VASCULITI

Malattie caratterizzate da infiammazione della parete vascolare, conInteressamento di uno o più distretti simultaneament e (vasculiti sistemiche),e di un tipo prevalente o più tipi di vasi

1) ischemia e infiammazione dei tessuti / organi irr orati dai vasi colpiti2) manifestazioni sistemiche legate alla flogosi - febbre, calo ponderale, scadimento

- astenia, artromialgie, anoressia- anemia

- manifestazioni cliniche polimorfe- diagnosi e diagnosi differenziale difficile - severità

PRIMARIE

SECONDARIE: vasculite come manifestazione di un’altra patologi a ben distinta(farmaci, infezione, neoplasia, AR/CTD )

ANCA–relateNon ANCA-relate

localizzate sistemiche

Arterite di HortonArterite di Takayasu

Panarterite nodosaM. di Kawasaki

Granulomatosi di Wegener e M. di Churg-Strauss

poliarterite microscopica (poliangioite m.)

Porpora di Schönlein HenochCrioglobulinemia mista essenziale

Angioite cutanea leucocitoclastica

Classificazione diChapel Hill

aorta

Arterie di medio

grosso calibro

Piccole arterie

arteriolecapillari

venule

vene

Arterite temporaleArterite di Takayasu

Classificazione delle vasculiti sistemicheChapel Hill Consensus Conference

Jennette et al. Arthritis Rheum 1994; 37: 187-92

Vasculiti dei vasi di grosso calibro (aorta e grosse diramazioni)- Arterite gigantocellulare (temporale)

- Arterite di Takayasu

Vasculiti dei vasi di medio calibro (principali arterie viscerali e loro diramazioni)- Poliarterite nodosa- Malattia di Kawasaki

Vasculiti dei vasi di piccolo calibro (arteriole, venule capillari; e piccole arterie)- Granulomatosi di Wegener *

- Micropoliarterite ( o poliangioite microscopica) * *ANCA-relate- Sindrome di Churg Strauss*

- Porpora di Henoch Schoenlein

- Sindrome (vasculite) crioglobulinemica

- Vasculite leucocitoclastica cutanea

Altre vasculiti sistemiche

Sindrome di Behçet

Poliangioiti overlap

Panniculiti / eritema nodoso

PACNS

Sindrome di Cogan

VASCULITI

VASCULITI SECONDARIE:-1. da farmaci-2. infezione (CMV, HBV, HCV, etc)3. paraneoplastica-4. connettivite sistemica, AR

Quindi: DIAGNOSI DIFFERENZIALE-infezioni, neoplasie, connettiviti

+ SINDROMI CHE MIMANO UNA VASCULITE- endocardite batterica- mixoma atriale- embolizzazione di colesterolo- vasospasmo da farmaci (es. ergotamina)-sindromi dell’eggresso toracico

VASCULITI- diagnosi

Sospetto clinico Diagnosi precoce e corretta; diagnosi differenziale

Laboratorio

Esami strumentali – in base all’impegno d’organo

Biopsia tessutale- importante per la diagnosi, pur in assenza di reper ti assolutamente specifici per la singola vasculite- da eseguire nella sede più opportuna, valutando da c aso a caso rischi/benefici

Arteriografia / Angio-RMN-per particolari vasculiti (PAN, Takayasu, PACNS)-per minor rischio rispetto alla biopsia (es. patolo gia intestinale o CNS)

PET-Vasculite grossi vasi; diagnosi, attività

POLIMIALGIA REUMATICA

Sindrome a eziologia sconosciuta caratterizzata da dol ore e rigidità a cingolo scapolare, pelvico, collo, e che si manifestain età > 50 anni (in genere > 60); molto rara per età < 50

Epidemiologia : F:M = 2:1 incidenza in età ≥ 50 aa.: 52.7/100.000 yr. (Olmstead County – Mnnesota)

12.7/100.000 yr. (Reggio Emilia)incidenza: gradiente nord-sudfattori genetici predisponenti (DR4? incidenza e severità)fattori ambientali non noti (infezione ?)incidenza in aumento: maggiore attenzione clinica

età popolaz aumentatafluttuazioni cicliche, etc.

- nel 40-60% di paz. con arterite temporale (pre/sim/post)- arterite temporale asintom. (biopsia) nel 12-21% di PMR

POLIMIALGIA REUMATICA

Sinovite biopsie artroscopiche spalla (Meliconi, Arthritis Rheum 1996)

- predominanza macrofagi e T CD4+ memory >> CD8( e possibile riduzione T CD8 circolanti)

- pochi neutrofili- no B-cells e T γδγδγδγδ (d.d. AR);

POLIMIALGIA REUMATICA

DIAGNOSI- Indagare sempre la possibile arterite temporale- clinica, laboratorio, eco spalle (bosrsite, tenosinovite) - escludere neoplasia (Rx torace, eco addome-pelvi, Mx, markers, ev. endoscopia dig.)

DIAGNOSI DIFFERENZIALE- Artrite reumatoide- Patologia paraneoplastica- Connettivite- Vasculite- Spondiloartrite sieronegativa- Infezione- Miopatia infiammatoria idiopatica- Mialgie / miosite virale- RS3PE- Fibromialgia- Amiloidosi primaria sistemica- Altre

ARTERITE TEMPORALE

Arterite gigantocellulare / arterite temporale di Ho rton

Arterite di TakayasuRara vasculite che colpisce primariamente l’aorta e le s ue branche principaliSpesso in donne giovani (< 40 aa)Incidenza: 2.6/milione/anno (Olmsted County, Minnesot a)

ANCA1) Elevato ruolo diagnosticoServe IF e poi ELISA di conferma : WG sens. 73% spec. 98%

MPA sens. 67% spec. 70%

Ma la sensibilità varia in base all’attività di malat tiaRao et al. Ann Int Med 1995: WG attiva sens. 91% (CI 87-95) spec. 98% (97-100)

WG inattiva 63% (CI 57-69) 99.5%

2) I livelli sierici tendono a correlare con l’attiv ità di malattia sia in WG che MPAa) la persistenza o ricomparsa di ANCA (IF o ELISA) nel primo anno sotto terapia si associa significativamente a relapse

b) viceversa è raro il relapse in pazienti persistent emente ANCA-negativizzati

3) Un incremento degli ANCA (ELISA, IF) non motiva però a oggi terapia profilattica- poiché dal 25% (ELISA) al 42% (IF) di tali casi non va incontro a relapse clinico

4) Resta da chiarire il ruolo patogenetico:es. pazienti in remissione nonostante ANCA ad alto titolo, es. non si sa come ANCA possano originare la flogos i granulomatosa in WG

Langford; Schmitt and van der Woulde, Curr Opin Rheumatol 2004

ANCA – ruolo patogenetico

B) MODELLO MURINO (Xiao et al. J Clin Invest 2002)

Topo MPO -/- (KO: non esprime MPO) immunizzato con muMPO

↓↓↓↓ ↓↓↓↓Splenociti oppure ac. anti-muMPO

↓↓↓↓ ↓↓↓↓In topo Rag2 -/- (KO: mancano T e B maturi)

↓↓↓↓Positività per ac. anti-muMPO e vasculite e glomerulonef rite in topo Rag2 -/-

(più severo con inoculo di splenociti; ruolo anche dei T-linfociti nella vasculite?)

PAN-poliarterite nodosa e MPA -micropoliarterite

PANVasculite necrotizzante di arterie muscolari di medio o piccolo calibro , senza glomerulonefrite o vasculite dei piccoli vasi (arteriole, venule o capillari)

MPAVaculite necrotizzante dei piccoli vasi (arteriole, venule o capillari ), con depositi immuni scarsi o assenti- molto frequente la glomerulonefrite necrotizzante- possibile capillarite polmonare-possibile vasculite necrotizzante di arterie di medio o piccolo calibro

P-ANCA relata

PAN-poliarterite nodosa e MPA -micropoliarterite

PAN MPAIstologia v. necrotizzante a cellule miste v. necrotizzante a cellule miste

raramente granulomatosa non granulomatosa

Impegno d’organo distintivoRene vasculite renale (35%); art. GN rapidamente progressi va

interlobari arciformi e arteriole focale necrotizzante (100%)infarti renali e microaneurismi ipert. renovascolare

Polmone raro impegno capillarite e(interstiziopatia, infiltrati) possibili emorragie a lveolari (29%)

Neuropatia periferica 50-80% 10-20%(mononeurite multipla-polineurop.)

P-ANCA rari (< 20%) frequenti (50-80%)

Infez. da HBV / HCV possibile no

Angiografia ev. anormale normale(microaneurismi, stenosi, dilataz.)

Wegener’s granulomatosisGranulomatous inflammation involving the respiratory tract , and necrotizing vasculitis affecting small to medium -sized vessels (capillaries, venules, arterioles, and arteries).Necrotizing glomerulonephritis is commonNot only a vasculitis, but also a granulomatous disease

Prevalence: 3/100.000 M=F mean age 41-56 yrs (range: 6-92)

Classic or complete syndrome :- upper respiratory tract (nose, throat, trachea, paranasal sinuses)- lower respiratory tract (lung and bronchi)- kidney ±±±± other manifestations of systemic vasculitis (e.g., sk in, neuropathy, joints)

Incomplete syndromesUsually upper tract without kidney

Sindrome di Churg Strauss (CSS)Vasculite necrotizzante dei piccoli vasi (raramente dei vasi di medio calibro) descritta nel 1951che insorge in pazienti con asma , e che si associa a infiltrazione tessutale eosinofilae granulomi extravascolari

Prevalenza: circa 1/100.000 Incidenza: circa 1-3/1.0 00.000 /anno

-Appartiene al gruppo delle vasculiti ANCA-associate

ANCA+: circa ≤ 40%Più spesso anti-MPO ANCA (ELISA)con staining IF atipico: perinucleare + citoplasmatico

- Alcuni aspetti simili alla PAN (es. imp. gastroenterico, neuropatia) – possibili momenti patogenetici comuni

Sindrome di Churg Strauss (CSS)Forme ANCA+ (più vicine alle altre vasculiti ANCA -relate)Impegno renaleNeuropatia perifericaPorporaEmorragia alveolare

Più frequenti le recidive in questo sottogruppoPossibile ruolo patogenetico degli ANCA

Forme ANCA - (più vicine alla sn. Ipereosinofila)Impegno cardiacoInfiltrati polmonariPoliposi nasaleGastroenterite eosinofila

-

VASCULITE LEUCOCITOCLASTICAInfiltrato di PMN con detriti nucleari e distruzione della parete vascolare; più tardivamente infiltrato prevalentemente linfocitario ; patogenesi da IC

a) Porpora palpabile (talora lieve necrosi focale e ulcerazione); o non pal pabile

b) Orticaria vasculitica : dolente, urente, non pruriginosa(dd orticaria IgE-med.) durata > 24 ore (in genere > 72) e non poche ore

può accompagnarsi a ipocomplementemiapuò evolvere in porpora

c) Pustole, lesioni vescicolo-bollose (rare)

ARTERITE NECROTIZZANTE PICCOLI VASI DI DERMA E SOTTOCUT E- Noduli, Necrosi focale, ulcere- Livedo reticularis

d.d. VASCULITE VASI DI MEDIO CALIBRONoduli, ulcere, livedoLesioni papulo-necroticheInfarti digitali

Manifestazioni cutanee delle vasculiti dei piccoli v asi

Porpora di Henoch SchönleinLa più comune vasculite del bambinoSegue nel 50%. una infez. RespiratoriaPrognosi favorevole: solitamente self-limiting

Picco a 4-5 anniRara nell’adulto – e più severa

Deposito di IgA e IC contenenti IgA

Porpora palpabile : natiche e arti inferiori (100%, 50% all’esordio)

Porpora addominale (>% duodenite; ma anche altrove: petecchie, erosion i, ulcere:dolore, vomito, sanguinamento)

Nefrite 10-50%; IRC in 10% di questi; più severa nell’adulto : - sptt. ematuria micro/macro e successivo decorso fa vorevole; - ma anche diversi altri quadri a prognosi diversa

AltreArtrite self-limiting, tumefaz. scrotale (flogosi, emorragia piccoli vasi), ↓↓↓↓DLCO polmonare

Sindrome di Beh çet

Sindrome di Beh çet

FATTORI GENETICIDistribuzione geografica; Sporadico in 9/10 casi; HLA B51 spiega solo 1/5 della ereditarietà; altri loci?

distribuzione geografica di B51 (più B51, più Behçet) : - B51 nel 40-55% della popolazione dove Behçet è endemico

(50-85% dei Behçet è B51+)- associazione di B51, (e sesso M giovane) con malattia più severa

Variazione geografica: B51, pathergy test, impegno gastrointestinale

ALTRI FATTORIAgenti infettivi? (no causa-effetto con infez. Herpetica)Incremento cellule Tγδ nelle lesionianomalie della coagulazione ? (non dimostrato)Autoanticorpi: non fanno parte della malattia: tuttavia riportati ACLA, ANCA, AECA, ASCA

ERITEMA NODOSONoduli arrossati, dolenti, spesso bilaterali alle gam be; variazione cromaticaPossibile reazione di ipersensibilità a vari antigeni ; durata 6-8 settimanePossibili sintomi sistemici (astenia, artralgie, febb ricola, , aumento indici flogosi

Infiltrato settale di linfociti, con possibile venu lite, ma non arterite o steatonecrosi; successivamente incremento dei macrofag i

IDIOPATICO (50%) vedi indagini diagnostiche per d.d.

SECONDARIO- INFEZIONI: streptococco faringeo, TBC, Salmonella, funghi, viru s herpetici, etc- IBD: Crohn, RCU e Spondiloartriti- Connettiviti sistemiche- Vasculiti e Behcet- FARMACI: pillola anticonc., antibiotici, tiazidici, etc.- SARCOIDOSI- LINFOMA (sptt. HD) o neoplasia- Gravidanza

PACNS:Vasculite

primaria del sistema nervoso centrale