1

REFERAT

Pembimbing :

dr. Meidy Daniel Posumah, sp.A

Penyusun :

Putri Yuliani

030.05.174

Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Anak

Rumah Sakit Otorita Batam

Periode 2 November 2009 – 9 Januari 2010

Fakultas Kedokteran Universitas Trisakti

2

LEMBAR PENGESAHAN

Referat yang berjudul “Thalasemia” telah diterima dan disetujui

pada tanggal Desember 2009

oleh pembimbing sebagai salah satu syarat menyelesaikan

Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Anak

Rumah Sakit Otorita Batam

Batam, Desember 2009

dr. Meidy Daniel Posumah, sp.A

3

Kata Pengantar

Puji dan syukur saya panjatkan kepada Allah SWT atas rahmat dan hidayahnya

sehingga saya dapat menyelesaikan karya tulis ini. Karya tulis berjudul “Thalasemia” ini

dibuat dengan tujuan sebagai salah satu syarat kelulusan dalam Kepaniteraan Klinik Ilmu

Kesehatan Anak di Rumah Sakit Otorita Batam. Dalam pembuatan karya tulis ini, saya

mengambil referensi dari literatur dan jaringan internet.

Saya mengucapkan terimakasih yang sebesar-besarnya kepada pembimbing saya, dr.

Meidy Daniel Posumah,sp.A, yang telah memberikan bimbingannya dalam proses

penyelesaian karya tulis ini, juga untuk dukungannya baik dalam bentuk moril maupun dalam

mencari referensi yang lebih baik.

Selain itu, saya juga mengucapkan terimakasih kepada teman-teman saya yang berada

dalam satu kelompok kepaniteraan yang sama, Andika Thehumury, Dewa Ayu Made

Metaliasari, Natasha Yosephine, Tara Candida Mariska, dan Yudith Selyna Arisepti atas

dukungan dan bantuan mereka selama saya menjalani kepaniteraan ini. Pengalaman saya

dalam kepaniteraan ini akan selalu menjadi suatu inspirasi yang unik. Saya juga

mengucapkan rasa terimakasih yang mendalam kepada kedua orangtua saya atas bantuan,

dukungan baik secara moril maupun materil, dan kasihnya.

Semoga karya tulis ini dapat bermanfaat bagi siapa saja yang membacanya.

Penulis,

Putri Yuliani

4

DAFTAR ISI

Lembar Pengesahan.............................................................................................................2

Kata Pengantar.....................................................................................................................3

Daftar Isi..............................................................................................................................4

Bab I

Pendahuluan.........................................................................................................................5

Bab II

Thalassemia ........................................................................................................................7

A. Epidemiologi......................................................................................................7

B. Patofisiologi.....................................................................................................10

C. Klasifikasi Thalassemia dan Presentasi Klinisnya...........................................16

D. Stadium Thalassemia.......................................................................................24

E. Terapi...............................................................................................................25

F. Skrining............................................................................................................29

G. Prognosis..........................................................................................................29

Bab III

Kesimpulan........................................................................................................................30

Daftar Pustaka....................................................................................................................31

5

BAB I

PENDAHULUAN

Thalassemia adalah kelainan bawaan dari sintesis hemoglobin. Presentasi klinisnya

bervariasi dari asimtomatik sampai berat hingga mengancam jiwa. Dahulu dinamakan

sebagai Mediterannian anemia, diusulkan oleh Whipple, namun kurang tepat karena

sebenarnya kondisi ini dapat ditemukan di mana saja di seluruh dunia. Seperti yang akan

dijelaskan selanjutnya, beberapa tipe berbeda dari thalassemia lebih endemik pada area

geografis tertentu.

Pada tahun 1925, Thomas Cooley, seorang spesialis anak dari Detroit,

mendeskripsikan suatu tipe anemia berat pada anak-anak yang berasal dari Italia. Beliau

menemukan adanya nukleasi sel darah merah yang masif pada sapuan apus darah tepi, yang

mana awalnya beliau pikir sebagai anemia eritroblastik, suatu keadaan yang disebutkan oleh

von Jaksh sebelumnya. Namun tak lama kemudian, Cooley menyadari bahwa eritroblastemia

tidak spesifik dan esensial pada temuan ini sehingga istilah anemia eritroblastik tidak dapat

dipakai. Meskipun Cooley curiga akan adanya pengaruh genetik dari kelainan ini, namun

beliau gagal dalam menginvestigasi orangtua sehat pada anak-anak yang mengidap kelainan

ini.

Di Eropa, Riette mendeskripsikan mengenai adanya anemia mikrositik hipokromik

ringan yang tak terjelaskan pada anak-anak keturunan Italia pada tahun yang sama saat

Cooley melaporan adanya bentuk anemia berat yang akhirnya dinamakan mengikutinya

namanya. Sebagi tambahan, Wintrobe di Amerika Serikat melaporkan adanya anemia ringan

pada kedua orangtua dari anak yang mengidap anemia Cooley. Anemia ini sangat mirip

dengan kelainan yang ditemukan Riette. Baru setelah itu anemia Cooley dinyatakan sebagai

bentuk homozigot dari anemia hipokromik mikrositik ringan yang dideskripsikan oleh Riette

6

dan Wintrobe. Bentuk anemia berat ini kemudian dilabelisasi sebagai thalassemia mayor dan

bentuk ringannya dinamakan sebagai thalassemia minor. Kata thalassemia berasal dari bahasa

Yunani yaitu thalassa yang berarti ‘laut’ (mengarah ke Mediterania), dan emia, yang berarti

‘berhubungan dengan darah’.

7

BAB II

THALASSEMIA

Thalassemia adalah sekelompok anemia hipokromik herediter dengan berbagai derajat

keparahan. Defek genetik yang mendasari meliputi delesi total atau parsial gen globin dan

substitusi, delesi, atau insersi nukleotida. Akibat dari berbagai perubahan ini adalah

penurunan atau tidak adanya mRNA bagi satu atau lebih rantai globin atau pembentukan

mRNA yang cacat secara fungsional. Akibatnya adalah penurunan dan supresi total sintesis

rantai polipeptida Hb. Kira-kira 100 mutasi yang berbeda telah ditemukan mengakibatkan

fenotip thalassemia; banyak di antara mutasi ini adalah unik untuk daerah geografi setempat.

Pada umumnya, rantai globin yang disintesis dalam eritrosit thalassemia secara struktural

adalah normal. Pada bentuk thalassemia-α yang berat, terbentuk hemoglobin hemotetramer

abnormal (β4 atau γ4) tetapi komponen polipeptida globin mempunyai struktur normal.

Sebaliknya, sejumlah Hb abnormal juga menyebabkan perubahan hemotologi mirip

thalassemia.

Gen thalassemia sangat luas tersebar, dan kelainan ini diyakini merupakan penyakit

genetik manusia yang paling prevalen. Distribusi utama meliputi daerah-daerah perbatasan

Laut Mediterania, sebagian besar Afrika, Timur Tengah, sub-benua India, dan Asia Tenggara.

Dari 3% sampai 8% orang Amerika keturunan Itali atau Yunani dan 0,5 % dari kulit hitam

Amerika membawa gen untuk thalassemia-β. Di beberapa daerah Asia Tenggara sebanyak 40

% dari populasi mempunyai satu atau lebih gen thalassemia.

A. Epidemiologi

Di seluruh dunia, 15 juta orang memiliki presentasi klinis dari thalassemia. Fakta ini

mendukung thalassemia sebagai salah satu penyakit turunan yang terbanyak; menyerang

hampir semua golongan etnik dan terdapat pada hampir seluruh negara di dunia.

8

Beberapa tipe thalassemia lebih umum terdapat pada area tertentu di dunia.

Thalassemia-β lebih sering ditemukan di negara-negara Mediteraniam seperti Yunani, Itali,

dan Spanyol. Banyak pulau-pulau Mediterania seperti Ciprus, Sardinia, dan Malta, memiliki

insidens thalassemia-β mayor yang tinggi secara signifikan. Thalassemia-β juga umum

ditemukan di Afrika Utara, India, Timur Tengah, dan Eropa Timur. Sebaliknya, thalassemia-

α lebih sering ditemukan di Asia Tenggara, India, Timur Tengah, dan Afrika.

Mortalitas dan Morbiditas

Thalassemia-α mayor adalah penyakit yang mematikan, dan semua janin yang terkena

akan lahir dalam keadaan hydrops fetalis akibat anemia berat. Beberapa laporan pernah

mendeskripsikan adanya neonatus dengan thalassemia-α mayor yang bertahan setelah

mendapat transfusi intrauterin. Penderita seperti ini membutuhkan perawatan medis yang

ekstensif setelahnya, termasuk transfusi darah teratur dan terapi khelasi, sama dengan

penderita thalassemia-β mayor. Terdapat juga laporan kasus yang lebih jarang mengenai

neonatus dengan thalassemia-α mayor yang lahir tanpa hydrops fetalis yang bertahan tanpa

transfusi intrauterin. Pada kasus ini, tingginya level Hb Portland, yang merupakan Hb

fungsional embrionik, diperkirakan sebagai penyebab kondisi klinis yang jarang tersebut.

Pada pasien dengan berbagai tipe thalassemia-β, mortalitas dan morbiditas bervariasi

sesuai tingkat keparahan dan kualitas perawatan. Thalassemia-β mayor yang berat akan

berakibat fatal bila tidak diterapi. Gagal jantung akibat anemia berat atau iron overload

adalah penyebab tersering kematian pada penderita. Penyakit hati, infeksi fulminan, atau

komplikasi lainnya yang dicetuskan oleh penyakit ini atau terapinya termasuk merupakan

penyebab mortalitas dan morbiditas pada bentuk thalassemia yang berat.

Mortalitas dan morbiditas tidak terbatas hanya pada penderita yang tidak diterapi;

mereka yang mendapat terapi yang dirancang dengan baik tetap berisiko mengalami

9

bermacam-macam komplikasi. Kerusakan organ akibat iron overload, infeksi berat yang

kronis yang dicetuskan transfusi darah, atau komplikasi dari terapi khelasi, seperti katarak,

tuli, atau infeksi, merupakan komplikasi yang potensial.

Usia

Meskipun thalassemia merupakan penyakit turunan (genetik), usia saat timbulnya

gejala bervariasi secara signifikan. Dalam talasemia, kelainan klinis pada pasien dengan

kasus-kasus yang parah dan temuan hematologik pada pembawa (carrier) tampak jelas pada

saat lahir. Ditemukannya hipokromia dan mikrositosis yang tidak jelas penyebabnya pada

neonatus, digambarkan di bawah ini, sangat mendukung diagnosis.

Gambar 1. Sapuan apus darah tepi Penyakit Hb H pada neonatus

Namun, pada thalassemia-β berat, gejala mungkin tidak jelas sampai paruh kedua

tahun pertama kehidupan; sampai waktu itu, produksi rantai globin γ dan penggabungannya

ke Hb Fetal dapat menutupi gejala untuk sementara.

Bentuk thalassemia ringan sering ditemukan secara kebetulan pada berbagai usia.

Banyak pasien dengan kondisi thalassemia-β homozigot yang jelas (yaitu, hipokromasia,

mikrositosis, elektroforesis negatif untuk Hb A, bukti bahwa kedua orang tua terpengaruh)

mungkin tidak menunjukkan gejala atau anemia yang signifikan selama beberapa tahun.

10

Hampir semua pasien dengan kondisi tersebut dikategorikan sebagai thalassemia-β

intermedia. Situasi ini biasanya terjadi jika pasien mengalami mutasi yang lebih ringan.

B. Patofisiologi

Thalassemia adalah kelainan herediter dari sintesis Hb akibat dari gangguan produksi

rantai globin. Penurunan produksi dari satu atau lebih rantai globin tertentu (α,β,γ,δ) akan

menghentikan sintesis Hb dan menghasilkan ketidakseimbangan dengan terjadinya produksi

rantai globin lain yang normal.

Karena dua tipe rantai globin (α dan non-α) berpasangan antara satu sama lain dengan

rasio hampir 1:1 untuk membentuk Hb normal, maka akan terjadi produksi berlebihan dari

rantai globin yang normal dan terjadi akumulasi rantai tersebut di dalam sel menyebabkan sel

menjadi tidak stabil dan memudahkan terjadinya destruksi sel. Ketidakseimbangan ini

merupakan suatu tanda khas pada semua bentuk thalassemia. Karena alasan ini, pada

sebagian besar thalassemia kurang sesuai disebut sebagai hemoglobinopati karena pada tipe-

tipe thalassemia tersebut didapatkan rantai globin normal secara struktural dan juga karena

defeknya terbatas pada menurunnya produksi dari rantai globin tertentu.

Tipe thalassemia biasanya membawa nama dari rantai yang tereduksi. Reduksi

bervariasi dari mulai sedikit penurunan hingga tidak diproduksi sama sekali (complete

absence). Sebagai contoh, apabila rantai β hanya sedikit diproduksi, tipe thalassemia-nya

dinamakan sebagai thalassemia-β+, sedangkan tipe thalassemia-β° menandakan bahwa pada

tipe tersebut rantai β tidak diproduksi sama sekali. Konsekuensi dari gangguan produksi

rantai globin mengakibatkan berkurangnya deposisi Hb pada sel darah merah (hipokromatik).

Defisiensi Hb menyebabkan sel darah merah menjadi lebih kecil, yang mengarah ke

gambaran klasik thalassemia yaitu anemia hipokromik mikrositik. Hal ini berlaku hampir

pada semua bentuk anemia yang disebabkan oleh adanya gangguan produksi dari salah satu

11

atau kedua komponen Hb : heme atau globin. Namun hal ini tidak terjadi pada silent carrier,

karena pada penderita ini jumlah Hb dan indeks sel darah merah berada dalam batas normal.

Pada tipe trait thalassemia-β yang paling umum, level Hb A2 (δ2/α2) biasanya

meningkat. Hal ini disebabkan oleh meningkatnya penggunaan rantai δ oleh rantai α bebas

yang eksesif, yang mengakibatkan terjadinya kekurangan rantai β adekuat untuk dijadikan

pasangan. Gen δ, tidak seperti gen β dan α, diketahui memiliki keterbatasan fisiologis dalam

kemampuannya untuk memproduksi rantai δ yang stabil; dengan berpasangan dengan rantai

α, rantai δ memproduksi Hb A2 (kira-kira 2,5-3% dari total Hb). Sebagian dari rantai α yang

berlebihan digunakan untuk membentuk Hb A2, dimana sisanya (rantai α) akan terpresipitasi

di dalam sel, bereaksi dengan membran sel, mengintervensi divisi sel normal, dan bertindak

sebagai benda asing sehingga terjadinya destruksi dari sel darah merah. Tingkat toksisitas

yang disebabkan oleh rantai yang berlebihan bervariasi berdasarkan tipe dari rantai itu sendiri

(misalnya toksisitas dari rantai α pada thalassemia-β lebih nyata dibandingkan toksisitas

rantai β pada thalassemia-α).

Dalam bentuk yang berat, seperti thalassemia-β mayor atau anemia Cooley, berlaku

patofisiologi yang sama dimana terdapat adanya substansial yang berlebihan. Kelebihan

rantai α bebas yang signifikan akibat kurangnya rantai β akan menyebabkan terjadinya

pemecahan prekursor sel darah merah di sumsum tulang (eritropoesis inefektif).

Produksi Rantai Globin

Untuk memahami perubahan genetik pada thalassemia, kita perlu mengenali dengan

baik proses fisiologis dari produksi rantai globin pada orang sehat atau normal. Suatu unit

rantai globin merupakan komponen utama untuk membentuk Hb : bersama-sama dengan

Heme, rantai globin menghasilkan Hb. Dua pasangan berbeda dari rantai globin akan

membentuk struktur tetramer dengan Heme sebagai intinya. Semua Hb normal dibentuk dari

12

dua rantai globin α (atau mirip-α) dan dua rantai globin non-α. Bermacam-macam tipe Hb

terbentuk, tergantung dari tipe rantai globin yang membentuknya. Masing-masing tipe Hb

memiliki karakteristik yang berbeda dalam mengikat oksigen, biasanya berhubungan dengan

kebutuhan oksigen pada tahap-tahap perkembangan yang berbeda dalam kehidupan manusia.

Pada masa kehidupan embrionik, rantai ζ(rantai mirip-α) berkombinasi dengan rantai

γ membentuk Hb Portland (ζ2γ2) dan dengan rantai ε untuk membentuk Hb Gower-1 (ζ2ε2).

Selanjutnya, ketika rantai α telah diproduksi, dibentuklah Hb Gower-2, berpasangan dengan

rantai ε (α2ε2). Hb Fetal dibentuk dari α2γ2 dan Hb dewasa primer (Hb A) dibentuk dari α2β2.

Hb fisiologis yang ketiga, Hb A2, dibentuk dari rantai α2δ2.

Gambar 2. Gen rantai α yang berduplikasi pada kromosom 16 berpasangan dengan rantai-rantai non-α untuk memproduksi bermacam-macam Hb normal.

Patofisiologi seluler

Kelainan dasar dari semua tipe thalassemia adalah ketidakseimbangan sintesis rantai

globin. Namun, konsekuensi akumulasi dari produksi rantai globin yang berlebihan berbeda-

beda pada tiap tipe thalassemia. Pada thalassemia-β, rantai α yang berlebihan, tidak mampu

membentuk Hb tetramer, terpresipitasi di dalam prekursor sel darah merah dan, dengan

berbagai cara, menimbulkan hampir semua gejala yang bermanifestasi pada sindroma

thalassemia-β; situasi ini tidak terjadi pada thalassemia-α.

13

Rantai globin yang berlebihan pada thalassemia-α adalah rantai γ pada tahun-tahun

pertama kehidupan, dan rantai β pada usia yang lebih dewasa. Rantai-rantai tipe ini relatif

bersifat larut sehingga mampu membentuk homotetramer yang, meskipun relatif tidak stabil,

mampu tetap bertahan (viable) dan dapat memproduksi molekul Hb seperti Hb Bart (γ4) dan

Hb H (β4). Perbedaan dasar pada dua tipe utama ini mempengaruhi perbedaan besar pada

manifestasi klinis dan tingkat keparahan dari penyakit ini.

Rantai α yang terakumulasi di dalam prekursor sel darah merah bersifat tidak larut

(insoluble), terpresipitasi di dalam sel, berinteraksi dengan membran sel (mengakibatkan

kerusakan yang signifikan), dan mengganggu divisi sel. Kondisi ini menyebabkan terjadinya

destruksi intramedular dari prekursor sel darah merah. Sebagai tambahan, sel-sel yang

bertahan yang sampai ke sirkulasi darah perifer dengan intracellular inclusion bodies (rantai

yang berlebih) akan mengalami hemolisis; hal ini berarti bahwa baik hemolisis maupun

eritropoesis inefektif menyebabkan anemia pada penderita dengan thalassemia-β.

Kemampuan sebagian sel darah merah untuk mempertahankan produksi dari rantai γ,

yang mampu untuk berpasangan dengan sebagian rantai α yang berlebihan untuk membentuk

Hb F, adalah suatu hal yang menguntungkan. Ikatan dengan sebagian rantai berlebih tidak

diragukan lagi dapat mengurangi gejala dari penyakit dan menghasilkan Hb tambahan yang

memiliki kemampuan untuk membawa oksigen.

Selanjutnya, peningkatan produksi Hb F sebagai respon terhadap anemia berat,

menimbulkan mekanisme lain untuk melindungi sel darah merah pada penderita dengan

thalassemia-β. Peningkatan level Hb F akan meningkatkan afinitas oksigen, menyebabkan

terjadinya hipoksia, dimana, bersama-sama dengan anemia berat akan menstimulasi produksi

dari eritropoetin. Akibatnya, ekspansi luas dari massa eritroid yang inefektif akan

menyebabkan ekspansi tulang berat dan deformitas. Baik penyerapan besi dan laju

metabolisme akan meningkat, berkontribusi untuk menambah gejala klinis dan manifestasi

14

laboratorium dari penyakit ini. Sel darah merah abnormal dalam jumlah besar akan diproses

di limpa, yang bersama-sama dengan adanya hematopoesis sebagai respon dari anemia yang

tidak diterapi, akan menyebabkan splenomegali masif yang akhirnya akan menimbulkan

terjadinya hipersplenisme.

Apabila anemia kronik pada penderita dikoreksi dengan transfusi darah secara teratur,

maka ekspansi luas dari sumsum tulang akibat eritropoesis inefektif dapat dicegah atau

dikembalikan seperti semula. Memberikan sumber besi tambahan secara teori hanya akan

lebih merugikan pasien. Namun, hal ini bukanlah masalah yang sebenarnya, karena

penyerapan besi diregulasi oleh dua faktor utama : eritropoesis inefektif dan jumlah besi pada

penderita yang bersangkutan. Eritropoesis yang inefektif akan menyebabkan peningkatan

absorpsi besi karena adanya downregulation dari gen HAMP, yang memproduksi hormon

hepar yang dinamakan hepcidin, regulator utama pada absorpsi besi di usus dan resirkulasi

besi oleh makrofag. Hal ini terjadi pada penderita dengan thalassemia intermedia.

Dengan pemberian transfusi darah, eritropoesis yang inefektif dapat diperbaiki, dan

terjadi peningkatan jumlah hormon hepcidin; sehingga penyerapan besi akan berkurang dan

makrofag akan mempertahankan kadar besi.

Pada pasien dengan iron overload (misalnya hemokromatosis), absorpsi besi menurun

akibat meningkatnya jumlah hepsidin. Namun, hal ini tidak terjadi pada penderita

thalassemia-β berat karena diduga faktor plasma menggantikan mekanisme tersebut dan

mencegah terjadinya produksi hepsidin sehingga absorpsi besi terus berlangsung meskipun

penderita dalam keadaan iron overload.

Efek hepsidin terhadap siklus besi dilakukan melalui kerja hormon lain bernama

ferroportin, yang mentransportasikan besi dari enterosit dan makrofag menuju plasma dan

menghantarkan besi dari plasenta menuju fetus. Ferroportin diregulasi oleh jumlah

penyimpanan besi dan jumlah hepsidin. Hubungan ini juga menjelaskan mengapa penderita

15

dengan thalassemia-β yang memiliki jumlah besi yang sama memiliki jumlah ferritin yang

berbeda sesuai dengan apakah mereka mendapat transfusi darah teratur atau tidak. Sebagai

contoh, penderita thalassemia-β intermedia yang tidak mendapatkan transfusi darah memiliki

jumlah ferritin yang lebih rendah dibandngkan dengan penderita yang mendapatkan transfusi

darah secara teratur, meskipun keduanya memiliki jumlah besi yang sama.

Kebanyakan besi non-heme pada individu yang sehat berikatan kuat dengan protein

pembawanya, transferrin. Pada keadaan iron overload, seperti pada thalassemia berat,

transferrin tersaturasi, dan besi bebas ditemukan di plasma. Besi ini cukup berbahaya karena

memiliki material untuk memproduksi hidroksil radikal dan akhirnya akan terakumulasi pada

organ-organ, seperti jantung, kelenjar endokrin, dan hati, mengakibatkan terjadinya

kerusakan pada organ-organ tersebut (organ damage).

Hipotesa Malaria

Pada tahun 1949, Haldane menyatakan adanya suatu keuntungan selektif untuk

bertahan hidup pada individu dengan trait thalassemia pada daerah endemik malaria. Hardane

berpendapat bahwa penyakit sel darah merah letal seperti pada thalassemia, anemia sel sabit,

dan defisiensi G6PD terdapat hampir secara eksklusif pada daerah tropis dan subtropis.

Insidens dari mutasi genetik ini pada populas tertentu merefleksikan adanya keseimbangan

antara kematian dini pada penderita homozigot dengan peningkatan kesehatan pada penderita

heterozigot.

Mekanisme proteksi terhadap malaria pada penderita trait thalassemia belum jelas. Sel

Hb F telah didemonstrasikan dapat menghambat pertumbuhan parasit malaria, dan,

berdasarkan tingginya level Hb F tersebut pada bayi dengan trait thalassemia-β, malaria

serebral fatal yang diketahui dapat menyebabkan kematian pada bayi tersebut dapat dicegah.

Sel darah merah pada penderita Penyakit Hb H juga memiliki semacam efek supresif

16

terhadap pertumbuhan parasit. Namun efek ini tidak ditemukan pada penderita dengan trait

thalassemia-α.

C. Klasifikasi Thalassemia dan Presentasi Klinisnya

Saat ini dikenal sejumlah besar sindrom thalasemia; masing-masing melibatkan penurunan

produksi satu atau lebih rantai globin, yang membentuk bermacam-macam jenis Hb yang

ditemukan pada sel darah merah. Jenis yang paling penting dalam praktek klinis adalah

sindrom yang mempengaruhi baik atau sintesis rantai α maupun β.

Thalassemia-α

Anemia mikrositik yang disebabkan oleh defisiensi sintesis globin-α banyak

ditemukan di Afrika, negara di daerah Mediterania, dan sebagian besar Asia. Delesi gen

globin-α menyebabkan sebagian besar kelainan ini. Terdapat empat gen globin-α pada

individu normal, dan empat bentuk thalassemia-α yang berbeda telah diketahui sesuai dengan

delesi satu, dua, tiga, dan semua empat gen ini

Tabel 1. Thalassemia-α

Genotip Jumlah gen α Presentasi Klinis Hemoglobin Elektroforesis

Saat Lahir > 6 bulan

αα/αα 4 Normal N N

-α/αα 3 Silent carrier 0-3 % Hb Barts N

--/αα atau

–α/-α

2 Trait thal-α 2-10% Hb Barts N

--/-α 1 Penyakit Hb H 15-30% Hb Bart Hb H

--/-- 0 Hydrops fetalis >75% Hb Bart -

Ket : N = hasil normal, Hb = hemoglobin, Hb Bart’s = γ4, HbH = β4

17

Silent carrier thalassemia-α

o Merupakan tipe thalassemia subklinik yang paling umum, biasanya ditemukan

secara kebetulan diantara populasi, seringnya pada etnik Afro-Amerika.

Seperti telah dijelaskan sebelumnya, terdapat 2 gen α yang terletak pada

kromosom 16.

o Pada tipe silent carrier, salah satu gen α pada kromosom 16 menghilang,

menyisakan hanya 3 dari 4 gen tersebut. Penderita sehat secara hematologis,

hanya ditemukan adanya jumlah eritrosit (sel darah merah) yang rendah dalam

beberapa pemeriksaan.

o Pada tipe ini, diagnosis tidak dapat dipastikan dengan pemeriksaan

elektroforesis Hb, sehingga harus dilakukan tes lain yang lebih canggih. Bisa

juga dicari akan adanya kelainan hematologi pada anggota keluarga ( misalnya

orangtua) untuk mendukung diagnosis. Pemeriksaan darah lengkap pada salah

satu orangtua yang menunjukkan adanya hipokromia dan mikrositosis tanpa

penyebab yang jelas merupakan bukti yang cukup kuat menuju diagnosis

thalasemia.

Trait thalassemia-α

o Trait ini dikarakterisasi dengan anemia ringan dan jumlah sel darah merah

yang rendah. Kondisi ini disebabkan oleh hilangnya 2 gen α pada satu

kromosom 16 atau satu gen α pada masing-masing kromosom. Kelainan ini

sering ditemukan di Asia Tenggara, subbenua India, dan Timur Tengah.

o Pada bayi baru lahir yang terkena, sejumlah kecil Hb Barts (γ4) dapat

ditemukan pada elektroforesis Hb. Lewat umur satu bulan, Hb Barts tidak

terlihat lagi, dan kadar Hb A2 dan HbF secara khas normal.

18

Gambar 3. Thalassemia alpha menurut hukum Mendel

Penyakit Hb H

o Kelainan disebabkan oleh hilangnya 3 gen globin α, merepresentasikan

thalassemia-α intermedia, dengan anemia sedang sampai berat, splenomegali,

ikterus, dan jumlah sel darah merah yang abnormal. Pada sediaan apus darah

tepi yang diwarnai dengan pewarnaan supravital akan tampak sel-sel darah

merah yang diinklusi oleh rantai tetramer β (Hb H) yang tidak stabil dan

terpresipitasi di dalam eritrosit, sehingga menampilkan gambaran golf ball.

Badan inklusi ini dinamakan sebagai Heinz bodies.

19

Gambar 4. Pewarnaan supravital pada sapuan apus darah tepi Penyakit Hb H yang menunjukkan Heinz-Bodies

Thalassemia-α mayor

o Bentuk thalassemia yang paling berat, disebabkan oleh delesi semua gen

globin-α, disertai dengan tidak ada sintesis rantai α sama sekali.

o Karena Hb F, Hb A, dan Hb A2 semuanya mengandung rantai α, maka tidak

satupun dari Hb ini terbentuk. Hb Barts (γ4) mendominasi pada bayi yang

menderita, dan karena γ4 memiliki afinitas oksigen yang tinggi, maka bayi-

bayi itu mengalami hipoksia berat. Eritrositnya juga mengandung sejumlah

kecil Hb embrional normal (Hb Portland = ζ2γ2), yang berfungsi sebagai

pengangkut oksigen.

o Kebanyakan dari bayi-bayi ini lahir mati, dan kebanyakan dari bayi yang lahir

hidup meninggal dalam waktu beberapa jam. Bayi ini sangat hidropik, dengan

gagal jantung kongestif dan edema anasarka berat. Yang dapat hidup dengan

manajemen neonatus agresif juga nantinya akan sangat bergantung dengan

transfusi.

Thalassemia-β

Sama dengan thalassemia-α, dikenal beberapa bentuk klinis dari thalassemia-β; antara

lain :

20

Silent carrier thalassemia-β

o Penderita tipe ini biasanya asimtomatik, hanya ditemukan nilai eritrosit yang

rendah. Mutasi yang terjadi sangat ringan, dan merepresentasikan suatu

thalassemia-β+.

o Bentuk silent carrier thalassemia-β tidak menimbulkan kelainan yang dapat

diidentifikasi pada individu heterozigot, tetapi gen untuk keadaan ini, jika

diwariskan bersama-sama dengan gen untuk thalassemia-β°, menghasilkan

sindrom thalassemia intermedia.

Gambar 5. Thalassemia beta menurut Hukum Mendel

Trait thalassemia-β

o Penderita mengalami anemia ringan, nilai eritrosit abnormal, dan

elektroforesis Hb abnormal dimana didapatkan peningkatan jumlah Hb A2, Hb

F, atau keduanya

21

o Individu dengan ciri (trait) thalassemia sering didiagnosis salah sebagai

anemia defisiensi besi dan mungkin diberi terapi yang tidak tepat dengan

preparat besi selama waktu yang panjang. Lebih dari 90% individu dengan

trait thalassemia-β mempunyai peningkatan Hb-A2 yang berarti (3,4%-7%).

Kira-kira 50% individu ini juga mempunyai sedikit kenaikan HbF, sekitar 2-

6%. Pada sekelompok kecil kasus, yang benar-benar khas, dijumpai Hb A2

normal dengan kadar HbF berkisar dari 5% sampai 15%, yang mewakili

thalassemia tipe δβ.

Thalassemia-β yang terkait dengan variasi struktural rantai β

o Presentasi klinisnya bervariasi dari seringan thalassemia media hingga seberat

thalassemia-β mayor

o Ekspresi gen homozigot thalassemia (β+) menghasilkan sindrom mirip anemia

Cooley yang tidak terlalu berat (thalassemia intermedia). Deformitas skelet

dan hepatosplenomegali timbul pada penderita ini, tetapi kadar Hb mereka

biasanya bertahan pada 6-8 gr/dL tanpa transfusi.

o Kebanyakan bentuk thalassemia-β heterozigot terkait dengan anemia ringan.

Kadar Hb khas sekitar 2-3 gr/dL lebih rendah dari nilai normal menurut umur.

22

o Eritrosit adalah mikrositik hipokromik dengan poikilositosis, ovalositosis, dan

seringkali bintik-bintik basofil. Sel target mungkin juga ditemukan tapi

biasanya tidak mencolok dan tidak spesifik untuk thalassemia.

o MCV rendah, kira-kira 65 fL, dan MCH juga rendah (<26 pg). Penurunan

ringan pada ketahanan hidup eritrosit juga dapat diperlihatkan, tetapi tanda

hemolisis biasanya tidak ada. Kadar besi serum normal atau meningkat.

Thalassemia-β° homozigot (Anemia Cooley, Thalassemia Mayor)

o bergejala sebagai anemia hemolitik kronis yang progresif selama 6 bulan

kedua kehidupan. Transfusi darah yang reguler diperlukan pada penderita ini

untuk mencegah kelemahan yang amat sangat dan gagal jantung yang

disebabkan oleh anemia. Tanpa transfusi, 80% penderita meninggal pada 5

tahun pertama kehidupan.

o Pada kasus yang tidak diterapi atau pada penderita yang jarang menerima

transfusi pada waktu anemia berat, terjadi hipertrofi jaringan eritropoetik

disumsum tulang maupun di luar sumsum tulang. Tulang-tulang menjadi tipis

dan fraktur patologis mungkin terjadi. Ekspansi masif sumsum tulang di wajah

dan tengkorak menghasilkan bentuk wajah yang khas.

23

Gambar 6. Deformitas tulang pada thalassemia beta mayor (Facies Cooley)

o Pucat, hemosiderosis, dan ikterus sama-sama memberi kesan coklat

kekuningan. Limpa dan hati membesar karena hematopoesis ekstrameduler

dan hemosiderosis. Pada penderita yang lebih tua, limpa mungkin sedemikian

besarnya sehingga menimbulkan ketidaknyamanan mekanis dan

hipersplenisme sekunder.

Gambar 7. Splenomegali pada thalassemia

o Pertumbuhan terganggu pada anak yang lebih tua; pubertas terlambat atau

tidak terjadi karena kelainan endokrin sekunder. Diabetes mellitus yang

24

disebabkan oleh siderosis pankreas mungkin terjadi. Komplikasi jantung,

termasuk aritmia dan gagal jantung kongestif kronis yang disebabkan oleh

siderosis miokardium sering merupakan kejadian terminal.

o Kelainan morfologi eritrosit pada penderita thalassemia-β° homozigot yang

tidak ditransfusi adalah ekstrem. Disamping hipokromia dan mikrositosis

berat, banyak ditemukan poikilosit yang terfragmentasi, aneh (sel bizarre) dan

sel target. Sejumlah besar eritrosit yang berinti ada di darah tepi, terutama

setelah splenektomi. Inklusi intraeritrositik, yang merupakan presipitasi

kelebihan rantai α, juga terlihat pasca splenektomi. Kadar Hb turun secara

cepat menjadi < 5 gr/dL kecuali mendapat transfusi. Kadar serum besi tinggi

dengan saturasi kapasitas pengikat besi (iron binding capacity). Gambaran

biokimiawi yang nyata adalah adanya kadar HbF yang sangat tinggi dalam

eritrosit.

D. Stadium Thalassemia

Terdapat suatu sistem pembagian stadium thalassemia berdasarkan jumlah kumulatif

transfusi darah yang diberikan pada penderita untuk menentukan tingkat gejala yang

melibatkan kardiovaskuler dan untuk memutuskan kapan untuk memulai terapi khelasi pada

pasien dengan thalassemia-β mayor atau intermedia. Pada sistem ini, pasien dibagi menjadi

tiga kelompok, yaitu :

Stadium I

o Merupakan mereka yang mendapat transfusi kurang dari 100 unit Packed Red

Cells (PRC). Penderita biasanya asimtomatik, pada echokardiogram (ECG)

25

hanya ditemukan sedikit penebalan pada dinding ventrikel kiri, dan

elektrokardiogram (EKG) dalam 24 jam normal.

Stadium II

o Merupakan mereka yang mendapat transfusi antara 100-400 unit PRC dan

memiliki keluhan lemah-lesu. Pada ECG ditemukan penebalan dan dilatasi

pada dinding ventrikel kiri. Dapat ditemukan pulsasi atrial dan ventrikular

abnormal pada EKG dalam 24 jam

Stadium III

o Gejala berkisar dari palpitasi hingga gagal jantung kongestif, menurunnya

fraksi ejeksi pada ECG. Pada EKG dalam 24 jam ditemukan pulsasi prematur

dari atrial dan ventrikular.

E. Terapi

Penderita trait thalassemia tidak memerlukan terapi ataupun perawatan lanjut setelah

diagnosis awal dibuat. Terapi preparat besi sebaiknya tidak diberikan kecuali memang

dipastikan terdapat defisiensi besi dan harus segera dihentikan apabila nilai Hb yang potensial

pada penderita tersebut telah tercapai. Diperlukan konseling pada semua penderita dengan

kelainan genetik, khususnya mereka yang memiliki anggota keluarga yang berisiko untuk

terkena penyakit thalassemia berat.

Penderita thalassemia berat membutuhkan terapi medis, dan regimen transfusi darah

merupakan terapi awal untuk memperpanjang masa hidup. Transfusi darah harus dimulai

pada usia dini ketika anak mulai mengalami gejala dan setelah periode pengamatan awal

untuk menilai apakah anak dapat mempertahankan nilai Hb dalam batas normal tanpa

transfusi.

Transfusi Darah

26

Transfusi darah bertujuan untuk mempertahankan nilai Hb tetap pada level 9-9.5

gr/dL sepanjang waktu.

Pada pasien yang membutuhkan transfusi darah reguler, maka dibutuhkan suatu studi

lengkap untuk keperluan pretransfusi. Pemeriksaan tersebut meliputi fenotip sel darah

merah, vaksinasi hepatitis B (bila perlu), dan pemeriksaan hepatitis.

Darah yang akan ditransfusikan harus rendah leukosit; 10-15 mL/kg PRC dengan

kecepatan 5 mL/kg/jam setiap 3-5 minggu biasanya merupakan regimen yang adekuat

untuk mempertahankan nilai Hb yang diinginkan.

Pertimbangkan pemberikan asetaminofen dan difenhidramin sebelum transfusi untuk

mencegah demam dan reaksi alergi.

Komplikasi Transfusi Darah

Komplikasi utama dari transfusi adalah yang berkaitan dengan transmisi bahan

infeksius ataupun terjadinya iron overload. Penderita thalassemia mayor biasanya lebih

mudah untuk terkena infeksi dibanding anak normal, bahkan tanpa diberikan transfusi.

Beberapa tahun lalu, 25% pasien yang menerima transfusi terekspose virus hepatitis

B. Saat ini, dengan adanya imunisasi, insidens tersebut sudah jauh berkurang. Virus Hepatitis

C (HCV) merupakan penyebab utama hepatitis pada remaja usia di atas 15 tahun dengan

thalassemia. Infeksi oleh organisme opurtunistik dapat menyebabkan demam dan enteriris

pada penderita dengan iron overload, khususnya mereka yang mendapat terapi khelasi

dengan Deferoksamin (DFO). Demam yang tidak jelas penyebabnya, sebaiknya diterapi

dengan Gentamisin dan Trimetoprim-Sulfametoksazol.

Terapi Khelasi (Pengikat Besi)

27

Apabila diberikan sebagai kombinasi dengan transfusi, terapi khelasi dapat menunda

onset dari kelainan jantung dan, pada beberapa pasien, bahkan dapat mencegah

kelainan jantung tersebut.

Chelating agent yang biasa dipakai adalah DFO yang merupakan kompleks

hidroksilamin dengan afinitas tinggi terhadap besi. Rute pemberiannya sangat penting

untuk mencapai tujuan terapi, yaitu untuk mencapai keseimbangan besi negatif (lebih

banyak diekskresi dibanding yang diserap). Karena DFO tidak diserap di usus, maka

rute pemberiannya harus melalui parenteral (intravena, intramuskular, atau subkutan).

Dosis total yang diberikan adalah 30-40mg/kg/hari diinfuskan selama 8-12 jam saat

pasien tidur selama 5 hari/minggu.

Transplantasi Sel Stem Hematopoetik (TSSH)

TSSH merupakan satu-satunya yang terapi kuratif untuk thalassemia yang saat ini

diketahui. Prognosis yang buruk pasca TSSH berhubungan dengan adanya hepatomegali,

fibrosis portal, dan terapi khelasi yang inefektif sebelum transplantasi dilakukan. Prognosis

bagi penderita yang memiliki ketiga karakteristik ini adalah 59%, sedangkan pada penderita

yang tidak memiliki ketiganya adalah 90%. Meskipun transfusi darah tidak diperlukan setelah

transplantasi sukses dilakukan, individu tertentu perlu terus mendapat terapi khelasi untuk

menghilangkan zat besi yang berlebihan. Waktu yang optimal untuk memulai pengobatan

tersebut adalah setahun setelah TSSH. Prognosis jangka panjang pasca transplantasi ,

termasuk fertilitas, tidak diketahui. Biaya jangka panjang terapi standar diketahui lebih tinggi

daripada biaya transplantasi. Kemungkinan kanker setelah TSSH juga harus

dipertimbangkan.

Terapi Bedah

28

Splenektomi merupakan prosedur pembedahan utama yang digunakan pada pasien

dengan thalassemia. Limpa diketahui mengandung sejumlah besar besi nontoksik (yaitu,

fungsi penyimpanan). Limpa juga meningkatkan perusakan sel darah merah dan distribusi

besi. Fakta-fakta ini harus selalu dipertimbangkan sebelum memutuskan melakukan

splenektomi.. Limpa berfungsi sebagai penyimpanan untuk besi nontoksik, sehingga

melindungi seluruh tubuh dari besi tersebut. Pengangkatan limpa yang terlalu dini dapat

membahayakan.

Sebaliknya, splenektomi dibenarkan apabila limpa menjadi hiperaktif, menyebabkan

penghancuran sel darah merah yang berlebihan dan dengan demikian meningkatkan

kebutuhan transfusi darah, menghasilkan lebih banyak akumulasi besi.

Splenektomi dapat bermanfaat pada pasien yang membutuhkan lebih dari 200-250 mL

/ kg PRC per tahun untuk mempertahankan tingkat Hb 10 gr / dL karena dapat menurunkan

kebutuhan sel darah merah sampai 30%.

29

Gambar 8. Splenektomi

Risiko yang terkait dengan splenektomi minimal, dan banyak prosedur

sekarang dilakukan dengan laparoskopi. Biasanya, prosedur ditunda bila memungkinkan

sampai anak berusia 4-5 tahun atau lebih. Pengobatan agresif dengan antibiotik harus selalu

diberikan untuk setiap keluhan demam sambil menunggu hasil kultur. Dosis rendah Aspirin®

setiap hari juga bermanfaat jika platelet meningkat menjadi lebih dari 600.000 / μL pasca

splenektomi.

Diet

Pasien dianjurkan menjalani diet normal, dengan suplemen sebagai berikut : asam

folat, asam askorbat dosis rendah, dan alfa-tokoferol. Sebaiknya zat besi tidak diberikan, dan

makanan yang kaya akan zat besi juga dihindari. Kopi dan teh diketahui dapat membantu

mengurangi penyerapan zat besi di usus.

30

F. Skrining

Dapat dilakukan skrining premarital dengan menggunakan pedigree. Atau bisa juga

dilakukan pemeriksaan terhadap setiap wanita hamil berdasar ras, melalui ukuran eritrosit,

kadar Hb A2 (meningkat pada thalassemia-β). Bila kadarnya normal, pasien dikirim ke pusat

yang bisa menganalisis rantai α.

G. Prognosis

Prognosis bergantung pada tipe dan tingkat keparahan dari thalassemia. Seperti dijelaskan

sebelumnya, kondisi klinis penderita thalassemia sangat bervariasi dari ringan bahkan

asimtomatik hingga berat dan mengancam jiwa.

31

KESIMPULAN

Thalassemia adalah gangguan pembuatan hemoglobin yang diturunkan. Thalassemia

ditemukan tersebar di seluruh ras di Mediterania, Timur Tengah, India sampai Asia

Tenggara. Thalassemia memiliki dua tipe utama berdasarkan rantai globin yang hilang pada

hemoglobin individu yaitu Thalassemia-α dan thalassemia-β, yang nantinya akan dibagi lagi

menjadi beberapa subtipe berdasarkan derajat mutasi (secara genetik) ataupun berat

ringannya gejala. Thalassemia diturunkan berdasarkan hukum Mendel, resesif atau ko-

dominan. Heterozigot biasanya tanpa gejala, sedangkan homozigot atau gabungan heterozigot

gejalanya lebih berat dari thalassemia α dan β. Terapi thalassemia antara lain adalah terapi

transfusi, terapi pengikat besi (khelasi), splenektomi, dan transplantasi sumsum tulang.

Masing-masing terapi memiliki kriteria dan efek samping tertentu sehingga perlu

dipertimbangkan secara seksama. Konseling mengenai thalassemia sangat diperlukan untuk

skrining dan pemahaman terhadap penderita. Sampai saat ini, penderita thalassemia yang

berat biasanya tidak dapat bertahan hingga mencapai usia dewasa normal meskipun

kemungkinan ini tidak tertutup sama sekali.

32

DAFTAR PUSTAKA

Behrman, Kliegman, Arvin. Nelson : Ilmu Kesehatan Anak Volume 2. Edisi ke-15. Jakarta :

EGC ; 1996

Erythropoesis. November 4, 2009 (cited December 6, 2009) Available at

http://en.wikipedia.org/wiki/Erythropoiesis

Hemoglobine. December 9, 2009 (cited December 12, 2009). Available at

http://en.wikipedia.org/wiki/Hemoglobin

Hay WW, Levin MJ. Current Diagnosis and Treatment in Pediatrics. 18th Edition. New York

: Lange Medical Books/ McGraw Hill Publishing Division ; 2007

Permono B, Sutaryo, dkk. Buku Ajar Hemotologi-Onkologi Anak Cetakan Kedua. Jakarta :

Ikatan Dokter Anak Indonesia ; 2006

Yaish HM. Thalassemia. July 29, 2009 (cited December 5, 2009). Available at :

http://emedicine.medscape.com/article/958850-followup