalidad. Provoca un deterioro en la

calidad de vida de los pacientes y un altocalidad de vida de los pacientes y un alto

impacto económico en términos de costesimpacto económico en términos de costes

directos y perdida de productividad

Eficacia del tratamiento de laartritis reumatoideartritis reumatoide

Calidadde vida

Actividad de laenfermedad

Estadofuncional

Radiología

SF-36SIP

Criterio derespuesta

ACR PuntuaciónSh SIP

NHP

Criterio derespuesta

HAQ-DI Sharp

AIMSA QO

respuestaEULAR

Índice RA-QOLRADAR

Actividad de laenfermedad

DAS

ÍndiceLarsen

ACR20 es el criterio más utilizado en los ensayos clínicos

Eficacia de certolizumab pegol*: ensayos clínicos (I)

TERAPIA COMBINADARAPID 2RAPID 1

Placebo + MTX (n = 127)CZP 200 mg + MTX (n = 246)

CZP 400 mg + MTX (n = 246)


CZP 400 mg + MTX (n = 390)

60

80

60

80

%)

%) 58,8 60,8

57,3 57,6

20

40

20

40

Paci

ente

s (%

Paci

ente

s (%

37,1 39,9

21,4 20,613 6

32,5 33,1

15 9

0

20

ACR20 ACR50 ACR700

20

ACR20 ACR50 ACR70

7,63,0

13,6

3,1 0,8

15,910,68,7

RAPID 1,2: Rheumatoid Arthritis Prevention of structural DamageFAST 4 WARD: eFicAcy and Safety of cerTolizumab pegol-4 Weekly dosAge in RheumatoiD arthritis

Mease PJ, 2009*Eficacia del tratamiento en la semana 24

Eficacia de certolizumab pegol*: ensayos clínicos (II)

TERAPIA COMBINADA



80

CZP 400 mg + MTX (n = 390) CZP 400 mg + MTX (n = 246)

•••••• • •

80

•• ••(%

)

(%)

40

60••

••

•••• • • • • • • • •••••

•

• • • • • • • • ••

40

60

••

••

••

•• • • • •

2 -P

acie

ntes

(

1 -P

acie

ntes

(

0

20••••••••••• • • • • • • • ••

0

20

••• •••

•••

••• • • •• • • •RA

PID

2

RA

PID

1

0 4 8 12 16 20 240 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

SemanasSemanas

Mease PJ, 2009*Eficacia del tratamiento en la semana 24

Certolizumab pegol presenta unefecto rápido y sostenidoefecto rápido y sostenido

Semana 4 Semana 12Semana 1

CZP CZP CZPPlacebo 200 mg Placebo 200 mg Placebo 200 mg(n=199) (n=393) (n=199) (n=393) (n=199) (n=393)

Semana 4 Semana 12Semana 1

% cambio situación basalarticulaciones tumefactas -4,5 -18,2 -10,3 -37,3 -10,7 -56,7articulaciones dolorosas -6 7 -18 9 -11 4 -36 2 -10 8 -52 6articulaciones dolorosas 6,7 18,9 11,4 36,2 10,8 52,6valoración global del médico -3,3 -19,0 -9,4 -35,2 -11,8 -49,7valoración global del paciente -2,9 -12,9 -6,5 -10,4 -4,9 -38,3valoración del dolor por el paciente 1 0 20 6 5 0 26 6 4 8 38 2valoración del dolor por el paciente -1,0 -20,6 -5,0 -26,6 -4,8 -38,2HAQ-DI -2,4 -13,5 -5,4 -21,5 -8,2 -30,4

Relación al valor basal mediageométrica (CV)

ESR 0,96 0,73 0,90 0,59 0,84 0,53CRP 1,01 0,35 0,97 0,44 0,87 0,45

Keystone E, 2008ESR: velocidad de sedimentación globularCRP: proteína C reactivaCZP: certolizumab pegol

Simulación de exposición-respuesta (ACR20) decertolizumab pegol en el tratamiento de la artritis reumatoidep g

Con cargaSin carga

Modelo de efectos-mixtos de Markov

0 6

0,7Sin cargaPlacebo

0,5

spue

sta

0,6

0,3

0,4

ión

de r

es

0,2

,

Prop

orci

0,1

0,00,010 20 30 40 50 600

Tiempo (semanas)Lacroix BD, 2009

Certolizumab pegol: inhibición de la progresiónradiológica del daño estructuralradiológica del daño estructural


Rapid 1 (semana 52)


Rapid 2 (semana 24)

2,4

2,8

3,2CZP 400 mg + MTX (n = 390)

ón b

asal

1

1,4CZP 400 mg + MTX (n = 246)

n ba

sal2,8 1,2

1,2

1,6

2

desd

e si

tuac

ió

0,2

0,6

esde

situ

ació

n

1,5 1,4

0,7

0,1

0,5

0,10,2

0

0,4

0,8

mTSS Erosión JSN

Cam

bio

d

-0,6

-0,2

Cam

bio

de

0,1 0,0

0,40,2

0,40,2

,

-0,3

,

-0,1

-0,4mTSS Erosión JSN 0,6 Erosión JSNmTSS

La radiología es considerada el “gold standard” para valorar la progresión del daño estructural

Mease PJ, 2009CZP: certolizumab pegol; mTSS: puntuación Sharp modificada; JSN: puntuación JSN

progresión del daño estructural

Distribución de incapacidad ent iti t id ( 64 647)artritis reumatoide (n=64.647)

6000

4000are

cuen

cia

2000

Fr

01 30 21 30 2

Puntuación (HAQ-DI)Krishnan E, 2004

Certolizumab pegol: mejora de la funcionalidad física

HAQ-DI (terapia combinada)

RAPID 2(semana 24)

RAPID 1(semana 52)0,2

ació

n ba

sal

-0,1

0

0,1

o de

sde

situ

a

-0,4

-0,3

-0,2 MCID-0,14

-0,18

Cam

bio

0 7

-0,6

-0,5

0,4

-0,50 -0,50

-0,60-0,63-0,7



0,63

Mease PJ, 2009HAQ-DI: Health Assessment Questionnaire-Disease Index

g ( )

CZP 400 mg + MTX (n = 246)

g ( )

CZP 400 mg + MTX (n = 390)

Población sana ajustada por edad y sexoFunción física

Salud mental R l fí i

j p yCZP 200 mg (semana 100)CZP 200 mg (semana 12)Situación basal

Salud mental Rol físico

Estado Doloremocional

Certolizumab pegol (200 mg/2 semanas) mejora las 8 dimensiones del SF-36 en la

Función social Saludgeneral

jevaluación de la calidad de vida

relacionada con la salud

Vitalidad

general

Adaptado de Ware y Sherbourne (1992)

Eficacia de certolizumab pegol en laartritis reumatoideartritis reumatoide

1. Certolizumab pegol más MTX reduce significativamente los signos y síntomasd l i i id i hib l ió d l d ñ i l ide la artritis reumatoide e inhibe la progresión del daño articular en pacientesque no responden adecuadamente al tratamiento con MTX.

2. Los beneficios clínicos del certolizumab pegol se manifiestan desde el inicio del2. Los beneficios clínicos del certolizumab pegol se manifiestan desde el inicio deltratamiento ya que una proporción significativa de pacientes alcanza larespuesta ACR20 después de una semana desde el inicio de la terapia.

3 L d l li b l (ACR20 ACR50 ACR70) i3. La respuesta del certolizumab pegol (ACR20, ACR50 y ACR70) se mantiene enel tiempo al menos 52 semanas.

4. Certolizumab pegol se asocia, de acuerdo con las resultados de los ensayos4. Certolizumab pegol se asocia, de acuerdo con las resultados de los ensayosclínicos, con una baja incidencia de discontinuación del tratamiento (5,3 por 100pacientes-año).

5 L i ió l “di f ló i ” l ió i TNF5. La mayor exposición en la “diana farmacológica” en relación a otros anti-TNFpuede ser responsable de la rapidez en la respuesta y de una posible mayorefectividad del tratamiento.

6. Certolizumab pegol mejora todas las dimensiones en la escala de calidad de vida(HAQ-DI y SF-36).

Inmunogenicidad deproteínas recombinantes

Proteína Paciente N i i id dInsulinasG-CFS

Proteína Paciente No inmunogenicidad

Inducción No efectoanticuerpos

No efecto

Reacción cruzadacon proteínas y posibles

efectos adversos.

Efectos biológicosneutralizados y posible

fracaso terapéutico.Ej. anticuerpos, Alteración

K/ D Ej. EPO, MGDFj p ,factor VIII,Interferones

pK/pD

Desarrollo de anticuerposanti-infliximab

imab

(%) 3 meses 6 meses1,5 meses

anti-

infli

xitic

uerp

os a

Ant

S-infliximab (μg/mL) S-infliximab (μg/mL)S-infliximab (μg/mL)

Bendtzen K, 2006

Relación respuesta EULARy anticuerpos anti-adalimumaby anticuerpos anti adalimumab

Respondedores moderados No respondedoresRespondedores

100

80

ente

s)

60

% d

e pa

cie

40

pues

ta (%

20

Res

p

0Bajo anti-adalimumab

(n=10)Alto anti-adalimumab

(n=11)No anti-adalimumab

(n=100)Bartelds G, 2009

Seguridad del tratamiento concertolizumab pegolcertolizumab pegol

1 Los fármacos biotecnológicos pueden producir inmunogenicidad La1. Los fármacos biotecnológicos pueden producir inmunogenicidad. Laproducción de anticuerpos puede modificar el perfil farmacocinético dela proteína y reducir o anular los efectos terapéuticos.

2. Los anticuerpos a certolizumab pegol se han detectado entre el 5 y el12% de los pacientes tratados durante 12 meses.

3. Con certolizumab pegol la presencia de anticuerpos no modifica laintensidad y duración de la respuesta.

4. Certolizumab pegol no provoca citotoxicidad dependiente delcomplemento, que ha sido asociada con la incidencia de infeccionesintracelulares.

5. A diferencia de otros agentes anti-TNF, certolizumab pegol no producecitotoxidad dependiente del anticuerpo, necrosis de neutrófilos oincremento de la apoptosis.

Citotoxidad de diferentes anti-TNF*

•• Etanercept Infliximab

•••

• EtanerceptAdalimumab

bCertolizumab pegol

vas (

%)

vas (

%)

40

60

• •• • •60

80

•• • •

las P

I-po

sitiv

las P

I-po

sitiv

20

40

•

•

•

•

•40••

•••

Cél

ul

Cél

ul

•• • ••0• • • ••

••••

20

00 5 1 10 10000 001 0 01 0 1 1 10 1000

• ••

•••

••

Concentración sérica (μg/mL)Concentración sérica (μg/mL)

0,5 1 10 10000,001 0,01 0,1 1 10 1000

Certolizumab pegol carece de la región Fc y no puede

Bourne T, 2008

Certolizumab pegol carece de la región Fc y no puede, por tanto, fijar el complemento

*Citotoxicidad dependiente del complemento

Mecanismo de acción: propiedadesd l ti TNFde los anti-TNF

Aumento Inhibiciónde células producción

Anti-TNF TNF CDC ADCC apoptósicas citoquinas

Infliximab Si Si Si Si Si

Etanercept Si Si Si Si No

Ad li b Si Si Si Si SiAdalimumab Si Si Si Si Si

Certolizumab Si No No No Sipegol

Bourne T, 2008

pegol

ADCC: citotoxicidad dependiente del anticuerpoCDC: citotoxicidad dependiente del complemento

Riesgos y precauciones en el uso de anti-TNFen artritis reumatoide

Adalimumab Certolizumab pegol InfliximabInfecciones graves X X XInfecciones graves X X XTuberculosis X X XReactivación hepatitis B X X XUso con anakinra X XUso con anakinra X XEfectos neurológicos X X XEfectos hematológicos X X XTumores X X XTumores X X XHepatotoxicidad XFallo cardiaco X X XInmunosupresión X XInmunosupresión X XSíndrome tipo lupus XVacunación X X XAutoanticuerpos X X XAutoanticuerpos X X XHipersensibilidad X X XAlergia a látex XCategoría embarazo B B B

Cada D, 2008

Categoría embarazo B B BLactancia No recomendado No recomendado No recomendado

A pesar de la eficacia demostrada de los anti TNF-α, la

respuesta no es óptima en todos los pacientes tratados (20respuesta no es óptima en todos los pacientes tratados (20-

40%). En algunos pacientes la respuesta es adecuada

inicialmente pero disminuye a lo largo del tratamiento. En

otros se forman anticuerpos que reducen su eficaciaotros se forman anticuerpos que reducen su eficacia.

Algunos no toleran el tratamiento debido a reacción de

infusión/inyección. Finalmente, en algunos casos aparecen

reacciones adversas como infecciones recurrentes oreacciones adversas como infecciones recurrentes o

reacciones cutáneas.

Causas de interrupción del tratamientocon inhibidores TNFcon inhibidores TNF

COMPLICACIONES INFECCIOSASInfección graveTuberculosisTuberculosisInfecciones oportunistas

OTRAS (raras)Síndrome tipo LupusEnfermedad desmielinizante

i f

( )

LinfomasInsuficiencia cardiacaVasculitis

ANTICUERPOS ANTIQUIMÉRICOS HUMANOS (HACA)

FRACASO EN LA RESPUESTA CLÍNICAFRACASO EN LA RESPUESTA CLÍNICA

Impacto económico de lat iti t idartritis reumatoide

Las enfermedades reumáticas están consideradas el segundo grupoLas enfermedades reumáticas están consideradas el segundo grupode más alto coste, después de las enfermedades cardiovasculares(Fautrel B, 2002).

Los costes indirectos son muy elevados: 35% de los pacientes conincapacidad laboral a los 10 años (50% menos que en 1987)(A th iti Rh ti 2008)(Arthritis Rheumatism, 2008).

El dolor (mm/VAS) y el factor reumatoide (Rose-Waaler/UI/mL) sonb di t d l t t t l d l AR (Fli E 2009)buenos predictores de los costes totales de la AR (Flipon E, 2009).

El Stanford Health Assessment Questionnaire (HAQ) a los 6 meses esútil para predecir los costes indirectos asociados a la pérdida deútil para predecir los costes indirectos asociados a la pérdida deproductividad (Pnolakka K, 2009).

El coste de biológicos en artritis reumatoide 16 010 20 000 $/añoEl coste de biológicos en artritis reumatoide 16.010-20.000 $/año(Nurmohamed MT, 2005).

Coste-efectividad de anti-TNF después del fracaso terapéutico con dos DAME en combinación con metotrexato (procedentes

análisis del NICE)

90.000

100.000£Adalimumab

Etanercept

70.000

80.000 Infliximab

40 000

50.000

60.000

20.000

30.000

40.000

0

10.000

No HAQHAQNo HAQHAQ Qprogresión

Qprogresión

Uso precoz

Qprogresión

Qprogresión

Uso retrasadoFerdinand Breedvald, 2009

Mejora de productividad en el tratamiento concertolizumab pegol (WPS-RA)*certolizumab pegol (WPS RA)

CZP 400 mg + MTX vs placebo + MTX

CZP 200 mg + MTX vs placebo + MTX

•40

50

Días de trabajo ganados

••

•30

Mejora de productividad

j g

Día

s

••

••••10

20

•••• ••0

1 6 123Meses de tratamiento

Kavanaugh A. EULAR, 2008*WPS-RA: Work Productivity Survey específico para AR.RAPID 1 (n=982), RAPID 2 (n=619)

Uso de anti-TNF en el “mundo real”

Escalado de dosis secundarioEscalado de dosis a los 12 meses

p < 0,001p < 0,001

Escalado de dosis secundarioa los 12 meses

Escalado de dosis a los 12 meses

30

35

40 36%

25

30

35

29%

p ,

15

20

25

acie

ntes

(%)

16%

p = 0,001

15

20

25

acie

ntes

(%)

p < 0,001

0

5

10

Pa

7%

0

5

10Pa 8%<1%(n=3)

Adalimumab InfliximabEtanerceptAdalimumab InfliximabEtanercept

Estudio DART (Drug Utilization and Dosis Patterns Assessment: a retrospectiveEstudio DART (Drug Utilization and Dosis Patterns Assessment: a retrospectiveobservational study of subjects treated for rheumatoid arthritis). Am Rheum Dis 2008;67 (Suppl 11): 330

¡La remisión es posible!

“La remisión de la artritis reumatoide es un objetivo

¡La remisión es posible!

La remisión de la artritis reumatoide es un objetivo

real y accesible que está relacionado con el resultado

terapéutico a largo plazo, pero su consecución depende

de la administración de tratamientos eficaces en fasesde la administración de tratamientos eficaces en fases

precoces de la enfermedad y en mantener un control

estricto de la actividad y la progresión de la lesión

i l ”articular”Eular 2008

C E d R t l íCongreso Europeo de Reumatología

Muchas gracias porvuestra atención

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Nota: Certolizumab pegol es un producto no comercializado en EspañaNota: Certolizumab pegol es un producto no comercializado en España

Nota: Certolizumab pegol es un producto no comercializado en EspañaNota: Certolizumab pegol es un producto no comercializado en España

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