Page 1

REFERENTIEL REGIONAL ONCO-LR Comité Onco-Hématologie

Lymphomes B de la Zone Marginale Groupe de travail : Dr Burcheri, Dr Donadio, Dr Garrido, Dr Legouffe, Dr Quinquenet, Dr Quittet, Dr Rolland, Dr Saad, Dr Vergely, Dr Waultier, Pr Cartron Version n°1: avril 2008 Version n°2: mai 2013

Page 2

LES LYMPHOMES B DE LA ZONE MARGINALE Les lymphomes B de la zone marginale (MZL) représentent 5-17% de tous les lymphomes. Selon la classification WHO 2008, ils regroupent 3 entités anatomo-cliniques: 1 - Les lymphomes non hodgkiniens de la zone marginale splénique (SMZL) avec ou sans lymphocytes villeux (<2% de tous les LNH ; 20% des MZL): la présentation classique est la splénomégalie isolée +/- hypersplénisme (cytopénies combinées ou isolées : anémie, thrombopénie, neutropénie), l’atteinte médullaire est quasi constante ainsi que la leucémisation (petits lymphocytes à noyaux arrondi avec ou sans villosités cytoplasmiques), l’atteinte ganglionnaire est locorégionale (péri-splénique) ; les manifestations autoimmunes associées sont fréquentes (AHAI, PTI, SAPL, agglutinines froides, déficit acquis en inhibiteur de la C1 estérase) ; une composante monoclonale de type IgM est fréquemment retrouvée sans syndrome d’hyperviscosité ; dans certaines séries une corrélation avec l’infection chronique à HCV (+/-cryoglobulinémie) est décrite. La splénectomie n’est pas indispensable pour faire le diagnostic: il suffit la cytologie du sang périphérique associée à l’immunophénotypage lymphocytaire par cytométrie en flux et à l’examen histologique avec immunohistochimie de la moelle osseuse.

2 - Les lymphomes non hodgkiniens de la zone marginale ganglionnaires (NMZL) (<2% de tous les LNH ; 10% des MZL) : la présentation classique est une atteinte ganglionnaire sus et sous-diaphragmatique. Une biopsie ganglionnaire est nécessaire pour faire le diagnostic.

3- Les lymphomes non hodgkiniens extra ganglionnaires du MALT (Mucosa Associated Lymphoid Tissue) (7-8 % de tous les LNH ; 50-70% des MZL) : il s’agit de formes essentiellement localisées (stade IE selon Ann-Arbor), souvent en rapport avec une stimulation antigénique chronique de type maladie autoimmune ou infection chronique : Thyroïdite d’Hashimoto et LNH du MALT de la thyroïde Sialadénite myoépithéliale +/- Syndrome de Sjögren et LNH du MALT des glandes salivaires Pneumopathie interstitielle lymphoïde et LNH du MALT du poumon Infection à Helicobacter Pilori ou Helicobacter Heilmannii et LNH du MALT de l’estomac Infection à Borrelia Burgdorferi et LNH du MALT cutané Infection à Campylobacter Jejuni et IPSID ou maladie des chaines lourdes alpha Infection à Chlamydia Psittaci et LNH du MALT conjonctival Infection à HCV et LNH du MALT (différentes localisations décrites dans la littérature) Le MALT est physiologiquement présent dans certains organes (BALT, SALT, GALT) et pathologiquement présent dans d’autres (tout organe avec muqueuse peut être siège de MALT). La particularité de ce lymphome est que l’arrêt de la stimulation antigénique chronique (traitement antibiotique ou antiviral) se traduit par la rémission du lymphome. Du point de vue génétique, toutes les anomalies connues se traduisent par l’activation constitutionnelle de NF-kB (possible cible d’une future thérapie moléculaire par inhibiteurs). L’entité la mieux connue est le LNH du MALT gastrique qui est souvent multifocal, corrélé à l’infection chronique à HP dans la majorité des cas et dont le diagnostic est fait par FOGD avec biopsies multiples et par écho-endoscopie.

Lorsqu’une atteinte du MALT de plusieurs organes est mise en évidence, on parle de MALT disséminé (25% des LNH du MALT); également, lorsque une atteinte splénique s’accompagne d’une atteinte ganglionnaire à distance, on parle de SMZL disséminé ; en cas d’atteinte de multiples sites (rate, moelle, ganglions, MALT) sans qu’il n’y ait une atteinte prédominante d’un site spécifique, on parle plus génériquement de LNH ZM disséminé.

Page 3

Les requis pour affirmer le diagnostic

Cytologie : anémie, thrombopénie, neutropénie, lymphocytose Histologie + Immunohistochimie (panel minimal) : CD20+, CD10-, CD5-, CyclinD1-

- Biopsie ostéomédullaire - Biopsie d’organe cible selon présentation clinique (MALT) - Biopsie ganglionnaire selon présentation clinique (NMZL) - Splénectomie (si BOM-, utile à visée diagnostique et thérapeutique)

Immunophénotypage par cytométrie en flux :

Prolifération B monoclonale avec score de Matutes <=3 - Panel minimal de marqueurs :

CD5-, CD10-, CD19+, CD23-, CD27+, CD43-, FMC7 +/-, Kappa/lambda - Panel élargi de marqueurs :

CD20+, CD79b+, CD43+/-, CD103-, bcl2+, IgM de surface+/++>IgD

Cytogénétique/FISH (optionnelle): pas d’anomalie constante ou spécifique - t (11 ; 18) (q21, q21) BIRC3-MALT1: 10-50% LNH MALT de l’estomac. Cette translocation est utile pour prédire la réponse au traitement antibiotique (pas de réponse si translocation+) et aux agents alkylants seuls (pas de réponse si translocation+ ; réponse si rajout de Rituximab) - t (14 ; 18) (q32 ; q21) IGHV-MALT1 : 20% LNH MALT - t (1; 14) (p22 ; q32) IGHV-BCL10 : <5% LNH MALT - t (3; 14) (p13 ; q32) IGHV-FOXP1 : <5% LNH MALT - trisomie 3q : 30-80% SMZL selon les séries - délétion ou translocation de 7q32 : 40% SMZL

Statut mutationnel IgVH (optionnel): 2/3 cas mutés ; 1/3 non mutés

- NMZL : VH 4-34 - SMZL : VH 1-2, VH 3-23, VH 4-34

Les requis dans le cadre du bilan pré-thérapeutique Biologie habituelle (NFS+réticulocytes, créatinine, BHC), LDH, électrophorèse des protéines +

immunofixation (hypogammaglobulinemie et/ou pic monoclonal modéré, le plus fréquemment de type IgM), test de Coombs + bilan d’hémolyse si anémie régénérative, recherche d’autoanticorps selon clinique (anticorps anti-phospholipides si MTEV récidivante= SAPL, déficit acquis en vWF si manifestations hémorragiques, anti-SSA et anti-SSB si syndrome sec, déficit acquis en inhibiteur de la C1 estérase si œdème angioneurotique)

Sérologies virales : hépatite C (si HCV+ : charge virale HCV-ARN, génotype viral, recherche de

cryoglobulines), HBV (attention à la réactivation de l’hépatite B sous Rituximab), HIV Imagerie : TDM TAP et /ou TDM ciblé en fonction de l’organe atteint

FOGD+ /- COLOSCOPIE si symptômes digestifs avec multiples biopsies (et non seulement des

zones macroscopiquement pathologiques) ; la recherche d’HP doit être réalisée systématiquement à l'aide de colorations spéciales (Giemsa modifié, crésyl violet ou Warthin Starry)

Page 4

Echo-endoscopie dans les formes gastriques isolées à la recherche d’une éventuelle localisation ganglionnaire péri-gastrique et pour évaluer l’extension sous-muqueuse

Exploration endoscopique ORL si symptômes ORL Etude d’organe cible selon clinique (mammographie, échographie mammaire,

échographie/TDM thyroïdienne, IRM/TDM orbite, fibroscopie bronchique+LBA) Recherche de pathogène selon organe cible (optionnelle) : PCR pour Campylobacter Jejuni si

IPSID ; PCR pour Chlamydia Psittaci si atteinte ophtalmique ; PCR pour Borrelia Burgdorferi si atteinte cutanée et si provenance d’une zone endémique

Etude des co-morbidités et évaluation oncogériatrique, étant une pathologie essentiellement

du sujet âgé Etude de la fonction cardiaque avec FEVG si sujet jeune et si indication aux anthracyclines

(sujets jeunes, atteinte ganglionnaire prédominante, formes à forte masse tumorale) TEP scan : utile seulement si suspicion clinique/biologique de transformation en lymphome

agressif

Les traitements

Le lymphome splénique de la zone marginale

En cas de splénomégalie modérée, sans aucun retentissement général (pas de signes B) ni au niveau digestif/abdominal (splénomégalie asymptomatique), et avec cytopénies modérées (Hb>10 g/dl, plaquettes>80G/l, PNN>1000/μl) : Surveillance (Watch and Wait)

En cas de splénomégalie massive douloureuse et/ou cytopénies sévères (Hb<10 g/dl, plaquettes<80G/l, PNN< 1000/ μl): Splénectomie : nécessité de vacciner avant splénectomie (Haemophilus Influenzae,

Pneumococque et Meningocque) et nécessité d’une prophylaxie antibiotique au long cours après splénectomie par Oracilline 1MU x2/j. Les patients seront en RP après splénectomie (BOM+, lymphocytose+), mais ils amélioreront leurs cytopénies (résolution des signes d’hyperslénisme) avec un temps médian au traitement suivant de 8 ans. Aucun intérêt à un traitement adjuvant post-chirurgicale puisque l’obtention de la RC ne modifie pas l’EFS ni la PFS.

En cas de contre indication à la splénectomie (co-morbidités ou âge) ou de refus du patient et/ou de maladie autoimmune associée, différentes options sont possibles :

Immunothérapie par R seul x 4 (hebdomadaire) R-CHLORAMINOPHENE x 6-8 R-C(V)P x 6-8 R-FLUDARABINE x 4-6 R-FC x 4-6 R-BENDAMUSTINE x 4-6

Page 5

R-CHOP x 6-8 si forte masse tumorale, si atteinte ganglionnaire disséminée, si signes généraux, si signes de transformation et si patient fit

Possibilité d’inclure les patients symptomatiques en 1ere ligne dans l’essai clinique LYSA-IELSG 36 qui prévoit l’utilisation de Rituximab+Bendamustine x 4-6 (BRISMA). Les patients traités par splénectomie au préalable peuvent être inclus ainsi que le patient HCV+ ayant déjà reçu un traitement anti-viral.

En cas de progression après splénectomie, différentes options sont possibles :

R-CHLORAMINOPHENE x 6-8 R-C(V)P x 6-8 R-FLUDARABINE x 4-6 R-FC x 4-6 R-BENDAMUSTINE x 4-6 R-CHOP x 6-8 si forte masse tumorale, si atteinte ganglionnaire disséminée, si signes

généraux, si signes de transformation et si patient fit

Le lymphome ganglionnaire de la zone marginale Il s’agit le plus souvent de formes disséminées (atteinte ganglionnaire superficielle+abdominale) qu’il convient traiter selon les principes thérapeutiques adoptés pour les lymphomes folliculaires :

Formes localisées :

Surveillance Chirurgie Radiothérapie Immunothérapie par R seul x 4, hebdomadaire

Formes disséminées à faible masse tumorale :

Immunothérapie par R seul x 4, hebdomadaire

Formes disséminées à forte masse tumorale :

R-CHOP x 6 si sujet fit R-CVP x 8 si sujet unfit R-BENDAMUSTINE x4-6 si sujet unfit

L’entretien par Rituximab tous les 2 mois pendant 2 ans peut être discuté dans les formes à forte masse tumorale chez les patients jeunes (patients que l’on traite comme des lymphomes folliculaires).

En cas de rechute/progression :

Chimiothérapie de 2e ligne (R-DHA+sel de platine (Carboplatine, Cisplatine, Oxaliplatine) ou R-BENDAMUSTINE) suivie, chez les patients jeunes, d’intensification thérapeutique avec autogreffe de CSP.

Page 6

Le lymphome du MALT

MALT gastrique HP+:

Traitement éradicateur de l’Hélicobacter Pilori : traitement séquentiel à base d’IPP pendant 10 jours matin et soir, 5 jours d’Amoxicilline à 1g x 2/j suivis de 5 jours de Zeclar à 500 mg x 2/j et de Flagyl à 500 mg x 2/j ; ou bien quadrithérapie bismuthée à base de PYLERA (citrate de bismuth+metronidazole+tetracycline) 3 gélules 4 fois/jour pendant 10 jours en association aux IPP matin et soir. Un contrôle de l’éradication par breath test (HELIKIT) peut être proposé 6 semaines après la fin du traitement. Le contrôle gastroscopique de la réponse au traitement éradicateur doit être fait de façon plus tardive, en principe entre le 3ème et le 6ème mois, et par la suite 2 fois par an au moins pendant 2 ans (risque d’adénocarcinome gastrique 6 fois supérieur que dans la population générale)

MALT non-gastrique localisé ou MALT gastrique HP- ou non répondeur au traitement éradicateur : Surveillance régulière par clinique et imagerie si forme peu tumorale et asymptomatique Chirurgie (pas de gastrectomie : risque troubles dyspeptiques) Radiothérapie « involved-field » 25-35 Gy (attention: risque de cataracte si irradiation orbitaire) Immunothérapie par R seul x 4, hebdomadaire R-CHLORAMINOPHENE selon protocole IELSG 19 Traitement antibiotique si mise en évidence d’un agent pathogène :

Doxycyline 100 mg/j pendant 3 semaines si Chlamydia Psittaci Doxycycline 100 mg/j ou Amoxicilline pendant 3 semaines si Borrelia Burgdorferi Erythromycine ou Fluoroquinolones si Campylobacter Jejuni

MALT gastriques et non-gastriques disséminés : immunochimiotherapie R-CHLORAMINOPHENE selon protocole IELSG 19 :

phase d’induction : Chlorambucil 6 mg/m2/jour per os pendant 42 jours consécutifs (semaines 1-6) + Rituximab 375 mg/m2 IV à J1, J8, J15, J22 pendant le premier mois (4 semaines seulement) phase d’entretien : Chlorambucil 6 mg/m2/jour per os pendant 14 jours consécutifs tous

les 28 jours pour 4 cycles (semaines 9-10, 13-14, 17-18, 21-22) + Rituximab 375 mg/m2 IV à J1 de chaque cycle de Chlorambucil (4 injections à J56, J84, J112, J140)

R-C(V)P x 6-8 R-FLUDARABINE x 4-6 R-FC x 4-6 R-BENDAMUSTINE x 4-6 R-CHOP x 6

Possibilité d’inclure les patients en 1ere ligne (au diagnostic ou en rechute après ATB ou RT) dans l’essai clinique à venir LYSA - IELSG 38 qui prévoit l’utilisation de Rituximab par voie sous-cutanée en phase d’induction associé au Chlorambucil et qui randomise Rituximab sc vs placebo en phase d’entretien. Pour les patients réfractaires ou en rechute après une 1ere ligne de chimiothérapie avec Rituximab, il y aura bientôt un essai clinique LYSA – IELSG de phase II avec Ibrutinib. Les 3 sous-types de lymphome de la ZM pourront être inclus dans cet essai. Ces mêmes patients pourront être inclus dans un autre essai LYSA – IELSG de phase III randomisé pour les lymphomes indolents en rechute qui prévoit la randomisation en phase d’induction entre R-CHOP et R-Bendamustine et la randomisation en phase d’entretien entre Ibrutinib et placebo.

Page 7

Compte-tenu du fait qu’aucun traitement ne peut à l’heure actuelle être retenu le traitement standard des lymphomes du MALT, une approche thérapeutique similaire aux traitements des autres lymphomes indolents sera toujours considéré comme une option thérapeutique correcte. Etant un lymphome du sujet âgé, compte-tenu des co-morbidités souvent présentes (diabète, neuropathie, constipation) et de l’absence d’évidence scientifique de la nécessité de rajouter la vincristine à l’agent alkylant (Endoxan), le schéma R-CVP peut être modifié, à discrétion du prescripteur, en R-ENDOXAN-CORTANCYL.

Le lymphome de la zone marginale HCV+

Les patients avec LNH de la zone marginale et infection chronique à HCV qui ne nécessitent pas d’un traitement immédiat du lymphome et qui, en revanche, ont les critères pour débuter un traitement anti-viral, peuvent être traités par la bithérapie Peg-Interferon+Ribavirine ou la trithérapie Peg-IFN+ ribavirine+antiprotease (bocéprévir ou télaprévir) selon le génotype viral et le degré de fibrose, avec une corrélation démontrée entre la réponse virologique et la rémission hématologique.

CLASSIFICATION TNM (DITE « DE PARIS ») DES LYMPHOMES PRIMITIFS DU TUBE DIGESTIF

Page 8

Page 9

SCORE DE WOTHERSPOON DES LYMPHOMES DU MALT DE L’ESTOMAC

(AU DIAGNOSTIC OU APRES TRAITEMENT)

Page 10

CRITERES GELA DE REPONSE HISTOLOGIQUE

AU TRAITEMENT DES LYMPHOMES DU MALT

Page 11

INDEX PRONOSTIQUE DES LYMPHOMES DES CELLULES B DE LA ZONE MARGINALE SPLENIQUE

RECOMMANDATIONS VACCINALES

Page 12

PATIENTS ADULTES ASPLENIQUES OU HYPOSPLENIQUES HAS 2012

Vaccins

Recommandations et schémas de vaccination

Pneumocoque

Une dose de vaccin conjugué 13-valent (PREVENAR®) suivie d’une dose de vaccin polyosidique 23-valent (PNEUMO 23®) au moins deux mois après la dose de vaccin 13-valent. Pour les patients ayant reçu antérieurement un vaccin polyosidique non conjugué (PNEUMO 23®), un délai minimum de trois ans est recommandé avant de les vacciner avec le vaccin conjugué 13-valent (PREVENAR®). L’administration du vaccin conjugué 13-valent chez les personnes âgées de 18 à 50 ans se fait hors AMM. Les rappels ne sont plus recommandés à l’état actuel des connaissances.

Méningocoque conjugué

Une dose de vaccin méningococcique conjugué tétravalent A, C, Y, W135 (MENVEO®). Pour les patients ayant reçu antérieurement un vaccin polyosidique non conjugué (MENINGO A+C® ou MENCEVAX®), un délai minimum de trois ans est recommandé avant de les vacciner avec le vaccin tétravalent conjugué (MENVEO®). La fréquence des rappels reste à préciser.

Haemophilus Influenzae de type B

Une dose (ACT HIB®) (recommandation hors AMM). Pas de rappels.

Grippe saisonnière

Vaccination annuelle à vie.

A quel moment vacciner ?

Page 13

• En cas de splénectomie programmée, avant l’intervention il faut : - vérifier le statut vaccinal du patient vis-à-vis des bactéries encapsulées; - administrer les vaccins nécessaires si possible au moins deux semaines avant l’intervention • En cas de splénectomie réalisée en urgence, meilleure réponse immunitaire lorsque les vaccins sont administrés dans un délai minimal de deux semaines après l’intervention. Cependant, dans le cas où le patient risque d’être perdu de vue, il est préférable de le vacciner sans délai avant la sortie de l’hôpital. • Par ailleurs, en raison d’une plus faible immunogénicité de la vaccination chez ces patients et du risque d’infections graves, l’antibioprophylaxie doit être envisagée systématiquement (ORACILLINE 1MU x 2/j ou ERYTHROMYCINE 500 mg x 1/j en cas d’allergie à la pénicilline). La durée de l’antibioprophylaxie n’est pas précisée, mais il est préférable la continuer à vie compte-tenu de la persistance de l’immunodépression liée au lymphome.