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Toxina Botulínica na Bexiga Hiperativa II Encontro de Urologia do Sudeste Ricardo Castellani de Mattos TiSBU

• Mecanismos de Ação. • Diferenças entre as formulações. • Histórico. • Aspectos Técnicos

• Profundidade da injeção; • Número de injeções; • Injeção trigonal;

• Eficácia e Segurança • Presença de HD; • Doses

• Neurogênica; • Idiopática;

• Duração do efeito • Eventos Adversos.

• Recomendações.

Toxina Botulínica na Bexiga Hiperativa


• Toxina Botulínica - Mecanismo de ação: • Internalização por

endocitose; • Liberação da cadeia

leve no citoplasma; • Quebra das proteínas

SNAP 25 do complexo SNARE;

• Impedimento da liberação da Ach das vesículas.

Rowland, 2002.

• Toxina Botulínica - Mecanismos de ação vesical complexos: • Hipóteses etiológicas da SBH, Drake 2008:

• Hipótese Neurogênica – atividade reflexa anormal (SNC...); • Hipótese Miogênica – maior predisposição às contrações

espontâneas e à propagação do estímulo entre as fibras detrusoras, denervação - aumento de receptores de membrana (pode haver comportamento vesical semelhante à HD na ausência de eferência);

• Hipótese Integrativa (Atividade Autonômica Periférica) – aumento da atividade entre os “módulos” através do plexo miovesical, papel das células intersticiais (camadas suburotelial e muscular).


• Toxina Botulínica - Mecanismos de ação vesical complexos, Drake, 2008: • Bloqueio eferente – Ach; • Interferência na liberação de outros transmissores neuronais ou

não-neuronais; • Interferência em mecanismos aferentes, afetando o volume da

primeira contração involuntária; • Interferência em mecanismos interneuronais.


• Diferenças entre as formulações: • Clostridium botulinum – subtipos mais relevantes: A e B; • Não há intercambialidade de doses entre as drogas;

• Botox® onabotulinotoxina A - cadeia leve: 50 kD, cadeia pesada: 100kD, demais proteínas: 750 kD - 900 kD (total)

• Maior peso molecular: menor dispersão nos tecidos e sistêmica Tang-Liu, 2003, Aoki, 2006

• Dysport® abobotulinotoxina A - > 300 kD; • Xeomin® incobotulinotoxina A– 150 kD, isenta de complexos

protéicos.



• Histórico • Fenol subtrigonal, Ewing, 1982; • Capsaicina, Fowler, 1994; • Resiniferatoxina, Craft, 1993, Lazzeri, 1997; • Dissinergia detrusor-esfincteriana, Dykstra, 1990, Schurch, 1996;

• 11 paraplegics and 13 tetraplegics • Transurethral versus transperineal botulinum-A toxin injections • Botulinum-A toxin has no effect on the detrusor, since it interferes

much less with the parasympathetic system than the D type toxin.

• Toxina Botulínica detrusora, Schurch, 2000; • Prospectivo, não randomizado, 2 centros; • 31 pacientes, TRM, cat. int., hiperreflexia e incontinência; • Anticolinérgicos em altas doses; • 200-300 U, 20-30 punções, poupando o trígono.

• Continência, redução/retirada do anticolinérgico, volume reflexo, capacidade cistométrica máxima, pressão máxima de micção do detrusor, volume residual pós miccional, disreflexia autonômica.


• Toxina Botulínica detrusora, Schurch, 2000;



• Técnica – nível intramural das injeções: • injeção detrusora x injeção suburotelial, Krhurt 2012;

• 32 spinal cord injury patients • detrusor compliance was better in the intradetrusor group; • Results in both groups were comparable.

• injeção detrusora, suburotelial e na base vesical, Kuo, 2007; • total of 45 patients with idiopathic detrusor overactivity; • all 3 methods had a therapeutic effect on

idiopathic detrusor overactivity; • injection relieved urgency sensation but did not increase bladder

capacity.


• Técnica • número de injeções

• Neurogênica - mais comum: 20 injeções, 20 mL • Idiopática – mais comum: 30 injeções, 30 mL (EAU Guidelines,

2013/Mangera, 2011); • Injeção trigonal resultados conflitantes

• Khuo, 2011 • idiopathic detrusor overactivity refractory to antimuscarinics; • bladder body x bladder body/trigone x bladderbase/trigone ; • no significant differences in success rates; • incidence of adverse events was similar among three groups;

• Mangera, 2011 • Neurogênica - Trigonal injections may possibly improve daily incontinence

and lead to better continence rates; • Idiopática - greater reductions in Overactive Bladder Symptom Score

lasting for a longer period of time with trigonal injections.


• Eficácia – Presença de HD à Avaliação Urodinâmica • Kanagarajah, 2012;

• 27 women and 5 men; • 19 pacientes OAB-dry, 13 pacientes OAB-wet; • Refractory idiopathic OAB patients without DOA on urodynamics

may benefit from intradetrusor BTX-A. • Dmochowski, 2010;

• SBH idiopática; • 76.0% (238 of 313) of patients had DO at baseline; • In a subgroup analysis the efficacy of onabotulinumtoxinA was

similar in patients with and without DO.


• Eficácia – doses • Idiopática, Dmochowski, 2010

• Durable efficacy was observed for all onabotulinumtoxinA dose groups of 100 U or greater;

• doses greater than 150 U contributed minimal additional or clinically relevant improvement in symptoms.


• Eficácia – doses • Neurogênica, Cruz, 2011

• 275 pacientes, EM ou TRM; • Patients received 30 intradetrusor injections of onabotulinumtoxinA

200 U (n = 92), 300 U (n = 91), or placebo (n = 92), avoiding the trigone.

• Both doses were well tolerated with no clinically relevant differences in efficacy or duration of effect between the two doses;

• Efeito “dose-teto”: 200 U.

• Eficácia – duração do efeito • Cochrane, 2011: The duration of effect of botulinum toxin type A

may range from three to twelve months. The effect of botulinum toxin type B seems to be limited to less than ten weeks.

• Mangera, 2011: time interval between injections; the range for onabotulinumtoxinA was 6–16 mo, and the range for abobotulinumtoxinA was 5–12 mo.

• Cruz, 2011: time to patient-requested retreatment – 42,1 semanas (cerca de 290 dias, 9-10 meses).



• Segurança - eventos adversos • Idiopática, Dmochowski, 2010

• Dose dependent changes in post-void residual urine • clean intermittent catheterization was also dose dependent • significantly greater with onabotulinumtoxinA than with placebo were urinary

tract infection and urinary retention.

• Segurança - eventos adversos • Idiopática, Dmochowski, 2010

• VRPM


• Segurança - eventos adversos • Neurogênica, Cruz, 2011



• Segurança - eventos adversos • Chapple, 2012 (ICS Abstracts)

• ONABOTULINUMTOXINA SIGNIFICANTLY DECREASES URINARY INCONTINENCE AND PROVIDES TREATMENT BENEFIT IN PATIENTS WITH IDIOPATHIC OVERACTIVE BLADDER

• 548 patients


• Recomendações • AUA, Guidelines

• SBH não-neurogênica 2012 • Terceira linha não aprovada pelo FDA • Clinicians may offer intradetrusor onabotulinumtoxinA as third-line

treatment in the carefully-selected and thoroughly-counseled patient who has been refractory to first- and second-line OAB treatments. The patient must be able and willing to return for frequent post-void residual evaluation and able and willing to perform self-catheterization if necessary. Option (Evidence Strength Grade C)

• Eventos adversos com prejuízo da QoL.

• Recomendações • Aprovação pelo FDA

• Disfunção Neurogênica, agosto 2011.


• Recomendações • Aprovação pelo FDA

• Bexiga Hiperativa refratária a anticolinérgicos, janeiro 2013.



• Recomendações • EUA, Guidelines

• Disfunção Neurogênica do Trato Urinário Inferior, 2011 • Botulinum toxin injection in the detrusor is the most effective minimally

invasive treatment to reduce neurogenic detrusor overactivity. GR A

• Incontinência Urinária, 2013 • Offer botulinum toxin A intravesical injections to patients with urge urinary

incontinence refractory to antimuscarinic therapy. • Offer onabotulinumtoxinA 100 U as initial dose to minimise the risk of

urinary retention and urinary tract infection.

• Recomendações • SBU, Diretrizes • TRATAMENTO DE SEGUNDA LINHA DA BEXIGA HIPERATIVA

• Existem duas alternativas para o tratamento destes pacientes com eficácia comprovada: a neuromodulação e a aplicação da toxina botulínica diretamento no detrussor. (...) A dose empregada varia de 100 a 300 U, diluídas em 30 ml de solução salina, aplicando 1 ml da diluição em 30 pontos diferentes da musculatura detrussora, geralmente poupando-se o trígono vesical.


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