report: consensus conference italiana sulla malattia ... · diverticolosi è il semplice riscontro...

A G G I O R N A M E N T O C O N T I N U O P E R L A P R AT I C A C L I N I C A©2013 • Volume 12 • N. 2 (Estratto)

Report: Consensus Conference Italiana

sulla Malattia Diverticolare

Report: Italian Consensus Conference

on Diverticular Disease

F. PaceUO di Gastroenterologia, Ospedale “Bolognini”, Seriate (BG)

e Università di Milano

Direttore Scientifico: Ercole Concia - Direttore Editoriale: Matteo Bassetti

Comitato Scientifico Editoriale:

ALLEGRA C.ALTAMURA C.AMBROSIONI E.BASSETTI M.BELLIA V.BIANCHI PORRO G.CACCIAPUOTI F.CAMANNI F.CARRATÙ L.

CHIESARA E.CONCIA E.CRINÒ L.DAL PALÙ C.DE GRANDIS D.DI BIAGIO A.ESPOSITO S.FERRARA P.FRASCHINI F.

LUISETTI M.MALERBA M.MANCINI M.OLIVIERI D.PUDDU P.SIRTORI C.STERNIERI E.TODESCO S.VISCOLI C.

AGGIORNAMENTO CONTINUO PER LA PRATICA CLINICA

Direttore Responsabile: Antonio Guastella

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Vol. 12 - n. 2/2013 - maggio-agostoReg. Trib. di Roma n. 238 del 23/5/2002Poste Italiane S.p.A - Spedizione in A.P. 70% c/Roma/Aut. 72/2010Periodicità quadrimestrale

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Estratto finito di stampare nel mese di maggio 2013

Abstract

This article discusses some of the “statement” rated by experts invarious fields (surgeons, pharmacologists, radiologists, endo-scopists, gastroenterologists, general practitioners) gathered inthe first Italian Consensus Conference on diverticular disease,held in Bologna on 19th-20th February this year in order to takestock of the available scientific evidence on diverticular disease. The seven areas of interest were: definition, epidemiology, riskfactors and natural history, pathophysiology, diagnostic aspects,drug therapy and surgical treatment of this pathology; they are il-lustrated both discursively within the text and more schematicallyin the tables.

Riassunto

In questo articolo vengono illustrati alcuni degli “statement” votatidagli esperti in diversi campi (chirurghi, farmacologi, radiologi, en-doscopisti, gastroenterologi, medici di medicina generale) riunitinella prima Consensus Conference italiana sulla malattia divertico-lare, tenutasi a Bologna il 19-20 Febbraio di quest’anno allo scopodi fare il punto sulle evidenze scientifiche disponibili sulla malattiadiverticolare. Le sette aree di maggiore interesse sono state: la definizione, l’epi-demiologia, i fattori di rischio e la storia naturale, la fisiopatologia,gli aspetti diagnostici, la terapia farmacologica e la terapia chirur-gica di questo tipo di patologia; esse vengono illustrate sia a livel-lo discorsivo all’interno del testo che più schematicamente nelletabelle.

Report: Consensus Conference Italiana

sulla Malattia Diverticolare

Report: Italian Consensus Conference

on Diverticular Disease

F. PaceUO di Gastroenterologia, Ospedale “Bolognini”, Seriate (BG) e Università di Milano

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Si è tenuta a Bologna, il 19 e 20 Febbraio di quest’anno, laPrima Consensus Conference Italiana sulla Malattia Diver-ticolare, un’iniziativa voluta dal Gruppo Italiano MalattiaDiverticolare (GrIMaD), un gruppo scientifico nato nell’an-no 2010 con l’intenzione di realizzare studi, meeting, lavo-ri da presentare a congressi e riviste, creare e divulgarenewsletter e materiale Scientifico sulla malattia divertico-lare (MD).

Lo scopo della Consensus, organizzata dai tre Fondatori(Bruno Annibale, Giovanni Barbara e Rosario Cuomo) insie-me con l’estensore di questo Report, era quello di riunireun panel multidisciplinare di esperti in diversi campi (chi-rurghi, farmacologi, radiologi, endoscopisti, gastroentero-logi, medici di medicina generale) per fare il punto sulle evi-denze scientifiche disponibili sulla MD.In questo breve articolo abbiamo deciso di selezionare una

parte degli statement votati dal panel di esperti a Bologna,con l’intento di coprire le sette aree di maggiore interesse. Perogni statement o sub-statement si riporta il grado di evidenzascientifica a supporto dell’affermazione, in base alla scala delCEBM di Oxford (Tab. I) (1). Per ognuna delle aree esaminatesi rimanda agli specifici statement, considerati nella tabella II.Per il Report completo della Consensus si rimanda all’articoloin extenso, di prossima pubblicazione.

Definizione di malattia diverticolare

Le definizioni presenti in letteratura sono molte e in parteconfondenti, in particolare perché il riscontro di diverticoliall’endoscopia (cioè la diverticolosi) non comporta la dia-gnosi di una malattia, potendo essere considerata una con-dizione para-fisiologica: ad esempio, anche nella recentis-sima classificazione proposta da esperti americani (Fig. 1)(2), la diverticolosi comprende sia la diverticolosi asintoma-tica che la MD (forme sintomatiche); questo dato, a nostro

F. Pace

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1 A1A Meta-analisi o review sistematiche di RCT 1B RCT singolo di ampie dimensioni1C RCT singolo non di ampie dimensioni

2 B2A Studi di coorte2B Studi retrospettivi2C Studi di outcome, studi ecologici

3 B3A Review sistematiche di studi caso-controllo3B Studio caso-controllo individuale

4 Serie di pazienti C

5 Opinione di esperti D

Livello Grado diraccomandazione

Tabella I. Livelli di evidenza secondo il CEBM (Center for Evidence Ba-sed Medicine) e grado di raccomandazione (da: Oxford CEBM,http://www.cebm.net/?o=1116; mod.).

Definizione di MD

Epidemiologiadella MD

Area Statement Livello di evidenza e grado di raccomandazione

Tabella II. Lista degli statement su definizione ed epidemiologia di MD, con livelli di evidenza e grado di raccomandazione CEBM.

Diverticolosi è il semplice riscontro di diverticoli del colon in un soggetto asintomatico cheesegue un esame (radiologico o endoscopico) per altre indicazioni, ad es. lo screening delcancro colon-rettale.

La malattia diverticolare sintomatica non complicata (SUDD - Symptomatic UncomplicatedDiverticular Disease) è una sindrome caratterizzata da sintomi addominali ricorrenti (dolo-re, meteorismo) che ricorda la sintomatologia della sindrome dell’intestino irritabile (IBS) at-tribuiti ai diverticoli colici in assenza di segni di diverticolite.

Diverticolite acuta, episodio acuto di dolore addominale severo e prolungato ai quadrantiaddominali inferiori (in particolare a sinistra), con alterazioni dell’alvo, febbre o febbricola,e leucocitosi. Il quadro può limitarsi a un singolo episodio, o complicarsi per lo sviluppo diascessi, perforazioni o peritonite.

SCAD (Segmental Colitis Associated with Diverticula) costituisce una possibile complican-za, sviluppata da un piccolo sottogruppo di pazienti.

La diagnosi di malattia diverticolare è in continuo aumento nel mondo occidentale, in pa-rallelo con l’incremento dell’aspettativa di vita della popolazione.

La rilevanza clinica ed economica della MD è elevata, sia in termini di mortalità/morbilitàche di costi.

1 C, B

1 C, B

1 C, B

4, C

2 C, B

2 C, B

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avviso, è poco appropriato sul piano classificatorio.Alla Consensus, il dott. Annese di Firenze ha proposto le se-guenti definizioni:• diverticolosi è il semplice riscontro di diverticoli del colon in unsoggetto asintomatico, che esegue un esame (radiologico oendoscopico) per altre indicazioni, ad esempio lo screeningdel cancro colon-rettale;

• la MD sintomatica non complicata (in inglese SUDD, ovvero“Symptomatic Uncomplicated Diverticular Disease”) è unasindrome caratterizzata da sintomi addominali ricorrenti(dolore, meteorismo), che ricorda la sintomatologia dellasindrome dell’intestino irritabile, attribuita ai diverticoli coli-ci in assenza di segni clinici di diverticolite;

• la diverticolite acuta, episodio acuto di dolore addominalesevero e prolungato ai quadranti addominali inferiori (in par-ticolare a sinistra), con alterazioni dell’alvo, febbre o febbri-cola, e leucocitosi. Il quadro può limitarsi a un singolo epi-sodio, ripetersi, o complicarsi per lo sviluppo di ascessi,perforazioni o peritonite;

• SCAD (Segmental Colitis Associated with Diverticula) costi-tuisce una possibile complicanza, o una forma a sé stante,osservata in un piccolo sottogruppo di pazienti, che consi-

ste in un quadro infiammatorio peculiare della mucosa sig-moidea nei tratti intervallari ai diverticoli, che non coinvolgemai l’ostio diverticolare e che è assente nel colon destro,privo di diverticoli (Tab. II).

Epidemiologia della malattia diverticolare

Nel mondo occidentale vi è un aumento della prevalenza del-la MD legato anche all’invecchiamento della popolazione.Globalmente la MD rappresenta un’entità clinica significativasul piano clinico (possibili complicanze con necessità di in-terventi chirurgici, ulteriori complicanze, possibile mortalità,in particolare in soggetti anziani/con polimorbidità), ma an-che sul piano economico socio-sanitario (in particolare perl’impatto sui costi ospedalieri legati al ricovero e alla neces-sità di intervento chirurgico, ma anche riferiti alla diagnosi).Gli statement di pertinenza epidemiologica sono stati pre-sentati a Bologna da chi scrive questo Report, e riguardava-no i seguenti temi e sono sintetizzati nella tabella II.1) La frequenza del riscontro di diverticoli all’endoscopia e

più in generale, la diagnosi di MD, sono in continuo au-mento nel mondo occidentale, in parallelo con l’incremen-to dell’aspettativa di vita della popolazione. Nella figura 2viene ad esempio riportato il dato relativo alla frequenza

Figura 1. Schema delle possibili presentazioni cliniche del paziente con di-verticoli (da: Strate L.L. 2012; mod.).

SUDD=Symptomatic Uncomplicated Diverticular DiseaseSCAD=Segmental Colitis Associated with Diverticula

Diverticolosi

Malattia diverticolare Diverticolosi asintomatica

Diverticolite SUDD

Diverticolite acuta Diverticolite cronica

Diverticolite cronica ricorrente SCAD

Figura 2. Reperti colonscopici più frequenti in base all’età nella popolazio-ne USA (da: Everhart J.E. 2009; mod.).

75

60

45

30

15

0

Perc

entu

ale

(%)

20-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80+

Età (anni)

Esame normale/nessun risultato

Emorroidi

Diverticolosi

Poliposi

Anormalità della mucosa-colica

Poliposi multiple

Poliposi >9 mm/sospetto di tumore maligno

F. Pace

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di reperti colonscopici in base all’età nella popolazionenegli USA (3): è possibile osservare come la prevalenzacominci ad aumentare in modo costante dalla 5ª decadein poi, raddoppiando all’8ª decade. Ancora più interes-

sante è il dato che mostra come la possibilità che una pre-cedente diverticolosi asintomatica si trasformi in diverti-colite è fondamentalmente in rapporto con l’età del sog-getto al momento della diagnosi: se il soggetto è quaran-tenne, le probabilità che la malattia si complichi nel corsodei successivi 10 anni è doppia rispetto alle probabilità diun settantenne (Fig. 3) (4).

2) La rilevanza clinica ed economica della MD è elevata, siain termini di mortalità/morbilità sia di costi. Dati prove-nienti ancora dagli USA indicano come la mortalità globa-le legata alla MD non sia insignificante, ponendosi intornoall’1% dei malati, mentre la mortalità nei pazienti sottopo-sti a intervento chirurgico risulta intorno al 4% dei sog-getti. Molti indicatori segnalano peraltro un aumento delnumero percentuale dei ricoveri, dei ricoveri in urgenza,delle complicanze perforative, tutti dati interpretabili conl’aumento dell’età media della popolazione. Per quanto ri-guarda i costi, lo studio più completo al momento dispo-nibile riguarda il Regno Unito, dove è stato valutato il co-sto per la MD in un Dipartimento chirurgico: in questo set-ting, la MD si colloca al 5° posto dopo la patologia onco-logica colorettale, la patologia vascolare, la patologia del-la mammella, e la patologia gastroenterica superiore (5).

Figura 3. Probabilità che una precedente diverticolosi asintomatica nell’ar-co di 10 anni si trasformi in diverticolite in soggetti appartanenti a fasce dietà diversa (da: Cohen E. 2012; mod.).

0,12

0,10

0,08

0,06

0,04

0,02

0

Risc

hio

cum

ulat

ivo

0 25 50 75 100 125

Mesi dalla diverticolosi

Età 40 60 7050

Fattori di rischio estoria naturale

FisiopatologiaAspetti diagnostici

Un livello vigoroso di attività fisica è protettivo rispetto allo sviluppo di MD; il consumo disemi, noci, pop-corn e il fumo non aumentano il rischio di sviluppare una malattia sinto-matica o complicanze; un BMI indicativo di sovrappeso od obesità comportano un rischiomaggiore di MD severa o complicata.La MD non comporta un aumento del rischio di tumore del colon.Una dieta povera di fibre vegetali esercita un ruolo patogenetico che favorisce lo sviluppo di MD.La diagnosi ecografica rappresenta un’indagine morfologica di primo livello sensibile e spe-cifica nel sospetto di diverticolite acuta e/o complicanze settiche addominali.La TAC addominale con contrasto va considerata l’indagine di prima scelta nel sospetto cli-nico di diverticolite. Un follow-up endoscopico, dopo una terapia farmacologica della diverticolite acuta, è ne-cessario solo in presenza di segni clinici d’allarme per escludere un’eventuale malattia in-fiammatoria cronica intestinale o un cancro colon-rettale.

4 C

4 C2 C, B1 B, A

1 B, A

3 B, A


Tabella III. Lista degli statement su fattori di rischio e storia naturale, fisiopatologia e aspetti diagnostici della MD, con livelli di evidenza e gradi di racco-mandazione CEBM.


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Fattori di rischio e storia naturale

Sui fattori di rischio per la MD, la letteratura esistente è piut-tosto confusa e di bassa qualità; è possibile riassumere taleletteratura dicendo che un livello vigoroso di attività fisica ri-sulta protettivo rispetto allo sviluppo di MD, che il consumo disemi, noci, pop-corn e il fumo non aumentano il rischio di svi-luppare una malattia sintomatica o complicanze e che, vice-versa, un aumento del BMI, o uno stato di obesità, comporta-no un rischio maggiore di MD severa o complicata come indi-cato anche in tabella III (6). Molto controverso, al momento attuale, è il ruolo delle fibrenella dieta: se, infatti, appare epidemiologicamente e biologi-camente plausibile che una dieta povera di fibre predispongaallo sviluppo di diverticoli, non appare certo un ruolo protetti-vo di diete ricche di fibre (vedi oltre); è importante menziona-re, infine, la storia naturale della MD e, in particolare, l’even-tuale aumentato rischio di cancro colon-rettale. Si stima che, a livello mondiale, almeno il 5% della popola-zione presenti diverticoli colici; è invece totalmente scono-sciuta la percentuale di coloro che svilupperanno, nel tempo,complicanze o complicanze ripetute a causa di tali divertico-li. Tuttavia un dato ormai assodato è che la MD non compor-ta un aumento dei rischio di tumore del colon. Le segnalazio-ni di rischio, presenti in letteratura, si riferiscono immancabil-mente solo al 1° anno successivo alla diagnosi di cancro esono verosimilmente legate a errori sistematici (o bias), inparticolare il cosiddetto “confounding by indication”, ossia ilfatto che i sintomi di un cancro non ancora diagnosticatovengano attribuiti a una MD, creando un falso legame pato-genetico con il tumore (7).

Fisiopatologia

Quest’area, sviluppata dai relatori Bassotti di Perugia e Festidi Bologna, rimane complessivamente grigia, con l’unica ec-cezione rappresentata dal verosimile effetto benefico di unadieta ricca di fibre vegetali. L’ipotesi protettiva delle fibre na-sce già oltre 40 anni fa, con le pionieristiche osservazioni diBurkitt (1971), il primo a notare che in Africa i diverticoli era-

no pressoché sconosciuti e che attribuì il dato alla dieta lo-cale, ad alto contenuto in fibre vegetali (Tab. III) (8). Studisuccessivi hanno confermato che, nei vegetariani, la preva-lenza di MD è circa 3 volte inferiore a quella dei non vegeta-riani (12% vs 33%) (9) e che anche in soggetti portatori di MDseguire una dieta ad alto contenuto di fibre previene le com-plicanze (2). Va peraltro ricordato che uno studio osserva-zionale di lungo termine recentemente pubblicato (10) nonsembra confermare l’ipotesi protettiva. Atri possibili fattoripatogenetici, come le alterazioni della motilità intestinale,della struttura connettiva parietale o della sensibilità del vi-scerale, non hanno trovato sicure conferme. L’attenzionedella ricerca contemporanea è peraltro molto focalizzata sulpossibile ruolo del microbiota intestinale.

Aspetti diagnostici

Vari aspetti diagnostici sono stati presi in considerazione nellaConsensus di Bologna, e presentati dal dott. Casetti di Raven-na, dal dott. Colecchia di Bologna e dal dott. Laghi di Roma. Uno statement in particolare riguardava il ruolo della diagnosiecografica come test di immagine di primo livello nel sospettodi diverticolite acuta e/o di complicanze settiche addominali. Ildott. Colecchia ha esaminato la letteratura relativa, che constatra l’altro di una revisione sistematica (11) e di una meta-analisi(12): la conclusione è che l’ecografia può essere consideratauna tecnica di primo livello in particolare se eseguita da un ope-ratore esperto; tuttavia, se il paziente è obeso o meteorico e ladiagnosi rimane incerta, la TAC va presa in considerazione.Un secondo aspetto è se sia più utile l’ecografia o la TAC, comeindagine di prima scelta, nel sospetto clinico di diverticolite; ildott. Laghi ha rivisto la letteratura e ha concluso che la prima èequivalente alla TAC, ma solo nel caso non siano presenti com-plicanze. Pertanto, anche sulla base di alcuni recenti studi (inparticolare quello di Lameris del 2010) (13), la TAC costituisce laprima opzione. Infine, dopo un trattamento medico di un episodio diverticolitico,nella pratica clinica ci si pone spesso il problema se eseguire omeno una colonscopia: la Consensus ha stabilito che un follow-up endoscopico è giustificato unicamente dalla necessità di

F. Pace

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escludere un’eventuale malattia infiammatoria cronica intestina-le o un cancro colon-rettale, in presenza di segni clinici d’allar-me persistenti (Tab. III).

Terapia farmacologica

Vari sono stati i quesiti di interesse terapeutico presi in esamedalla Consensus e qui ne riportiamo solo alcuni; il primo è se esi-sta un razionale vantaggioso del trattamento farmacologico delpaziente con diverticolosi e, se sì, con quali farmaci. Il prof. Ma-coni di Milano ha rivisto i dati della letteratura riguardanti l’uso diaspirina, FANS, oppioidi e steroidi nella diverticolosi e ha con-cluso che il loro uso è più svantaggioso che utile, e va pertantoscoraggiato, poichè aumenta il rischio di complicanze (14-16). Il panel di esperti ha peraltro concluso che nessun trattamen-to medico della diverticolosi ha, ad oggi, una sua razionalità,con la possibile eccezione di un aumento della quantità di fi-bre nella dieta.Il quesito successivo riguarda l’utilità di un trattamento nelleforme di cosiddetta SUDD, cioè nella MD sintomatica noncomplicata. Le opzioni sono molteplici, a cominciare dalle fi-bre, dai probiotici, dall’associazione di rifaximina + fibre, dal-la mesalazina. Per ognuna di queste opzioni è stato fatto ilpunto della situazione esistente in letteratura; il prof. Festi diBologna ha esaminato le prime due. Sulle fibre, utilizzandoanche una recente revisione sistematica (17) è stato conclu-so che esse, da sole, consentono solo uno scarso beneficiosui sintomi. Per quanto riguarda i probiotici, sia per l’esiguitàdei dati disponibili sia per la modesta qualità degli studi, nonesistono evidenze certe di una loro utilità. Il razionale all’usodi rifaximina e i dati di letteratura sono stati rivisti dal prof.Scarpignato di Parma; una recente meta-analisi ha dimostra-to che la somministrazione ciclica di rifaximina, in associa-zione a una supplementazione con fibre, consente di ottene-re la completa scomparsa dei sintomi al termine del follow-updi un anno in una percentuale significativamente superiore ri-spetto alle sole fibre (Fig. 4) (18). Tali dati sono stati peraltroconfermati da un recente studio clinico randomizzato con-dotto in Spagna su 165 pazienti (Fig. 5) (19). L’ultima opzioneriguarda la mesalazina; i dati, rivisti da Maconi, non permet-

tono, al momento attuale, di considerare tale terapia utile nelridurre la sintomatologia del paziente.Infine l’ultima situazione terapeutica da considerare è quelladella diverticolite acuta. Qui le novità presentate dalla Con-

Figura 4. Meta-analisi dell’effetto della rifaximina (associata a fibre) ri-spetto alle fibre da sole nel determinare una completa scomparsa dei sin-tomi al termine del follow-up di un anno, nel vari trial della letteratura (da:Bianchi M. 2011; mod.).

Papi 1992

Papi 1995

Latella 2003

Colecchia 2007

0,1 0,2 0,3 0,4 0,5

RD=rate difference

Cochrane RD (random effect)

Pooled RD = 0,29 (95% CI = 0,245 to 0,336)

Figura 5. Rischio di recidiva sintomatica in pazienti trattati con rifaximi-na associata a fibre (linea continua) rispetto ai pazienti trattati solo confibre (linea tratteggiata) durante un follow-up di un anno (da: Lanas A.2013; mod.).

0,25

0,20

0,15

0,10

0,05

0

Risc

hio

cum

ulat

ivo

0

N a rischio: trattati 77 controlli 88

90

6780

180giorni dall’evento

6068

270

5363

360

4859

P=0,033

Trattati Controlli

sensus sono legate al fatto che la scelta degli antibiotici vacalibrata sulla severità del caso, e che almeno nelle formenon complicate, non è dimostrato che gli antibiotici sistemi-ci siano indispensabili, così come lo stesso ricovero ospe-daliero può risultare non necessario. Viceversa, nelle formesevere e complicate è sempre necessaria la terapia antibio-tica parenterale (Tab. IV).

Terapia chirurgica

Molti degli statement presentati a Bologna costituiscono mate-ria iperspecialistica. Tuttavia conoscere le coordinate generalidelle varie tipologie di intervento chirurgico e delle relative indi-cazioni può essere prezioso anche per il medico di medicina ge-

nerale. I punti “caldi” nella Consensus, rivisti dal dott. Binda diGenova (chirurgia elettiva) e dal dott. Nascimbeni di Brescia (chi-rurgia in urgenza) sono stati quelli di seguito indicati.a) Dopo quanti episodi di diverticolite acuta va consigliata la re-

sezione?b) La chirurgia consente di abolire le recidive e la necessità di

eventuali ulteriori interventi? c) Quando è consigliabile in generale l’intervento in elezione? d) Dopo quanto tempo dall’episodio acuto è più vantaggioso

programmare l’intervento? e) Vi sono differenze di efficacia tra le procedure condotte in la-

paroscopia o in aperto?Rimandiamo agli statement presentati in tabella IV per le ri-sposte date ai rispettivi quesiti in sede di Consensus dagliesperti.


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Terapiafarmacologica

Terapia chirurgica


L’uso di aspirina, FANS, antalgici di tipo oppiaceo e corticosteroidi nella diverticolosi è piùsvantaggioso che utile, e va pertanto scoraggiato, poiché aumenta il rischio di complicanze.Nessun trattamento medico della diverticolosi presenta oggi una sua razionalità, con la pos-sibile eccezione di un aumento della quantità di fibre nella dieta.Nella terapia della SUDD l’uso di una supplementazione di fibre ha benefici limitati e con-troversi sui sintomi.Nella terapia della SUDD l’uso di probiotici non presenta sufficienti evidenze favorevoli.Nella terapia della SUDD l’uso di rifaximina, in associazione alle fibre, consente di ottenerela completa scomparsa dei sintomi in una percentuale di pazienti significativamente supe-riore rispetto all’uso di sole fibre.Nella terapia della SUDD non ci sono chiare evidenze che l’uso di mesalazina consenta diprevenire efficacemente la diverticolite.Nella diverticolite acuta le strategie terapeutiche dipendono dalla severità del quadro clinico (ma-lattia complicata vs non complicata) e dalla sua complessità (ad es. presenza di ascesso o fistola).La decisione di eseguire una resezione elettiva dopo uno o più episodi di diverticolite acu-ta va presa caso per caso.La resezione elettiva in un paziente con diverticolite acuta è più sicura se eseguita duranteun intervallo “inflammation-free”.Nel paziente con MD complicata da fistola o stenosi, la chirurgia in elezione va proposta do-po una attenta valutazione della specifica situazione clinica (età del paziente, grado di di-verticolite, eventuale immunodeficienza, sintomi e segni clinici persistenti).La resezione elettiva in laparoscopia (eseguita da un chirurgo esperto) è sicura e consenteun recupero più veloce in casi non complicati.

2 B, B

2 B, B

2 B, B

4, C2 B, B

2 B, B

3 B, C

2 B, B

3 A, B

3 A, B

2 A, B

Tabella IV. Lista degli statement su terapia farmacologica e chirurgica della MD, con livelli di evidenza e grado di raccomandazione CEBM.

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F. Pace

FARMACI 2013;12(2)8

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE NORMIX 200 mg compresse rivestite con filmNORMIX 2 g/100 ml granulato per sospensione orale

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA• Una compressa rivestita con film contiene: principio atti-

vo: Rifaximina 200 mg • 100 ml di sospensione ricostituita contengono: principio

attivo: Rifaximina 2 gEccipienti con effetti noti: il granulato per sospensione orale contiene saccarosio.Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.13. FORMA FARMACEUTICACompresse rivestite con filmGranulato per sospensione orale4. INFORMAZIONI CLINICHE4.1 Indicazioni terapeutiche• Infezioni intestinali acute e croniche sostenute da batteri

gram-positivi e gram-negativi; sindromi diarroiche.• Diarrea da alterato equilibrio della flora microbica intesti-

nale (diarree estive, diarrea del viaggiatore, enterocoliti).• Profilassi pre e post-operatorie delle complicanze infet-

tive negli interventi di chirurgia del tratto gastroenterico.• Coadiuvante nella terapia delle iperammoniemie.4.2 Posologia e modo di somministrazioneTrattamento antidiarroico Posologia consigliata:• Adulti e ragazzi oltre i 12 anni: 1 compressa da 200 mg

o 10 ml di sospensione orale (equivalenti a 200 mg di Rifaximina) ogni 6 ore;

Trattamento pre e post-operatorio Posologia consigliata:• Adulti e ragazzi oltre i 12 anni: 2 compresse da 200 mg


Trattamento coadiuvante dell’iperammoniemia Posologia consigliata:• Adulti e ragazzi oltre i 12 anni: 2 compresse da 200 mg


A GIUDIZIO DEL MEDICO, LA POSOLOGIA PUÒ ESSERE VARIATA IN QUANTITÀ E FREQUENZA.Salvo diversa prescrizione medica, il trattamento non dovrà superare i 7 giorni.Popolazione pediatricaLa sicurezza ed efficacia di Rifaximina nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state stabilite.I dati attualmente disponibili sono riportati nel paragrafo 5.1 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione ri-guardante la posologia.MODO DI SOMMINISTRAZIONE DEL GRANULATO PER SOSPENSIONE ORALENella confezione di granulato per sospensione orale è inclu-so un misurino dosatore (5 ml di sospensione contengono 100 mg di principio attivo).Preparazione della sospensioneAggiungere al granulato contenuto nel flacone acqua fino al segno di livello ed agitare bene. Quindi aggiungere nuo-vamente acqua fino a riportare il livello della sospensione al segno indicato.Agitare energicamente il flacone prima di ogni sommi-nistrazione.La sospensione così preparata è stabile per 7 giorni a temperatura ambiente.4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo, alle rifamicine o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.Casi di ostruzione intestinale anche parziale o di gravi lesio-ni ulcerative dell’intestino.Rifaximina non deve essere utilizzata in pazienti con diarrea complicata da febbre o sangue nelle feci.4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiegoDurante trattamenti prolungati a dosi elevate, o qualora esistano lesioni della mucosa intestinale, è possibile che il prodotto venga assorbito in piccola parte (inferiore all’1%) e determini, venendo eliminato con le urine, una colorazione rosa-rosso delle medesime: ciò dipende esclusivamente dal principio attivo, il quale ha colore rosso-arancio, come la maggior parte degli antibiotici della famiglia cui appar-tiene (rifamicine).In caso di eventuale sviluppo di microrganismi non sensibili all’antibiotico occorre interrompere il trattamento ed istitu-ire una terapia idonea.

Con l’uso di gran parte degli antibiotici, tra cui Rifaximina, sono stati riportati casi di Diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD). Non può essere esclusa una possibile as-sociazione del trattamento di Rifaximina con CDAD o colite pseudomembranosa.Informazioni importanti su alcuni eccipientiNORMIX 2 g/100 ml granulato per sospensione orale con-tiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di gluco-sio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione L’assorbimento di Rifaximina nel tratto ga-strointestinale è inferiore all’1% della dose somministrata per os; l’antibiotico pertanto non pone problemi di intera-zioni farmacologiche a livello sistemico.Studi clinici di interazioni farmacocinetiche fra Rifaximina e farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del gruppo del ci-tocromo P450 hanno dimostrato che Rifaximina non altera il comportamento farmacocinetico di midazolam o di un contraccettivo orale contenente etinil estradiolo e norgesti-mato. Quindi interazioni cliniche con i farmaci metabolizzati da questi isoenzimi non sono attese.Tuttavia i cambiamenti nella flora intestinale durante il trattamento con gli antibiotici possono avere un effetto sulla circolazione enteroepatica degli estrogeni, con una possibile diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di estrogeni che può influenzare l’efficacia contraccettiva. Si raccomanda di usare contraccettivi aggiuntivi, in particola-re se il contenuto di estrogeni è inferiore a 50 mcg.I pazienti devono assumere Rifaximina almeno 2 ore dopo la somministrazione di carbone attivo.4.6 Fertilità, gravidanza e allattamentoFertilità Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti nei confronti della fertilità (vedere paragrafo 5.3).A causa degli effetti sulla flora intestinale, l’efficacia dei contraccettivi estrogenici orali potrebbe diminuire dopo la somministrazione di Rifaximina. Tuttavia, tali interazioni non sono state comunemente riportate. Si consiglia co-munque di adottare ulteriori precauzioni contraccettive, in particolare se il contenuto di estrogeni è inferiore a 50 mcg (vedere paragrafo 4.5).Gravidanza Non vi sono dati sull’uso di Rifaximina in donne in gravi-danza.Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).Come misura precauzionale, l’uso di Rifaximina durante la gravidanza non è raccomandato.Allattamento Non è noto se Rifaximina o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte umano.Non si può escludere un rischio per il bambino durante l’allattamento.Occorre decidere se interrompere l’allattamento o inter-rompere / astenersi dalla terapia con Rifaximina tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Negli studi clinici controllati con placebo sono stati riportati vertigini e sonnolenza, tuttavia Rifaximi-na altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e l’uso di macchinari.4.8 Effetti indesiderati Le reazioni avverse, considerate almeno possibilmente correlate con Rifaximina, sono state classificate per sistema d’organo e per frequenza:Molto comune (> 1/10)Comune (> 1/100 < 1/10)Non comune (> 1/1.000, < 1/100)Raro (> 1/10.000, < 1/1.000)Molto raro (< 1/10.000)Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).Sperimentazioni clinicheNell’ambito di sperimentazioni cliniche controllate in doppio cieco o di studi di farmacologia clinica sono stati confrontati gli effetti di Rifaximina con placebo o altri antibiotici, per cui sono disponibili dati quantitativi di sicurezza.Nota: molte delle reazioni elencate (in particolare quelle gastrointestinali) possono essere gli stessi sintomi ascrivi-bili alla patologia di base trattata e, durante gli studi clinici, sono state segnalate con una frequenza simile nei pazienti trattati con placebo.Infezioni e infestazioniNon comune: Candidiasi, herpes simplex, nasofaringite, faringite, infezioni delle vie respiratorie superiori.Patologie del sistema emolinfopoieticoNon comune: Linfocitosi, monocitosi, neutropenia.Disturbi del metabolismo e della nutrizioneNon comune: Anoressia, disidratazione.Disturbi psichiatriciNon comune: Insonnia, sogni anormali, depressione dell’u-

more, nervosismo.Patologie del sistema nervosoComune: Capogiri, cefalea.Non comune: Ageusia, emicrania, ipoestesia, parestesia, cefalea sinusale, sonnolenza.Patologie dell’occhioNon comune: Diplopia.Patologie dell’orecchio e del labirintoNon comune: Vertigine, otalgia.Patologie cardiacheNon comune: Palpitazioni.Patologie vascolariNon comune: Vampate di calore.Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheNon comune: Dispnea, congestione nasale, gola secca, do-lore faringolaringeale, tosse, rinorrea.Patologie gastrointestinaliComune: Costipazione, dolore addominale, distensione addominale, diarrea, flatulenza, nausea, tenesmo rettale, urgenza di evacuazione, vomito.Non comune: Ascite, dispepsia, disordini della motilità ga-strointestinale, dolore addominale superiore, ematochezia, feci mucose, feci dure, labbra secche.Patologie epatobiliariNon comune: Aumento dell’aspartato aminotransferasi.Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoNon comune: Rash, rash maculare, sudore freddo.Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoNon comune: Dolore dorsale, debolezza muscolare, mialgia, spasmi muscolari, dolore al collo.Patologie renali e urinarieNon comune: Glicosuria, pollachiuria, poliuria, proteinuria.Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammellaNon comune: PolimenorreaPatologie sistemiche e condizioni relative alla sede di som-ministrazione Comune: Piressia.Non comune: Affaticamento, astenia, brividi, dolore, dolore toracico, fastidio al petto, edema periferico, sintomatologia simil-influenzale, iperidrosi.Esami diagnosticiNon comune: Aumento della pressione arteriosa, sangue nelle urine.Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da proceduraNon comune: Ustione solare.Esperienza post-marketingDopo l’introduzione in commercio del prodotto sono state segnalate molto raramente le reazioni avverse di seguito riportate, la cui frequenza non può essere stimata: bruciore esofageo, edema al volto, edema della laringe, presincope, sincope, reazioni anafilattiche (incluso shock anafilattico), ipersensibilità, agitazione, edema angioneurotico, porpora, prurito generalizzato, prurito genitale, eritema, eritema pal-mare, dermatite esfoliativa, dermatite allergica, esantema, rash eritematoso, rash morbilliforme, orticaria locale o ge-neralizzata, infezioni clostridiali (C. difficile), piastrinopenia, rapporto internazionale normalizzato (INR) alterato, test di funzionalità epatica alterati.4.9 Sovradosaggio Non sono stati riportati casi di sovra-dosaggio con Rifaximina.Negli studi clinici con pazienti affetti da diarrea del viag-giatore, dosi fino a 1.800 mg/die sono state tollerate senza alcun sintomo clinico grave. Anche nei pazienti / soggetti con flora batterica normale, Rifaximina a dosaggi fino a 2.200 mg/die per 7 giorni non ha causato alcun sintomo clinico rilevante che possa essere messo in relazione con l’alto dosaggio.Pertanto, in caso di accidentale sovradosaggio, sono rac-comandati, se necessari, trattamenti sintomatici e misure di supporto.5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHELa specialità NORMIX contiene Rifaximina [4-desos-si-4’-metil pirido (1’,2’-1,2) imidazo (5,4-c) Rifamicina SV] nella forma polimorfa alfa ( ).5.1 Proprietà farmacodinamicheCategoria farmacoterapeutica: Antidiarroici, antinfiamma-tori e antinfettivi intestinali, antibiotici.Codice ATC: A07AA11.Le approfondite indagini eseguite sull’attività antibatterica di Rifaximina hanno dimostrato che questo antibiotico, de-rivato della Rifamicina, ne possiede lo stesso ampio spet-tro di attività nei confronti di numerose specie batteriche gram-positive e gram-negative sia aerobie che anaerobie. La caratteristica di Rifaximina nella forma polimorfa alfa ( ) è di essere scarsamente assorbita nel tratto gastrointestina-le; essa è pertanto un agente ad attività locale che esplica un’efficace azione antimicrobica sia contro le specie pa-togene sia nei quadri clinici in cui è utile ridurre la carica batterica endogena intestinale.Uso pediatricoL’efficacia, la sicurezza e la posologia di Rifaximina nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state stabilite.Una revisione della letteratura scientifica ha identificato 9

studi di efficacia nella popolazione pediatrica che hanno incluso 371 bambini, 233 dei quali sono stati trattati con Rifaximina. La maggior parte dei bambini arruolati aveva più di 2 anni. La caratteristica comune a tutti gli studi era la diarrea di origine batterica (accertata prima, durante o dopo il trattamento).I dati (gli studi “per se” ed una meta-analisi) evidenziano l’esistenza di un trend positivo a dimostrazione dell’effi-cacia di Rifaximina in una particolare condizione (diarree acute - principalmente ricorrenti o recidivanti - che si sa o si ipotizza siano causate da batteri non invasivi sensibili a Rifaximina, come l’Escherichia Coli).Il dosaggio più utilizzato nei bambini di 2-12 anni in questi studi limitati con pochi pazienti era nel range di 20-30 mg/Kg/die in 2-4 somministrazioni (vedere paragrafo 4.2).5.2 Proprietà farmacocinetiche Gli studi di farmaco-cinetica eseguiti nel ratto, nel cane e nell’uomo con Ri-faximina hanno evidenziato lo scarsissimo assorbimento (inferiore all’1%) del prodotto somministrato per via orale. In studi comparativi di farmacocinetica è stato dimostrato che Rifaximina in forme polimorfe diverse dalla forma ha assorbimenti notevolmente maggiori.La farmacocinetica di 400 mg di Rifaximina, dopo singola somministrazione orale a soggetti adulti a digiuno, è carat-terizzata da valori medi di Cmax non superiori a 5 ng/ml e di AUC non maggiori di 15 ng.h/ml. L’accurata determinazione di tali valori è possibile attraverso l’uso di metodi analitici che permettono la determinazione dei livelli plasmatici di Rifaximina con una sensibilità di 0,5 ng/ml. L’escrezione urinaria nell’uomo dopo somministrazione per via orale di Rifaximina non supera lo 0,4% della dose somministrata. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Le sperimentazioni farmaco-tossicologiche eseguite in diverse specie animali (ratto - coniglio - cane) con Rifaximina non hanno messo in evidenza fenomeni attribuibili alla tossicità del prodotto. Nelle prove di tossicità ripetuta nel ratto (6 mesi) e nel cane (9 mesi), Rifaximina fino alle dosi massime saggiate per os (ratto: 300 mg/Kg; cane: 1.000 mg/Kg) non ha modi-ficato i più importanti parametri funzionali, confermando l’ottima tollerabilità del prodotto. Gli studi di riproduzione, teratologia e sviluppo neonatale hanno escluso qualsiasi modificazione ed alterazione dell’equilibrio dell’unità “ma-terno-fetale” imputabile al trattamento.Rifaximina non è mutagena.6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE6.1 Elenco degli eccipientiCompresse rivestite con film: sodio amido glicolato, glice-rolo distearato, silice colloidale anidra, talco, cellulosa mi-crocristallina, ipromellosa, titanio diossido E 171, edetato bisodico, glicole propilenico, ossido di ferro rosso E 172.Granulato per sospensione orale: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, pectina, caolino, saccarina sodica, sodio benzoato, saccarosio, aroma amarena.6.2 Incompatibilità Non pertinente.6.3 Periodo di validitàCompresse rivestite con film e granulato per sospensione orale: 3 anni.La sospensione preparata aggiungendo acqua al granulato per sospensione orale è stabile per 7 giorni a temperatura ambiente.6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna condizione partico-lare di conservazione.6.5 Natura e contenuto del contenitoreCompresse rivestite con film:Un blister costituito da PVCPE-PVDC/Alluminio contenente 12 compresse rivestite con film.Granulato per sospensione orale:Flacone in vetro scuro, ermeticamente chiuso da un tappo di alluminio, contenente granulato per sospensione orale. Nella confezione è incluso un misurino dosatore.6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazioneNessuna istruzione particolare.7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOALFA WASSERMANN S.p.A. Sede legale: Via E. Fermi, n. 1 - Alanno (PE)Sede amministrativa: Via Ragazzi del ‚99, n. 5 - Bologna8. NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIONORMIX 200 mg compresse rivestite con film - 12 com-presse: A.I.C. n. 025300029NORMIX 2 g/100 ml granulato per sospensione orale - fla-cone da 60 ml: A.I.C. n. 0253000439. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE23/04/1985 – 01/06/201010. DATA DI REVISIONE DEL TESTODeterminazione AIFA del 07/09/2012

Medicinale soggetto a prescrizione medica.12 compresse riv. 200 mg. Prezzo euro 8,32 Classe A60 ml granulato per sosp. os 2 g/100 ml. Prezzo euro 4,80 Classe A

report: consensus conference italiana sulla malattia ... · diverticolosi è il semplice riscontro...

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