rebirth news 2 filegruppen. daher wird die struktur aus rebirth 1 weitestgehend beibehalten; der...

Inhalt/Contents

Seite/ – 4 Titelthema/Cover story

Seite/Page 5 – 7 Neue wissenschaftliche Ergebnisse/ New scientific findings

Seite/Page 8 – 22 Mitteilungen und Meldungen/ News and updates

Seite/Page 23 – 24 Besondere Serviceleistungen/ Special services

Seite/Page 22 Impressum/Imprint

rebirth | News 2.2012

Nach intensiver Arbeit der Forschergruppen in den letzten Jahren, am Fortsetzungsantrag für REBIRTH 2 im Sommer 2011 und der Begutachtung durch ein international besetztes Gremium im letzten Dezember in Berlin ist nun die Entscheidung gefallen: Der Exzellenzcluster REBIRTH wird für weitere fünf Jahre in zweistelliger Millionenhöhe gefördert.

Following intensive work by its research groups over the last few years, on the renewal proposal for REBIRTH 2 in the summer of 2011, and the assessment by an international review board last December in Berlin, the decision has now been made: the REBIRTH Cluster of Excellence will be funded for further five years with a twodigit budget.

Titelthema | Cover story

Großer Erfolg: REBIRTH wird in der zweiten Phase der Exzellenzinitiative weitergefördert A great achievement: REBIRTH’s funding extended into the second phase of the Excellence InitiativeCamilla Krause, Yvonne Stöber, Tilman Fabian (REBIRTH Business Management)

l continued on page 3l weiter auf Seite 2

Renewal Proposal

for a Cluster of Excellence

From

Regenerative

Biologyto

Reconstructive

Therapy

Medizinische Hochschule

Hannover

Renewal Proposal for a Cluster of Excellence

REBIRTH

Cluster of Excellence

www.rebirth-hannover.de

vlnr: Dr. Tilman Fabian, Prof. Dr. Axel Haverich, Prof. Dr. Christopher Baum, Prof. Dr. Dieter Bitter-Suermann

2 | rebirth News 2.2012

„REBIRTH ist durch hervorragende wissenschaftliche Arbeit unserer Forscher in den vergangenen fünf Jahren international zu einer festen Größe auf dem Feld der regenerativen Medizin geworden. Die Weiterförderung zeichnet unsere exzellente Forschung aus und erlaubt uns, unsere Kompetenz, nicht zuletzt zum Wohle der Patienten, weiter auszubauen“, sagte der Sprecher des Exzellenzclusters, Professor Dr. Axel Haverich, nach der Entscheidung. Bei einem kleinen Gettogether im Campus Bistro auf dem MHHGelände anlässlich der Entscheidung bedankte sich Professor Haverich bei allen Kollegen, Kooperationspartnern, Mitarbeitern, Förderern und Fürsprechern, die mit dem Cluster gebangt, gehofft und gekämpft haben. Als Sprecher und Koordinator stellte er die hervorragende Zusammenarbeit der einzelnen Gremien (Koordinatorenkreis, Steering Committee und Advisory Board) heraus und lobte die stellvertretenden Koordinatoren Professor Dr. Christopher Baum und Professor Dr. Ulrich Martin sowie das Präsidium für die tatkräftige Unterstützung.

Der Business Manager des Exzellenzclusters REBIRTH Dr. Tilman Fabian ergänzte: „Es ist einfach toll, mit den inspirierenden Forschern von REBIRTH etwas gemeinsam aufzubauen. Am Anfang hörte ich skeptische bis negative Töne, ob ein solches Paket überhaupt zu manövrieren sei. Ich denke, jeder ist wie ich stolz darauf, einen Teil zum Erfolg des Verbundes beitragen zu können. Ich bin davon überzeugt, dass unsere Wissenschaftler noch eine ganze Reihe wegweisender Innovationen entwickeln werden.“

Im Laufe der darauf folgenden Tage erhielt der Exzellenzcluster REBIRTH zahlreiche Glückwünsche. In einem Gratulationsschreiben dankte Oberbürgermeister Stephan Weil Professor Haverich und allen REBIRTHMitarbeitern für ihr unermüdliches Engagement für den Wissenschafts und Forschungsstandort Hannover.

REBIRTH 2.0: Wie geht es weiter?Die interdisziplinäre Interaktion von Biologen, Chemikern, Ingenieuren und Medizinern hat sich in der ersten Förderperiode der Exzellenzinitiative bewährt. Neben einer Vielzahl hochrangiger Publikationen belegen zahlreiche Patentanmeldungen und klinische Studien, wie die Therapie der postpartalen Kardiomyopathie, der Zelltherapie von Myokardinfarkten oder der Gentherapie für genetisch bedingte Immundefizienzen sowie die Implantation der mitwachsenden Herzklappen die Arbeit der Forschergruppen. Daher wird die Struktur aus REBIRTH 1 weitestgehend beibehalten; der Fokus liegt weiterhin auf den vier Organsystemen Blut, Herz, Lunge und Leber. Alle acht Institutionen sind auch in der zweiten Förderperiode (20122017) am Forschungsverbund beteiligt. Neu ist, dass die Forschergruppen in zehn wissenschaftliche Plattformen aufgeteilt sind (s. Tabelle 1). Diese „Collaborative Research Units“ (CRUs) unterstreichen den interaktiven Charakter der Plattformen. In diesen CRUs sind Forscher verschiedener Disziplinen miteinander gebündelt, um wissenschaftliche Kooperationen von verschiedenen Forschergruppen und Institutionen zu fördern. So sollen weitere Knotenpunkte innerhalb der großen wissenschaftlichen Areas A, B und C sowie der neuen Area M entstehen. Eine CRU besteht aus mehreren „Research Units“, die wiederum Wissenschaftler unterschiedlicher Abteilungen miteinander verbinden, um die Interdisziplinarität und Bündelung der benötigten Expertise auf allen organisatorischen Ebenen zu gewährleisten (s. Abb. 1).

Die Area A „Basic Sciences of Regeneration“ bildet wie in REBIRTH 1 die Basis. Die Arbeitsgruppen dieser Area erforschen die Grundlagen der regenerativen Wissenschaften.

Aufgrund der wissenschaftlichen Entwicklung aus der ersten Förderperiode empfiehlt sich jedoch eine leicht veränderte Struktur für Area B. Area B (vormals „Reconstructive Therapy in Preclinical Models“) wird in Area B1 „Regeneration in Disease Models“ und Area B2 „Regenerative Technologies“ aufgeteilt, um diese thematischen Bereiche zu stärken. So soll in Area B1 insbesondere der biomedizinische Ansatz intensiver weiter verfolgt werden, um die regenerativen Therapien schneller in die Klinik zu überführen. In der Technologie und Methoden orientieren Area B2 wird durch die Zusammenarbeit zahlreicher Experten des Clusters unter anderem eine neue ImagingPlattform entstehen.

Um eine sichere Umsetzung und zügige Verwertung neuer Therapie und Studienkonzepte

l weiter von Seite 1

Vorbereitungstreffen zur Begutachtung im Dezember 2011

Preparatory meeting for the assessment panel in December 2011

VorwortDie Nachricht dieses Newsletters ist sicher die Verlängerung unseres Exzellenzclusters. Ich freue mich aber auch, Ihnen einmal mehr unsere neuesten Forschungsergebnisse präsentieren zu können. In diesem Heft finden Sie wieder eine Reihe spannender Themen wie das Drucken von Gewebe mit dem Laser, neue Methoden zur in vivo Bildgebung von iPSZellen und das 10jährige Jubiläum der mitwachsenden Herzklappen. Zudem stellen wir Ihnen Dr. Sotirios Korrosis vor, der seit kurzem „Director for Biomedical Engineering“ der HTTG ist. Ich hoffe, diese Ausgabe unserer REBIRTH News findet Ihr Interesse und wünsche Ihnen viel Spaß beim Lesen.

ForewordThe ‘big news’ in this issue of the Newsletter is undoubtedly the renewal of funding for our Cluster of Excellence. But I’m also delighted to be able to present you with the latest REBIRTH research findings. You’ll find a lot of interesting topics once again, including the laser printing of tissue, new methods of in vivo imaging of iPS cells and the 10year anniversary of heart valves that grow with the body. We also introduce Dr Sotirios Korrosis, who was recently appointed Director for Biomedical Engineering at MHH’s Department of Cardiac, Thoracic, Transplantation and Vascular Surgery (HTTG). I hope you find the latest issue of our REBIRTH NEWS a stimulating, enjoyable read.

Axel Haverich Koordinator Coordinator

rebirth News 2.2012 | 3

erreichen zu können, ist eine Erweiterung der Area C geplant. Dabei wird die aktive Beteiligung der Wissenschaftler an der Definition von Sicherheits und Wirksamkeitsrichtlinien unter Beachtung ethischer, klinischer und rechtlicher Maßstäbe von grundlegender Bedeutung sein.

Als Konsequenz der Entwicklungen aus der ersten Förderperiode wurden Area D und das Management zu der Area M zusammengelegt. Die neu gebildete Managementplattform ist für Ausbildungsprogramme, Personalentwicklung, Finanzen, Kommunikation und Öffentlichkeitsarbeit zuständig. Eines der strategischen Ziele der Area M ist die Stärkung der interdisziplinären Kommunikation sowohl innerhalb des Cluster als auch über dessen Grenzen hinaus. Hierfür ist der aktive Umgang der Wissenschaftler miteinander sowie mit der Öffentlichkeit notwendig. Zahlreiche Maßnahmen wie die gezielte Förderung der Kommunikation der Wissenschaftler untereinander durch z. B. kurze Gastaufenthalte in anderen Arbeitsgruppen sowie Pressemitteilungen, Veranstaltungen und Schulklassenbetreuung sollen helfen, REBIRTH in der wissenschaftlichen Welt sowie in der breiten Öffentlichkeit nachhaltig als Forschungsverbund bekannt zu machen. So soll REBIRTH die Entwicklungen zu einem langfristig tragfähigen, international führenden Zentrum für innovative regenerative Medizin vorantreiben.

Cover story

l from page 1

“REBIRTH has, thanks to outstanding scientific work by our researchers over the past five years, become a major player in the field of regenerative medicine. Receiving extended funding is a testament to our excellent research and allows us to further expand our expertise, not least for the benefit of patients,” said the Cluster’s coordinator, Professor Axel Haverich, following the announcement. At a small gettogether in

the bistro on Hannover Medical School’s (MHH) campus immediately following the decision, Professor Haverich thanked all his colleagues and REBIRTH’s collaborating partners, staff, funders and backers who – at least metaphorically – shed blood, sweat and tears over the Cluster’s future. As coordinator he drew attention to the outstanding cooperation between the various bodies (coordinators’ group, Steering Committee and Advisory Board), also praising deputy coordinators Professor Christopher Baum and Professor Ulrich Martin, as well as the MHH Presidium, for their active support.

The Business Manager of the REBIRTH Cluster of Excellence, Dr Tilman Fabian, added: “Jointly creating something like this with the inspiring REBIRTH researchers is just fantastic. At the

Antrag Rebirth II | Abb. Nr. 2 Stand: 02. 07. 2012 | 19:09

MHH

LUHTiHo

LZH

ITEM MPI

FLI

HZI

Research Infrastructure

Recruitment of Personnel

Career Support

Sustainability

Area A

Area B

Area M

Area C

REBIRTH Management

CRU 1

CRU 2

CRU 3

CRU 10

•••

UNIT 1.1

UNIT 1.2

UNIT 1.3

UNIT 1.4

MHHResearch Group 1

MPIResearch Group 2

FLIResearch Group 3

Abb. 1: Organisation von REBIRTH und die Rolle der Sprecherhochschule

Die linke Seite der Abbildung zeigt die aufein-ander abgestimmten übergeordneten Aufgaben

der beteiligten Partnerinstitutionen. Auf der rechten Seite ist die interdisziplinä-re und interinstitutionelle Kooperation der

Forschungsgruppen abgebildet, die sich über Areas und CRUs bis in die „Research Units“

des Clusters durchzieht.

Fig. 1: Organization of REBIRTH and the role of the coordinating university

On the left, the illustration shows the coordina-ted primary functions of the partner institutions involved. On the right, the interdisciplinary and

inter-institutional cooperation between the research groups is shown: this cooperation

exists within the various Areas and CRUs and extends to the Cluster’s Research Units.

Area A Basic sciences of regeneration

CRU 1 Stem cell biology and molecular programming

CRU 2 Organogenesis

Area B1 Regeneration in disease models

CRU 3 Liver regeneration

CRU 4 Pulmonary and vascular regeneration

CRU 5 Myocardial remodelling and cardiovascular regeneration

CRU 6 Blood and immune regeneration

Area B2 Regenerative technology

CRU 7 Regenerative materials and laser engineering

CRU 8 Imaging platform

Area C Clinical translation and regenerative products

CRU 9 Regenerative pathology and pharmacotoxicology

CRU 10 Regenerative products, clinical trials, ethical and legal dimensions

Tabelle 1: Die Aufteilung der Areas in die einzelnen CRUsTable 1: Breakdown of the Areas into the various CRUs


beginning I heard sceptical, even negative murmurings as to whether a collective venture of this kind was even feasible. I think everyone, like me, is proud to be able to do their bit to help this joint effort succeed. I’m convinced that our scientists will develop a whole range of further pioneering innovations.”

Over the following days, the REBIRTH Cluster of Excellence received congratulations from many wellwishers. In a letter of congratulation, Lord Mayor Stephan Weil thanked Professor Haverich and all the REBIRTH staff for their tireless commitment to Hannover as a centre for science and research.

REBIRTH 2.0: what lies ahead?The interdisciplinary interaction between biologists, chemists, engineers and medical professionals proved of great value during the

Excellence Initiative’s first funding period. In addition to a large number of prestigious publications, there are numerous patent applications and clinical studies – relating, for example, to the therapy of postpartum cardiomyopathy, cell therapy of myocardial infarctions and gene therapy for genetic immune deficiencies, as well as the implantation of heart valves that grow with the body – that document the work done by the research groups. For this reason, the REBIRTH 1 structure will be retained as far as possible, with the focus remaining on the same four organ systems – the blood, heart, lungs and liver. All eight institutions will continue to be involved in this research alliance during the second funding period (20122017). What is new is that the research groups will be divided into ten scientific platforms (see Table 1). These Collaborative Research Units (CRUs) underline the platforms’ interactive nature. Within the CRUs, researchers from different disciplines are integrated in order to encourage scientific cooperation between the

different research groups and institutions, the idea being that further ‘expertise hubs’ will arise within the main scientific Areas A, B, and C, as well as the new Area M. Each CRU consists of several Research Units which, in turn, bring together scientists from different departments in order to ensure the interdisciplinarity and pooling of the required knowhow at all organizational levels (Fig. 1).

Area A, ‘Basic Sciences of Regeneration’, forms the foundation, as in REBIRTH 1. The work groups within this Area will investigate the basic principles of the regenerative sciences.

On the basis of scientific developments during the first funding period, however, a slightly altered structure for Area B was recommended. Area B (formerly ‘Reconstructive Therapy in Preclinical Models‘) is to be divided into Area B1, ‘Regeneration in Disease Models’ and Area B2, ‘Regenerative Technologies’, in order to strengthen these thematic areas. In Area B1, the focus will be on pursuing the biomedical approach more intensively, in order that regenerative therapies can be transferred more rapidly into clinical practice. In the technology and methodoriented Area B2, collaboration between numerous experts within the Cluster will give rise (among other things) to a new imaging platform.

In order to ensure that new therapeutic and study concepts can be reliably implemented and rapidly made use of, an expansion of Area C is planned. Instrumental to this will be the active involvement of scientists in defining safety and efficacy guidelines that take into account ethical, clinical and legal standards.

As a result of developments during the first funding period, Area D and Management have been consolidated. The newly formed management platform is responsible for training programmes, personnel development, finance, communication and public relations. One of the strategic aims of Area M is to strengthen interdisciplinary communication both within and beyond the Cluster. This necessitates proactive interaction both between scientists and with the public. Numerous measures such as specifically encouraging communication between the scientists (by, for example, enabling them to work briefly within other groups in a visiting capacity), as well as press releases, events and schools outreach work are aimed at helping REBIRTH to raise its profile, on a lasting basis, as a research alliance in the scientific world and among the general public. In this way, REBIRTH will remain at the cutting edge and become an internationally leading centre – one sustainable in the long term – for innovative regenerative medicine.

Antrag Rebirth II | Abb. Nr. 1 Stand: 02. 07. 2012 | 19:08

Basic Sciences of Regeneration• Stem cell biology• Organogenesis• Stem cell glycomics• Reprogramming• Cellular enhancement• Zebrafish models

Area A

Area C

Area B1

Area B2

Area M

Regenerative Technologies• Imaging• Polymers & compounds• Nano/Lasertechnology

Regeneration in Disease Models• Proliferation and

differentiation• Tissue engineering• Biohybrids• Small animal models

Education & Gender

• PhD programme• Career development • Gender equality • Gender sensitive research

Administration & Evaluation

• Strategic decisions• Evaluation• Finances & recruitment• Intellectual property

Clinical Translation & Regenerative Products• Clinical trials & quality

management• Ethics, law & regulation• GLP, GMP, GCP• Large animal models• Scale up• Regenerative pharm/tox• Cell preservation

Communication & Exploration

• Internal & external communication• Dissemination & public relations• Academia, industry, regulators• Interdisciplinary scouting• Alumni

Clinical Trials

Biological Principles

Therapeutic Concepts

Pharmacovigilance Exploitation Public Health

Blood Heart Lung Liver

Clinical Products

Endogenous Regeneration

Cell and Gene Therapy

Tissue Engineering

Biohybrid Devices

Abb. 2: REBIRTHs Research Areas A-C und die Management Area M: StrukturdiagrammFig. 2: REBIRTH’s Research Areas A-C and Management Area M: structural diagram


Seit einigen Jahren werden verschiedene Biomaterialien, DNA, Bakterien und lebende Zellen mit Lasern „gedruckt“. Drucken bedeutet dabei im Allgemeinen, dass aus einer dünnen Gelschicht, die z. B. vitale Zellen enthält, ein kleines Volumen von wenigen Pikolitern bis Nanolitern mit dem Laser ausgetrieben wird und sich als kleiner Tropfen auf einem Target niederschlägt. Durch relatives Verfahren von Laser, Gelschicht und Target lässt sich dann ein beliebiges zweidimensionales und SchichtfürSchicht auch dreidimensionales Muster erzeugen.

Es konnte in den letzten Jahren (u. a. von der RG Biological Laser Printing) gezeigt werden, dass bei geeigneten Parametern die Zellen zu fast 100% den Druckprozess überleben, dass sie nicht beschädigt werden und dass sie in ihrem Genotyp und ihrem Phänotyp unverändert bleiben. Das Differenzierungsverhalten und potenzial von Stammzellen wird durch das Drucken nicht beeinflusst (gezeigt in Kooperation mit der RG Biothermodynamics).

Nun konnten wir im letzten Jahr auch demonstrieren, dass Zellen, die in ein dreidimensionales Muster mit hoher Zelldichte gedruckt wurden, tatsächlich Gewebe bilden. Hierfür wurde als einfacher Gewebetyp mit einem schichtweisen Aufbau Haut gewählt. In Zusammenarbeit mit der Klinik für Plastische, Hand und Wiederherstellungschirurgie und der JRG Hematopoietic Cell Therapy wurden Fibroblasten und Keratinozyten, teilweise mit GFP und mCherry transfiziert, in Kollagen Typ I schichtweise dreidimensional gedruckt. In Abbildung 1a ist ein Schnitt durch die Struktur direkt nach Druck dargestellt.

Die gedruckten Hautäquivalente wurden 10 Tage in vitro kultiviert und dann histologisch ausgewertet. In Abbildung 1be sind histologische Schnitte abgebildet. Abbildung 1b zeigt Keratinozyten mit einer Cytokeratin14Färbung in Grün und Fibroblasten in Rot. Die Zellen sind in der gedruckten Schichtstruktur geblieben. Abbildung 1c zeigt eine AntiLamininFärbung. Laminin ist der Hauptbestandteil der Basalmembran, die sich in natürlicher Haut zwischen der Dermis und der Epidermis befindet. Es zeigt sich also bereits nach zehn Tagen die Ausbildung einer solchen Basalmembran.

Gewebebildung wird durch intrazelluläre Verbindungen – sogenannte Junctions – bestimmt. Während Adherens Junctions den Zusammenhalt und die mechanische Festigkeit des Gewebes gewährleisten, ermöglichen Gap Junctions die intrazelluläre Kommunikation. Adherens

Junctions bestehen vor allem aus sogenannten Cadherinen. Gap Junctions sind aus Connexinen bestehende intrazelluläre Kanäle, durch die die Zellen kleine Moleküle und Botenstoffe austauschen können. Abbildung 1 zeigt eine PanCadherin (1d) und eine Connexin43Färbung (1e). Connexin43 ist das verbreitetste Connexin in menschlicher Haut. Cadherine sind überall in den Zellmembranen zwischen den Zellen zu sehen. Das Connexin ist in einem gepunkteten Muster verteilt, was als Hinweis auf eine Ausbildung von Gap Junctions gilt.

Um die Funktionsfähigkeit der Gap Junctions zu testen, wurde eine sogenannte „ScrapeLoading“Methode verwendet. Dabei wurde ein Schnitt mit einer Rasierklinge durch dreidimensional gedruckte Keratinozyten nach zehn Tagen in vitroKultivierung gemacht. Dadurch konnte der Farbstoff Lucifer Yellow in die zerschnitte

nen Zellen und durch die GapJunctionKanäle in benachbarte Zellen gelangen. Abbildung 1f zeigt, dass der Farbstoff innerhalb von 5 Minuten durch mehr als zehn Zellen nacheinander gelangt ist.

Neue wissenschaftliche Ergebnisse | New scientific findings

Gewebe drucken mit dem LaserUsing laser to print tissueLothar Koch, Andrea Deiwick, Sabrina Schlie, Boris Chichkov (RG Biological Laser Printing)

Abb. 1: Fluoreszenzmikroskopische Aufnahmen von dreidimensional gedruckten Fibroblasten und Keratinozyten in Kollagen Typ I; Kryostatschnitte wurden direkt nach Druck (a) oder nach zehn Tagen (b-e) in vitro-Kultivierung angefertigt. Alle Maßstabsbalken: 100 µm (a+f), bzw. 50 µm (b+c).

(a): Schnitt durch die gedruckte Struktur direkt nach dem Druck transfizierter Fibroblasten (mCherry, rot) und Keratinozyten (GFP, grün).

(b): Schichtstruktur nach zehn Tagen: Die Fibroblasten sind rot (Panretikular Fibroblast), Keratinozy-ten sind grün (Cytokeratin 14) und alle Zellkerne sind blau (Hoechst 33342) gefärbt. Besonders die Keratinozyten bilden eine kompakte Zellanordnung.

(c): Anti-Laminin-Färbung (grün); Alle Zellkerne sind mit Hoechst 33342 blau gefärbt. Laminin ist ein Hauptbestandteil der Basalmembran in Haut.

Fig 1: Fluorescence microscopy images of three-dimensionally printed fibroblasts and keratinocytes in collagen type I; cryostat sections were prepared directly after printing (a) or after ten days (b-e) of in vitro cultivation. Scale bars: 100 µm (a+f), 50 µm (b+c).

(a): Section of the printed structure directly after the printing of transfected fibroblasts (mCherry, red) and keratinocytes (GFP, green).

(b): Laminar structure after 10 days: the fibroblasts are stained red (pan-reticular fibroblast), keratinocytes green (cytokeratin 14) and all cell nuclei blue (Hoechst 33342). The keratinocytes, in particular, exhibit a compact cell arrangement.

(c): Anti-laminin stain (green); all cell nuclei are stained blue with Hoechst 33342. Laminin is a major component of the basal membrane in skin.

(a)

(c)(b)



Dies belegt, dass die gedruckten Zellen in zehn Tagen in vitroKultivierung Gewebe ausgebildet haben. Dieses Gewebe ist zwar zurzeit noch recht einfach aufgebaut, soll aber durch zusätzliche Zellarten erweitert werden.

For some years, various biomaterials, DNA, bacteria and living cells have been ‘printed’ using lasers. ‘Printing’ generally means that a small volume – on the scale of a few picolitres or nanolitres – is removed from a thin gel layer (containing, for example, vital cells) by laser, and precipitates in the form of a droplet on a target. Through the relative interplay of laser, gel layer and target, any desired twodimensional and (layerbylayer) threedimensional pattern can be generated.

In recent years, investigators (including those in the RG on Biological Laser Printing) have shown that, with suitable parameters, almost 100% of the cells survive the printing process, that they are not damaged and that they remain unchanged in their genotype and phenotype. The differentiation behaviour and differentiation potential of stem cells is not influenced by printing (as demonstrated in collaboration with the RG on Biothermodynamics).

In the past year we also demonstrated that cells printed in a threedimensional pattern with high cell density do indeed form tissue. Skin was selected for this purpose, being a simple tissue type with a layered structure. In collaboration with the Department of Plastic, Hand and Reconstruction Surgery and the JRG on Haematopoietic Cell Therapy, fibroblasts and keratinocytes – some of them transfected with GFP and mCherry – underwent layerbylayer, threedimensional printing in collagen type I. Figure 1a shows a section through the structure directly following printing.

The printed skin equivalents were cultivated in vitro for 10 days and then histologically analysed. Histological sections are shown in Figure 1be. Figure 1b illustrates keratinocytes with a cytokeratin 14 stain in green and fibroblasts in red. The cells remained in the layered arrangement printed. Figure 1c shows an antilaminin stain. Laminin is the main component of the basal membrane, which in natural skin is found between the dermis and epidermis. The formation

of just such a basal membrane is already evident after only 10 days.

Tissue formation is determined by means of bridge structures called intracellular junctions. Whereas adherens junctions ensure the cohesion and the mechanical strength of tissue, gap junctions enable intracellular communication to take place. Adherens junctions mainly consist of proteins called cadherins. Gap junctions are intracellular channels made of connexins; the cells are able to exchange small molecules and messenger substances via these channels. Figure 1 shows a pancadherin stain (1d) and a connexin 43 stain (1e). Connexin 43 is the most widely distributed connexin in human skin. Cadherins are evident everywhere in the cell membranes between the cells. Connexin shows a variegated distribution pattern, which is considered to indicate the formation of gap junctions.

In order to test the functionality of gap junctions, a method called ‘scrape loading’ was used. It involved the physical detachment by scraping, using a razor blade, of threedimensionally printed keratinocytes after ten days of in vitro cultivation. This enabled the stain Lucifer Yellow to enter the detached cells and then (via the gap junction channels) the adjacent cells. Figure 1f shows that the stain entered more than 10 cells sequentially within five minutes.

This proves that the printed cells have formed tissue in ten days of in vitro cultivation. Although this tissue is currently still rather simple in structure, the intention is that it will be augmented by additional cell types.

References:

M. Gruene, A. Deiwick, L. Koch, S. Schlie, C. Unger, N. Hof-mann, I. Bernemann, B. Glasmacher, B. N. Chichkov. Laser printing of stem cells for biofabrication of scaffold-free autolo-gous grafts. Tissue Engineering Part C Methods, 17(1): 79-87 (2011)

M. Gruene, M. Pflaum, C. Hess, S. Diamantouros, S. Schlie, A. Deiwick, L. Koch, M. Wilhelmi, S. Jockenhoevel, A. Haverich, B. Chichkov, Laser Printing of Three-Dimensional Multicellular Ar-rays for Studies of Cell–Cell and Cell–Environment Interac-tions, Tissue Engineering Part C Methods 17: 973-982 (2011)

L. Koch, A. Deiwick, S. Schlie, S. Michael, M. Gruene, V. Coger, D. Zychlinski, A. Schambach, K. Reimers, P.M. Vogt, B. Chichk-ov, Skin tissue generation by laser cell printing. Biotechnol Bioeng. 109(7): 1855-1863 (2012)

(d): Eine Pan-Cadherin-Färbung zeigt die Adherens Junctions bestehend aus Cadherinen, welche sich zwischen den Membranen benach-barter Zellen befinden.

(e): Connexin-43-Färbung, Connexine sind die Bestandteile der Gap Junctions; Die Verteilung des Connexins ist eher gepunktet, was ein Zeichen für die Bildung der Gap Junctions ist.

(f): Test der Gap-Junction-Funktionalität mit Lucifer Yellow (grün) nach Schnitt mit einer Rasierklinge nach zehn Tagen in vitro-Kultivie-rung, die Keratinozyten sind mit mCherry (rot) transfiziert.

(d): A pan-cadherin stain shows the adherens junctions (consisting of cadherins), which are located between the membranes of adjacent cells.

(e): Connexin 43 stain: connexins are the com-ponents of the gap junctions; the distribution of connexins is rather variegated, which is a sign that gap junctions have been formed.

(f): Test of gap junction functionality with Lucifer Yellow (green) following scraping with a razor blade after ten days of in vitro cultivation; the keratinocytes are transfected with mCherry (red).

(e) (f)(d)

Der nächste Newsletter erscheint

Ende September 2012.

The next newsletter will be issued at the end of

September 2012.


Neuste Forschungsarbeiten des Forscherteams um Prof. Ulrich Martin im renommier-ten Journal Circulation pub-liziert.Stammzellbasierte Therapien werden zukünftig neue Behandlungsoptionen für zahlreiche erbliche und erworbene Krankheiten bieten. Seit Kurzem ist es möglich, normale Körperzellen in induzierte pluripotente Stammzellen (iPSZellen) umzuprogrammieren. Da solche iPSZellen die Fähigkeit besitzen, sich in alle im Körper vorkommenden Zelltypen zu entwickeln, eröffnet dies neue Wege für die Regeneration geschädigter Organe, wie z. B. nach einem Herzinfarkt. In den letzten Jahren konnten bereits große Fortschritte im Hinblick auf die zukünftige therapeutische Anwendung solcher Stammzellen erzielt werden. Andererseits erscheint ein klinischer Einsatz dieser Zellen, z. B. zur Regeneration von Herzgewebe, noch mit unkalkulierbaren Risiken verbunden. Zur Risikoabschätzung und minimierung sind klinisch anwendbare bildgebende Methoden von größter Bedeutung, welche eine Nachverfolgung transplantierter Stammzellderivate nicht nur in vorklinischen Tiermodellen sondern später auch im Patienten erlauben.

In der aktuell publizierten Studie prüften die Wissenschaftler um Professor Dr. Ulrich Martin in Zusammenarbeit mit einer Züricher Arbeitsgruppe, ob die künstliche Einführung eines natürlicherweise in der Schilddrüse und Magen vorhandenen Ionenkanals in menschliche iPSZellen analog zur Schilddrüsendiagnostik die Möglichkeit eröffnet, das Überleben und die Verteilung transplantierter Stammzellen im Großtiermodell bzw. im Patienten zu verfolgen. Tatsächlich konnten die so veränderten iPSZellen mittels moderner klinischer Bildgebungsverfahren für bis zu 15 Wochen nach Transplantation in den Herzmuskeln nachgewiesen werden, wo sie sich in Zellen des Blutgefäßsystems umgewan


Neue Methode zur in vivo Bildgebung von pluripotenten Stammzellen in Schweineherzen

Long term in vivo imaging of induced pluripotent stem cells in pig heartsRandi Diestel (Research Management, Leibniz Research Laboratories for Biotechnology and Artificial Organs (LEBAO), RG Cardiorespiratory Tissue Engineering)

Top: Genetically marked human iPS cells were injected into pig hearts after induction of cardiac infarction and detected using a radioactive isotope of iodine. Even 15 weeks after transplantation, human cells derived from the injected iPS cells could be found. Bottom: Immunohistological staining confirmed long‐term survival of transplanted human iPS cells. Blood vessels derived from iPS cells were be detected 15 weeks after transplantation. Oben: Genetisch markierte humane iPS‐Zellen wurden nach Induktion eines Myokardinfarktes in Schweineherzen injiziert und mit Hilfe eines radioaktiven Iod‐Isotopes nachgewiesen. Noch 15 Wochen nach Transplantation konnten aus den injizierten iPS‐Zellen hervorgegangene humane Zellen detektiert werden. Unten: Das Langzeitüberleben der transplantierten humanen iPS‐Zellen konnte immunhistologisch bestätigt werden. 15 Wochen nach der Transplantation wurden aus iPS‐Zellen abstammende Blutgefäße nachgewiesen.

delt hatten. Ein weiterer ermutigender Befund war, dass sich in dieser Zeit keine sogenannten Teratome, aus undifferenzierten Stammzellen hervorgehende Tumoren, gebildet hatten.

Stammzellforscher sind sich einig, dass die neue Technologie einen wertvollen Beitrag für die Weiterentwicklung gegenwärtiger stammzellbasierter Therapiekonzepte leisten kann und wichtige Beiträge zur notwendigen Risikoabschätzung und minimierung liefern wird.

Latest research of international team head-ed by Prof. Ulrich Martin was published in the renowned journal Circulation.

In the future, stem cellbased therapies will provide innovative therapeutic strategies for the treatment of various genetic and acquired diseases. It has recently become possible to reprogramme normal somatic cells into induced pluripotent stem cells (iPS cells) – which are able to differentiate into all cell types present in the body – and this has opened up novel opportunities for the regeneration of damaged organs, for example after a heart attack. Major progress has been achieved over the past years with respect to the potential therapeutic application of these pluripotent stem cells. However, clinical use of such cells, as in the regeneration of heart tissue, still seems to be associated with incalculable risks. In order to

evaluate and minimize these risks, clinically applicable imaging methods to monitor viable transplanted stem cell derivatives are required. These methods should allow the cells to be tracked, not only in preclinical animal models but also (later) in patients.

In the present study, the research team led by Professor Ulrich Martin – in collaboration with a group from Zurich – artificially introduced an ion channel into human iPS cells. Physiological occurrence of this ion channel is restricted to the thyroid and the stomach. As with current thyroid diagnostics, this might enable the survival and distribution of transplanted stem cells to be monitored in both animal model and patients. In fact, using modern clinical imaging methods, these modified iPS cells were identifiable for up to 15 weeks after transplantation into the heart. Here, they differentiated into cells of the vascular system. Another encouraging finding was that during this time no teratomas (tumours derived from undifferentiated stem cells) developed.

Stem cell researchers are in agreement about how valuable these new technologies are for the further development of current stem cellbased therapies, and about their importance for risk evaluation and minimization.

Oben: Genetisch markierte humane iPS-Zellen wurden nach Induktion eines Myokardinfarktes in Schweineherzen injiziert und mit Hilfe eines radioaktiven Iod-Isotopes nachgewiesen. Noch 15 Wochen nach Transplantation konnten aus den injizierten iPS-Zellen hervorgegangene humane Zellen detektiert werden.Unten: Das Langzeitüberleben der transplan-tierten humanen iPS-Zellen konnte immunhis-tologisch bestätigt werden. 15 Wochen nach der Transplantation wurden aus iPS-Zellen abstammende Blutgefäße nachgewiesen.Top: Genetically marked human iPS cells were injected into pig hearts after induction of cardiac infarction and detected using a radio-active isotope of iodine. Even 15 weeks after transplantation, human cells derived from the injected iPS cells could be found. Bottom: Immunohistological staining confirmed long-term survival of transplanted human iPS cells. Blood vessels derived from iPS cells were be detected 15 weeks after transplantation.

Reference: C. Templin, R. Zweigerdt, K. Schwanke, R. Olmer, J.-R. Ghadri , M. Y. Emmert, E. Müller, S. M. Küest, S. Cohrs, R. Schibli, P. Kronen, M. Hilbe, A. Reinisch, D. Strunk, A. Haverich, S. Hoer-strup, T. F. Lüscher, P. A. Kaufmann, U. Landmesser , U. Martin. Transplantation and Tracking of Human Induced Pluripotent Stem Cells in a Pig Model of Myocardial Infarction: Assessment of Cell Survival, Engraftment and Distribution by Hybrid SPECT-CT Imaging of Sodium Iodide Symporter Trangene Ex-pression. Circulation 2012.


Mitteilungen und Meldungen | News and updates

Strahlende Augen und fröhliches Lachen von Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen sind im Zoo Hannover durchaus üblich. Am Sonnabend, den 12.5.2012, war es dann aber doch eine ganz besondere Gruppe, die sich im Erlebniszoo traf und gemeinsam Spaß hatte: 23 Patienten, die in der Medizinischen Hochschule Hannover eine mitwachsende Herzklappe eingesetzt bekommen hatten, haben auf Einladung von Professor Dr. Axel Haverich in Hannover gefeiert. Grund dafür: Vor zehn Jahren haben er und seine Mitarbeiter dem ersten Patienten eine dieser innovativen Herzklappen eingesetzt. Mehr als 70 Patienten wurden seitdem erfolgreich behandelt. „Unsere Idee einer mitwachsenden Herzklappe ist zu einer Erfolgsgeschichte geworden”, sagte Professor Haverich, Koordinator des Exzellenzclusters REBIRTH. „Auch wir – also unser TissueEngineering Konzept, die MHH und der Exzellenzcluster REBIRTH – wachsen mit dieser Innovation.”

23 der 47 in Deutschland lebenden Patien

ten im Alter von zwei bis 36 Jahren kamen am Sonnabend anlässlich des zehnjährigen Jubiläums zusammen. Nach einem Frühstück mit den behandelnden Ärzten besuchten die Patienten, die mit ihren Geschwisterkindern, Eltern und Partnern aus ganz Deutschland angereist waren, den hannoverschen Zoo. Nach einem Gruppenbild mit Patienten, Ärzten, Eltern, Freunden und Förderern erkundeten die Gäste den Tierpark. „Für uns Mediziner ist es das Schönste, wenn es unseren Patienten dauerhaft gut geht. Und das konnten wir bei dieser Feier hautnah erleben”, ergänzte Dr. Thomas Breymann, Kinderherzchirurg der HTTG.

Bei diesen speziellen biologischen Herzklappen handelt es sich um menschliche Spenderklappen, deren Zellen in Speziallabors entfernt werden, sodass nur noch das Gerüst aus der Stützsubstanz Kollagen bleibt. Nach der Implantation werden die Klappen vom Empfängerorganismus besiedelt. Der Vorteil: Diese Herzklappen werden nicht abgestoßen, halten voraussichtlich ein

Leben lang und wachsen bei Kindern sogar mit. Und die Patienten müssen höchstwahrscheinlich nicht – wie bei herkömmlichen Herzklappen üblich – erneut operiert werden. Im Sommer startet nun der klinische Teil der europaweiten Studie zu den mitwachsenden Herzklappen (ESPOIR), in der die Eigenschaften der biologischen Herzklappen untersucht werden.

In dem bisher üblichen Standardverfahren transplantieren Mediziner bei bestimmten Herzleiden mechanische oder biologische Herzklappen. Mechanische Klappen erfordern eine dauerhafte Blutverdünnung, was vor allem bei Kindern und Schwangeren gefährlich ist. Deswegen verwenden Ärzte bei ihnen unbehandelte menschliche oder tierische Herzklappen. Diese degenerieren jedoch nach etwa acht bis zehn Jahren und machen eine erneute KlappenImplantation erforderlich. Solche Reoperationen werden von Mal zu Mal gefährlicher, und das Risiko zu versterben erhöht sich proportional zu der Zahl der wiederholten Eingriffe.

Zehn Jahre innovative Herzklappen aus HannoverTen years of innovative heart valves from HannoverCamilla Krause (REBIRTH Business Management)


Bright eyes and happy smiles on the faces of children, young people and adults alike are nothing unusual at Hannover Adventure Zoo. On Saturday, 12 May 2012, however, it was a very special group that met at the zoo to have fun together. Twentythree patients who had, at Hannover Medical School, received a special heart valve – one that grows with the body – celebrated in Hannover at the invitation of Professor Axel Haverich. The reason: it’s 10 years since he and his colleagues first implanted one of these innovative valves in a patient. Since then, more than 70 have been successfully treated. “Our idea to develop cardiac valves that grow with the patient has become a real success story,” said Professor Haverich, coordinator of the REBIRTH Cluster of Excellence. ‘We too – by which I mean our approach to tissue engineering, as well as MHH and REBIRTH – are growing thanks to this innovation.”

Twentythree of the 47 patients living in Germany, aged between two and 36, got together on Saturday on the occasion of this tenyear anniversary. Following breakfast with the doctors who have treated them, the patients – who had come from all over Germany with their parents, partners and the other children in their families – visited Hannover’s Adventure Zoo. After a group picture with patients, doctors, parents, friends and funders, the visitors explored the zoo. “As medical professionals, nothing gives us greater satisfaction than when our patients enjoy lasting good health. And we could see that for ourselves at first hand today,” added Dr Thomas Breymann, paediatric heart surgeon at the HTTG.

These special biological heart valves are donated human valves whose cells are removed in specialist laboratories, so that only the scaffold – made of the supporting substance collagen – remains. Following the implantation, the valves are colonized by the recipient organism. The advantage: these heart transplants are not rejected, should last a lifetime and, in children, even grow with the body. And it’s highly likely that the patients won’t need repeat surgery, as with conventional heart valves. In summer, the clinical part of the Europewide study on regenerative heart valves (ESPOIR) will begin, in which the properties of biological heart valves will be investigated.

In the previous standard procedure, doctors transplanted mechanical or biological heart valves in patients with certain heart conditions. Mechanical valves require permanent haemodilution, which is risky especially in children and pregnant women. That’s why, in these cases, surgeons use untreated human or animal heart valves. However, these degenerate after about eight to ten years, necessitating another valve operation. These reoperations become more risky each time, and the risk of dying increases proportionately with the number of repeat surgical procedures performed.


Die Besucher während der Tiershow.The visitors watching the animal show.

Neu im REBIRTH-TeamNew to the REBIRTH team

Dr. Sotirios A. Korossis ist seit Kurzem als „Director for Biomedical Engineering“ in der Klinik für Herz,

Thorax Transplantations und Gefäßchirurgie (Leiter: Prof. Dr. Axel Haverich) an der Medizinischen Hochschule Hannover tätig. Nach einem Bachelor in Maschinenbau an der Queen Mary Universität in London spezialisierte sich der heute 39Jährige im Hauptstudium an der Strathclyde Universität in Glasgow auf den Bereich „Bioengineering“. Anschließend promovierte er im Bereich „Biomedical Engineering“ in Leeds. Seit seinem Abschluss in 2001 war er als Postdoc am Institut für „Medical Biomedical Engineering“ tätig. 2006 erhielt er vom „Engineering and Physical Sciences Research Council (EPSRC; United Kingdom)“ ein fünfjähriges „Advanced Research Fellowship“ für die Weiterentwicklung einer funktionalen Mitralklappe. Daher blieb er als Dozent am Institute of „Medical and Biological Engineering“ bis 2012.

Dr. Sotiris Korossis has recently started working as Director of Biomedical Engineering at the Department of Cardiac, Thoracic, Transplantation and Vascular Surgery (Head: Prof. Dr. Axel Haverich) at Hannover Medical School. Dr Korossis completed his undergraduate studies in the field of Mechanical Engineering in Queen Mary University of London, and his postgraduate studies in the field of Bioengineering in Strathclyde University. He was awarded his Ph.D. in Biomedical Engineering by the University of Leeds. Since the completion of his Ph.D. studies in 2001, Dr Korossis was employed at the Institute of Medical and Biological Engineering in the University of Leeds as a Postdoctoral Assistant, before he was awarded his personal 5year Advanced Research Fellowship in the functional Reengineering of the mitral valve by the Engineering and Physical Sciences Research Council (EPSRC; United Kingdom) in 2006. Subsequently, he continued working at the Institute of Medical and Biological Engineering as a Lecturer until 2012.


Dr. Smart hat sich im letzten Jahr hauptsächlich um seine Patienten auf Station gekümmert. Dabei ist er auf eine interessante Sache gestoßen. Durch Zufall hat er festgestellt, dass ein zugelassenes Medikament einem seiner Patienten deutlich besser geholfen hat, wenn er die Behandlungsdauer um 5 Tage verlängert. Dieses Ergebnis hat sich bei weiteren Patienten bestätigt und nun möchte er diese Beobachtung systematisch untersuchen. Neben den vielen Aspekten, die er in der letzten Zeit über klinische Prüfungen gelernt hat, ist er auf folgende Frage gestoßen, die er in einem Gespräch mit den Hannover Clinical Trial Center (HCTC) Mitarbeitern klären möchte. Es geht darum, wer in einer klinischen Prüfung als Sponsor eingesetzt werden kann. Dr. Smart hat im Arzneimittelgesetz (§4, 24) gelesen, dass der Sponsor in klinischen Prüfungen am Menschen eine natürliche oder juristische Person sein muss, die die Verantwor

tung für die Veranlassung, Organisation und Finanzierung übernimmt. (Ähnliches gilt übrigens auch für Prüfungen mit Medizinprodukten: Medizinproduktegesetz §3, 23).

Nun fragt er sich, wer das eigentlich genau machen kann. Dazu bekommt er folgende Erklärung: Der Sponsor einer klinischen Prüfung ist im Allgemeinen ein pharmazeutisches Unterneh-men oder ein Medizinproduktehersteller. Das Unternehmen verfolgt das Ziel, für das Prüfprodukt eine Marktzulassung zu bekommen und es auf dem Markt zu platzieren. Deshalb spricht man hier auch von einer kommerziellen Prüfung. Im Gegensatz dazu gibt es die Prüfungen, deren Initiierung von einem Arzt/einer Ärztin ausgeht. Hierbei handelt es sich in der Regel um eine Prüfung mit einem zugelassenen Medikament.

Erforscht wird dann häufig die Anwen

dung in einem neuen Indikationsgebiet

oder eine Änderung in der Frequenz der Medikamentengabe (das ist das, was Dr. Smart gerne machen möchte) – auch in Zusammenhang

mit anderen Medikamenten. Bei dieser Art von Prü

fung geht es dem Sponsor, also dem Arzt/der Ärztin, nicht um die Vermarktung des Prüfproduktes, sondern z. B. um eine Therapieoptimierung,

d. h. um einen klinischwissenschaftlichen Gewinn. Diese Art der

Studien bezeichnet man als nichtkommerzielle Prüfung.

Nur wie wird diese Studie dann finanziert? Dr. Smart überlegt sich, dass er sein gespartes Geld dafür lieber nicht verwenden möchte, denn die Daten aus der durchgeführten Studie gehören zwar ihm bzw. seinem Dienstherrn, der MHH, und er kann daraus auch eine wissenschaftliche Publikation schreiben, aber einen finanziellen Nutzen würde er nicht daraus ziehen. Die HCTC Mitarbeiter erklären ihm, dass es bei Prüfer-initiierten Studien (sog. Investigatorinitiated trial; IIT) verschiedene Finanzierungs

Dr. Smart und der Sponsor (Teil 4)

Dr Smart and the sponsor (Part 4)Anke Lührmann, Daniel Wicke (Support of clinical studies, Hannover Clinical Trial Center)


BioMedimplant: Service erweitert um in vitro HautirritationstestBioMedimplant: Skin irritation test added to range of services availableAnneke Loos (SU Biocompatibility)

Das Bioverträglichkeitslabor BioMedimplant der MHH (www.biomedimplant.de) bietet Kunden aus Forschung und Industrie die Durchführung von präklinischen biologischen Prüfungen, die für die Zulassung von Medizinprodukten und Matrices für TissueEngineerte Produkte relevant sind.

Als Ergänzung des bestehenden Service können wir nun ein 3D in vitro Hautmodell zur Testung auf Irritation zur Verfügung stellen, dass bereits seit Jahren für die Testung von Chemikalien und Kosmetika verwendet und voraussichtlich auch zukünftig als Methode für die Zulassung von Medizinprodukten anerkannt werden wird.

Vorteil des in vitro Models ist neben dem Verzicht auf Tierversuche die deutlich kürzere

Versuchsdauer von nur 8 Tagen sowie die Testung im humanen System.

Bei dem Modell handelt um rekonstruierte humane ausdifferenzierte Epidermis mit Basal, Stachelzell, Körnerzell und Hornschicht. Nach Materialkontakt können z. B. die Vitalität der Zellen, die Sezernierung von Entzündungsmediatoren (IL1) und histologische Veränderungen untersucht werden.

Als REBIRTH Service Unit bieten wir unseren Service für REBIRTHGruppen auf Kooperationsbasis an.

Hannover Medical School’s biocompatibility laboratory, BioMedimplant (www.biomedimplant.de) carries out preclinical biological testing on behalf of customers in both research and

industry: testing that is relevant for the approval of medical devices and tissueengineered matrices.

As an addition to our existing services, we have now made available a 3D in vitro skin model that tests for irritation. This has been used for some years in the testing of chemicals and cosmetics, and will in future also be recognized for the approval testing of medical devices.

The advantages of the in vitro model are the fact that it dispenses with animal testing, involves a far shorter experimental period (only eight days), and allows testing of the human system.

The model is reconstructed human differentiated epidermis with basal layer, prickle cell layer, granular layer and horny layer. After materialcontact testing, aspects such as cell vitality, the secretion of inflammatory mediators (IL1) and histological changes can be investigated.

As a Service Unit, we offer our services to REBIRTH groups on a cooperative basis.

Ihre Fragen beantwortet gerne/ Questions will be answered by: Dr. Eveline Sowa-Söhle [email protected] Tel. 0511-532 8859



möglichkeiten gibt. Er könnte einen Antrag beim Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) stellen. Hier gibt es etwa einmal im Jahr die Möglichkeit einen Antrag auf Förderung zu stellen. Oder aber Dr. Smart fragt den pharmazeutischen Unternehmer, der das Medikament verkauft, ob er sein Projekt durch die Bereitstellung von Sachmitteln und/oder Prüfarzneimitteln unterstützen würde. Obwohl Dr. Smart der initiierende Prüfer ist, würde die Sponsoraufgabe von der MHH übernommen werden, da diese sein Dienstherr ist. Um die Finanzierung würde sich aber auf jeden Fall Dr. Smart kümmern müssen.

Aber wer genau übernimmt denn die Verantwortung für die Durchführung und Organisation der Sponsoraufgaben? Das Präsidium der MHH wird dazu keine Zeit haben, erklären ihm die HCTC Mitarbeiter, daher hat das Präsidium Anfang des Jahres diese Verantwortung an das Hannover Clinical Trial Center übertragen in Verbindung mit dem Institut für Biometrie und dem Institut für Klinische Pharmakologie. Dieses „DreierTeam“ kümmert sich um die Sponsoraufgaben, wobei die Kommunikation mit der MHH über HCTC läuft. Im Oktober 2011 ist die HCTC GmbH als „nonprofit research organization“ übrigens eine Tochtergesellschaft der MHH geworden. Seitdem ist einiges leichter geworden, gerade was den Bereich der Abrechnungen betrifft.

Das DreierTeam wird Dr. Smart also die Aufgaben der Sponsorverantwortung abnehmen. Dies bedeutet aber, dass das DreierTeam zu Anfang

der Studienplanung den Prüfplan und das Studienbudget anschauen wird, um zu beurteilen, ob die MHH die Sponsorschaft übernehmen kann. Im Verlauf der klinischen Prüfung werden HCTC Mitarbeiter im Weiteren regelmäßig ein paar Daten über den Studienstatus abfragen. Diese Maßnahmen dienen der Qualitätssicherung und sollen Mängeln bei einer möglichen Inspektion durch die Überwachungsbehörde vorbeugen. Dr. Smart findet das in Ordnung, schließlich kann er dann gleichzeitig auch in kritischen Situationen das DreierTeam um Rat fragen. (Wer mehr über Sponsoraufgaben erfahren möchte, kann dazu in der ICHGCP Leitlinie Punkt 5. „Sponsor“ nachlesen.)

Über die weiteren Lernerfolge unseres Dr. Smart werden wir im nächsten REBIRTHNewsletter berichten. Wenn Sie bis dahin nicht warten möchten und ähnliche Fragen haben wie unser Dr. Smart, dann wenden Sie sich direkt an das HCTC Team, Tel. (0511) 533 333 0. Außerdem wird im Rahmen unserer regelmäßigen Seminarreihe „Bench to Mensch“ Wissenswertes über klinische Studien berichtet und es gibt die Möglichkeit, dort Fragen zu stellen. Termine werden über den REBIRTH EmailVerteiler rechtzeitig bekannt gegeben.

Last year, Dr Smart’s priority was caring for his patients on the ward. In the course of this he encountered something very interesting: he accidentally found out that one of his patients benefited more from an approved medication when it was administered for five days longer than indicated. Since the treatment of another patient showed the same outcome, he wanted to investigate his observation systematically. In addition to all the details that he has already learned about clinical trials recently, he would now like the Hannover Clinical Trial Center (HCTC) staff to help him answer the following question: who can actually act as a sponsor in a clinical trial? From studying German drug law (§4, 24) Dr Smart has learned that a sponsor in a clinical trial with human subjects must be a natural or legal person who assumes responsibility for initiation, organization and financing. (The same applies to trials investigating medical devices: Medical Devices Act §3, 23).

The question is: what to do now? HCTC staff explain to him that the sponsor in a clinical trial is usually a pharmaceutical company or a med-ical-device manufacturer. Such firms seek marketing approval to place their product on the market. That is why these trials are also known as commercial trials. By contrast, there are also clinical trials that are initiated by a medical doctor and that usually investigate alreadyapproved medicinal products. Doctors are mainly interested in using medication for a new indication or in changing the frequency of administration (which is what Dr Smart wants to do) – sometimes comparing their strategy with another medication. A sponsor for this type of clinical trial will not be

seeking commercial exploitation but, for example, wants to promote therapy optimization, the aim thus being to benefit clinical research. These kind of studies are also called noncommercial clinical trials.

But who finances those trials? Dr Smart does not really want to use his savings because, although he or Hannover Medical School (MHH) would have the right to publish the data, he would not benefit financially. HCTC staff explain to him the different funding options available for investigatorinitiated trials (IIT). One possibility would be an application to the Federal Ministry of Education and Research (BMBF) to receive state funding. Or Dr Smart asks the pharmaceutical company that sells the investigational product to support his project, providing materials and/or the medication of interest. Although Dr Smart is the initiating investigator, MHH – as his employer – would assume responsibility as sponsor.

But who would take on responsibility for carrying out and organizing the sponsor’s functions?

The MHH Presidium would certainly have no time for that; therefore, as HCTC staff explain, the Presidium has delegated responsibility to the HCTC in cooperation with the Institute of Biometry and the Institute of Clinical Pharmacology. As a team, these three parties carry out the sponsor’s functions, whereas all correspondence and communication with MHH is handled by HCTC staff. HCTC GmbH is a nonprofit research organization and became an MHH subsidiary in October 2011. The sponsor team – HCTC, Institute of Biometry and the Institute of Clinical Pharmacology – will relieve Dr Smart of sponsorrelated responsibilities. Before that, however, the team has to review the study protocol and budget thoroughly to evaluate whether MHH can actually assume sponsorship. Later, during the course of the clinical trial, HCTC staff will check the study’s status on a regular basis. This is necessary for quality assurance and to prevent deficiencies that may be discovered during an inspection performed by a competent authority. Dr Smart really likes the idea of MHH being the sponsor of his clinical trial, not least because he would then be able to ask the team for advice in critical situations. (Those who want to learn more about a sponsor’s role should read the ICHGCP Guideline, point 5, ‘Sponsors’).

The next REBIRTH newsletter will tell you more about Dr Smart’s achievements in learning the basics of clinical research. If you cannot wait and have similar questions now, please feel free to contact the HCTC team directly: (0511) 533 3330.

We also offer, on a regular basis, a tutorial called ‘Bench to Mensch’ which tells participants what they need to know about clinical research and offers them the opportunity to ask questions right away. Dates for tutorials are announced in due time via REBIRTH’s mailing list.

Abb.: 3D-Hautkonstrukt in einem Insert für eine 24-well Platte.

Fig.: 3D-skin model in an insert for a 24-well plate.



Freiwilliges Wissenschaftliches Jahr (FWJ) an der TiHoScientific Research Year (FWJ) at TiHo

Freiwillig „Eisen Stemmen“ - Evaluation von lasergenerierten Nanopartikeln als MRT-Kontrastagenzien

Voluntarily „Pumping Iron“- Evaluation of laser-generated nanoparticles as MRI contrast agentsHugo Murua Escobar (Small Animal Clinic, University for Veterinary Medicine)

Kommerzielle EisenoxidNanopartikel werden zurzeit als Kontrastmittel im Bereich der bildgebenden Diagnostik über Magnetresonanztomographie (MRT) für diverse Anwendungen genutzt. Über die verwendeten klinisch zugelassenen EisenoxidNanopartikel können sowohl Zellen als auch Gewebe kontrastverstärkt visualisiert werden. Prinzipiell bieten Nanopartikel die Möglichkeit, gezielt spezifische Binder oder Effektormoleküle (z. B. siRNAs) zu koppeln und so ein gerichtetes Targeting von Zellen und Geweben zu ermöglichen. Somit besitzen gekoppelte Nanopartikelkonstrukte einen multiplen Charakter, der gleichzeitig ein gerichtetes Labelling, eine Modulierung von zellulären Prozessen sowie eine diagnostische Darstellung erlaubt. Das „Schwergewicht“ bei diesen Anwendungen sind zurzeit Nanopartikel mit einem Einsenkern.

Die Arbeitsgruppe Murua Escobar/Nolte (Klinik für Kleintiere, TiHo) beschäftigt sich im Rahmen ihrer Forschungsaktivitäten mit der Charakterisierung von zell und molekularbiologischen Mechanismen, die für die Entwicklung von regenerativ therapeutischen Strategien genutzt werden sollen. Hierbei nutzt die Gruppe die Möglichkeit, klinisch diagnostische Instrumentarien (z. B. MRT, CT, Ultraschall etc.) unmittelbar in ihre Projekte einzugliedern, da an der Klinik für Kleintiere die Forschungslaboratorien direkt am Standort angesiedelt sind. Die AG setzt sich seit Jahren aus Veterinärmedizinern und Zell/ Molekularbiologen zusammen, die direkt interdisziplinär zusammen arbeiten.

Die Gruppe ist seit 2011 erweitert worden, durch den Eintritt von Nicole Döffer, einer 19jährigen Abiturientin und Teilnehmerin am FWJ (Abb. 1).

Nicole hatte sich für ein Projekt beworben, welches sich mit der Möglichkeit der Visualisierung von Zellen und Geweben über gerichtete Markierung und Detektion in vitro und in vivo beschäftigen sollte. Diese Arbeiten sollten dazu beitragen, über EisenoxidNanopartikel vermittelte Kontrastverstärkung die Visualisierung von Zellen und Geweben über MRT zu verbessern und somit ein sensibleres Imaging von zelltherapeutischen und regenerativen Ansätzen zu erlauben. Hierbei spielt der tägliche Umgang mit „Eisenoxid“ für Nicole eine zentrale Rolle. Die AG Nolte/Murua Escobar hatte sich in vorangehenden Arbeiten in enger Kooperation mit der REBIRTH SU MRT (Meier/Hedrich/Bauersachs) bereits mit Markierung und Visualisierung von Stammzellen, primären Zellen und Zelllinien mittels kommerzieller EisenoxidNanopartikel

Fig. 1: From right Saskia Willenbrock ( Ph.D.), Peter Dziallas (MRT) and Nicole Dörffer (FWJ) at the 3T MRT of the Small Animal Clinic, TiHo.


beschäftigt. In weiterer Kooperation mit der REBIRTH JRG Nanoparticles (Sajti/Chichkov) hatte sich die Gruppe mit der Interaktion zwischen laserablatierten Goldnanopartikeln und DNAKonstrukten sowie der Entwicklung von Transfektionsstrategien für eukaryotische Zellen beschäftigt.

In Nicoles Vorhaben wurden neuartige am Laser Zentrum Hannover e. V. (LZH) generierte Nanopartikel (Eisen, Gold, PlatinKonjugate) und deren Effekte, wie z. B. deren Einfluss auf das Zellproliferationsverhalten nach 24h, 48h und 72h bei verschiedenen Zelltypen charakterisiert und vergleichend zu kommerziellen Nanopartikeln evaluiert. Weiterhin wurden definierte Zahlen nanopartikelmarkierter Zellen in AgarGewebephantomen eingebettet (Abb. 2) und mittels MRT (Feldstärke 3T) die kontrastverstärkenden Eigenschaften der jeweiligen Partikel als auch die minimal detektierbaren Zellzahlen ermittelt (Abb. 3).

Die in vitro Arbeiten sind an Zelllinien soweit beendet und Nicole bereitet sich darauf vor, Stammzellen mit verschiedenen Nanopartikeln zu markieren und dann in vivo zu evaluieren.

Commercially available iron oxide nanoparticles are currently widely used in diagnostic imaging by magnetic resonance imaging (MRI). These for clinical use approved nanoparticles allow contrast enhancement of cells and tissues. In principle nanoparticles offer the possibility to be coupled with specific binders or effector molecules (e.g. siRNAs) allowing a directed targeting of cells and tissues. Thus, coupled nanoparticle constructs show a multiple character allowing direct labelling, modulation of cellular processes and diagnostic imaging at the same time. Currently, the “Heavy Weight” in this particle types are nanoparticles with an iron core.

The group Murua Escobar/Nolte (Small Animal Clinic, TiHo) works within their research activities in the field of cell and molecular biology research aiming at the identification and characterisation of functional mechanisms for the development of regenerative therapeutic approaches. Thereby, the group takes advance of the possibility to actively integrate clinical diagnostic procedures (as MRI, CT, and ultra sound) in their research activities as the research and clinical diagnostic facilities are located in a single building. Traditionally the group has been interdisciplinary composed of veterinarians and cell and molecular biologists.

Since 2011 the character of the group has been expanded by the integration of Nicole Dörffer a 19year old high school graduate and participant of the “FWJ” (Fig. 1).

Nicole applied for a position in a TiHo research project aiming at direct labelling and visualisation of cells and tissues in vitro and in vivo.

Thereby, iron oxide nanoparticles were evaluated and used as MRI contrast agents allowing an enhanced detection of labelled cells and tissues as tool for cellbased regenerative and therapeutic strategies. Thereby, the daily handling of “iron oxide” is a major in Nicole’s tasks. In previous studies the group Nolte/Murua Escobar analysed in close touch and cooperation with the REBIRTH SU MRT (Meier/Hedrich/Bauersachs) iron oxide nanoparticle mediated labelling and imaging options for stem cells, primary cells and cell lines using commercially available contrast agents. Further, the group joint forces with the REBIRTH JRG Nanoparticles (Sajti/Chichkov), by characterising the interaction between lasergenerated gold nanoparticles and DNA expression constructs for the development of enhanced cell transfection approaches.

Within Nicole’s activities on novel lasergenerated nanoparticles (iron, gold, platinum, generated at the Laser Zentrum Hannover e. V.) were analysed for their effects on mammalian cells e.g. the influence on cell proliferation after 24h, 48h, and 72h comparatively to commercial nanoparticles. Furthermore, several cell types and numbers were labelled with the different sort of nanoparticles, embedded in agar phantoms (Fig. 2) and scanned in a 3T MRI to characterise their respective MRI contrast properties as well as the limit of detectable labelled cells (Fig. 3).

Evaluation of the in vitro work packages on nanoparticle properties in cell lines have already been finished and Nicole is preparing herself to label stem cells with different types of nanoparticles for further in vivo applications.


Abb. 2: Agarphantom (1%) mit eingebetteten nanopartikel-markierten Zellen.

Abb. 3: MRT Scan eines Agarphantoms mit ver-schiedenen eingebetteten nanopartikelmarkier-ten Zellzahlen (links: Doppelbestimmung von CT1258, einer mammalia Zellline mit epithelia-len Ursprung; rechts: Doppelbestimmung von DH82, einer Monocyten abgeleiteten Zellline).

Fig. 2: Agar phantom (1%) with embedded nanoparticle-labelled cells.

Fig. 3: MRI scan of an agar phantom with different dilutions of nanoparticle-labelled em-bedded cells (left: double spotting of CT1258, a mammalian cell line with epithelial origin; right: double spotting of DH82, a mammalian monocytes derived cell line).

Abb. 3

Abb. 2



Mit einem Ausflug in das hannoversche Umland begann das jahrgangsübergreifende Retreat 2012 des PhD Programms Regenerative Sciences: In diesem Jahr fand das Retreat erstmals am Institut für Nutztiergenetik in Mariensee statt. Am 16. April begrüßte Prof. Heiner Niemann, der Leiter des Instituts, die Teilnehmer im Konferenzhaus „Pferdestall“. An zwei Tagen stellten 54 Studenten den derzeitigen Stand ihrer Promotionsprojekte vor. Dabei sorgte der Standort für ein besonderes Flair: das Mittagessen wurde in der eigens für die Veranstaltung geschmückten Maschinenhalle ausgegeben. Am zweiten Tag führte Prof. Niemann die Besucher über das Gelände und gewährte einen Einblick in die Rinderställe.

Die wissenschaftlichen Vorträge der Jahrgänge 2008 bis 2010 reichten von „NanoparticleAssisted Cell Perforation and Transfection Using Ultrashort Laser Pulses“ (Dag Heinemann, Biomedizinische Optik, LZH) zu „Targeted Genome Modification in PatientDerived Hematopoietic Stem Cells“ (AnneKathrin Dreyer, Experimentelle Hämatologie, MHH). Die vom Jahrgang 2011 vorgestellten Poster spannten einen Bogen von „Function of T Cell Subsets & Cytokines in Murine Acute GraftversusHost Disease (GvHD)“ (Alina Schreder, Immunologie, MHH) zu „LINE1mediated Retrotransposition in Human Pluripotent Stem Cells: Consequences for Genomic Stability

of hES and hiPS Cells and its Derivatives“ (Anett Witthuhn, LEBAO, MHH). Die vier genannten Doktoranden erhielten jeweils einen Preis für die besten Vorträge bzw. Poster.

Den Mitgliedern des Jahrgangs 2011 wurde eine Urkunde für die erfolgreich abgelegte Zwischenprüfung überreicht. Diese fand im März zum ersten Mal in einem neuen Format statt: nun steht das Promotionsprojekt und der aktuelle Stand der Wissenschaft im jeweiligen Forschungsgebiet im Vordergrund. Diese Veränderung stieß auf große Zustimmung bei allen Beteiligten: Prüfern wie Prüflingen.

Zum Abschluss des Retreats fand eine Sitzung der PhD Kommission statt. Dort wurden die neuen Mitglieder Prof. Boris Chichkov (Nanotechnologie, LZH), Dr. Gerald Dräger (Organische Chemie, LUH), Dr. Dagmar Wirth (Entzündung und Immunität, HZI) und Saskia Kohlscheen (Jahrgang 2011, Experimentelle Hämatologie, MHH) begrüßt. Damit sind nun alle Doktorandenjahrgänge und alle Einrichtungen, an denen Doktoranden des Programms forschen, (wieder) in der Kommission vertreten.

Wer nicht an der Sitzung teilnahm, konnte sich einer Führung durch das Kloster Mariensee anschließen. Das evangelische Kloster, dessen Konvent dem gleichen Leitspruch folgt wie die Medizinische Hochschule Hannover, existiert

seit über 800 Jahren. Der Rundgang führte durch die Kirche, das Kloster und die alte Küche in den Garten, der zwischen Blumen und wohlduftenden Kräutern für Entspannung nach zwei Tagen konzentrierter Arbeit sorgte.

Wir bedanken uns herzlich bei Prof. Niemann sowie bei Frau Tonks und ihren Mitstreitern für die Gastlichkeit und Unterstützung bei der Veranstaltung!

The 2012 retreat for students at all stages of the Ph.D. programme in Regenerative Sciences began with an excursion outside Hannover: this year, for the first time, the retreat took place at the Institute of Farm Animal Genetics in Mariensee. On 16 April, Professor Heiner Niemann, director of the Institute, welcomed the participants at the conference building called ‘Pferdestall’ (‘The Stables’). Over two days, 54 students presented their doctoral projects as they currently stand. The venue certainly lent the event a special atmosphere: lunch was served in the machine hall which was decorated specially for this retreat. On the second day, Professor Niemann gave the visitors a tour of the site and let them take a look inside the cattle housing.

The scientific presentations for students who started in 20082010 ranged from “NanoparticleAssisted Cell Perforation and Transfection Using Ultrashort Laser Pulses” (Dag Heinemann, Biomedical Optics, LZH) to “Targeted Genome Modification in PatientDerived Hematopoietic Stem Cells” (AnneKathrin Dreyer, Experimental Haematology, MHH). The posters presented by students admitted in 2011 covered topics from “Function of T Cell Subsets & Cytokines in Murine Acute GraftversusHost Disease (GvHD)” (Alina Schreder, Immunology, MHH) to “LINE1mediated Retrotransposition in Human Pluripotent

Retreat Ph.D. programme Regenerative Sciences 2012, Mariensee Daniela Pelz (Coordinator Ph.D. programme)


Summer School der Deutschen Gesellschaft für Gentherapie (DG-GT e. V.) vom 03. – 05.09.2012 in Köln

Summer School run by the German Society for Gene Therapy (DG-GT e. V.), held in Cologne on 3-5 Sept. 2012

In Zusammenarbeit mit der französischen Gesellschaft für Zell und Gentherapie (Société Française de Thérapie Cellulaire et Génique; SFTGC), dem DFGSchwerpunktprogramm 1230 (SPP1230), dem Exzellenzcluster REBIRTH und dem Zentrum für Molekulare Medizin Köln (ZMMK) wird die diesjährige Summer School der Deutschen Gesellschaft für Gentherapie organisiert.

Die Summer School steht unter dem Motto Gene Therapy and Regenerative Medicine und findet im ZMMKForschungsgebäude der Universität zu Köln statt. Die Summer School richtet sich vor allem an medizinische und naturwissenschaftliche Doktoranden und Postdocs. Weitere Interessierte sind herzlich eingeladen.

Die Teilnahme an der Summer School ist kostenlos, eine verbindliche Registrierung unter SummerSchoolDGGT@ukkoeln.de bis zum 1. August ist erforderlich.

This year’s Summer School run by the German Society for Gene Therapy will be organized in collaboration with the French Society for Cell and Gene Therapy (Société Française de Thérapie Cellulaire et Génique; SFTGC), the German Research Foundation’s (DFG) priority programme 1230 (SPP1230), the REBIRTH Cluster of Excellence and the Center for Molecular Medicine, University of Cologne (CMMC).

The heading for this year’s Summer School, which will take place in the CMMC research building of Cologne University, is Gene Therapy and Regenerative Medicine. The Summer School is aimed especially at doctoral students and postdocs in medicine and the natural sciences. However, other interested persons are also welcome.

Attendance at the Summer School is free of charge, but it is necessary to register by 1 August. To do so, visit SummerSchoolDGGT@ukkoeln.de.

Gene Therapy and Regenerative Medicine

September 3rd – 5th, 2012

Center for Molecular Medicine Cologne

TOPICS • Gene Therapy and Regenerative Medicine – From Bench to Bedside • Vector Development – News from Artificial Viruses and Synthetic

Delivery Systems • Novel Strategies for Cell Modification • Stem Cells and Induced Pluripotent Stem Cells • Increasing Complexity – the World of microRNAs • Modified Cells - Cellular Responses and Fate

ORGANIZING COMMITTEE Hildegard Büning Wolfgang Uckert Christopher Baum Nathalie Cartier Hinrich Abken Thomas Benzing


Stem Cells: Consequences for Genomic Stability of hES and hiPS Cells and its Derivatives” (Anett Witthuhn, LEBAO, MHH). Each of these four doctoral students received a prize for the best presentation or poster.

Those who started in 2011 were presented a certificate on having successfully passed their

intermediate exams. These were held in March and followed a new format, with the focus now on the doctoral project and the stateoftheart in the relevant research field for each student. This change met with great approval on the part of everyone involved, examiners and candidates alike.

To round off the retreat, a meeting of the Ph.D. Committee took place. Here the new members were welcomed: Professor Boris Chichkov (Nanotechnology, LZH), Dr Gerald Dräger (Organic Chemistry, LUH), Dr Dagmar Wirth (Inflammation and Immunity, HZI) and Saskia Kohlscheen (start year 2011, Experimental Haematology, MHH). This means that, once again, all doctoral year groups – and all institutions at which doctoral students on the programme are doing research – are now represented on the Committee.

Those who didn’t attend the meeting were able to join a tour of Mariensee Abbey. This Protestant abbey, whose convent has the same motto as Hannover Medical School, has existed for over 800 years. The tour included the church, the abbey itself, the old kitchen and the garden which, with its flowers and fragrant herbs, was a welcome place to relax in after two days of intense work.

We are very grateful to Professor Niemann, and to Ms Tonks and her team, for their hospitality and support with our event!

Die Doktores und das liebe Vieh – Besichtigung der Rinderställe All Creatures Great and Small – Cattle Watching


Stammzellbiologie, Ethik und Recht Stem cell biology, ethics and law

Beiratstreffen der BMBF-geförderten Projektgruppe am Standort „REBIRTH“ Advisory Council meeting of the BMBF-funded project group on the REBIRTH remises Tobias Cantz (JRG Stem Cell Biology)

Der entwicklungsbiologische Begriff „Totipotenz“ ist in den normativen Wissenschaften zu einem wesentlichen Begriff zur Statusbestimmung von Embryonen geworden und ist sowohl im Embryonenschutzgesetz als auch im Stammzellgesetz verankert. Allerdings werfen neue Erkenntnisse aus Stammzellbiologie und Entwicklungsbiologie die Frage auf, ob die Eigenschaft der „Totipotenz“ für humane Zellen überhaupt hinreichend biologisch nachweisbar ist und ob das Merkmal „Totipotenz“ auf die klassische Embryonalentwicklung beschränkt ist oder auch artifziell induziert werden kann. Ein vom BMBF gefördertes Verbundprojekt „Entwicklungsbiologische Totipotenz: Bestimmung als ein normatives Kriterium in Ethik und Recht unter Berücksichtigung neuer entwicklungsbiologischer Erkenntnisse“ mit den drei Teilen Ethik (Prof. Dr. Thomas Heinemann, PhilosophischTheologische Hochschule Vallendar), Recht (Prof. Dr. HansGeorg Dederer, Universität Passau) und Stammzellbiologie (Dr. Tobias Cantz, REBIRTH,

Hannover) untersucht diese Fragen und wird dabei seit neuestem von einem wissenschaftlichen Beirat begleitet: Prof. Dr. Michael Quante (Philosophisches Seminar der WWU Münster), Prof. Dr. Jens Kersten (Öffentliches Recht und Verwaltungswissenschaften, LMU München) und Prof. Dr. Christopher Baum (Experimentelle Hämatologie, REBIRTH/MHH).

Das Treffen mit den Beiratsmitgliedern wurde mit einem Vortrag über „Prognoserelevante Zufallsbefunde in iPSZellen aus eigenen oder nichtanonymisierten Gewebeproben“ eröffnet bevor am nächsten Tag die Projektmitarbeiter ihre Arbeitshypothesen und den bisherigen Projektfortschritt erklärten. Susan Sgodda und Abbas BehPajooh (beide REBIRTHAG Stammzellbiologie) referierten über das aktuelle entwicklungsbiologische Verständnis von Totipotenz und über ihre experimentelle Manipulierbarkeit. Lena Laimböck (Uni Passau) diskutierte verfassungsrechtliche Aspekte und

ihre einfachrechtlichen Entsprechungen im Embryonenschutz bzw. Stammzellgesetz. Kathrin Rottländer und Barbara AdvenaRegnery (beide PTH Vallendar) erörterten, ob das entwicklungsbiologische Merkmal „Totipotenz“ überhaupt alleinig Statusbestimmend für biologische Entitäten sein kann und ob ggf. zusätzliche Aspekte Berücksichtigung finden müssten: Zum einen könnte die Intention der Erzeugung totipotenter Entitäten (zu Forschungszwecken oder zu reproduktiven Zwecken) und das Maß der Artifizialität (Verwendung natürlicher Gameten bis hin zu synthetisch generierten Biovesikeln) für die Beschreibung des ethischen Status biologischer Entitäten hinzugezogen werden. Die Beiratsmitglieder Christopher Baum und Michael Quante konnten wichtige Impulse für die weitere Projekt arbeit liefern und so wurde nicht nur während der eigentlichen Sitzung, sondern bereits am Vorabend in der gemütlichen Atmosphäre der Kirchröder „Alten Mühle“, intensiv und anhaltend diskutiert.


Projektgruppe „Induzierte Totipotenz“ v.l.n.r.: Thomas Heinemann, Susan Sgodda, Kathrin Rottländer, Lena Laimböck, Tobias Cantz,

Hans-Georg Dederer (es fehlen Barbara Advena-Regnery, Abbas Beh-Pajooh).


Geburt zu Wiedergeburt: Regeneration – Das bist Du

BIRTH to REBIRTH: Regeneration ‘Thou Art That’Akshay Menon (Ph.D. student Regenerative Sciences)


Die regenerativen Wissenschaften sind ein im Entstehen begriffenes Gebiet der modernen Medizin. Es weckt Hoffnung auf Behandlungsansätze für viele Krankheiten und Funktionsstörungen, bei denen konventionelle Therapien nur wenig oder keinen Erfolg hatten. Das Thema Stammzellforschung und regenerative Medizin bleibt mit all seinen Fortschritten ein fremdes Thema für die Allgemeinheit. Meine persönliche Erfahrung ist, dass viele Menschen, die ich getroffen habe, entweder keine Vorstellung davon haben, worum es bei der Stammzellforschung eigentlich geht oder eine falsche Vorstellung vom Bereich der regenerativen Medizin haben. In vielen Fällen hat die Naivität der Leute in Bezug auf Stammzellforschung sie daran gehindert, sich mit verschiedenen Behandlungsmethoden auseinanderzusetzen. Wenn die regenerative Wissenschaft eine stärkere Rolle in der Wissenschaft oder in irgendeiner Form von klinischer Anwendung spielen will, so muss, nach meiner persönlichen Überzeugung, die Allgemeinheit grundlegendes Wissen und eine klare Perspektive haben, was Stammzelltherapie ist und welche Behandlungsmethoden sie eröffnen könnte. Eines meiner persönlichen Ziele ist es, so viele wie möglich zu erreichen, und ihnen auf einfache und dennoch fachkundige Weise Einblicke in die regenerativen Wissenschaften zu geben.

Der IndischDeutsche Science Slam gab mir eine wunderbare Plattform dieses Ziel und ein großes Publikum zu erreichen, und diesem eine Vorstellung von regenerativer Medizin zu vermitteln. Außerdem hatte ich die Chance, das REBIRTH Programm zu repräsentieren und den Zuhörern einen Einblick in die Forschung an der MHH und deren Potential für eine Translation in die klinische Therapie zu geben. Der Science Slam im Rahmen der „India Days Hannover“ war eine interessante Erfahrung für mich. Die größte Herausforderung daran war, das Thema der regenerativen Medizin und der Stammzelltherapie einem Laienpublikum auf einfache und humorvolle Art näher zu bringen und dennoch die Essenz der regenerativen Medizin zu vermitteln.

Ich komme aus Indien, dem Land der Mystik, welches mich inspiriert hat, die verschiedenen Aspekte meiner Religion und der alten Mythen mit moderner Wissenschaft zu etwas zu verbinden, das ich gerne eine „wissenschaftliche Re

ligion“ nennen würde. Hierzu habe ich meinen Vortrag mit „Geburt zu Wiedergeburt: Regeneration – Tat Tvam Asi“, was so viel bedeutet wie „Regeneration – Das bist Du“ präsentiert. Das Publikum erhielt einen kurzen Einblick in die alte indische Mythologie, verschiedene Beispiele daraus und wie diese im Hinblick auf moderne Wissenschaft interpretiert werden könnten. Der komplexe Prozess der Regeneration findet ab der Geburt eines Organismus und während dessen gesamter Lebensspanne ganz offenkundig statt. Das Regenerationspotential eines Organs oder Gewebes nach Degeneration oder Krankheit kann man auch als Wiedergeburt dieses Gewebes betrachten. Wenn dieses Potential zum Guten genutzt werden könnte, würde es Behandlungsoptionen für viele lebensbedrohlichen Krankheiten eröffnen.

Die Verbindung von Religion und Wissenschaft unterstützt von zahlreichen Cartoon Charakteren wie den Simpsons und „The Family Guy“ erleichterte es mir, die Menge zu erreichen und ihr das Wesentliche in Bezug auf den Einsatz von Stammzelltherapie bei verschiedenen klinischen Anwendungen wie z. B. Herzinfarkt zu vermitteln. Die Reaktion der Menge war überwältigend und die Erfahrung einzigartig. Es war

The developmentalbiology term ‘totipotency’ has,

in the normative sciences, become a key concept

in determining the status of embryos and is en

shrined in both the German Embryo Protection Act

(ESchG) and the German Stem Cell Act (StZG). How

ever, new findings from stem cell biology and devel

opmental biology raise the question of whether the

property of totipotency is even sufficiently biologi

cally demonstrable, and whether totipotency is a

characteristic limited to embryonic development in

the traditional sense or can also be artificially in

duced. A collaborative project funded by the BMBF

on ‘Totipotency in developmental biology: determi

nation as a normative criterion in ethics and law

taking into consideration new findings in develop

mental biology’ is exploring these questions. It is

divided into three parts: Ethics (Professor Thomas

Heinemann, Vallendar College of Philosophy and

Theology [PTHV]), Law (Professor HansGeorg

Dederer, University of Passau) and Stem Cell Biol

ogy (Dr Tobias Cantz, REBIRTH, Hannover). Since

very recently, the project has been supported by a

scientific Advisory Council consisting of Professor

Michael Quante (Department of Philosophy at the

University of Münster), Professor Jens Kersten (Pub

lic Law and Administrative Studies, LMU Munich)

and Professor Christopher Baum (Experimental

Haematology, REBIRTH/MHH).

The meeting with the Advisory Council members

was opened with a presentation on ‘Prognosisrel

evant incidental findings in iPS cells derived from

own or nonanonymized tissue samples’. Then, on

the next day, the project team members reported

on their working hypotheses and on how their pro

jects were progressing. Susan Sgodda and Abbas

BehPajooh (both of the REBIRTH JRG on Stem Cell

Biology) gave talks on the current understanding

of totipotency in developmental biology and on

its experimental manipulability. Lena Laimböck

(University of Passau) discussed aspects relating

to constitutional law and their equivalents under

nonconstitutional law in embryo and stem cell leg

islation. Kathrin Rottländer and Barbara Advena

Regnery (both of PTHV) discussed whether the de

velopmental characteristic that is totipotency can

actually be statusdetermining for biological enti

ties and whether additional aspects may have to be

taken into account. An example is whether the in

tention to generate totipotent entities (for research

purposes or for reproductive purposes) and the

degree of artificiality (use of entities ranging from

natural gametes to synthetically generated biovesi

cles) could become a factor in the description of

the ethical status of biological entities. Advisory

council members Christopher Baum and Michael

Quante were able to provide important impetus for

further project work, and so the discussion was not

confined to the meeting itself: there was prolonged

and animated debate in the convivial atmosphere

of the Kirchrode district’s ‘Alte Mühle’ restaurant

the evening before.


Mitteilungen und Meldungen | News and updatesMitteilungen und Meldungen | News and updates

eine lehrreiche Erfahrung für mich, die mir die Möglichkeit gab, an meinen Präsentationsfähigkeiten zu arbeiten. Vor so großem Publikum zu sprechen, hat mein Selbstbewusstsein gestärkt. Ich freue mich auf weitere solcher Gelegenheiten, mein wissenschaftliches Talent unter Beweis zu stellen und die gesamte REBIRTH Gemeinschaft zu repräsentieren.

The regenerative sciences are an emerging field of modern medicine offering hope for treating many diseases and disorders for which conventional therapies have yielded minimal or no results. With all its advancements, the topic of stem cell research and regenerative medicine still remains unfamiliar terrain to the public at large. In my personal experience, many people I have encountered either have no idea of what exactly stem cell research is all about, or seem to have a misconception about the field of regenerative medicine. In many cases, people’s naivety towards stem cell research has prevented them from exploring various treatment options. My personal belief is that in order for regenerative science to gain a firmer footing in terms of research or any form of clinical application, the average person needs to have a basic knowledge of – and a clear outlook on – what stem cell therapy is and what treatment options it may offer. And one of my personal objectives is to reach out to as many people as possible, giving them insights into regenerative medicine in a fairly basic but yet knowledgeable way.

The IndoGerman Science Slam provided me a wonderful platform to accomplish this and to reach out to a large audience, giving them an idea of what regenerative medicine is all about. It also gave me a chance to represent the REBIRTH programme and give the public an insight into the research and its potential for translation into

clinical therapy, as is happening here at MHH. The Science Slam at India Days Hannover was indeed an interesting experience for me. And all the more so as introducing the topic of regenerative medicine and stem cell therapy to a novice audience in a very basic and humorous fashion, and yet conveying the essence of regenerative medicine to them, was the biggest challenge of all.

Personally hailing from India, the land of mysticism, as I do has inspired me in some ways to connect the various aspects of my religion and ancients myths to modernday science which is what I would like to call a ‘scientific religion’. For this purpose I titled my talk ‘Birth to REBIRTH: ‘Regeneration – Tat Tvam Asi’ meaning ‘Regeneration: Thou Art That’, giving the audience a brief glimpse of ancient Hindu mythology and various examples from it, and giving it an alternative interpretation in the light of modernday science. From the birth of an organism onwards – throughout its life span – the complex process of regeneration is quite evident. The potential for an organ or a tissue to regenerate following degeneration and disease can also be regarded, in a sense, as the rebirth of that particular tissue. And if this potential could be exploited for the better, it could offer treatment options for many lifethreatening diseases.

This approach – i.e. connecting religion with science, aided by numerous cartoon characters from shows such as The Simpsons and Family Guy – made it much easier for me to get through to the audience to convey the essence of using stem cell therapy for various clinical applications such as myocardial infarction. The response I got from the crowd was overwhelming, and the whole experience was one of a kind. It was indeed a learning experience, giving me a chance to work on my presentation skills, and a confidence booster to talk in front of such a large audience. I am looking forward to more such opportunities to showcase my scientific talent and represent the whole REBIRTH community.

Cantz erhält Pro-Scientia-Förderpreis

Cantz receives Scientia award

Für die Publikation „Generation of Healthy Mice from GeneCorrected DiseaseSpecific Induced Pluripotent Stem Cells“, die 2011 in PLoS Biologie erschienen ist, erhält Dr. Tobias Cantz, Leiter der JRG Stammzellbiologie, als Repräsentant des Autorenteams den ProScientiaFörderpreis 2011 der Eckhart BuddeckeStiftung. Das Preisgeld beträgt 10.000 Euro. Die EckhartBuddeckeStiftung fördert mit dem Preis Arbeiten auf dem Gebiet der medizinischen Grundlagenforschung.

For the publication ‘Generation of Healthy Mice from GeneCorrected DiseaseSpecific Induced Pluripotent Stem Cells’, which was published in 2011 in PLoS Biologie, Dr Tobias Cantz, head of the JRG on Stem Cell Biology – and representing the entire team of authors – was honoured by the Eckhart Buddecke Foundation with the 2011 Pro Scientia Award. The prize money is 10,000 euros. With this award, the foundation supports work in the field of basic medical research.

Reference: Guangming Wu, Na Liu, Ina Rittelmeyer, Amar Deep Sharma, Malte Sgodda, Holm Zaehres, Mar-tina Bleidißel, Boris Greber, Luca Gentile, Dong Wook Han, Cornelia Rudolph, Doris Steinemann, Axel Scham-bach, Michael Ott, Hans R. Schöler, Tobias Cantz (2011): Generation of Healthy Mice from Gene-Corrected Dis-ease-Specific Induced Pluripotent Stem Cells. PLoS Biol 9(7): e1001099. doi:10.1371/journal.pbio.1001099)



Am 26. April 2012 fand in Niedersachsen der Zukunftstag für Mädchen und Jungen statt. Fünf Kinder zwischen 12 und 14 Jahren besuchten an diesem Tag den Exzellenzcluster REBIRTH und erhielten Einblicke in den Alltag an der MHH. Sie durchliefen an diesem „Zukunftstag“ mehrere Stationen: So besichtigten die Nachwuchsforscher die REBIRTHLabore und die Intensivstation der HTTG und durften bei einer Operation zuschauen.

Der Tag begann in der Zahnklinik: Dort informierte Dr. Bärbel Miemietz die Schüler über die Ausbildungsberufe und Studiengänge an der MHH und Prof. Dr. Meike Stiesch berichtete kurz von ihrem Arbeitsalltag.

Anschließend ging es in die REBIRTHLabore: Dr. Nico Lachmann und Dr. Nils Pfaff aus der

REBIRTHArbeitsgruppe „Reprogramming“ führten die Schüler durch die Labore und zeigten ihnen, wie man Zellen färbt und splittet. Die Schüler durften auch selbst eine PCR ansetzen. Beim Pipettieren der Komponenten bewiesen sie dabei viel Fingerspitzengefühl. „Besonders gut haben mir die bunt gefärbten Zellen unter dem Fluoreszenzmikroskop gefallen“, schwärmte anschließend eine Schülerin.

Auf der Intensivstation erklärte Dr. Penelope Stiefel aus der HTTG, wie das menschliche Herz funktioniert und wie die vielen dort vorhandenen Maschinen einem Menschen helfen können, wieder zu genesen. Höhepunkt des Tages war der Besuch im OP: Die mutigeren Schüler durften den Ärzten bei der Implantation einer künstliche Herzklappe über die Schultern schauen. Wie eine Mutter im Anschluss berichtete, sei

ihre Tochter ganz begeistert nach Hause gekommen. Da sie Ärztin werden möchte, sei sie von dem Besuch der Operation besonders beeindruckt gewesen.

Besonderer Dank geht an Dr. Lachmann und Dr. Pfaff sowie Dr. Stiefel, die den Schülern viele spannende Momente ermöglicht haben.

On 26 April 2012, the ‘Future Day’ for girls and boys was held in Lower Saxony. Five children aged between 12 and 14 visited the REBIRTH Cluster of Excellence and had an inside look at the world of work in Hannover Medical School (MHH). Their day took in different parts of the School: the young researchers toured the REBIRTH labs and the intensivecare unit at the Department of Cardiac, Thoracic, Transplantation and Vascular Surgery (HTTG), and got to watch an operation.

Zukunftstag: Schüler erforschen den Arbeitsalltag ihrer Eltern

‘Future Day’: pupils get an inside look at their parents’ working livesYvonne Stöber, Camilla Krause (REBIRTH Business Management)

Schüler im LaborPupils at the lab


The day began at the Dental Clinic, where Dr Bärbel Miemietz informed the pupils about vocational careers and courses at MHH, and Professor Meike Stiesch gave a brief account of her daytoday work.

The youngsters then went to the REBIRTH labs. Dr Nico Lachmann and Dr Nils Pfaff from the

REBIRTH JRG on Reprogramming gave them a tour of the facilities and showed them how cells are stained and split. The pupils had the opportunity to prepare a PCR themselves. They showed they had an instinctive knack for pipetting the components. “I particularly liked the brightly stained cells under the fluourescence microscope,” one of the girls enthused afterwards.

At the intensivecare unit, Dr Penelope Stiefel of the HTTG explained how the human heart works and how the many different machines there aid

the recovery process. The highlight of the day was the visit to the operating theatre: the less squeamish of the pupils were able to observe the surgeons in action right up close as they implanted an artificial heart valve. Afterwards, one of the mothers said how enthusiastic her daughter had been on her return home. As she wants to be a doctor, observing surgery had particularly impressed her. Special thanks go to Dr Lachmann, Dr Pfaff and Dr Stiefel, who helped give the pupils an excitementpacked day.

DFG-Förderung „microRNAs in der Leberregeneration“ für Amar Deep Sharma

Amar Deep Sharma receives DFG funding for work on microRNAs in liver regeneration

Mit der Bewilligung einer DFGSachbeihilfe im Höhe von 253.700€ kann die REBIRTHJRG Stammzellbiologie wichtige Arbeiten zum vertieften Verständnis der Rolle von microRNAs bei der Leberregeneration durchführen. Amar Deep Sharma konnte als Erstantragssteller die DFGGutachter prompt überzeugen; nicht zuletzt weil er auf eine erfolgreiche HiLFUnterstützung, seine fundierten Arbeiten in der Gruppe von Tobias Cantz, und auf seine Ausbildung in der HBRS mit anschließendem 2jährigen Aufenthalt am Institut für Regenerative Medizin der University of California, San Francisco, verweisen konnte. Tobias Cantz, Leiter der Nachwuchsgruppe Stammzellbiologie freut sich über den Erfolg und erläutert: „MicroRNAs können die Apoptose von Leberzellen verzögern und die Proliferation und Reifung

von Hepatozyten fördern. Die zugrundeliegenden Mechanismen wollen wir zukünftig auch für die erfolgreiche Transplantation von Leberzellen ausnutzen.“ Mit im Boot sitzen Prof. Michael Manns und Prof. Michael Ott, die das Projekt durch Kooperationen mit ihren Gruppen an der MHH und am TwinCore tatkräftig unterstützen.

With a research grant of EUR 253,700 from the German Research Foundation (DFG) approved, REBIRTH’s Junior Research Group (JRG) on Stem Cell Biology can carry out important work to deepen our understanding of the role of microRNAs in liver regeneration. A firsttime applicant, Amar Deep Sharma did not take long to persuade the DFG reviewers of the merits of his proposal, not least because he was able to point to successful

support under Hannover Medical School’s (MHH) inhouse funding scheme (HiLF), his sound work in Tobias Cantz’ group, and his training at HBRS with a subsequent twoyear period at the University of California’s Institute of Regenerative Medicine in San Francisco. Tobias Cantz, head of the JRG, was delighted at Sharma’s success and explained: “MicroRNAs can delay the apoptosis of liver cells and boost the proliferation and maturation of hepatocytes. We want to exploit the underlying mechanisms in the future for the successful transplantation of liver cells.” Also on board are Professor Michael Manns and Professor Michael Ott, who are lending strong support to the project with their groups at MHH and at TwinCore.

Teilnehmer am Zukunftstag der MHH “Future Day“: Participants at the MHH


Um die internationale Produktion und den Handel zu erleichtern sowie größere Absatzmärkte zu schaffen, werden seit Jahrzehnten besonders im technischen Bereich auf nationaler (Deutsches Institut für Normung, DIN), europäischer (European Committee for Standardisation, CEN) und internationaler (International Organization for Standardization, ISO) Ebene neue Standards erstellt und weiterentwickelt.

Diese Normen bestimmen mehr und mehr Bereiche des täglichen Lebens (z. B. „DINA4“Papier) und werden auch zunehmend wichtig in der Medizin. Und zwar genau dann, wenn es darum geht, eine Vertriebserlaubnis („Zulassung“/CEKennzeichnung) für Medizinprodukte oder Produkte basierend auf neuartigen Therapieansätzen (z. B. Gentherapie oder TissueEngineering) zu erhalten, um ein neues Produkt auf den Markt zu bringen.

Besondere Bedeutung kommt hier den internationalen ISOStandards zu, die in technischen Komitees von Mitarbeitern aus der Industrie, benannten Stellen, Prüflaboren, Vertretern von Interessenverbänden von Nutzern und Anwendern und Wissenschaftlern erstellt werden. Die Mitglieder dieser technischen Komitees werden aus nationalen Arbeitsausschüssen („Spielgremien“) der nationalen ISOMitgliedsorganisationen (in Deutschland ist das z. B. das DIN) in die jeweiligen Arbeitsgruppen delegiert. Möchte man also bei der Erstellung von Normen mitwirken, muss man zunächst in den jeweiligen DINArbeitsausschuss aufgenommen werden.

Es gibt derzeit 296 verschiedene Technische Komitees (TC), die teilweise miteinander interagieren. Die beiden für Medizinprodukte und Produkte auf Basis neuartiger Therapieansätze wichtigsten Komitees sind das TC 150 „Implants for surgery“ sowie TC 194 „ Biological evaluation of medical devices“ und ihre Untergruppen („sub committee“, SC).

Alle Delegierten eines TCs treffen sich einmal im Jahr (immer in einem anderen Land), um an den

Normen und Standards im Bereich Regenerative Therapien

Norms and standards in the field of regenerative therapies Anneke Loos (SU Biocompatibility)


jeweiligen Normen zu arbeiten. Darüber hinaus finden je nach Bedarf Telefonkonferenzen und Treffen der einzelnen SCs statt.

Der Impuls für einen neuen Standard kommt üblicherweise aus der Industrie, die ihre nationale ISOMitgliedsorganisation anspricht, die dann das Thema der ISO als neu zu entwickelnden Standard (new work item proposal, NWIP) vorschlägt. Über die Umsetzung dieses Vorschlags wird in nationalen Spiegelgremien abgestimmt. Kommt international eine Mehrheit

zustande, wird der Vorschlag angenommen und eine neue Arbeitsgruppe gebildet, die sich aus den Delegierten der Länder zusammensetzt, die ein Interesse an dem Thema bekundet haben. Ein neuer Standard durchläuft mehrere Entwicklungsstufen (Draft International Standard – DIS, Final Draft International Standard – FDIS) und Abstimmungsrunden, sodass vom Vorschlag bis zur Fertigstellung oft 3–5 Jahre vergehen. Besonders langwierig ist das Prozedere, wenn eine Einigung nur schwer zu erzielen ist.

Sowohl im TC 150 als auch im TC 194 gibt es Arbeitsgruppen, die sich mit der Erstellung von Standards im Bereich der Prüfung und Testung von Produkten auf Basis des TissueEngineerings beschäftigen. Im TC 150 werden die The

men „Management of Risk“, „General Guideline on Safety Test“ und “Tissueengineered medical products for skeletal tissues” behandelt.

Vom TC 194 (SC1) wurde gerade der Standard ISO 13022:2012 “Medical products containing viable human cells Application of risk management and requirements for processing practices” fertig gestellt und veröffentlicht.

Der nationale DINArbeitsausschuss NA 0270221 AA „Medizinische Produkte auf Basis des Tissue Engineering“ befasst sich derzeit mit den Themen „Bioreaktoren“ und „biologisierte Herzklappen“. Als weitere zukünftige Themenschwerpunkte werden derzeit Testsysteme, grundlegende Anforderungen an den OP, Anforderungen an ZellkulturInkubatoren, Anforderungen an Zentrifugen einschl. Zubehör, Kryokonservierung, Terminologie für Bioimplantate, Qualitätsmanagement und Zellbasierte Produkte diskutiert.

Wenn Sie sich für diese Themen interessieren und zukünftige Standards mitgestalten möch

ten, können Sie z. B. an dem Workshop des CEN/TC 316 “New Steps in Cardiovascular Tissue Engineering” am 24.–26.09.2012 in Berlin teilnehmen.

For decades now, new standards have been drawn up and refined to facilitate international production and trade, and to create larger sales markets. Especially in the technical domain, this is true at national level (German Institute for Standardization, DIN), European level (European Committee for Standardisation, CEN) and international level (International Organization for Standardization, ISO).

These standards are governing more and more aspects of daytoday life (as with ‘DIN A4, ‘DIN A5’ etc. paper sizes) and are also becoming increasingly important in medicine. Specifically, they are

relevant to for those seeking to obtain a distribution license (‘approval’/CE marking) for medical devices or products based on novel therapeutic approaches (e.g. gene therapy or tissue engineering), in order to launch a new product onto the market.

The international ISO standards are of particular importance here; these are drawn up in technical committees by personnel from industry, notified bodies, test laboratories, representatives of user interest groups, and scientists. The members of these technical committees are delegated into the relevant working groups from national working committees (‘mirror committees’) of the national ISO member bodies (in Germany, these include the DIN). Anyone who wishes to contribute to the



process of drawing up norms must first be accepted onto the relevant DIN working committee.

There are currently 296 different technical committees (TCs), some of which interact with each other. The two most important committees for medical devices and products on the basis of novel therapeutic approaches are TC 150, ‘Implants for surgery’, and TC 194, ‘Biological evaluation of medical devices’, together with their subcommittees (SCs).

All delegates of a TC meet once a year (always in a different country) to work on the relevant norms. On top of this, telephone conferences and meetings of the individual SCs are held on an asneeded basis.

The impetus for a new standard is usually provided by the relevant industry: it raises this matter with its national ISO member body, which in turn recommends this thematic area to the ISO as a new standard to be developed (new work item proposal, NWIP). The implementation of this proposal is voted on within national mirror committees. If a majority is achieved at international level, the proposal is accepted and a new working group is formed, consisting of the delegates

of the countries who have expressed an interest in this matter. A new standard passes through several developmental stages (Draft International Standard – DIS, Final Draft International Standard – FDIS) and voting sessions, so that getting from the proposal stage to completion often takes three to five years. The procedure is especially protracted in cases where it proves difficult to reach agreement.

Within both the TC 150 and TC 194 committees there are working groups who are concerned with drawing up standards relating to the testing of products on the basis of tissue engineering. The thematic areas dealt with in TC 150 are ‘Management of risk’, ‘General guideline on safety test’ and ‘Tissueengineered medical products for skeletal tissues’.

The ISO 13022:2012 TC 194 (SC1) standard, ‘Medical products containing viable human cells Application of risk management and requirements for processing practices’ has just been completed and published by TC 194 (SC1).

The national DIN working committee NA 0270221 AA ‘Medical Devices on the Basis of Tissue Engineering’ is currently addressing the

thematic areas of ‘Bioreactors’ and ‘Biological heart valves’. Other future priority areas currently under discussion are test systems, basic operatingtheatre requirements, requirements relating to cell culture incubators, requirements relating to centrifuges (including accessories), cryoconservation, terminology for bioimplants, quality management and cellbased products.

If you are interested in these topics and would like to help shape future standards, why not attend the CEN/TC 316 workshop ‘New Steps in Cardiovascular Tissue Engineering’ on 24 – 26 Sept. 2012 in Berlin?

Für weitere Informationen/For further information: Dr. Anneke Loos [email protected] Tel. 0511-532 8835

Mitglied der nationalen DIN- Spiegelgremien NA 027-02-21 AA (“medical devices utilizing tissues”) und NA 027-02-12 AA (“bi-ological evaluation of medical devices”), DIN-Expertin im ISO technical committee 150 (implants for surgery) subcommittee 7 (tissue engineered medical products) working group 2 (general guideline on safety test) und ISO technical committee 194 (bio-logical evaluation of medical devices), working group 8 (irrita-tion, sensitiziation) and working group 17 (nanomaterials).

CEN/ TC 316 – Workshop New Steps in Cardiovascular Tissue Engineering 24. - 26. September 2012 in Berlin, Germany

Location Hotel Ambassador, Bayreuther Str. 42-43, Berlin, Germany Technical Information Dr.- Ing. Bassil Akra Phone + 49 89 5008 4429 E-Mail [email protected] Further Information / Registration Dipl.- Ing. Petra Bischoff DIN Deutsches Institut für Normung e.V. Phone + 49 7231 9188 31 E-Mail [email protected] www.nafuo.din.de Registration deadline 15.08.2012

Motivation and Background The workshop "new steps in cardiovascular tissue engineering" will focus on the development of new heart valve substitutes using the emerging new field of cell and tissue engineering. Another important aspect of this workshop will be the usage of seeding and cultivation methods, the so called Bioreactors, for the controlled development of engineered prostheses. Next to the discussion of the technical issues in this topic, the arising needs for standardization on European and Inter-national level will be discussed. The results of the workshop will be integrated into the CEN/TC 316 Meeting. September 24th, 2012 Tissue Engineering and Regenerative Medicine: a New Concept for the Development of Heart Valve Substitutes September 25th, 2012 Cardiovascular Tissue Engineering: Seeding and Cultivation Methods September 26th , 2012 Meeting CEN/TC 316 "Medical devices utilizing cells, tissues and/ or their derivatives"

- Workshop is free of charge -

Impressum/ImprintHeft 2, Juli 2012

Herausgeber Exzellenzcluster REBIRTH CarlNeubergStraße 1 30625 Hannover Tel.: 0511/5325201 Fax: 0511/5325205 www.rebirthhannover.de

Konzept, Entwurf, Redaktion Yvonne Stöber, Camilla Krause, Tilman Fabian (V.i.S.d.P.) EMail: stoeber.yvonne@mhhannover.de

Gestaltung: D. Kleimenhagen, Designer AGD

Zur besseren Lesbarkeit wird bei Berufs und ähnlichen Bezeichnungen überwiegend die männliche Form verwendet. Wir bitten um Ihr Verständnis.

Alle Beiträge und Abbildungen sowie das REBIRTHLogo und die Gesamtgestaltung sind urheberrechtlich geschützt. Die Reproduktion – ganz oder in Teilen – durch Nachdruck, fototechnische Vervielfältigung auf Datenträger sowie die Aufnahme in OnlineDienste sämtlicher Inhalte bedarf der vorherigen schriftlichen Genehmigung des Herausgebers.

© REBIRTHLogo by Cluster of Excellence REBIRTH

Verteiler/SubscriptionFür Aufnahme in den REBIRTHVerteiler

bitten wir um eine EMail an:/Subscribtion via

email to: fabian.tilman@mhhannover.de


Besondere Serviceleistungen | Special services

Kontrolle der Genomintegrität induzierter pluripotenter Stammzellen (iPSC) mittels hochauflösender array-CGH

Genomic profiling of induced pluripotent stem (iPS) cells by high-resolution array CGHDoris Steinemann (Institute of Cell and Molecular Pathology, JRG Genetic and Epigenetic Integrity)

Die Generierung von iPSZellen mit vergleich baren Eigenschaften wie embryonale Stammzellen eröffnet neue Wege für die zellbasierte Therapie genetischer Erkrankungen. Einige REBIRTHGruppen nutzen bereits die Reprogrammierung differenzierter Zellen, beispielsweise Fibroblasten zur Herstellung krankheitsspezifischer iPSZellen [5]. Im Moment sind allerdings die geringe Effizienz der iPSZellgenerierung sowie die zufällige Integration des Vektors ins Genom mit der Gefahr einer malingnen Transformation schwerwiegende Komplikationen, die verbessert werden müssen, bevor die Technologie zum klinischen Einsatz gelangt. Bedenklich ist zudem, dass die Reprogrammierung den TP53 Signalweg vermutlich in Folge von ReplikationsStess aktivieren kann [2]. Mit anderen Worten, kann durch die Blockierung des ApoptoseSignalweges, der normalerweise durch DNASchäden induziert wird, die Effizienz der Reprogrammierung gesteigert werden. Während des Prozesses der Reprogrammierung wird möglicherweise auf Deletionen von Tumorsuppressorgenen oder Duplikationen onkogenwirkender Gene selektioniert, die den Zellerhaltungspro

zess steigern oder sogar erst ermöglichen [1] [3] [4]. Es ist daher für die Entwicklung klinisch nutzbarer iPSZellen von größter Bedeutung, die genomische Integrität der reprogrammierten und retroviral transduzierten iPSZellen mit hochauflösenden Methoden zu untersuchen, um genomische Alterationen auszuschließen. Die StandardKaryotypisierung mit geringer Auflösung kann genutzt werden, um Alterationen von großem Ausmaß wie Aneuplodien oder balanzierte Translokationen aufzuzeigen, eignet sich aber nicht, um die Mehrheit der Alterationen nachzuweisen, die im Laufe der Kultivierung erworben werden. Mithilfe der arraybasierten vergleichenden GenomHybridisierung (aCGH) ist es möglich, unbalanzierte strukturelle und numerische Chromosomenveränderungen wie Deletionen, Duplikationen oder Amplifikationen mit einer genomischen Auflösung von einigen Kilobasen (kb) in Mensch, Maus oder auch anderen Spezies nachzuweisen. ACGH ist eine wachsende hochauflösende und Hochdurchsatzmethode in der molekularen Genetik, wobei parallel bis zu 8 Proben auf einem Glasträger untersucht wer

den können. Die Test (z. B. kultivierte iPS Zellen) und Referenz (z. B. AusgangsFibroblasten) DNAs werden differentiell fluoreszenzmarkiert und dann an 60mer Oligonukleotide kohybridisiert (bis zu 1 Million pro array). Unterschiede in der Kopienzahl zwischen Test und ReferenzGenom werden anhand der Fluoreszenzintensitäten der unterschiedlichen Fluorochrome berechnet. Signifikante Abweichungen von der mittleren Ratio der Intensitätswerte zeigen Verluste oder Zugewinne in der TestDNA im Vergleich zur ReferenzDNA an. In der Abbildung ist ein Beispiel einer sehr kleinen Deletion von 700 kb gezeigt, die in einem von drei untersuchten iPSZellklonen mittels aCGH detektiert wurde.

Zwei Gene, Galnt12 und Col15A1 liegen in der gezeigten, deletierten Region und könnten beispielsweise auf Grund einer Haploinsuffizienz in ihrer Funktion gestört sein. Die Interpretation von Kopienzahlveränderungen ist oft schwierig, insbesondere wenn die Funktion der betroffenen Gene nicht bekannt ist. Außerdem ist relativ wenig bekannt über polymorphe Regionen im

in der Test-DNA im Vergleich zur Referenz-DNA an. In der Abbildung ist ein Beispiel einer

sehr kleinen Deletion von 700 kb gezeigt, die in einem von drei untersuchten iPS Zellklonen

mittels aCGH detektiert wurde.

Abb.: Von links nach rechts: Ideogram des Maus Chromosom 4, genomische Profile von Chromosom 4 von drei

unterschiedlichen Klonen, vergrößerte Region von 46,810 Megabasen bis 47,511 Megabasen, wobei die

deletierte Region von 700kb in Klon 3 mit einem blauen Kasten gekennzeichnet ist.

Zwei Gene, Galnt12 und Col15A1 liegen in der gezeigten, deletierten Region und könnten

beispielsweise auf Grund einer Haploinsuffizienz in ihrer Funktion gestört sein. Die

Interpretation von Kopienzahlveränderungen ist oft schwierig, insbesondere wenn die

Funktion der betroffenen Gene nicht bekannt ist. Außerdem ist relativ wenig bekannt über

polymorphe Regionen im Genom von Maus und anderen nicht humanen Spezies. Es gibt

bisher keine Datenbanken, die solche sogenannten Kopienzahl-Varianten (CNV) auflisten, die

zwischen normalen, unveränderten Mäusen oder verschiedenen Maus-Stämmen variieren.

Dieses Problem könnte natürlich behoben werden, wenn aus beschriebenen Gründen mehr

und mehr Analysen durchgeführt werden. Im Moment ist es am sichersten, für die Gen-

Korrektur oder andere Behandlungen solche iPS Klone auszuwählen, die keine Variationen

der Kopienzahlen aufweisen [5].

Reference List

1. Gore A, Li Z, Fung HL et al. Somatic coding mutations in human induced pluripotent stem cells2. Nature 2011; 471:63-7.

2. Kawamura T, Suzuki J, Wang YV et al. Linking the p53 tumour suppressor pathway to somatic cell reprogramming. Nature 2009; 460:1140-4.

46,81

47,04

47,27

Chromosome 4 Chr 4:46810810-47511610

47,51

Von links nach rechts: Ideogram des Maus Chromosom 4, genomische Profile von Chromosom 4 von drei unterschiedlichen Klonen, vergrößerte Region von 46,810 Megabasen bis 47,511 Megabasen, wobei die deletierte Region von 700kb in Klon 3 mit einem blauen Kasten gekennzeichnet ist.

From left to right: From left to the right: Ideogram of mouse chromosome 4, genomic profile of chromosome 4 from three different clones, enlarged region from 46,810-47,511 Mb, the deleted region of 700kb in clone 3 is shadowed as blue box.


Genom von Maus und anderen nicht humanen Spezies. Es gibt bisher keine Datenbanken, die solche sogenannten KopienzahlVarianten (CNV) auflisten, die zwischen normalen, unveränderten Mäusen oder verschiedenen Mausstämmen variieren. Dieses Problem könnte natürlich behoben werden, wenn aus beschriebenen Gründen mehr und mehr Analysen durchgeführt werden. Im Moment ist es am sichersten, für die Genkorrektur oder andere Behandlungen solche iPSKlone auszuwählen, die keine Variationen der Kopienzahlen aufweisen [5].

The generation of human iPS cells showing features of human embryonic stem cells opens new avenues for cellbased therapies for genetic diseases. Several REBIRTH groups already use cellular reprogramming to generate diseasespecific iPS cells [5]. At present, the low efficiency of iPS cell generation, random vector integration into the genome and the risk of malignant transformation are potential complications that have to be addressed before this technology can be transferred to the clinic. Moreover, reprogramming transcription factors can activate the p53 pathway as a consequence of replication stress [2]. In other words, blocking the DNA damageinduced apoptosis pathway leads to increased reprogramming efficiency. During the reprogramming process, deletions of tumoursuppressor genes and duplications of oncogenic genes may be selected for and may enhance the

maintenance process [1] [3] [4]. Thus, for the development of clinically useful iPS cells, it is very important to check the genomic integrity of the reprogrammed and retrovirally transduced iPS cells by using highresolution methods to exclude genomic alterations. Lowresolution karyotype analysis can be used for the detection of largescale aneuploidies and balanced translocations, but cannot detect the majority of aberrations acquired during prolonged culture. It is possible, by means of arraybased comparative genomic hybridization (aCGH), to detect unbalanced structural and numerical chromosomal alterations, such as deletions, duplications or amplifications, to a resolution on the kilobase scale within the genomes of human, mouse or other species. aCGH is an emerging highresolution and highthroughput molecular genetic technique that allows the parallel screening of eight samples on one slide. DNAs from test samples (e.g. cultured iPSC) and reference samples (e.g. initial fibroblast cells) are differentially labelled and then cohybridized to 60mer oligonucleotides (up to 1 million per array) immobilized on glass slides. Copy number differences between the test and reference genomes are calculated from the fluorescence intensities of the different fluorochromes. Significant deviation from unity in the ratios of the fluorescence intensity values is indicative of a deletion or gain in the test compared with the reference DNA. The figure shows an example of a small deletion (of 700 kb) detected in

one of three investigated iPSC clones by means of aCGH. The deleted region targets two genes, Galnt12 and Col15A1, which may be functionally altered by haploinsufficiency. The interpretation of copy number alterations is often difficult, particularly if the function of the targeted genes is unknown. Furthermore, little is known about normal copy number variations (CNV) in the genome of mouse or other species than human, and no database actually exists that summarizes such alterations varying (for example) between normal mice or mouse strains. However, this problem may be solved if an increasing number of arrays are used for safety reasons. At present it would be best to select those clones showing no copy number alterations for gene correction or other treatments [5].

References:

1. Gore A, Li Z, Fung HL et al. Somatic coding mutations in hu-man induced pluripotent stem cells2. Nature 2011; 471:63-7.

2. Kawamura T, Suzuki J, Wang YV et al. Linking the p53 tu-mour suppressor pathway to somatic cell reprogramming. Na-ture 2009; 460:1140-4.

3. Laurent LC, Ulitsky I, Slavin I et al. Dynamic changes in the copy number of pluripotency and cell proliferation genes in hu-man ESCs and iPSCs during reprogramming and time in cul-ture. Cell Stem Cell 2011; 8:106-18.

4. Mayshar Y, Ben David U, Lavon N et al. Identification and classification of chromosomal aberrations in human induced pluripotent stem cells. Cell Stem Cell 2010; 7:521-31.

5. Wu G, Liu N, Rittelmeyer I et al. Generation of healthy mice from gene-corrected disease-specific induced pluripotent stem cells1. PLoS Biol 2011; 9:e1001099.

Sommer- akademie LISALISA Summer AcademyAuch in diesem Jahr laden die hannoverschen Immunologen wieder Studentinnen und Studenten aus der ganzen Welt zu LISA ein. LISA – ein Akronym für „Lower Saxony International Summer Academy“ – findet vom 9. bis 23.

September 2012 statt und bringt zum zweiten Mal internationalen Studenten das Thema „Inflammation, Regeneration and Immunity – basic aspects, novel approaches and experi-mental models“ nahe. Die 47 Teilnehmer aus 26 Ländern werden zu Gast am TWINCORE, an der MHH, am Fraunhofer ITEM und am HelmholtzZentrum für Infektionsforschung in Braunschweig sein. Sie lernen Neues beispielsweise über Dendritische Zellen, Entzündungen der Lunge, Regenerationsprozesse und Autoimmunität. Bei Ausflügen lernen sie unsere Region und Kultur kennen und haben am Ende der Sommerakademie noch Gelegenheit das TWINCORESymposium zu besuchen.

This year, for the second time, Hannoverbased immunologists will be inviting students from all over the world to LISA. An acronym for Lower Saxony International Summer Academy, LISA takes place from 9 to 23 September 2012. Its aim is to give international students an understanding of the subject of ‘Inflammation, Regeneration and Immunity – basic aspects, novel approaches and experimental models’. The 47 participants from 26 countries will be hosted by TWINCORE, Hannover Medical School (MHH), the Fraunhofer ITEM and the Helmholtz Centre for Infection Research (HZI) in Braunschweig. They will catch up with the latest findings on dendritic cells, lung inflammation, regenerative processes, autoimmunity and more besides. Excursions will give them the chance to get to know our region and culture, and at the end of the Summer Academy there will be an opportunity to attend the TWINCORE Symposium.

Ansprechpartner/Contacts:

Prof. Dr. Tim Sparwasser Direktor Institut für Infektionsimmunologie [email protected]

Dr. Susanne Kruse Koordinatorin Hannover Biomedical Research School (HBRS) Kruse.susanne@mhhannover.de

Besondere Serviceleistungen | Special services

rebirth news 2 filegruppen. daher wird die struktur aus rebirth 1 weitestgehend beibehalten; der...

Documents