BAB 1

PENDAHULUAN

Endometrium adalah lapisan mukosa rongga rahim terdiri dari basal dan Lapisan fungsional. Populasi sel utama dalam stratus fungsional epitel dan sel stroma disertai oleh sejumlah variabel leukosit. Sel epitel ditemukan menutupi permukaan luminal dan kelenjar tubular dalam lapisan basal dan fungsional. endometrium stroma berisi aringan ikat retikular terdiri terutama oleh fibroblast uterus yang cepat berdiferensiasi menjadi sel desidua jika dirangsang oleh implantasi blastokista. Kompartemen stroma juga mengandung banyak limfosit, granulosit dan makrofag selama fase luteal dari siklus menstruasi. 1

Implantasi merupakan proses yang memerlukan interaksi yang baik antara embrio dan endometrium reseptif. Interaksi yang rumit ini membutuhkan dialog harmonis antara embrio dan ibu jaringan.2 Tiga tahap implantasi adalah: aposisi, adhesi, dan invasi. aposisi menggambarkan menempelnya sel-sel trofoblas pada dinding endometrium reseptif. Adhesi ke lamina basal dan matriks ekstraselular stroma terjadi dengan kehadiran hormon tertentu, sitokin, dan molekul adhesi. Setelah blastokista berlabuh ke dinding endometrium, hal itu akan menjadi tertutup oleh lapisan luar sinsitiotrofoblas, dan lapisan dalam sitotrofoblas.3 Ketika sinsitiotrofoblas mengikis endometrium, blastokista akan masuk ke dalamnya dan implantasi akan terjadi.4 Selama beberapa tahun terakhir, penelitian meningkatkan baik kualitas embrio serta pemahaman yang sangat dinamis mengenai jaringan dinding endometrium. Meskipun kriteria morfologi dan kromosom untuk meningkatkan kualitas embrio yang ditransfer, tingkat implantasi tetap di 25-35%. Endometrium untuk mengoptimalkan jendela fase implantasi telah menjadi topik yang menarik selama beberapa dekade, dan masih banyak usaha yang telah dilakukan mengenai pemahaman persiapan dan kemampuan dinding endometrium untuk menciptakan lingkungan yang ramah bagi interaksi dengan blastokista. Sementara faktor embrio menyumbang sepertiga satu kegagalan implantasi, kurangnya penerimaan uterus menjelaskan sekitar dua pertiga dari kegagalan implantasi. [Achache, 2006; Ledee-Bataille et al., 2002 (4)] Tindakan dari banyak sitokin, hormon, imunoglobulin, dan faktor-faktor lain, semua diatur dalam mempersiapkan endometrium untuk implantasi.

Perubahan morfologi menuju endometrium reseptif telah digambarkan sebagai awal 1950 oleh Noyes, Hertig, dan Rock, terjadi di bawah kontrol hormon steroid seksual estrogen, dan progesteron; dengan estrogen sebagai hormon penentu dalam fase proliferasi dan hormon progesteron menjadi determinan pada fase sekretori. Selama fase luteal implantasi; sesuai dengan siklus hari 20-24, atau tujuh sampai sembilan hari setelah ovulasi, endometrium reseptif terhadap blastokista mendekat. 3 Deteksi dan investigasi penanda biokimia selama fase implantasi telah menjadi ranah penelitian, banyak minat dan dapat berfungsi untuk membangun perawatan masa depan untuk membantu memaksimalkan efektivitas dibantu teknik reproduksi (ART) dalam waktu dekat.3

BAB 2

ISI

2.1. Definisi

Endometrial reseptivitas didefinisikan sebagai urutan daripada faktor unik yang membuat endometrium menerima implantasi embrio. Hal ini adalah jendela saat lingkungan rahim yang konduktif untuk penerimaan blastokista dan implantasi selanjutnya. Proses implantasi dapat dipisahkan menjadi serangkaian tahap perkembangan dimulai dengan penetasan blastokista dan penempelan ke endometrium dan berpuncak dalam pembentukan plasenta. Langkah-langkah mulai dengan aposisi, dan kemajuan melalui adhesi, penetrasi dan invasi. 5

2.2. Jendela Implantasi

Endometrium biasanya lingkungan non-reseptif untuk embrio, kecuali selama jendela implantasi. Jendela Implantasi adalah periode di mana endometrium secara optimal menerima penanaman blastokista. implantasi embrio manusia dapat terjadi hanya selama diatur "implantasi jendela" pada hari 6-10 pask ovulasi, dan dikelilingi oleh refraktori status endometrium. Dimungkinkan untuk melebarkan jendela implantasi secara artifisial oleh memanipulasi implantasi pra dan peri lingkungan endokrin. Pengetahuan tentang panjang jendela implantasi manusia merupakan signifikansi yang penting untuk semua studi di masa depan yang bertujuan untuk mengidentifikasi penanda endometrium untuk endometrium reseptivitas.

Kecuali kita bisa mengidentifikasi kapan ketika rahim menerima/reseptif untuk penanaman embrio, hal itu tidak pernah mungkin untuk mengkorelasikan perubahan endokrin, biokimia, dan morfologi parameter endometrium dengan reseptivitas. Untuk hasil yang optimal dalam teknologi reproduksi yang dibantu (ART), hal tersebut sangat penting untuk mengenali waktu untuk ET yang terbaik sesuai dengan jendela implantasi. Data transfer embrio dari siklus konsepesi-yang dibantu menunjukkan jendela berlangsung sekitar 4 hari, dari hari 20-24 daripada siklus. Poin akhir dari jendela implantasi lebih sulit untuk menentukan dalam siklus pembuahan alami. Data dari transfer embrio reproduksi-dibantu menunjukkan bahwa jendela untuk transfer embrio sekitar 4 sampai 5 hari di luar yang tidak ada kemajuan bisa dicapai. 5

Ekstrapolasi ini, dengan pengetahuan bahwa jendela dimulai pada hari 20, kami dapat menduga bahwa jendela untuk sukses implantasi berakhir pada sekitar hari 24. ini sesuai dengan data dari studi in vivo dari siklus konsepsi alami yang mana deteksi pertama HCG terjadi antara 6 dan 11 hari setelah ovulasi. Data lebih lanjut dari siklus sumbangan ovum menunjukkan bahwa pada akhir ET (hari 19), kehamilan yang berhasil masih bisa dicapai dengan HCG pertama mendeteksi keberadaan mungkin pada hari 24. Baru-baru ini kita telah berpaling ke yang berkaitan jendela implantasi dengan lonjakan LH. Jendela terjadi antara LH + 7 dan LH + 11.5

2.3. Peran dari Hormon Steroid ovarium, progesteron dan estrogen, memiliki peranan besar dalam regulasi dengan memobilisasi beberapa molekul modulator dengan cara spatiotemporal, yang mendukung implantasi embrio (Carson et al. 2000, Lim et al. 2002). Dalam waktu periode implantasi, endometrium mengalami transisi dan memperoleh sebuah morfologi yang sesuai dan keadaan fungsional di bawah pengaruh steroid ovarium, yang memfasilitasi penempelan blastokista. Selain itu, progesteron dan estrogen adalah hormon yang dominan dalam modulator pembangunan/pembentukan endometrium. Progesteron sangat penting untuk implantasi dan perawatan dalam kehamilan pada semua mamalia. 6 Berbagai bukti menunjukkan adanya estrogen dan reseptor progesteron dalam stroma dan daerah epitel. Dengan demikian, tingkat reseptor ini dan konsentrasi hormon sama-sama penting untuk keberhasilan implantasi. Molekul integrin memainkan peran penting dalam penempelan blastokista ke epitel uterus dan ekspresi mereka terbukti diatur oleh rasio estrogen meningkat. Oleh karena itu, pemahaman terhadap molekul yang terlibat dalam jalur sinyal hormon steroid mungkin berguna untuk meningkatkan penerimaan endometrium reseptivitas atau kualitas embrio untuk meningkatkan tingkat implantasi. 7

Kadar serum estradiol (E2) tampak dari relatif sedikit nilai dalam memprediksi pematangan endometrium, meskipun ada korelasi antara ketebalan dan serum estrogen tingkat endometrium di kedua siklus alami dan dirangsang. Tingkat estrogen mengekspresikan aktivitas sel-sel granulosa dan bukan maturitas endometrium. Yang terakhir mungkin tergantung pada perkembangan reseptor estrogen, yang diberi kode genetik untuk setiap individu dan karena itu, tingkat estrogen yang sama dapat memulai berbagai tingkat maturitas endometrium pada individu yang berbeda. Levi et al, melaporkan bahwa paparan pada endometrium yang berkembang untuk tingkat suprafisiologik E2 selama COH tidak menghambat endometrium reseptivitas, sedangkan Yang et al, melaporkan bahwa peningkatan E2 mungkin memiliki efek merugikan pada penerimaan endometrium reseptivitas.8,9

Proses implantasi yang rumit juga memerlukan molekul kunci lainnya di samping hormon progesteron dan estrogen. Hal ini didokumentasikan dengan baik bahwa prostaglandin (PG) memainkan peran penting dalam berbagai proses reproduksi, termasuk ovulasi, implantasi, dan menstruasi (Jabbour & Penjualan 2004, Kang et al. 2005).10 Cyclooxygenases (COX-1 dan COX-2) adalah enzim penting yang bertanggung jawab untuk sintesis berbagai PG. Pola ekspresi unik dari gen Cox-1 dan Cox-2 uterus tikus praimplantasi menunjukkan peran penting bagi PG dalam implantasi embrio. Pola ekspresi ini menunjukkan bahwa ekspresi COX-2 selama fase adhesi sangat penting untuk implantasi. Baru-baru ini, kami memiliki laporan bahwa ekspresi COX-2 diatur oleh hormon steorid yang memainkan peran penting dalam implantasi embrio dan desidualisasi melalui sintesis PG (St-Louis et al. 2010).11

2.4. Koordinasi Morfologi Uterus untuk Status Reseptivitas

Pinopoda

Pinopoda adalah proyeksi ultrastruktural pada permukaan apikal epitel luminal, yang muncul hanya selama fase reseptif. Tonjolan bulat sitoplasma bulat merupakan yang terbaik untuk dipelajari sebagai penanda/marker ultrastruktural daripada resepteif uterus yang diyakini membantu dalam penempelan blastokista ke permukaan epitel luminal. Struktur ini pertama kali ditemukan pada tikus dengan metode mikroskopis elektron tradisional dan diberi nama sebagai "pinopod" karena fungsinya pinocytotic nya.

Pada tikus, pengembangan pinopods mensinkronisasikan dengan jendela reseptivitas uterus. Jumalh Pinopod meningkat pada hari ke-4 kehamilan dan menjadi lebih berlimpah pada hari ke 5 ketika rahim memasuki fase reseptif pada tikus. Selama periode pasca-implantasi, Jumlah pinopod menurun dengan cepat. perkembangan ini merubah pinopods dalam uterus sangat tergantung pada progesteron, sedangkan pemberian dosis tinggi estradiol menghapuskan pinopod, menyoroti kesamaan hormonal kondisional untuk pembentukan pinopod dengan pencapaian reseptivitas uterus. Oleh karena itu, penampilan pinopods didefinisikan dengan baik sebagai penanda/marker histologis untuk reseptivitas uterus. Akan Tetapi, masih diperdebatkan apakah pinopods manusia bertindak sama seperti yang diamati pada tikus, karena pinopods manusia secara struktural dan fungsional yang berbeda dari pinopods tikus.13,16

Penutupan Lumen

Penutupan luminal didefinisikan sebagai penutupan lumen uterus selama aposisi embrio sebelum penempelan, yang merupakan penanda morfologi lain reseptivitas uterus. Dalam tikus, yang umum edema stroma di bawah pengaruh hormon steroid ovarium menyebabkan penutupan lumen uterus. Kejadian ini mendukung kontak yang lebih dekat antara epitel luminal dan blastosis dan sangat penting untuk aposisi blastokista yang tepat dan penempelan selanjutnya. Namun, terjadinya penutupan luminal tidak memerlukan kehadiran blastokista, karena fenomena ini dapat diamati baik dalam hamil dan uteri semu. Progesteron priming telah dibuktikan penting untuk penutupan luminal.

Penutupan luminal uterus gagal terjadi pada tikus yang hilang FK506 mengikat protein-4 (FKBP52), co-pendamping untuk fungsi penuh reseptor progesteron (PR). Bukti terbaru menunjukkan bahwa cystic fibrosis transmembran konduktansi regulator (CFTR) dan epitel Na + channel (ENaC) adalah penjaga gerbang utama mengatur sekresi cairan uterus dan reabsorpsi. pengaktifan dari ENaC diperlukan untuk sintesis dan pengeluaran prostaglandin, yang telah terbukti penting untuk implantasi embrio. Up regulatsi yang menyimpang dari CFTR atau penghambatan ruterus ENaC menyebabkan akumulasi cairan uterus abnormal dan kegagalan implantasi. Progesteron telah terbukti menekan ekspresi CFTR sementara merangsang induksi ENaC uterus, yang kondusif untuk implantasi embrio.

Selain itu, telah menunjukkan bahwa serum dan glukokortikoid diinduksi kinase-1 (SGK1), kunci pengatur transportasi natrium di epitel mamalia, dapat meningkatkan ekspresi ENaC melalui penghambatan ligase ubiquitin, prekursor sel saraf ekspresikan perkembangan down-regulasi protein (NEED) 4-2. Ekspresi yang berlebihan menginduksi ekspresi ENaC dan menghapuskan implantasi normal. Oleh karena itu, dapat dibayangkan bahwa pengaturan secara ketat keseimbangan antara sekresi cairan uterus dan reabsorpsi diperlukan untuk penutupan luminal yang tepat waktu, dan karenanya pencapaian daripada reseptivitas uterus.

2.5. Pengaruh Usia dalam Reseptivitas Endometrial Ada penurunan yang signifikan dalam kesuburan manusia dengan usia lanjut. Sebuah penurunan yang signifikan dalam tingkat keberhasilan juga terlihat pada wanita yang lebih tua menjalani reproduksi yang dibantu, termasuk invitro fertilisasi invitro. Rosenwaks et al., mengamati penurunan tingkat kehamilan yang sedang berlangsung per ET, dari 48,8% pada wanita usia