1RECEPTORIKAO CILJNA MESTA DEJSTVA LEKOVA

Predava: Doc. dr Slavica Eri

FARMACEUTSKA HEMIJA 1

Kako se prenose informacije u organizmu?

receptori imaju ulogu prenosioca poruka veina receptora se nalazi u elijskoj

membrani receptori primaju poruke od transmitera koji

se oslobaaju iz drugih elija prenoenje informacija od transmitera do

receptora dovodi do elijskog odgovora razliiti receptori su specifini za razliite

transmitere svaka elija sadri razliite receptore

nervni zavretak neurotransmiter receptor elijski odgovor

2Hemijski transmiteri

Hemijski transmiteri:

Neurotransmiteri: -hemijske supstance osloboene iz nerva, prolaze kroz nervne sinapse i vezuju se za receptor druge elije (miia ili nerva); -kratkotrajan efekat, koji slui za prenoenje informacija izmeu elija

Hormoni: -hemijske supstance osloboene iz elija ili lezda koje prolaze odreeno rastojanje da bi se vezale za receptore ciljnih elija u organizmu

Hemijski transmiteri prenose informaciju a da ne podleu reakcijama

receptor

nerv

jedroelija

elija

nerv

Transmiteri

Razlikuju se po strukturi i kompleksnosti:

monoamini (acetilholin, noradrenalin, dopamin, serotonin) aminokiseline (GABA, glutaminska kiselina, glicin) kalcijumov jon lipidi (prostaglandini) purini (adenozin, ATP) neuropeptidi (endorfini i enkefalini) peptidni hormoni (angiotenzin, bradikinin) enzimi (trombin)

3Transmiteri

acetilholin R=H noradrenalinR=CH3 adrenalin

dopamin serotonin

glutaminska kiselina

-aminobuterna kiselina glicin

Struktura i funkcija receptora

nervna elija oslobaa specifian transmiter koji se vezuje za specifian receptor ciljna elija moe da sadri vie tipova receptora koji intereaguju sa razliitim neurotransmiterima elija prima poruku i nizom hemijskih reakcija proizvodi odgovarajui bioloki efekat

nervna elija oslobaa specifian transmiter koji se vezuje za specifian receptor ciljna elija moe da sadri vie tipova receptora koji intereaguju sa razliitim neurotransmiterima elija prima poruku i nizom hemijskih reakcija proizvodi odgovarajui bioloki efekat

Nerv 1

Nerv 2Hormon

Krvotok

Neurotransmiteri

4Aktivno mesto receptora

ENZYME

mesto vezivanjamesto vezivanja

aktivna mesta receptora prepoznaje odgovarajui transmiter

aktivno mesto receptora je odgovarajueg trodimenzionalnog oblika (analogno enzimima)

kada se transmiter vee za receptor, dolazi do indukovanog fitovanja i promene oblika receptora i na taj nain se prenosi signal kroz eliju

transmiteri ne ulaze u eliju i ne podleu hemijskim reakcijama (razliito od enzima)

Afinitet vezivanja za receptor

jaina veza izmeu receptora i liganda odreuje afinitet liganda

Kovalentne veze

Jonske veze

Vodonine veze

Hidrofobne veze

Van der Waalsoveveze

Jaina veza

KiAfinitet

vezivanja za receptor

5Kako se prenosi poruka do receptora?

-vezivanjem transmitera za receptor dolazi do promene oblika receptora:

TTTT

EERR RR

TT

EERR

prenoprenoenje signalaenje signala

Interakcije vezivanja treba da budu u ravnotei:

dovoljno jake da bi se transmiter zadrao dok se ne prenese informacija

dovoljno slabe da bi transmiter mogao da ode sa mesta vezivanja

Jonski kanali: Signalni proteini:

Prenoenje signala

Naini prenoenja poruka preko receptora: jonski kanali (otvaranje i zatvaranje kanala) signalni proteini i enzimi aktivacija enzima

6Familije receptora

A. Receptori jonskih kanala2-TM, 3-TM, 4-TM

B. G protein receptori7-TM receptori

C. Receptori vezani za kinaze1-TM receptori

D. Faktori transkripcije

Jonski kanaliReceptorivezani za

tirozin kinazuG protein receptori

Faktori transkripcije

Promene u membranskom potencijalu ili

koncentraciji jona

Fosforilacijaproteina

Intracelularnisek.

transmiter

elijski odgovor

elijski odgovor

elijski odgovor

Nikotinski ACH receptor

Insulinski receptor

Adrenergikireceptor

Estrogenskireceptor

elijski odgovor

jedro

joni

7Jonski kanali

Jonski kanali: kompleksi proteina koji prolaze kroz elijsku membranu i sastoje se iz

nekoliko proteinskih subjedinica hidrofilni sa unutranje strane to omoguava prolazak jona kontrola otvaranja jonskih kanala: receptori primaju signale preko

transmitera

Hydrophilictunnel

Cellmembrane

Hidrofilni tunel

membrana

Prenos signala: Mehanizam kontrole jonskih kanala

-receptor je sastavni deo jonskog kanala (proteinska subjedinica)

-kanal e biti otvoren ili zatvoren u zavisnosti da li je receptor aktiviran (transmiter ili promena transmembranskog elektrinog potencijala)

-ligand-zavisni jonski kanali i jonski kanali zavisni od membranskog potencijala

Jonski kanal(zatvoren)

elija

Vezivno mestoreceptora

Jonskikanal

Jonskikanal elijska membrana

elijskamembrana

Indukovanofitovanje i

otvaranje kanala

Jonski kanal(otvoren)

elija

elijskamembrana

transmiter

Jonski kanal

jonskikanal

elijskamembrana

8Cellmembrane

Five glycoprotein subunitstraversing cell membrane

Messenger

Cellmembrane

Receptor

Indukovano fitovanjeGating

(ion channelopens)

Bindingsite

Katjonski jonski kanali: za K+, Na+, Ca++ (nikotinski receptori), ekscitatorni

Anjonski jonski kanali: za Cl-, (GABA receptori), inhibitorni

5 glikoproteinskih jedinica koje prolaze elijsku membranu

Otvaranje kanala

membrana membrana

TransmiterVezivno mesto

Prenos signala: mehanizam kontrole jonskih kanalaprimer: nikotinski receptor

Prenos signala: aktiviranje enzima

deo receptora takoe predstavlja i enzim

-spoljanji deo proteina sadri receptorsko aktivno mesto

-vezivanjem liganda i promenom oblika proteina otvara se aktivno mesto enzima i inicira hemijska reakcija

closed

messenger

inducedfit

active site open closed

messengertransmiter transmiter

zatvoreno aktivno mesto

otvoreno aktivno mesto zatvoreno

aktivno mesto

indukovano fitovanje

9Prenos signala: aktivacija enzima

domen katalizeintracelularni

prostor

domen vezivanja T

ekstracelularni prostorelijska membrana

Receptori vezani za kinaze

Sekundarni transmiteri

G protein receptori i adenilat ciklaza protein kinaza-sekundarni transmiter: cAMP aktivacija drugih enzima

G protein receptori i fosfolipaza C

aktivacija fosfolipaze C hidroliza PIP2 (fosfatidilinozitoldifosfata):

IP3 (inozitol trifosfat) hidrofoban, u membrani PKC

DI (diacilglicerol) hidrofilan, u citoplazmi Ca2+ jonski kanali Ca2+ zavisne kinaze

10

Prenos signala: aktivacija signalnih proteina

G-proteinsplit

inducedfit

closed open

-receptor se vezuje za transmiter i dolazi do indukovanog fitovanja-otvara se mesto vezivanja za G protein-G protein aktivira membranske enzime (vezuje se za alosterno mesto)-otvara se aktivno mesto enzima, kataliza reakcije unutar elije

zatvoreno otvoreno

razdvajanje G proteina

Indukovano fitovanje

Sekundarni transmiteri

cAMP

ATP

IP3

DA

11

Agonisti i antagonisti

Ligandi (transmiteri) se vezuju za receptori "otkljuavaju" eliju koja nizom reakcija proizvodi bioloki odgovor

Lekovi koji su komplementarni sa receptorom i simuliraju efekat prirodnih liganada nazivaju se AGONISTI

Lekovi koje se vezuju za iste receptore kao prirodni transmiteri, ali ne prouzrokuju isti odgovor nazivaju se ANTAGONISTI-antagonisti inhibiraju dejstvo prirodnih supstanci

12

Agonisti

lekovi koji podraavaju dejstvo prirodnih transmitera

-AGONISTA mora da sadri odreene funkcionalne grupe

-funkcionalne grupe AGONISTE treba da budu u odgovarajuem poloaju

-AGONISTA mora da bude odgovarajue veliine da bi mogao da se vee za aktivno mesto

Enantioselektivnost potencijalnih agonista

-enantiomeri pokazuju razliit afinitet vezivanja za receptor(distomeri i eutomeri)-mnogi farmaceutski agensi se sintetiu kao racemati, 50% leka bez aktivnosti -neaktivan enantiomer moe da bude bez efekta ili da se vee za drugi receptori ispolji neeljeno dejstvo (talidomid)

-asimetrina sinteza lekova

3 interakcije

2 interakcije

13

Antagonisti

AnAn

EERR

TT

AnAn

RR

antagonisti se vezuju reverzibilno za aktivno mesto

intermolekulske veze su ukljuene u vezivanje antagonista

nivo dejstva antagonista zavisi od jaine vezivanja antagonista incentracije antagonista

dolazi do blokade vezivanja transmitera za receptorsko mesto

poveanjem koncentracije transmitera oslobaa se aktivno mesto

ANTAGONISTI: kompetitivni i nekompetitivni

reverzibilniantagonisti:

Dizajniranje antagonista

dizajniranje liganada koji bi blokirali dejstvo transmitera

uglavnom lekovi slinog oblika kao transmiter, ali koji ne menjaju oblik receptora

antagonistiki efekat mogu da proizvode lekovi koji savreno fitujusa receptorom tako da ne dolazi do konformacionih promena receptora

neki antagonisti nemaju strukturne slinosti sa agonistima, ali sadre aromatine prstenove i funkcionalne grupe koje obezbeuju vezivanje za receptor

14

Ireverzibini antagonisti

X

OH OH

X

O

antagonisti se ireverzibilno vezuju za aktivno mesto

stvaraju se kovalentne veze izmeu antagoniste i receptora

dolazi do permanentne blokade vezivanja transmitera za aktivno mesto receptora

poveanje koncentracije transmitera ne utie na vezivanje antagoniste

Kovalentnaveza

Alosterni antagonisti

antagonisti mogu da se vezuju za razliiti deo receptora vezivanjem antagonista menja se oblik aktivnog mesta receptora tako da

je onemogueno vezivanje transmitera tip nekompetitivnog antagonizma jer se antagonist i transmiter ne

takmie za isto aktivno mesto

ACTIVE SITE(open)

ENZYMEReceptor

AlosternoAlosterno mesto mesto vezivanjavezivanja

Vezivno mestoVezivno mesto

Antagonist

(open)ENZYMEReceptor

Indukovanofitovanje

NeprepoznatljivoNeprepoznatljivovezivno mestovezivno mesto

15

Antagonisti: mehanizam kiobrana

Antagonist

Mesto vezivanja za antagonistu

Mesto vezivanja za transmiter

Receptor Receptor

Transmiter

antagonisti se reverzibilno vezuju u susedstvu aktivnog mesta receptora

antagonisti pokrivaju vezivno mesto za transmiter

blokira se aktivno mesto receptora za vezivanje transmitera

Parcijalni agonisti

lekovi koji se ne mogu definisati ni kao agonisti ni kao antagonisti

ligandi koji deluju kao agonisti ali ne ispoljavaju potpuni efekat ukoliko:

-konformacione promene receptora nisu potpune

-postoje dva razliita regiona na mestu vezivanja za receptor, pri emu jedan nain vezivanja izaziva agonistiko, dok drugi nain vezivanja izaziva antagonistiko dejstvo

ravnotea agonistike i antagonistike aktivnosti zavisi od naina vezivanja liganda

16

Inverzni agonisti

vezuju se za receptor i proizvodi efekat suprotan od agoniste ili transmitera

razlika od antagoniste: antagonista se vezuje za receptor, ali ne redukuje osnovnu aktivnost

mogu da se vezuju za receptore koji ispoljavaju aktivnost i bez vezivanja transmitera (GABA receptori, dihidropiridinski receptori) i vre prevenciju njihove aktivnosti

Senzibilizacija i desenzibilizacija

- agonistiko/antagonistiko dejstvo lekova

-produeno delovanje agonista za receptor dovodi do fosforilacijehidroksilnih i fenolnih grupa receptora, pri emu receptor menja oblik i postaje neaktivan; nakon odlaska agoniste, aktivno mesto se defosforilie i prelazi u originalni oblik

DESENZIBILIZACIJA-receptor izloen dugotrajnom dejstvu agoniste-kompleks agonist-receptor moe se potpuno ukloniti procesom endocitoze-redukovana sinteza receptora od strane elije

SENZIBILIZACIJA-dugotrajno dejstvo leka-elija sintetie vie receptora da bi se nadoknadili receptori koji su blokirani

17

Desenzibilizacija i senzibilizacija

DESENZIBILIZACIJA

a) posredstvom receptora

b) bez posredstva receptora

kontinuirana izloenost ligandu

odgovorbioloki efekat

SENZIBILIZACIJA

elija sintetie vie receptora da bi se nadoknadili receptori koji su blokirani

DESENZIBILIZACIJA

Desenzibilizacija

a) posredstvom receptora

gubitak funkcije receptora-brza desenzibilizacija usled promena u konformaciji receptora-uzrok - elijski efekti agoniste-primer: fosforilacija specifinih amino kiselina G-protein receptora blokira kuplovanje G-proteina

smanjenje broja receptora-sporija desenzibilizacija usled postepenog smanjenja broja receptora-posledica elijskog efekta agoniste-primer: fosforilacija specifinih amino kiselina u G-protein receptoru uzrokuje ukljanjanje receptora sa povrine elije (egzocitoza)

18

b) bez posredstva receptora

redukcija komponenata signalnih proteina-produena stimulacija G-proteina potroeni sekundarni transmiteri

smanjenje koncentracije leka-poveana metabolika degradacija, eliminacija, konc. u plazmi

fizioloka adaptacija

Desenzibilizacija

Tolerancija i zavisnost

ZAVISNOST -ukoliko doe do redukcije vezivanja transmitera za receptor, elije

mogu da sintetiu vie receptora, to dovodi do poveane osetljivosti na transmitere

-nagli prestanak primene leka i oslobaanje svih receptora moe da dovede do efekta predoziranja, dok se broj receptora ne vrati na poetni nivo

-pacijent prima odreene doze leka

TOLERANCIJA -na odreeni lek (potrebna je vea koncentracija leka da bi se dobio isti bioloki odgovor usled poveanog broja receptora)

19

Tipovi i podtipovi receptora

Receptori se identifikuju specifinim neurotransmiterima ili hormonima koji ih aktiviraju

primer: dopaminergiki receptor se aktivira vezivanjem dopaminaholinergiki receptor - aktivacija acetilholinomadrenergiki receptor - aktivacija adrenalinom i noradrenalinom

Tipovi i podtipovi receptora

-razlike u receptorima koji se aktiviraju jednakim transmiterima (podtipovireceptora, male razlike u sekvenci aminokiselina)

-npr. razliiti podtipovi receptora dominiraju u razliitim tkivima (adrenergiki receptor u pluima se razlikuju od adrenergikih receptora u srcu): alfa1a, alfa1b i alfa1d adrenergiki receptori

Neeljeni efekti leka

-isti receptori u istim tkivimaprimer: varfarinDejstvo: antikoagulansNeeljeni efekat: hemoragija

20

-isti receptori u razliitim tkivimaPrimer: digoksinDejstvo: digitalizacija srca, jonotropski efekatNeeljeni efekti: disbalans elektrolita u bubrezima

Neeljeni efekti leka

Efekti leka

-razliiti receptoriPrimer: lekovi koji deluju na adrenergike receptoreDejstvo: terapija hiperplazije prostate (alfa1a receptori u prostati)Neeljeni efekat: hipotenzija

Prazosin: 1a Ciklazosin: 1b

21

Terapeutski indeks leka

SELEKTIVNOST LEKOVA - SPECIFINO dejstvo leka na odreeni podtip receptora smanjuje neeljena dejstva leka

Terapeutski efekat/neeljeni efekatTerapeutski indeks leka (T.I.)

T.I. = Toksini ED50/Terapeutski ED50

Kd- afinitet vezivanja za receptor

ED efektivna doza koja proizvodi maks. efekat

ED50 doza koja proizvodi 1/2 maks. efekta (pD2)

IC50 koncentracija koja proizvodi 50% inhibicije (antagonisti) (pA2)

Kancer dojkeKontracepcijaEstrogeni

AntiemeticiAntimigreniciStimulacija GI

5-HT1A, 5-HT1B5-HT1D...5-HT5B

5-HT1-5HT7Serotoninski

Antidoti morfinaAnalgetici, , , ORL1Opioidni

Antialergici, antiemeticiAntiulkusni l.

VazodilatacijaH1 - H3Histaminski

AntidepresiviParkinsonovabolest

D1, D2, D3, D4, D5

Dopaminski

AntihipertenziviHiperlazijaprostate

AntihipertenziviAntiastmatici (2)

1a, 1b ,1d2A 2C1 , 2, 3

Alfa (1, 2)Beta ()

Adrenergiki

Neuromuskularniblokatori i relaks.Ulceri

Stimulacija GI

Glaukom

Nikotinski (4 podtipa)M1-M5

Nikotinski (N)

Muskarinski (M)

Holinergiki

Primer terapije antagonista

Primer terapije agonista

PodtipTipReceptor