sepsis y shock séptico

3352 Medicine. 2014;11(57):3352-63

Sepsis y shock spticoM.A. Ballesterosa, E. Miambresa y M.C. FariasbaServicio de Medicina Intensiva. bUnidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander. Cantabria. Espaa.

ResumenLa sepsis se considera un sndrome en respuesta a una infeccin grave. Se caracteriza por una respuesta inflamatoria sistmica que produce un dao tisular generalizado y que puede conducir a un shock sptico (sepsis grave ms hipotensin que no se revierte con fluidoterapia). Sigue siendo una enfermedad con una prevalencia y mortalidad elevadas. No obstante, a pesar del aumento anual, la mortalidad ha disminuido. El estudio EPINE del ao 2012 muestra un predominio de mi-croorganismos gramnegativos tanto en las infecciones de origen nosocomial como comunitarias. La sepsis no tiene un cuadro clnico especfico, aunque es caracterstica la inestabilidad hemodi-nmica y el deterioro progresivo multiorgnico. La sospecha clnica junto con una buena anamne-sis y exploracin fsica son claves en el diagnstico. La celeridad tanto en el diagnstico como en el tratamiento influye en la evolucin de los pacientes. El tratamiento se basa en la implantacin de medidas que deben realizarse en las primeras 6 y 24 horas desde el diagnstico tal como reco-mienda la gua de prctica clnica de la campaa internacional Survival Sepsis Campaign publica-das en el ao 2013. Es necesario un tratamiento de soporte, una antibioterapia apropiada (en la pri-mera hora) y el control del foco de infeccin.

AbstractSepsis and septic shock

The sepsis syndrome is considered in response to a serious infection. It is characterized by a systemic inflammatory response that causes widespread tissue damage and can lead to septic shock (severe sepsis plus hypotension not reversed with fluid). Remains a disease with a prevalence and mortality. However, despite the annual increase, mortality has decreased. The EPINE study of 2012 shows a predominance of gram-negative infections in both nosocomial and community. Sepsis has no specific clinical picture, although characteristic hemodynamic instability and multiorgan progressive deterioration. The clinical suspicion along with a good history and physical examination are key in diagnosis. The speed in both diagnosis and treatment influences the outcome of patients. The treatment is based on the introduction of measures to be implemented in the first 6 to 24 hours from diagnosis as recommended by the clinical practice guidelines of the international campaign Survival Sepsis Campaign published in 2013. Supportive treatment, an appropriate antibiotic (the first time) and the focus of infection control are needed.

Palabras Clave:

- Infeccin

- Sepsis grave

- Shock sptico

- Campaa sobrevivir a la sepsis

Keywords:

- Infection

- Severe sepsis

- Septic shock

- Survival Sepsis Campaign

ACTUALIZACIN

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SEpSIS y SHoCk SptICo

Introduccin

La sepsis es una respuesta deletrea a un proceso infeccioso grave, caracterizada por ser una respuesta inflamatoria sist-mica que conduce a un dao tisular (sepsis grave) o a una situacin de hipotensin refractaria (shock sptico). Esa res-puesta inflamatoria sistmica implica una liberacin masiva e incontrolada de mediadores proinflamatorios, generados por una disregulacin de la respuesta inflamatoria creando una cadena de eventos que incrementa y generaliza an ms di-cho dao tisular. En los ltimos aos se ha evidenciado un incremento tanto en la incidencia de sepsis como en la mor-talidad relacionada con ella, a pesar de los grandes avances en el conocimiento de su fisiopatologa y de las medidas de so-porte vital del paciente crtico. Se acepta que un reconoci-miento y una intervencin teraputica precoz son bsicos para mejorar la supervivencia en la sepsis grave y en el shock sptico.

Concepto

En 1992, una conferencia de consenso internacional defini la sepsis como una respuesta inflamatoria sistmica a la infec-cin1. En 2003, un segundo panel de consenso aprob la ma-

yora de estos conceptos, con la advertencia de que los signos de una respuesta inflamatoria sistmica, como la taquicardia o un recuento elevado de leucocitos, se producen en muchas condiciones infecciosas y no infecciosas y, por lo tanto, no son tiles para distinguir la sepsis de otras entidades2. Se propuso el trmino sepsis grave para describir los casos en los que la sepsis se complica con la disfuncin orgnica aguda o hipoper-fusin tisular. La hipoperfusin tisular inducida por la sepsis se defini como hipotensin secundaria a la sepsis, lactato eleva-do u oliguria. Se reserv el trmino shock sptico para re-ferirse a hipotensin persistente inducida por la sepsis, a pesar de la reanimacin con lquidos. La hipotensin inducida por la sepsis se defini como presin arterial sistlica menor de 90 mm Hg o presin arterial media menor de 70 mm Hg o un descenso en la presin arterial sistlica de 40 mm Hg o menor de dos desviaciones estndar por debajo del valor normal para la edad del paciente. Las figuras 1 y 2 recogen las definiciones adoptadas por consenso, definiciones y criterios de sepsis adaptados de la Conferencia de Consenso del American College of Chest Phisician and Society of Critical Care Medicine1-3.

Incidencia. Prevalencia

La sepsis/shock sptico representa un problema de salud p-blica que afecta a millones de personas en el mundo, con una

Fig. 1. Criterios y definiciones adoptados por la Conferencia de Consenso del American College of Chest Physicians and Society of Critical Care Medicine. Adaptada de Bone RC, et al1, Levy MM, et al2, Annane D, et al3.

Criterios y deniciones adoptados por la Conferencia de Consenso del American Collegeof Chest Physicians and Society of Critical Care Medicine

Infeccin

Respuesta inamatoria secundaria a la presencia de microorganismos o a la invasin por estos de tejidos del husped que habitualmente son estriles

Bacteriemia

Presencia de bacterias viables en la sangre

Sepsis

Respuesta inamatoria sistmica causada por una infeccin con cultivo positivo o identicada en la exploracin

Sepsis grave

Sndrome de respuesta inamatoria sistmica

Sepsis y al menos un signo de los siguientes de disfuncin multiorgnica o hipoperfusin: hipoxemia arterial (PaO2FiO2< 300), oliguria aguda (diuresis < 0,5 ml/kg/h durante al menos 2 h a pesar de la reanimacin con lquidos adecuados), aumento de creatinina > 0,5 mg/dl, coagulopata (INR > 1,5o TTPA > 60s), leo (ausencia de ruidos intestinales), trombocitopenia (< 100.000/l), hiperbilirrubinemia (> 4 mg/dl)

Respuesta inamatoria sistmica desencadenada por gran variedad deenfermedades (pancreatitis, vasculitis, tromboembolismo, quemaduras o ciruga) como consecuencia de una disregulacin de la respuestainamatoria del husped. Se reconoce clnicamente por dos o ms de las siguientes condiciones:

1. Temperatura > 38,5 C o < 35 C2. Frecuencia cardiaca > 90 latidos por minuto3. Frecuencia respiratoria > 20 respiraciones/minuto, PaCO2 < 32 mm Hg4. Leucocitos > 12.000/l o < 4.000/l o > 10% de formas jvenes

Shock sptico

Spsis grave que a pesar de un adecuado aporte de uidos (20-30 ml/kg de expansor de volumen o 40-60 ml/kg de solucin cristaloide), persiste la hipotensin (presin arterial < 90 mm Hg, presin arterial media< 70 mm Hg o disminucin de presin arterial sistlica de 40 mm Hg o menos de dos desviaciones estndar del valor normal para la edad)o persiste elevacin de lactato (> 1 mmol/l)

Shock sptico refractario

Necesidad de dopamina >15 g/kg/min o noradrenalina > 0,25 g/kg/minpara mantener una presin arterial media > 60 mm Hg (80 mm Hg sihipertensin previa)



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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (IX)

elevada mortalidad (25 %) y una incidencia en ascenso4. En los Estados Unidos, el 2 % de los pacientes ingresados en el hospital desarrollan sepsis grave, lo que supone ms de 750.000 casos por ao5. De estos pacientes, la mitad precisan ser atendidos en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), lo que representa el 10 % de todos los ingresos en esas reas6,7.

En Espaa, la incidencia de sepsis grave es de 104 casos por 100.000 habitantes/ao y la incidencia de shock sptico es de 31 casos por 100.000 habitantes/ao8.

Etiologa

La sepsis grave se produce como consecuencia de las infec-ciones adquiridas en la comunidad y las asociadas a la aten-cin sanitaria. La neumona es la causa ms comn, repre-sentando aproximadamente la mitad de todos los casos, seguido por infecciones abdominales y del tracto urina-rio7,9,10. Los hemocultivos suelen ser positivos solo en un ter-cio de los casos, pero en un 33 % de los casos los cultivos de otras localizaciones no evidencian microorganismos5,9,11,12. Staphylococcus aureus y Streptococcus pneumoniae son las bacte-rias grampositivas ms comunes, mientras que Escherichia coli, especies de Klebsiella y Pseudomonas aeruginosa predominan entre los microorganismos gramnegativos9,12. Un estudio

multicntrico efectuado recientemente que involucr a 14.000 pacientes ingresados en unidades de medicina inten-siva de 75 pases mostr que las bacterias gramnegativas se aislaron en el 62 % de los pacientes con sepsis grave que tenan cultivos positivos, las grampositivas en el 47 % y los hongos en el 19%10. El estudio de prevalencia de infecciones hospitalarias (EpINE) del ao 2012 muestra resultados simi-lares en cuanto al papel predominante de los microorganis-mos gramnegativos tanto en las infecciones nosocomiales como en las comunitarias13,14 (tabla 1).

La edad, el sexo y la raza o grupo tnico influyen en la incidencia de la sepsis grave. Los lactantes y las personas de edad avanzada, los varones y las personas de raza negra tie-nen mayor riesgo de sepsis grave7,15. Las enfermedades cr-nicas (por ejemplo, el sndrome de inmunodeficiencia adqui-rida, la enfermedad pulmonar obstructiva crnica y muchos tipos de neoplasias) y el uso de agentes inmunosupresores son tambin factores de riesgo para la sepsis grave y shock sptico.

Las caractersticas de los pacientes pueden condicionar los microorganismos causales ms frecuentemente aislados en dichos pacientes14 (tabla 2). Existe un considerable inte- rs en la influencia que las caractersticas genticas de los pacientes pudieran tener en la incidencia y en el resultado de la sepsis16.

Fig. 2. Criterios de sepsis. PAM: presin arterial media; PAS: presin arterial sistlica; T: temperatura. Adaptada y modificada de Levy MM, et al2.

Sepsis: infeccin sospechada o documentada y los siguientes factores:

Variables generales

Fiebre (T > 38,3 C)Hipotermia ( T central < 36 C)Frecuencia cardaca (> 90 lpm +/- 2 DS valor normalpara la edad)

TaquipneaEstado mental alteradoEdema signicativo o balance positivo de uidos(> 20 ml/kg durante 24 h)

Hiperglucemia (glucemia >140 mg/dl) en ausencia de diabetes

Variables hemodinmicas

Hipotensin arterialPAS < 90 mm HgPAM < 70 mm HgDisminucin PAS de 40 mm Hg (adultos) o menosde dos DE valor normal para la edad

Sepsis grave: sepsis ms disfuncin orgnicaShock: sepsis ms hipotensin refractaria a la uidoterapia o hiperlactacitemia

Variables inamatorias

Variables hipoperfusin tisular

Leucocitosis (> 12.000/l)Leucopenia (< 4.000/l)Normal recuento de leucocitos > 10 % formas inmadurasProtena C reactiva > 2 DS valor normalProcalcitonina > 2 DS valor normal

Hiperlactatemia ( >1 mmol/l) Disminucin del relleno capilar o moteado

Variables hipoperfusin tisular

Hipoxemia arterial ( PaO2/FiO2 < 300)Oliguria aguda (diuresis < 0,5 ml/kg/h durante al menos2 h a pesar de la reanimacin con lquidos adecuados)

Aumento de creatinina > 0,5 mg/dlCoagulopata (INR > 1,5 o TTPa > 60 s)leo (ausencia de ruidos intestinales)Trombocitopenia (< 100.000/l)Hiperbilirrubinemia (> 4 mg/dl o 70 mol/l)



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Fisiopatologa

La infeccin desencadena una respuesta del husped en la que tanto mecanismos proinflamatorios como antiinflamato-rios tratan de contribuir a la eliminacin del microorganis-mo causal y a la recuperacin del tejido y de los rganos17. La respuesta especfica en cualquier paciente depende del pat-geno causal (carga y virulencia) y del propio paciente (carac-tersticas genticas y enfermedades coexistentes), con res-puestas diferenciadas a nivel local, regional y sistmico. El capilar es el rgano diana en el proceso sptico.

La composicin y la direccin de la respuesta del hus-ped cambian en el tiempo en paralelo con el curso clnico. En general, se piensa que las reacciones proinflamatorias (di-rigidas a la eliminacin de los patgenos invasores) son res-ponsables de los daos colaterales en el tejido, mientras que las respuestas antiinflamatorias (importantes para limitar la lesin tisular local y sistmica) estn implicadas en el aumen-to de la susceptibilidad a infecciones secundarias18.

Las respuestas inflamatorias son iniciadas por la interac-cin entre los patrones moleculares asociados a agentes pat-genos (pMAp) y los receptores de reconocimiento expresados por las clulas husped en la superficie celular, en el endosoma

o en el citoplasma. Esta unin activa la sntesis de citocinas y otros me-diadores proinflamatorios. Bajo el nombre de pMAp se engloban las endotoxinas de las bacterias gram-negativas o las exotoxinas de bacte-rias grampositivas, las cuales estn compuestas por peptidoglucanos, cido lipoteicico, lipoprotenas, ADN, glucolpidos, fragmentos de la pared celular, enterotoxinas, pro-teasas, virus y levaduras (fig. 3).

Las citocinas con funcin fundamentalmente proinfla-matoria son el factor de necrosis tumoral alfa (tNF-), in-terleucina 1 (IL-1) , IL-12, interfern gamma (IFN-) o IL-6. La respuesta proinflamatoria est controlada por mo-lculas antiinflamatorias como anticitocinas especficas e inespecficas, tales como los glucocorticoides, el antagonista antiinflamatorio del receptor de la IL-1 (IL-1ra) y los recep-tores solubles de citocinas y endotoxinas. Adems, algunas de las citocinas liberadas (IL-4, IL-6, IL-10, factor de creci-miento transformador beta [tGF-]) ejercen efectos antiin-flamatorios, por ejemplo, la reduccin de la sntesis de IL-1 y tNF- por parte de las clulas mononucleares en respues-ta a la endotoxina (tabla 3).

La consecuencia de una inflamacin exagerada es el dao del tejido y la muerte celular por necrosis que da lugar a la liberacin de molculas, llamadas molculas de peligro, que perpetan la inflamacin al menos en parte al actuar sobre los mismos receptores de reconocimiento de patrones que se activan por patgenos.

La sepsis se asocia con trombosis microvascular causada por la activacin simultnea de la coagulacin (mediada por el factor tisular), el deterioro de los mecanismos anticoagu-lantes y la alteracin de la fibrinolisis debido al aumento de la liberacin de inhibidor del activador del plasmingeno tipo 1. Adems, los mecanismos anticoagulantes estn dete-riorados por la actividad reducida de las vas de anticoagula-cin endgenas (mediada por la protena C activada, anti-trombina y el inhibidor de la va del factor tisular). La capacidad para generar la protena C activada se deteriora al menos en parte por la reduccin de expresin de dos recepto-res endoteliales: trombomodulina y el receptor de protena C endotelial. La formacin de trombos se facilita an ms por la liberacin por parte de los neutrfilos de las trampas ex-tracelulares de neutrfilos, que son una estructura extracelu-lar a modo de red y constituidas por cromatina, protenas de los grnulos de los neutrfilos y protenas citoplasmticas asociadas a ellas. Esta situacin de trombosis microvascular conduce a la hipoperfusin tisular, situacin que se agrava por la vasodilatacin, la hipotensin y la disminucin de la deformabilidad de los glbulos rojos. La oxigenacin del te-jido se ve comprometida por la prdida de la funcin de ba-rrera del endotelio vascular, por alteraciones en las uniones endoteliales, por elevados niveles de angiopoyetina 2 y por un equilibrio alterado entre los receptores de fosfato de es-fingosina dentro de la pared vascular. Adems, el empleo de oxgeno se altera a nivel subcelular debido al dao en la mi-tocondria secundario al estrs oxidativo19,20.

TABLA 1Microorganismos ms frecuentes en las infecciones hospitalarias segn registro EPINE 2012

Microorganismos Global Nosocomial Comunitaria

Cocos grampositivos 32,56 (%) 35,4 (%) 30,46 (%)

Enterobacterias 34,41 (%) 35,8 (%) 33,4 (%)

Bacilos gramnegativos no fermentadores 11,6 (%) 14,9 (%) 9,16 (%)

Levaduras 5,92 (%) 8 (%) 4,37 (%)

Anaerobios 2,7 (%) 3,1 (%) 2,39 (%)

Virus 6,4 (%) 0,3 (%) 10,9 (%)

Adaptada de http://hws.vhebron.net/epine/Descargas/Resultados%20EPINEEPPS%202012%20Resumen%20(v1_1).pdf

TABLA 2Relacin de microorganismos aislados segn caractersticas del paciente con sepsis grave-shock sptico

Factor de riesgo Microorganismos probables

Intrnseco

Esplenectoma Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenza, Neisseria meningitidis

Infeccin por el VIH Pneumocystis jiroveci

Pseudomonas aeruginosa

Neutropenia Gram (): Pseudomonas aeruginosa

Gram (+): Staphylococcus aureus

Hongos: Candida

Hipogammaglobulinemia Streptococcus pneumoniae

Escherichia coli

Quemaduras Staphylococcus aureus meticilinresistente

Pseudomonas aeruginosa

Extrnseco

Sonda urinaria Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis

Nutricin parenteral Staphylococcus epidermidis, Candida spp.

Catter vascular Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis

VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.Adaptada de Farias MC et al14.



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Aunque los mecanismos que subyacen a la insuficiencia de rganos en la sepsis se han dilucidado solo parcialmente, el deterioro de la oxigenacin del tejido desempea un pa-pel clave (fig. 3). Varios factores como hipotensin, dismi-nucin de la deformabilidad de los hemates y trombosis microvascular contribuyen a una menor liberacin de ox-geno en el shock sptico. Adems la inflamacin puede cau-sar disfuncin del endotelio vascular y acompaada de la muerte celular y la prdida de integridad de la barrera en-dotelial conduce a edema subcutneo y dao tisular21. por otra parte, las mitocondrias lesionadas liberan al espacio extracelular alarminas, ADN mitocondrial y pptidos for-milo que pueden activar los neutrfilos y causar una lesin mayor del tejido22.

Clnica

Las manifestaciones clnicas de la sepsis no son especficas y son alta-mente variables, dependiendo del sitio inicial de la infeccin, el pat-geno causante, el patrn de disfun-cin orgnica (respiratorio, hemo-dinmico, etc.), el estado de salud subyacente y el intervalo que trans-curre desde el inicio del proceso hasta la instauracin de un trata-miento apropiado.

Los signos de infeccin y dis-funcin orgnica pueden ser sutiles, y por ello la mayora de las ltimas directrices internacionales consen-suadas proporcionan una larga lista de seales de advertencia del inicio de la sepsis (fig. 2). La disfuncin orgnica ms comn afecta a los sis-temas respiratorio y cardiovascular.

Manifestaciones hemodinmicas

La sepsis desencadena inicialmente un shock distributivo con resisten-cias pvasculares sistmaticas dismi-nuidas, presin arterial disminuida y el ndice cardaco normal o eleva-do, aadindose disfuncin cardia-ca por la hipoperfusin tisular. Esta situacin de hiperdinamia y shock distributivo condiciona una redis-tribucin del flujo sanguneo hacia rganos vitales.

Despus de la expansin de vo-lumen adecuada, la hipotensin persiste con frecuencia, requiriendo el uso de vasopresores23. Adems la hipoxemia origina una respuesta refleja en forma de vasoconstric-cin (vasoconstriccin pulmonar

hipxica), dando lugar a hipertensin pulmonar con disfun-cin ventricular derecha por elevacin de su poscarga.

La disfuncin cardiaca que acontece en el proceso spti-co debe ser diferenciada de otras entidades clnicas como la miocarditis o el shock cardiognico, donde la resistencia vas-cular sistmica suele ser normal, siendo uno de los signos distintivos.

Manifestaciones respiratorias

Las manifestaciones respiratorias son frecuentes en los pa-cientes con sepsis. El compromiso pulmonar clsicamente se

TABLA 3Principales mediadores de la sepsis

Mediadores Prinicpales funciones que desempean

Efecto proinflamatorio TNF- Produce fiebre. Induce liberacin de citocinas

IFN- Estimula la liberacin de TNF-

xido ntrico Hipotensin, depresin miocrdica

Molculas de adhesin

Endotelio-leucocitario-1 (ELAM-1)

Intracelular-1 (ICAM-1)

Clulas vasculares-1

Favorecen la llegada de neutrfilos al foco inflamatorio

IL-8 Factor quimiotctico de neutrfilos

IL 6 Sntesis de protenas de fase aguda

IL1 Inductor de mediadores de sepsis (IL2, IL 6, IL 8, xido ntrico). Produce fiebre

IL-1 , IL 2, IL-12 Citocinas proinflamatoria

Factor activador de plaquetas Facilita la produccin de IL 1, TNF- y xido ntrico, la agregacin plaquetaria y leucocitaria

Tromboxano Efecto proinflamatorio

Leucotrieno B4 Activacin y quimiotaxis sobre neutrfilos

Factor estimulador de colonias de granulocitos-macrfagos

Efecto proinflamatorio

Efecto antiinflamatorio IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, IL-18 Citocinas antiinflamatorias

Receptor soluble del TNF Bloquea la accin de mediadores de sepsis

Antagonista del receptor de la IL-1 Bloquea la accin de mediadores de sepsis

Factor de crecimiento tumoral beta Suprime la produccin de mediadores

IFN-: interfern gamma; IL: interleucina; TNF-: factor de necrosis tumoral alfa.

Fig. 3. Fisiopatologa de la sepsis.

Interaccin husped-microorganismo patgeno

Alteracin leucocitosAlteracin complementoAlteracin coagulacin

Muerte por necrosis celular

Alteracin regulacin neuroendocrinaAlteracin funcin clulas inmunes

Inhibicin transcripcin de genes leucocitos

Dao tisular por excesivainamacin

lnmunosupresin - susceptibilidad a infecciones secundarias

Respuesta inamatoria Respuesta antiinamatoria



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manifiesta como el sndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) que se define por la presencia de hipoxemia con in-filtrados bilaterales pulmonares de origen no cardiaco24. Se produce por una reaccin inflamatoria aguda generalizada que afecta el endotelio vascular pulmonar con edema y acti-vacin inflamatoria

Las demandas ventilatorias se incrementan por la hipoxia y por la compensacin de la acidosis lctica, aumentando a su vez el trabajo respiratorio. paralelamente, la respuesta venti-latoria est disminuida por la disfuncin del diafragma se-cundaria a la menor perfusin muscular. Si el origen de la sepsis es una neumona se observarn adems las manifesta-ciones propias de la misma.

Manifestaciones neurolgicas

Inicialmente es frecuente apreciar agitacin, confusin, deli-rio, obnubilacin o coma. La hipotensin arterial y/o la hi-poxemia pueden ser la causa de las mismas, pero si una vez resueltas persiste la alteracin del estado mental sin otra cau-sa justificable, estaramos ante una encefalopata sptica, cuya patognesis probablemente multifactorial no es del todo cla-ra25. Los estudios de imagen no muestran lesiones focales y las pruebas electroencefalogrficas revelan una encefalopata difusa no focal. posteriormente, si la estancia en la UCI se prolonga, es comn la presencia de polineuropata y miopa-ta del enfermo crtico26.

Manifestaciones digestivas

El leo paraltico y la alteracin de las pruebas de funcin heptica son manifestaciones frecuentes en estos pacientes. La redistribucin del flujo sanguneo hacia rganos vitales durante el proceso de sepsis implica una perfusin disminui-da de los rganos dependientes del flujo esplcnico. Este hecho condiciona la existencia de isquemia heptica (mani-festada por alteracin de la coagulacin, elevacin de tran-saminasas y bilirrubina), colecistitis aguda alitisica (edema por isquemia en la pared de la vescula), pancreatitis (incre-mento de amilasa srica) o isquemia intestinal con peritonitis por perforacin de vscera hueca.

Las manifestaciones de ndole endocrinolgica como al-teracin del control glucmico, disfuncin adrenal o presen-cia del sndrome de eutiroideo enfermo tambin pueden es-tar presentes2.

Manifestaciones renales

La oliguria (inferior a 0,5 ml/kg/hora durante ms de 6 ho-ras) y la elevacin de las cifras de creatinina srica (creatinina de 0,3 mg/dl o un incremento superior al 50 % de la cifra basal) son las manifestaciones de la disfuncin renal en la sepsis. La hipotensin, la necrosis tubular (hipovolemia, fr-macos o endotoxemia), la nefritis intersticial, la glomerulo-nefritis o glomerulonefritis focal proliferativa son la etiologa de la insuficiencia renal agua. El fallo renal complica la sepsis

y en ocasiones precisa de la aplicacin de tcnicas de depu-racin extracorprea.

Acidosis metablica

Aparece de modo paralelo al desarrollo del shock sptico, re-flejando la disminucin del aclaramiento de lactato por el h-gado, riones y msculo esqueltico21. Los niveles de lactato estn inicialmente elevados hasta alcanzar la situacin de aci-dosis metablica a medida que se instaura la hipoxia tisular por disminucin del flujo sanguneo a los tejidos. La acidosis lc-tica es comn en pacientes con sepsis, aunque hasta hace poco se consideraba un indicador tardo de hipoperfusin. Actual-mente se reconoce que incluso en pacientes normotensos pue-den darse niveles de lactato srico significativamente elevados (mayores de 4 mmol/l) e indican la necesidad de una rpida y agresiva optimizacin del suministro de oxgeno27.

Manifestaciones termorreguladoras

En ms de la mitad de los casos la fiebre est presente, pero puede presentarse hipotermia-normotermia si el paciente consume antiinflamatorios, tiene insuficiencia renal o es aoso. La hipotermia no es comn pero es un signo omino-so, asocindose a tasas de mortalidad del 60 %28.

Manifestaciones hematolgicas

Se puede detectar leucocitosis con desviacin a la izquierda o leucopenia. La leucopenia indica la imposibilidad de la m-dula de responder a estmulos inflamatorios.

Las alteraciones de la fase plasmtica de la coagulacin pueden llevar a la coagulacin intravascular diseminada (CID). La CID aparece en un tercio de las sepsis graves, es predictor independiente de mortalidad y es ms frecuente en las meningococemias y en las sepsis por enterobacterias.

La activacin masiva del sistema de la coagulacin puede ocasionar la produccin y depsito de fibrina, dando lugar a trombosis microvascular en varios rganos, contribuyendo as a la aparicin del fracaso multiorgnico. Esta situacin origina una deplecin de los factores de coagulacin y de las plaquetas, incrementando paradjicamente el riesgo de he-morragia.

Diagnstico

El diagnstico de la sepsis se basa en la historia clnica y en los hallazgos de la exploracin fsica, apoyado por resultados de las pruebas de laboratorio y de imagen y resultados mi-crobiolgicos27. Sin embargo, las manifestaciones clnicas de la sepsis son altamente variables dependiendo del origen de la infeccin, del microorganismo causal, del estado de salud previo del paciente, del patrn de disfuncin orgnica y del tiempo de evaluacin del proceso, por lo que el diag-nstico exige un alto grado de sospecha.



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La evaluacin diagnstica debe efectuarse al mismo tiempo que la reanimacin cuando se sospeche sepsis. Los esfuerzos de resucitacin no deben ser retrasados por la his-toria clnica, el examen fsico, las pruebas de laboratorio o de imagen. Ante esta variabilidad que dificulta patrones fijos de presentacin y en consecuencia el desarrollo de patrones de actuacin, las diferentes sociedades cientficas han elaborado campaas formativas, insistiendo en los signos de alarma, con el fin de adelantar el diagnstico y, en consecuencia, po-der aplicar un tratamiento efectivo lo antes posible.

Historia clnica

Debe documentar la situacin basal, las actividades recientes, el uso cercano de antimicrobianos o procedimientos invasi-vos, el ingreso previo en instituciones sanitarias, los cambios en los medicamentos, las posibles intoxicaciones, los estados de inmunosupresin y la situacin epidemiolgica (viajes, contactos con enfermos o animales, picaduras, hbitos).

Exploracin fsica

Se recomienda que la exploracin fsica sea dirigida hacia la deteccin de la gravedad, el tipo y causa del shock. Los sig-nos fsicos no son ni sensibles ni especficos para la identifi-cacin de la etiologa del proceso. Se debe sospechar sepsis cuando aparezcan signos precoces como taquipnea, escalo-fros, ansiedad, inquietud o malestar general. Se recomienda una exploracin cuidadosa de la piel (incluyendo espalda), pues puede ayudar a orientar la etiologa de la sepsis. La de-teccin de las manifestaciones cutneas de la celulitis por cocos grampositivos, de las infecciones por Streptococcus pyo-genes o anaerobios, la ectima gangrenosa por bacilos gramne-gativos o el rash petequial por meningococemia permiten dirigir el diagnstico y el tratamiento emprico.

Pruebas de laboratorio

pueden ayudar a identificar la causa del shock y deben efec-tuarse precozmente durante la evaluacin inicial del posible shock. Se incluir hemograma, determinaciones bioqumicas bsicas (sodio, potasio, cloruro, bicarbonato srico), nitrge-no ureico en sangre, creatinina, pruebas de funcin heptica, amilasa, lipasa, pruebas de coagulacin bsica que incluyan tiempo parcial de tromboplastina, fibringeno y fibrina, ade-ms de enzimas cardiacas, lactato srico, gasometra arterial y determinacin de txicos. El anlisis elemental y de sedi-mento tambin puede ser recomendable si la clnica incluye semiologa de infeccin urinaria.

Pruebas de imagen

La realizacin de pruebas complementarias como radiografa de trax, radiografa de abdomen, ecografa abdominal, to-mografa computadorizada (tC) abdominal o cerebral per-

miten identificar posibles fuentes de infeccin. tambin tie-nen valor el electrocardiograma y el ecocardiograma; este ltimo permite monitorizar la funcin cardiaca y la respues-ta del corazn al shock distributivo que implica la sepsis. Adems, las pruebas de imagen, una vez identificadas las po-sibles fuentes de infeccin, son herramientas de utilidad para la toma de muestras microbiolgicas de las mismas (por ejemplo, aspiracin con aguja fina bajo control de tomogra-fa o ecografa). La evaluacin global del enfermo permitir elegir la prueba ms segura para el paciente.

Pruebas microbiolgicas

Se recomienda la toma de muestras microbiolgicas (esputo, orina, heridas, lquido cefalorraqudeo, etc.) antes de la admi-nistracin de antibiticos. La tincin de Gram, especialmen-te de las muestras respiratorias, puede orientar de forma precoz a la etiologa. Se recomienda extraer al menos dos set de hemocultivos (dos aerobios y dos anaerobios)23. De-pendiendo de la poca del ao y de la epidemiologia, es aconsejable solicitar pruebas rpidas de deteccin del virus de la influenza A. Si se sospechase candidiasis invasiva, se recomienda el empleo de 1,3 -d-glucano, manano y anti-cuerpo antimamano si est disponible.

Marcadores

Los biomarcadores representan una herramienta para facili-tar el diagnstico precoz y la identificacin de poblaciones de pacientes con alto riesgo de complicaciones, lo cual es crucial en la evaluacin del proceso y en la mejora de resultados29-31. El biomarcador permitira confirmar el diagnstico clnico y orientar el tratamiento. Se han propuesto citocinas, protenas de fase aguda, marcadores de activacin de neutrfilos, mar-cadores de la coagulacin anormal y, recientemente, los marcadores de la supresin tanto de la respuesta inmune innata como adaptativa. Varios marcadores (procalcitonina, protena C reactiva [pCR]) estn disponibles para su uso clnico. En la sepsis, sin embargo, su eficacia en muchos casos est limitada por la falta de especificidad y sensibilidad para caracterizar la presencia de una infeccin y la complejidad de los procesos inflamatorios e inmunes y para estratificar a los pacientes en grupos homogneos para tratamientos especficos29. Los ac-tuales avances en las tcnicas moleculares han proporcionado nuevas herramientas que facilitan el descubrimiento de nue-vos biomarcadores que varan desde metabolitos y productos qumicos presentes en los fluidos corporales a los genes y protenas de clulas sanguneas. En un futuro prximo, m-todos de deteccin rpida no basados en cultivos pueden ayu-dar a la identificacin de patgenos y determinantes de resis-tencia antimicrobiana, lo que facilitar una identificacin precoz y un mejor tratamiento.

LactatoSe ha sugerido que el lactato srico podra ser un marcador de hipoperfusin global y de hipoxia tisular en la sepsis. No obstante, no toda la produccin de lactato es un marcador



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fiable de hipoxia global en la sepsis, puesto que la produccin de lactato es un fenmeno regional ms que global. Indepen-diente de la produccin, los niveles sricos de lactato eleva-dos se han asociado con una mayor mortalidad32.

Protena C reactivaMarcadores de inflamacin como la pCR han sido propues-tos como marcadores de sepsis, sin alcanzar aceptacin por el amplio rango de sensibilidades y especificidades aportadas por los diferentes estudios.

ProcalcitoninaLa utilidad de la procalcitonina para discriminar patrones de inflamacin aguda de otras causas de inflamacin generaliza-da no ha sido demostrada. por ello, en las guas de consenso internacionales no hay recomendacin sobre el empleo de esos marcadores para distinguir entre infeccin grave y otros estados inflamatorios. No obstante, diversos trabajos apo-yan el empleo de la procalcitonina como herramienta para guiar el tratamiento antibitico en pacientes spticos ingre-sados en la UCI, estrategia que parece acortar la duracin del tratamiento antibitico y secundariamente los costes33-36

Diagnstico diferencial

Aquellas entidades clnicas que impliquen una situacin de inflamacin sistmica deben ser planteadas en el diagnstico diferencial de la sepsis. Se incluyen: pancreatitis aguda grave, politraumatismos, grandes quemados, posoperatorio de ciru-ga cardaca con circulacin extracorprea, las necrosis tisu-lares extensas o las enfermedades sistmicas en fase aguda (vasculitis sistmicas, sndrome antifosfolpido primario o enfermedades autoinmunes).

otros tipos de shock distributivo tales como endocrino-patas (insuficiencia suprarrenal primaria y secundaria), ana-filaxia, intoxicacin, mastocitosis sistmica, dficit de tiamina o la administracin de frmacos vasodilatadores pueden pre-sentarse con una clnica similar a la sepsis y, por lo tanto, deben ser incluidos en el diagnstico diferencial.

Tratamiento

La Campaa Sobrevivir a la Sepsis (Surviving Sepsis Cam-paign) se configur en el ao 2003 como un consorcio de so-ciedades cientficas internacionales relacionadas con las enfer-medades infecciosas y la medicina intensiva. Recientemente, en el ao 2013, se public la tercera actualizacin de las direc-trices clnicas para el tratamiento de la sepsis grave y el shock sptico23. Los objetivos que buscan estas directrices son:

1. presin venosa central de 8-12 mm Hg.2. presin arterial media superior a 65 mm Hg.3. Diuresis mayor de 0,5 ml/kg/hora.4. Saturacin de oxigenacin de la vena cava superior

(Scvo2) o la saturacin venosa mixta de oxgeno Svo2 mayor del 70 o 65 %, respectivamente.

Los elementos ms importantes de las directrices se orga-nizan en dos paquetes de medidas. El primero de ellos debe

efectuarse dentro de las 6 primeras horas desde el inicio de los sntomas y el segundo posteriormente en las siguientes 24 ho-ras. Su aplicacin se asocia con un mejor resultado37,38 (fig. 4).

Medidas a aplicar en las primeras 6 horas

Las medidas que deben ser aplicadas en las primeras 3 horas son:

1. Medicin del nivel de lactato srico.2. obtener hemocultivos antes de la administracin de

antibiticos.3. Administracin de antibiticos de amplio espectro.4. Administracin de cristaloides en dosis de 30 ml/kg en

caso de hipotensin o lactato igual o mayor a 4 mmol/l.5. Se recomienda que en las 6 horas desde el reconoci-

miento del proceso se complete la administracin de vaso-presores para mantener una presin arterial media igual o superior a 65 mm Hg, en caso de hipotensin arterial persis-tente a pesar de una correcta administracin de fluidoterapia o en caso de lactato srico igual o superior a 4 mmol/l (36 mg/dl), medir la presin venosa central y la saturacin venosa central de oxgeno y efectuar un seguimiento del lac-tato srico si este estaba inicialmente elevado.

Soporte hemodinmicoSe recomienda la administracin de fluidoterapia mediante cristaloides (30 ml/kg). Las soluciones de hidroxietil-almi-dn han quedado relegadas23. En aquellos casos en los que sean precisas grandes cantidades de cristaloides, se puede emplear albmina. La administracin de fluidoterapia debe ser monitorizada mediante variables estticas como la pre-sin arterial o la frecuencia cardaca o bien mediante varia-bles dinmicas como la variacin de la onda de pulso o la variacin del volumen sistlico. Si la fluidoterapia no logra restablecer la presin arterial media y revertir la hipoperfu-sin tisular, los frmacos vasopresores deben ser iniciados. El objetivo es alcanzar una presin arterial media de 65 mm Hg. El agente de eleccin es la noradrenalina y la adrenalina pue-de ser aadida si es preciso un segundo vasopresor para man-tener una adecuada presin arterial media. Vasopresina (0,03-0,04 unidades/minuto) puede ser asociada a noradre-nalina si se busca incrementar la presin arterial media o disminuir la dosis de noradrenalina. Dosis de vasopresina superiores a 0,03-0,04 unidades/minuto se deberan emplear en aquellos casos de shock sptico refractario donde otros vasopresores han fallado.

La dopamina se reserva para aquellos pacientes seleccio-nados con bajo riesgo de taquicardia y relativa bradicardia. No se recomienda su uso como protector renal.

Los agentes inotrpicos como dobutamina (20 microgra-mos/kg/min) se administrarn cuando se observe disfuncin cardiaca o signos de hipoperfusin a pesar de alcanzar una adecuada precarga cardiaca y una adecuada presin arterial media.

Tratamiento antimicrobianoLa administracin de antibiticos adecuados y de modo pre-coz (en la primera hora de la sospecha de shock sptico o



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sepsis grave) es vital y debe ser el objetivo del tratamiento porque la actitud contraria se asocia con incrementos de la mortalidad39,40.

El antibitico debe ser administrado por va endovenosa, inicialmente en dosis elevadas (despus se ajustar segn aclaramiento renal), debe ser bactericida y alcanzar concen-traciones mximas en sangre. Se recomienda que la antibio-terapia emprica inicial incluya uno o ms frmacos que ten-gan actividad contra todos los microorganismos ms probables, teniendo en cuenta la situacin basal del paciente, la flora microbiana ms habitual, el patrn de resistencias intraextrahospitalarias de los microorganismos posiblemente implicados y la capacidad del antibitico para alcanzar con-centraciones adecuadas en los tejidos que pueden ser la fuen-te de la sepsis (tabla 4)4,41.

Se sugiere la terapia emprica combinada para los pacien-tes neutropnicos con sepsis grave y para los pacientes con microorganismos multirresistentes difciles de tratar tales como Acinetobacter y Pseudomonas spp. La combinacin de un

betalactmico y una fluorquinolona respiratoria o macrlido se sugiere para los pacientes con shock sptico por Streptoco-ccus pneumoniae (con bacteriemia). En aquellos casos de in-fecciones graves asociadas con insuficiencia respiratoria y shock sptico, la terapia combinada con un betalactmico y un aminoglucsido o una fluoroquinolona se sugiere para la bacteriemia por P. aeruginosa.

La pauta antibitica debe ser revaluada diariamente para plantear una posible reduccin del espectro segn aislamien-tos microbiolgicos, para reducir toxicidad y disminuir cos-tes. La duracin del tratamiento suele ser de 7 a 10 das. pautas de tratamiento ms prolongadas pueden estar indica-das en aquellos pacientes que tienen una respuesta clnica lenta, focos de infeccin no drenables, bacteriemia por S. aureus, algunos hongos, infecciones vricas o deficiencias inmunolgicas, incluyendo neutropenia. Los niveles de pro-calcitonina pueden ayudar al clnico en la suspensin de an-tibiticos empricos, pero todava su empleo en este sentido no est generalizado.

Fig. 4. Algoritmo de actuacin en el tratamiento del paciente con sepsis grave y shock sptico. DBT: dobutamina; Fc: frecuencia cardiaca; HTO: hematocrito; PAS: presin arterial sistlica; PVC: presin venosa central; SRIS: sndrome de respuesta inflamatoria sistmica; SSF: suero salino fisiolgico; TAM: presin arterial media.

Sepsis

Sospecha de infeccin

SRIST > 38 C o < 36 C

Fc cardiaca > 90 lpmFc respiratoria > 20

Leucocitos > 12.000 < 4.000

Disfuncin orgnicaLactato > 4 mmol/lPAS < 90 mm Hg

Sepsis grave/shock sptico

PVC

Acceso vascular

Rastreo microbiolgico

Antibiticos

Fluidos (30 ml/kg)

No

< 8 mm Hg

> 8 mm Hg

S

Fluidos: SSF 30 ml/kg

TAM< 65 mm Hg

> 65 mm Hg

Noradrenalina

SatvO2

PVC 8 mm HgTAM 65 mm Hg

Diuresis > 0,5 ml/kg/h

Tratamientoguiado porobjetivos

Objetivos

< 70% < 21%

> 21%

> 70%

[Hm]HTO

DBT



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Control del foco de infeccinparalelamente a la administracin de antibiticos y a la re-sucitacin del paciente con sepsis grave/shock sptico se debe efectuar la bsqueda y control del posible foco de in-feccin. Se recomienda que en caso de ser necesaria una intervencin para el control del mismo, se efecte dentro de las primeras 12 horas despus de realizado el diagnstico23. Si los dispositivos de acceso intravascular son una posible fuente de sepsis grave o shock sptico, se deben retirar in-mediatamente despus de que se haya establecido otro tipo de acceso vascular.

Si el paciente presenta una situacin de shock sptico y es precisa una intervencin para el control del foco infec-cioso, se aconseja efectuar aquella intervencin que sea lo ms fisiolgica posible, por ejemplo, optar por el drenaje percutneo de un absceso en lugar del drenaje quirrgico del mismo.

Soporte respiratorioEn muchos pacientes puede ser preciso asegurar la va area (intubacin orotraqueal) ante el deterioro del nivel de cons-ciencia o bien por la presencia de hipoxemia. En estos casos se debe realizar una ventilacin mecnica protectora con un volumen corriente (tidal) igual o menor de 6 ml/kg y una presin meseta igual o menor de 30 cm H2o23. Estas estrate-gias ventilatorias limitadas por presin-volumen reducen la mortalidad en pacientes spticos con lesin pulmonar o SDRA42,43. No obstante, algunos estudios retrospectivos su-gieren que los volmenes corrientes deberan reducirse, aun-que se manejen presiones meseta iguales o menores a 30 cm H2o dado que presiones meseta inferiores se vieron asocia-

das con una menor mortalidad intrahospitalaria44,45. Mante-niendo los parmetros de ventilacin protectora, ningn modo ventilatorio (volumen control, presin control) ha mostrado ser superior.

Medidas a aplicar en las primeras 24 horas

Las siguientes medidas deben aplicarse en las 24 horas si-guientes al inicio de la sepsis. Habitualmente el paciente sue-le encontrase en la UCI y segn la evolucin particular de cada caso no siempre se administrarn todas ellas.

CorticoidesLos corticoides (hidrocortisona 200 mg/da) pueden ser em-pleados para las situaciones de shock sptico en las que, a pesar de una restauracin adecuada de la volemia y del em-pleo de agentes vasopresores, no se logra restablecer la esta-bilidad hemodinmica. No deben administrarse en ausencia de shock y no se recomienda el empleo del test de estimula-cin con hormona adenocorticotropa (test de ACtH) para identificar a los pacientes subsidiarios de recibir corticoides.

Control de la glucemiaCuando dos mediciones consecutivas sean superiores a 180 mg/dl se recomienda el empleo de insulina utilizando protocolos que persigan mantener la glucemia en el rango de 110 a 180 mg/dl. Inicialmente se recomienda un control glu-cmico cada 1 o 2 horas, bajando la frecuencia a 4 horas una vez que la glucemia se encuentre estable.

Las mediciones capilares de glucemia deben interpretar-se con cautela, pues no siempre reflejan los valores plasmti-cos22.

Administracin de bicarbonatoNo hay evidencia que apoye el empleo de bicarbonato en la acidosis lctica inducida por la hipoperfusin tisular asociada a la sepsis con un pH menor de 7,15. No se ha estudiado el efecto del bicarbonato sobre la situacin hemodinmica o los requerimientos de vasopresores a pH bajo, ni tampoco se ha evaluado el efecto sobre los resultados clnicos independien-temente del pH22.

Administracin de hemoderivadosSe recomienda el aporte de hemoderivados cuando la con-centracin de hemoglobina en sangre descienda por debajo de 7 g/dl con el objetivo de mantenerla entre 7 y 9 g/dl. previamente hay que cerciorarse de que la hipoperfusin se ha resuelto y que no hay hemorragia aguda, evento coronario agudo o hipoxemia22.

En aquellos casos de riesgo de sangrado, ciruga o proce-dimiento invasivos, se aconseja mantener la cifra de plaque-tas en sangre por encima de 50.000/l.

Otras medidas de soporteNo se recomienda el empleo de inmunoglobulinas endove-nosas, de selenio o de la protena C activada. La protena recombinante humana activada se aprob para su uso en pa-cientes con shock sptico en el ao 2001 a raz del estudio

TABLA 4Tratamiento emprico segn el foco de infeccin

Sospecha diagnstica Tratamiento

Sepsis grave o shock sptico (foco desconocido)

Carbapenem asociado a vancomicina

Sepsis de origen respiratorio

Cefalosporina de tercera generacin + quinolona linezolid si hay sospecha de SAMR

Sepsis de origen abdominal

Carbapenem o piperacilina-tazobactam o cefalosporina de 3-4 generacin + metronidazol

Sepsis por catter Glucopptido + aminoglucsido

Alternativa: daptomicina + aminoglucsido

Retirada del catter

Sepsis de origen urinario

Cefalosporina de 3-4 generacin o

Quinolonas

Si sospecha de P. aeruginosa, asociar aminoglucsidos antipseudomonas (amicacina)

Paciente neutropnico Ceftazidima o carbapenem o piperacilina-tazobactam aminoglucsido antifngico

Infeccin de piel y partes blandas

1. Imptigo y celulitis: cefalosporina 1 generacin (cefazolina) o amoxicilina-clavulnico o clindamicina

2. Infeccin herida quirrgica: abdominal o genitourinaria (carbapenem, piperacilina-tazobactam o quinolona + clindamicina). No abdominal (cefalosporina 1 generacin [cefazolina], cloxacilina)

3. Infeccin documentada por SAMR: glucopptido, linezolid, daptomicina, cotrimoxazol

4. Fascitis necrotizante: sin aislamiento o flora mixta (piperacilina-tazobactam o carbapenem + clindamicina ciprofloxacino), S. pyogenes (penicilina + clindamicina, como alternativa linezoliz o glucopptido o daptomicina)

SAMR: Staphylococcus aureus meticilinresistente.Adaptada de Farias MC, et al14 y Mateo Lpez A, et al41.



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pRoWESS46. Sin embargo, los resultados de trabajos publi-cados en 200647,48 no mostraron la efectividad de la protena C reactiva y el ensayo pRoWESS SHoCk evidenci una mayor mortalidad en los pacientes tratados con protena C, por lo que se retir este frmaco del mercado9,49.

Perspectivas futuras

Las lneas futuras del manejo de pacientes con sepsis van en-caminadas a mejorar las herramientas diagnsticas como son los biomarcadores o las herramientas de deteccin precoz de los microorganismos causales del proceso. tambin se est investigando en el desarrollo de tratamientos que modu-len la respuesta inmune.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

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