respuesta inmune a la infección por mycobacterium tuberculosis. una revisión de la literatura

8/16/2019 Respuesta inmune a la infección por Mycobacterium tuberculosis. Una revisión de la literatura.

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Patricia Gorocica Rosete y cols.

300 Rev Inst Nal Enf Resp Mex

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Rev Inst Nal Enf Resp MexVolumen 12 - número 4Octubre - diciembre 1999Págs. 300-304

Trabajo de revisión

* Depto. Bioquímica, INER‡ Depto. Bioquímica, Facultad de Medicina, UNAM

Correspondencia: Patricia Gorocica Rosete Depto. Bioquímica, Unidad de Investigación, INERCalzada de Tlalpan No. 4502, Col. Sec. XVI 14080, México, D. F.

Trabajo recibido: 02-IX-99; Aceptado: 29-XI-99

RESUMENEl óxido nítrico es un regulador importante de diversas funciones fisiológicas y además, es un fac-tor que contribuye a la respuesta inmune innata.Su efecto también puede estar relacionado a pro-cesos patológicos como el asma o la inflamacióncrónica.Objetivo: En este trabajo se revisaron algunos as-pectos bioquímicos, inmunológicos y fisiopatoló-gicos del óxido nítrico.

ABSTRACT Nitric oxide is an important regulator of variousphysiological functions and, additionally, a factorwhich contributes to the nonspecific immune re-sponse. Nitric oxide may also be associated topathological processes such as asthma and chronicinflammation. The present article reviews some of the biochemical, physiological and immunologicalaspects of nitric oxide.

INTRODUCCIÓNEl óxido nítrico (ON), es un radical muy inestable encondiciones aeróbicas, el cual inicialmente fue considerado

como un contaminante atmosférico, pero posteriormentese descubrió que era producido por numerosas células delos mamíferos y tenía diversas funciones biológicas. Actual-mente, se han definido dos funciones principales de él; unarelacionada con la comunicación celular y otra relacionadacon la citotoxicidad. La primera está asociada al papel delON como mediador con efectos pleiotrópicos, y la segundaal efecto microbicida y tumoricida en procesos comprendi-dos dentro de la inmunidad inespecífica.

El ON tiene un amplio espectro de acción y se haencontrado en numerosos organismos, tales como las

esponjas, los insectos, las ranas y hasta en las plantas1

. Su vida media y su acción biológica son muy cortas, ya quees rápidamente oxidado a nitrito (N0

2–) y nitrato (N0

3–). La

cantidad de ON producida está estrechamente relaciona-da a algunos eventos biológicos como el choque séptico,la reacción contra injerto, el cáncer, la función cardiaca, lapresión arterial, el funcionamiento neuronal, la artritis y enmúltiples infecciones2.

Los mecanismos de citotoxicidad del ON aún no estánmuy claros, pero participan diversas vías que llevan a lascélulas a procesos apoptóticos o necróticos. El ON ejerce suefecto principalmente en la membrana, el citoplasma y elnúcleo de las células. La citotoxicidad del ON en lossistemas biológicos está relacionada a su capacidad de

difusión celular, a su autooxidación y a la reacción consuperóxidos para formar peronitritos (ONOO–)3. El ONdifunde a grandes distancias de la célula que lo produce, porlo que puede reaccionar con diversas proteínas especial-mente las que contienen centros de fierro o azufre, pero lareacción del ON con el O

2– tiene una cinética de difusión

limitada. En la autooxidación, el ON reacciona con oxígenomolecular para formar un agente electrofílico como el N

2O

3(óxido nitroso) relacionado con la desaminación del DNAy eventos que pueden inducir mutagénesis (Figura 1). El

Óxido nítrico, una molécula multifuncionalPatricia Gorocica Rosete*Raúl Chávez Sánchez ‡Ricardo Lascurain Ledesma*Blanca Espinosa Mancilla*Edgar Zenteno Galindo*

Palabras clave: Óxido nítrico, asma y citotoxicidad.

Key words: Nitric oxide, asthma, cytotoxicity.

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peronitrito (ONOO–) es un poderoso agente oxidante que

reacciona con el DNA, las proteínas y los lípidos de membra-na celular dañando y causando la muerte de la célula4.

PRODUCCIÓN DEL ÓXIDO NÍTRICOEl ON es sintetizado a partir de L-arginina por la enzimaÓxido Nítrico Sintetasa (ONS). Existen por lo menos tresisoformas de la ONS que son capaces de reaccionar conformas reactivas del oxígeno y moléculas biológicas paraformar una gran cantidad de productos finales, incluyendoNO

2–, NO

3– (nitritos y nitratos) y S-nitrosotioles4. Todas las

isoformas de ONS catalizan la oxidación de la L-arginina,dando lugar a la formación de óxido nítrico y L-citrulina.El mecanismo de acción de la NOS no se conoce bien, peroparticipan varios cofactores como el FAD, FMN, NADPH,

tetrahidrobiopterina en la transferencia de electrones yademás utiliza una fuente de tiol y para la ONS constitutivauna proteína accesoria llamada calmodulina para la acti- vación de la enzima4. Dos de estas isoformas de la enzimaONS son constitutivas en algunas células y una tercera esinducible después del estímulo5. Las 2 óxido nítricosintetasas constitutivas (ONSc) están relacionadas conbajos niveles de producción de ON. Una de ellas, sepresenta en todas las neuronas (ONScn), tiene un pesomolecular de 160 kDa y está implicada en la regulación de

la transmisión sináptica en el sistema nervioso central y enla regulación del flujo de sangre al cerebro. La otraisoforma constitutiva, se presenta en las células endoteliales(ONSce), tiene un peso molecular de 133 kDa y juega unpapel importante en función del endotelio y en lahomeostasis cardiovascular5. Ambas isoformas constitutivas son inactivas hasta que los niveles de calcio intracelularse incrementan. El calcio se une a la calmodulina forman-do un complejo que se une a la ONS para activarla. Parauna correcta actividad de la enzima se requiere de NADPHy tetrahidrobiopterina como cofactores6.

Finalmente, la isoforma inducible de la óxido nítricosintetasa (ONSi) se encuentra presente en la mayoría de lascélulas de mamíferos, principalmente en macrófagos, enhepatocitos y células de músculo liso. Esta enzima estáasociada a mecanismos de defensa del huésped tanto in-flamatorios, como inmunológicos6. La ONSi tiene un pesomolecular de 130 kDa y una homología del 65% con laONScn. Se expresa en respuesta a la acción de algunastoxinas bacterianas como los lipopolisacáridos y algunascitocinas como la IL-1, INF γ y TNF α y está asociada a laproducción de altos niveles de ON7. La ONSi no requiere decalcio ni de calmodulina para activarse, pero al igual que lasformas constitutivas, sí se requiere de NADPH, FAD, FMN ytetrahidrobiopterina como cofactores para su actividad8. Aunque en macrófagos humanos no se han encontradoevidencias de producción de tetrahidrobiopterina, si hayproducción del la ONSi9.

El ON sintetizado por las ONSc, tiene una vida mediamuy corta de segundos a minutos, en cambio el ON sin-tetizado por ONSi está presente por largos periodos detiempo que van de horas a días. La mayor diferencia entrela actividad de una y otra es la cantidad de ON generadapor cada enzima, más que la relación con su vida media6.

PAPEL FISIOLÓGICO DEL ÓXIDO NÍTRICOLas características fisicoquímicas del ON favorecen diver-sas reacciones bioquímicas, por lo cual puede modular unagran cantidad de procesos positivos o negativos para elorganismo, de los cuales algunos son dependientes y otrosindependientes de la guanilato ciclasa. Una función prima-ria del ON es activar a la enzima guanilato ciclasa solublepara incrementar los niveles de GMPc en algunos sistemasincluyendo el vascular y el nervioso. La acción del ONtambién puede ser totalmente independiente de la activa-ción de la guanilato ciclasa (Tabla 1)8.

El efecto fisiológico del ON se puede enfocar hacia lossistemas cardiovascular, nervioso, muscular e inmune:

1) En el sistema cardiovascular el ON producido por elendotelio vascular es responsable de la respuesta vasodilatadora esencial para la regulación de la presiónarterial. Tiene efecto inhibidor sobre la agregaciónplaquetaria, además de que protege contra la hipoxiapulmonar y participa en el control de la circulación colate-ral. Se asocia también a la fisiología de la erección delpene, al producir relajación del cuerpo cavernoso.

2) En el sistema nervioso está relacionado con losprocesos que dan lugar a la memoria y al aprendizaje.

Figura 1. El ON se produce a partir de la L-arginina por la acciónde la óxido nítrico sintetasa y algunos cofactores como el NADPH,FAD, FMN y tetrabiopterina. En el caso de la ONS se requiere,además, la participación de la calmodulina y calcio para activarse.

L-ARG-tRNA ORNITINA+UREA

L-ARGININA

NADPHO2

NADP-+

H2O

NOS + COFACTORES(NADPH, FAD)

N-OH-ARGININA

ONO

2

NITRITOS/NITRATOS

ON + O2

ONOOO

NO2

N2O

3

NO + O2

ONOO-

NO + H2O2

1O2

L-CITRULINA

Formación de óxido nítrico


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También está asociado a otros procesos como la visión, laolfación, la conducta y a la transmisión sensorial6.

3) Altas concentraciones de ON están implicadas en laosteogénesis ya que en los fibroblastos de ratones Balb-c,el ON disminuye la concentración de calcio citosólico libre,impidiendo la remodelación de hueso al inhibir la activi-dad de los osteoclastos10 siendo éste un mecanismo inde-pendiente de GMPc11.

4) El ON contribuye a la vasodilatación y relajación noadrenérgica y no colinérgicas de la musculatura traqueal,dilatación de la musculatura del estómago, aumento de lapresión intragástrica. Por lo contrario, la ausencia del ONpuede producir hiperreactividad de la vejiga urinaria,disminución de la capacidad vesical12.

5) Finalmente, en el sistema inmune su acción es inespecíficahacia las células tumorales o hacia microorganismos, pero

también se le ha asociado a mecanismos de daño tisularasociado a injertos12, así como en la inhibición de la oxidaciónde lípidos por las vías de la lipo y ciclooxigenasa13.

EFECTO CITOTÓXICO DEL ÓXIDO NÍTRICOLa citotoxicidad del ON tiene mayor relación con losproductos de la ONSi que de las ONSc. Células activadascomo los macrófagos, neutrófilos y células endotelialespueden producir intermediarios reactivos del oxígeno porreacciones de oxidación y reducción a partir de compues-tos formados in vivo. Algunos de estos compuestos son elH

2O

2, O

2–, OH,

el oxígeno singulete (1O

2) y el ON (Tabla

1), algunos de éstos tienen funciones biológicas importan-tes como moléculas microbicidas y citocidas6.

Las bajas concentraciones de óxido nítrico producidasen cultivos de macrófagos (4-5 μM) pueden difundir acélulas vecinas. La distancia de difusión puede ser de 150-300μm de diámetro en 4-5 segundos y puede lisar el 100%de células singénicas en 15 h, al producir modificacionesquímicas y alterar el potencial de membrana de las célulasafectadas, a través de la activación de canales de K +, Ca2+y ATPasas6. Aparentemente el ON es autooxidado des-pués de alcanzar su blanco, por lo que es difícil calcular suconcentración tóxica14.

El ON puede reaccionar con los grupos SH– de las pro-teínas, por lo que inhibe enzimas intracelulares SH–depen-

dientes como la aconitasa (complejo I y II)

15

, afectandomecanismos de transducción y transcripción de las células.El ON también inactiva otras enzimas importantes como laproteína cinasa C, la gliceraldehído 3-fosfato deshidro-genasa, la fosfotirosin fosfatasa y a la creatinin cinasa,entre otras, por lo que se altera el metabolismo celular16.

El ON altera moléculas asociadas a las membranasmitocondriales como la NADH-ubiquinona oxidorreductasa(complejo I) y la succinato ubiquinona oxidorreductasa(complejo II) y el citocromo oxidasa C (complejo IV), porunión reversible a su grupo hemo por lo que la cadenarespiratoria se ve afectada17. En el núcleo el ON inducetransición de G:C ⇒ A:T y la ruptura del DNA; ambosprocesos son consecuencia de la N-nitración de los

desoxirribonucleótidos. Además, el ON inactiva diversasenzimas involucradas en la reparación del DNA, teniendoimportantes consecuencias biológicas. El daño producidoal DNA induce mutaciones, necrosis o apoptosis18-20.

EFECTO MICROBICIDA DEL ON ENMACRÓFAGOSLos macrófagos son las primeras líneas de defensa contrainfecciones, pero también son células huéspedes para eldesarrollo de muchos microorganismos patógenos, tenien-do su hábitat dentro o fuera del fagolisosoma. A pesar de losdiversos mecanismos microbicidas dependientes o no deloxígeno6, muchos microorganismos viven satisfactoriamen-te en el interior del macrófago, pero en ocasiones pueden ser

eliminados por el propio macrófago infectado, si éste esactivado por ciertas citocinas. En macrófagos tisulares resi-dentes se producen pequeñas cantidades de ON; en cam-bio, en macrófagos activados durante la respuesta inmunein vivo o expuestos a la acción de citocinas in vitro aumentala producción del ON21.

En algunas infecciones producidas por microorganismosintracelulares de los géneros Leishmania y Mycobacterium,así como los parásitos intracelulares Toxoplasma gondii,Trypanosoma cruzi ni los mecanismos microbicidas depen-

Tabla 1. Funciones de la óxido nítrico sintetasa.

A. ONSc ON Guanilil cGMP a) Relajación(Ca2+ dependiente) pequeñas ciclasa (Aumento) b) Agregación

cantidades plaquetaria(FISIOLÓGICO)

B. ONSi ON Respiración mitocondrial (disminución)(Ca2+ independiente) grandes Aconitasa (disminución)

cantidades Otras enzimas FeS (disminución)(TÓXICO) Daño DNA

Defensa contra microorganismos y tumoresDaño tisular y procesos inflamatorios

La función de la ONSc está relacionada a la producción de pequeñas cantidades de ON y a efectos fisiológicos normales, la función dela ONSi está relacionada a la producción de grandes cantidades de ON y a la respuesta inmune inespecífica, además de efectosinflamatorios y citotoxicidad.


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dientes ni los independientes de oxígeno son suficientespara eliminar al parásito, ya que éstos poseen diversasestrategias para evitar su destrucción. En caso de Leishmaniay Mycobacterium bovis los macrófagos activados por cito-cinas principalmente relacionadas con inflamación como elINF γ y TNFα21,22, pueden destruir a los microorganismos.La destrucción del parásito se lleva a cabo por la produc-ción del ON y productos inorgánicos derivados de él apartir de la L-arginina.

La oxidación de la L-arginina para la síntesis del ON yla actividad citotóxica tumoricida o microbicida delmacrófago requiere de múltiples señales provenientes dela respuesta inmune en una secuencia definida. El primerestímulo lo proporciona el INF γ , seguido de una segundaseñal con lipopolisacárido bacteriano (LPS), elmuramildipéptido (MDP) o el TNFα. Las células expuestassimultáneamente a las dos señales producen gran cantidadde NO

2–, con gran actividad tumoricida21,22.

El TNF α juega un papel integral en la respuesta contrainfecciones intracelulares producidas por Leishmania sp., Histoplasma capsulatum o Mycobacterium sp., así comotambién en infecciones producidas por microorganismosextracelulares como el hongo Cryptococcus neoformans oel parásito Schistosoma mansoni, ya que estimulan laproducción de ON7.

Macrófagos murinos infectados con amastigotes de Leishmania mayor inducen la síntesis de TNFα y la acciónprevia del INF γ aumenta más de 10 veces la producción deTNFα. El efecto sinérgico del INF γ y TNFα, inducen lacapacidad citotóxica del macrófago contra tumores ymicroorganismos7, al inducir la expresión de la ONSi.

REGULACIÓN DE LA PRODUCCIÓN DELÓXIDO NÍTRICO

El ON por ser una molécula con una gran capacidad dedifusión a través de la membrana, puede causar daño enlos tejidos adyacentes, por lo que requiere un control en suproducción, en sus efectos y en su papel como mensajerocelular. Los altos niveles de ON producidos por losmacrófagos activados por citocinas, aparte de produciralteraciones en la cadena respiratoria, en la síntesis deDNA de las células tumorales o en microorganismosintracelulares, también ocasiona daños al macrófago. Laacumulación de ON en el organismo destruye el tejido,desencadenando procesos inflamatorios y autoinmunes21.

La producción de ON es autorregulada por el mismoON, ya que éste es un potente inhibidor de actividad de laONS23. Dicha inhibición se debe a la unión del ON con el

hierro de la ONS formando un complejo con cofactores omoléculas reguladoras de la ONS. Todas las ONS sonhemoproteínas tipo Citocromo

P450, las cuales se caracteri-

zan por su marcada inhibición por monóxido de carbono.El ON puede interactuar con el Fe del grupo hemo,formándose el complejo ON-Fe de la ONS e inhibiendo ala enzima8. Las citocinas relacionadas a los linfocitos TH1como la IL-2 e INF- γ estimulan a los macrófagos para laproducción de grandes cantidades de ON; por otro lado,las citocinas producidas por linfocitos TH2 como la IL-4 e

IL-10 regulan negativamente la producción de ON. Otrascitocinas como el TGFβ y el PDGF actúan como potentesinhibidores de la síntesis de ON21.

En macrófagos, existen por lo menos tres mecanismosde control de la producción de ON: 1) la producción dearginasa, enzima que depleta la arginina intracelular, 2) losintermediarios reactivos del oxígeno (IRO) que reaccionancon los óxidos de nitrógeno, 3) el TGFβ que es un potentesupresor y 4) la producción de moléculas antioxidantes.

El TGFβ es producido en forma inactiva, requiere deuna escisión molecular para adquirir su actividad biológicay es un modulador potente de la respuesta inmune. Existentres isoformas, pero el TGFβ1 es la más abundante y tieneun efecto más directo sobre la expresión de ONSi. El efectode esta citocina sobre la expresión de la ONSi es probable-mente a nivel transcripcional. El TGFβ puede alterar launión de numerosos factores que inducen la transcripcióndel gen para la ONSi y puede suprimir la producción delcofactor tetrahidrobiopterina1.

Algunos intermediarios reactivos del oxígeno como elO

2

– se combinan con el ON, formando el anión peroxinitrito.Esto regula la concentración de ON, por lo que los efectospositivos y negativos del ON disminuyen7.

Además, existen mecanismos de neutralización del ONcomo la producción de moléculas antioxidantes, entre lascuales están la glutatión oxidasa, la glutatión peroxidasa,la catalasa, la superóxido dismutasa, tioredoxin. La mag-nitud del daño ocasionado por el ON a las células dependedel tipo celular y su sensibilidad8.

PATOLOGÍA ASOCIADA A LA PRODUCCIÓNDEL ÓXIDO NÍTRICOEl incremento en la producción del óxido nítrico puedetener múltiples efectos en la fisiopatología de diversas

enfermedades respiratorias. Las dos ONSc están asocia-das a la regulación de las funciones respiratorias y la ONSi,por lo general está asociada a las enfermedadesinflamatorias de vías aéreas y en la defensa del organismocontra infecciones. La ONSi genera más de 1000 veces ONque la ONSc y su producción continúa por horas, por tantosu efecto puede ser mucho más generalizado, lo que puedeconstituirse como un mecanismo patogénico al amplificarla respuesta inflamatoria. El ON puede amplificar la res-puesta inflamatoria al unirse, con gran avidez, al aniónsuperóxido generando iones peroxinitritos que tienen efec-to directo sobre las células inflamatorias24-26. Altas concen-traciones de ON pueden producir daños vasculares en elendotelio ocasionando choque tóxico1.

Las células epiteliales bronquiales producen ON despuésde la exposición a citocinas proinflamatorias como la IL-1βy el TNF α o a contaminantes ambientales como el ozonoy el dióxido de nitrógeno26. En pacientes con asma la ONSise incrementa considerablemente, por un mecanismo aúnno bien conocido, se ha visto asociado a una sobreexpresiónde ONSi26, lo que no ocurre en sujetos sanos.

La aplicación de inhibidores específicos de la ONSicomo glucocorticoides por vía oral inhibe el factor nuclearkB (NF-KB) de células epiteliales lo cual disminuye la pro-


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ducción de ON25. Esta inhibición ocurre de manera simi-lar a la de los inhibidores no específicos del ON, como N-monometil-L-arginina (L-NMMA), el cual es un análogode la L- arginina, que disminuye la producción de ON 27.Por el contrario, la ausencia de ON puede estar asociadaa patologías crónico degenerativas como en el caso de lafibrosis quística o con el síndrome de Kartagener28.

CONCLUSIÓNEl óxido nítrico es un mediador multifuncional producidopor la mayoría de las células. Sus funciones son diversas yactúa como relajante neuromuscular, como un vasodila-tador potente o como una molécula microbicida ytumoricida. Sus características químicas lo hacen tambiénun potente factor de daño en las enfermedadesinflamatorias o autoinmunes. El equilibrio entre ambospapeles se logra por los diversos mecanismos de controltanto para su producción, como para su neutralización.

La cantidad de arginina libre y la presencia de todoslos cofactores necesarios son importantes para la produc-ción de ON en todas las células que expresan óxido nítri-co sintetasas constitutivas. En macrófagos, se requiere dedos señales estimuladoras para que se exprese la óxidonítrico sintetasa inducible; la primera señal es proporcio-nada por citocinas participantes en procesos inflamatorioscomo el INF γ y la segunda es producida por el metabolis-mo bacteriano como el lipopolisacárido (LPS), o bien porotras citocinas como el TNFα.

Los mecanismos de autorregulación en la produccióndel ON, son importantes para mantener la homeostasis,pero en algunas enfermedades sobre todo inflamatoriascrónicas o hipersensibilidades como el asma, no se logra laautorregulación, por lo que la producción ilimitada del ONpuede degenerar en diversas patologías.

Los múltiples efectos del ON pueden convertirlo enun candidato terapéutico para numerosos problemascardiovasculares. La regulación de su producción puedeser de utilidad en procesos autoimunitarios o inflama-torios crónicos29.

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