quali farmaci nella cardiopatia ischemica cronica...
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Leonardo De Martino
Cardiologia Ospedale S.Biagio,
Domodossola (VB)
QUALI FARMACI NELLA CARDIOPATIAISCHEMICA CRONICA: PAZIENTI STABILI E
SINTOMATICI
PREGRESSA ANGINA
RIVASCOLARIZZATA,
MAI SCA
ANGINA STABILE
DA SFORZO
PREGRESSA SCA
SENZA ANGINA
RESIDUA
CARDIOPATIA
POSTINFARTUALE –
DISFUNZIONE VSX-HF
ISCHEMIA SILENTE –
INDUCIBILE
ANGINA IN ASSENZA
DI CORONAROPATIA
(ANGINA MICRO-
VASCOLARE,
VASOSPASTICA)
SCENARI CLINICI DELLA CIC
TRANSIZIONE SCA SCAD (CIC)
STEMI
NSTEMI
ANGINA INSTABILE
RIVASCOLARIZZAZIONE
(PCI O CABG)
SCAD
Assenza➢ di SCA
Assenza➢ di instabilità clinica
Assenza➢ di rivascolarizzazione12 MESI
“the transition from unstable to stable syndromes is a continuum, without a clear boundary“ (ESC 2013)
Cardiovascular disease in Europe:
epidemiological update 2016
Eur Heart J. 2016;37(42):3232-3245
MORTALITA’ GLOBALE
EUROPEA
SESSO MASCHILE
SESSO FEMMINILE
PREVALENZA ANGINA STABILE IN
ITALIA 3%, 10% CIC (5.000.000)
Italian Heart Journal 2004; 5 (supp 3)
Ampia variabilità della mortalità a seconda del
fenotipo di presentazione della CIC
Predicting Prognosis in stable angina
European Heart Journal (2014) 35.l
Mozaffarian D. et al. Am Heart J 2003;146:1015-22
Mortalità angina instabile 1.2-2.5%,
direttamente proporzionale con la gravità dei
sintomi
Impact of Incomplete Percutaneous Revascularization in Patients With
Multivessel Coronary Artery Disease: A Systematic Review and MetaAnalysis
Vinayah Nagaraja et al.
JAHA 12/2016
Recente meta-analisi su 38 pubblicazioni e circa 156.000 Pz,
generale tendenza alla riduzione di eventi in caso di CR
Ruolo della rivascolarizzazione
Anatomia➢ coronarica sfavorevole (CTO, etc)
Elevato➢ rischio procedurale (PCI o CABG)
Patologie➢ associate
Assenza➢ di evidenti lesioni dei vasi epicardici (malattia
dei piccoli vasi)
IMPOSSIBILITA’ CR
Benefici della rivascolarizzazione vs OMT a
seconda dell’area ischemica
Hachamovitch R et al. Circulation 2003;107
STUDIO COURAGE: PCI vs OMT
Boden WE et al. N Engl J Med. 2007;356
COURAGE: Trial Nuclear Study
Riduzione deI MACE a 18 mesi con estensione dell’area ischemica
alla scintigrafia > 10%
Shaw LJ et al. Circulation 2008
Persistenza di angina a 12 mesi da
rivascolarizzazione
Serruys PW, et al. N Engl J Med. 2001;344:1117-1124
Asintomatico
Pregressa CR
Normale FE, NO HF
MIGLIORAMENTO PROGNOSI:
➢ Modifica fdr-abitudini di vita
➢ Prevenzione eventi trombotici: antiaggreganti
➢ Prevenzione progressione di malattia: antidislipidemici
Impostazione terapeutica della CIC “tailored”
Asintomatico
Pregressa CR
Normale FE, NO HF
MIGLIORAMENTO PROGNOSI:
➢ Modifica fdr-abitudini di vita
➢ Prevenzione eventi trombotici: antiaggreganti
➢ Prevenzione progressione di malattia: antidislipidemici
Ischemia residua
(sintomatica o no)
Pregressa IR
TERAPIA ANTIISCHEMICA – ANTIANGINOSA:
➢ Beta bloccanti
➢ Ca-antagonisti (non DHP, DHP)
➢ TNT a lunga durata
➢ Ivabradina
➢ Ranolazina
+
Impostazione terapeutica della CIC “tailored”
Impostazione terapeutica della CIC “tailored”
Asintomatico
Pregressa CR
Normale FE, NO HF
MIGLIORAMENTO PROGNOSI:
➢ Modifica fdr-abitudini di vita
➢ Prevenzione eventi trombotici: antiaggreganti
➢ Prevenzione progressione di malattia: antidislipidemici
Disfunzione VSx
postinfartuale
FE ridotta
PREVENZIONE RIMODELLAMENTO VSX- HF:
➢ ACE-Inibitori - sartani
➢ Beta bloccanti
➢ Ivabradina
Ischemia residua
(sintomatica o no)
Pregressa IR
TERAPIA ANTIISCHEMICA – ANTIANGINOSA:
➢ Beta bloccanti
➢ Ca-antagonisti (non DHP, DHP)
➢ TNT a lunga durata
➢ Ivabradina
➢ Ranolazina
+
+
TERAPIA ANTIAGGREGANTE 1
Studio CHARISMA in angina stabile: sola ASA
2016 ACC/AHA Guideline Focused Update on Duration of DAPT
N Engl J Med, 2006: 354;16
SCAD ESC Guidelines. Eur Heart J 2013
TERAPIA ANTIAGGREGANTE 2Studio PEGASUS: DAPT (ASA-tica) prolungata in CIC ad alto rischio
(angina stabile con SCA negli ultimi 3 anni, età > 50 aa + 2 di: età ≥65
anni,diabete, IRC, MVD, ulteriore IMA antecedente all’evento indice)
N Engl J Med, May 2015: 372;19
2016 ACC/AHA
Guideline Focused
Update on Duration
of Dual Antiplatelet
Therapy in Patients
With Coronary Artery
Disease
TERAPIA ANTIAGGREGANTE 3
Studio COMPASS: Rivaroxaban for the Prevention of
Major Cardiovascular Events in Coronary or Peripheral
Artery Disease (COMPASS)
ESC 2017
Rivaroxaban 2,5 mg 2 volte/die + aspirina 100 mg 1 volta/die ha ridotto il rischio di
mortalità cardiovascolare, ictus o infarto miocardico del 24% rispetto ad aspirina
100 mg 1 volta/die e ha aumentato i sanguinamenti maggiori senza un aumento
significativo dei sanguinamenti d'organo fatali, intracranici o critici.
TERAPIA ANTIADISLIPIDEMICA
Adapted from Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279
LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435
LDL-C achieved mg/dL (mmol/L)
WOSCOPS – Placebo
AFCAPS - Placebo
ASCOT - PlaceboAFCAPS - Rx WOSCOPS - Rx
ASCOT - Rx
4S - Rx
HPS - Placebo
LIPID - Rx
4S - Placebo
CARE - Rx
LIPID - Placebo
CARE - Placebo
HPS - Rx
0
5
10
15
20
25
30
40
(1.0)
60
(1.6)
80
(2.1)
100
(2.6)
120
(3.1)
140
(3.6)
160
(4.1)
180
(4.7)
6
Secondary Prevention
Primary Prevention
Rx - Statin therapy
PRA – pravastatin
ATV - atorvastatin
200
(5.2)
PROVE-IT - PRA
PROVE-IT – ATV
TNT – ATV10
TNT – ATV80
STATINE: Riduzione costante di eventi in prevenzioneprimaria e secondaria; concetto: “Lower is Better”
SCAD ESC Guidelines. Eur Heart J 2013
NUOVI ANTIDISLIPIDEMICI
Studio FOURIER: Further cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in
subjects with Elevated Risk (ESC 2017)
CRT su circa 27.500 pz, on top a terapia standard (statina con o senza ezetimibe) con
EVELOCUMAB, anticorpo monoclonale selettivo per la proteina CPSK9 vs placebo
Studio IMPROVE-IT: Ezetimibe Added to Statin Tp after Acute Coronary Syndromes (NEJM 2015)
CRT su 18.000 pz con simvastatina + ezetimibe vs ezetimibe vs placebo
_________________________________________________________
Years
P=0.0066
Hazard ratio = 1.46 (1.11 – 1.91)
0 0.5 1 1.5 2
0
Heart rate <70 bpm
Heart rate ≥70 bpm
8
% w
ith
ho
sp
ita
liza
tio
n f
or
fata
l a
nd
no
nfa
tal M
I
0
4
6
2
Valori di FC > 70 b/m incrementano il
rischio di eventi del 46%
Prospective data from the BEAUTIFUL placebo arm
Fox K et al. Lancet. 2008;372:817-821.
BETABLOCCANTI:
Prima opzione terapeutica
➢ Effetti collaterali (astenia, ipotensione, depressione, controllo glicemico)
➢ Controindicazioni (bradicardia-bradiaritmie, asma allergico, vasculopatia
periferica)
➢ Beneficio antiischemico limitato dalla riduzione del tempo diastolico
(flusso coronarico) e riduzione vasodilatazione arteriole di resistenza
mediate da blocco dei beta recettori
Limiti:
β-Blocker Use and Clinical Outcomes in
Stable Outpatients With and Without
Coronary Artery Disease
Sripal Bangalore , MD, MHA; Gabriel Steg, MD; Prakash Deedwania, MD; et al
JAMA. 2012;308(13):1340-1349. doi:10.1001/jama.2012.12559
Sintomi Prognosi
1 A
Raccomandazioni dei BB (2006)
1 A angina e post-IM
1 B angina senza IM
Sintomi Prognosi
1 A
Raccomandazioni dei BB (2013)
β-bloccanti nella angina stabile: confronto L.G. ESC 2006 vs 2013
Assenza➢ di evidenze di utilità (Studi remoti e con modesta numerosità)
Effetti➢ collaterali (astenia, ipotensione, edemi, bradi- o tachicardia)
Controindicazioni➢ (HF per i non diidropiridinici)
CALCIOANTAGONISTIUTILIZZO LIMITATO:
1) CANADIAN AMLODIPINE/ATENOLOL IN SILENT ISCHEMIA
STUDY (CASIS) INVESTIGATORS
Effect of Amlodipine, Atenolol and Their Combination on
Myocardial Ischemia During Treadmill Exercise and
Ambulatory Monitoring
Campione: 100 Pz
JACC Vol. 25, No. 3 619 March l, 1995: 619 25
2)THE ANGINA PROGNOSIS STUDY IN STOCKHOLM
(APSIS)
Effects of metoprolol vs verapamil in patients with
stable angina pectoris
Campione: 800 Pz J European Heart Journal (1996) 17,76-81
➢Assenza di evidenze scientifiche di utilità
➢Effetti collaterali (TNT: cefalea, ipotensione)
➢Nitrati a lunga durata di azione:
NITRODERIVATI A LUNGA DURATA DI
AZIONE, NICOTINAMMIDE,
TRIMETAZIDINA:
UTILIZZO AMPIAMENTE LIMITATO:
meccanismo• della tolerance con perdita di efficacia per terapie
protratte nel tempo
Disfunzione• endoteliale, attivazione simpatica
Controindicazione• ad associazione con altri farmaci attualmente in
uso (inibitori della 5-fosfodiesterasi)
IVABRADINA:
Inibitore selettivo della corrente
pacemaker IF del nodo del seno
0 mV
-40 mV
-70 mV
Riduzione frequenza
cardiaca
RR
Na+Na+
Adapted from: Thollon C, et al. Br J Pharmacol. 1994;112:37-42
DiFrancesco A, et al. Drugs. 2004;64:1757-1765
Riduzione della pendenza della pendenza di depolarizzazione diastolica
Assenza di rincremento della durata della fase sistolica
Ivabradine
IVABRADINA
K+
IVABRADINA:
studi randomizzati di validazione:
HF, FE <= 35%, associazione con Bb
SwedbergK, et al. Lancet. 2010; 376(9744):875-85
Mortalità per scompenso
End point primario
(morte totale, per HF,
ospedalizzazoni
Mortalità CV, ospedalizzazioni per SCA o
HF
10.917 pz, CAD + FE < 40%
Fox K et al. Lancet. 2008;372:817-821.
Ivabradine
Placebo
P=0.94Hazard ratio = 1.00 (0.91 – 1.10)
0
5
10
15
20
25
Years0 0.5 1 1.5 2
IMA fatale e non sottogruppo FC >= 70 b/m
10.917 pz, CAD + FE < 40%
Fox K et al. Lancet. 2008;372:817-821.
Ho
sp
itali
zati
on
fo
r
fata
l o
r n
on
fata
l M
I (%
)
Placebo(HR >70 bpm)
Ivabradine
P=0.001
Hazard ratio = 0.64 (0.49 – 0.84)
Years
0 0.5 1 1.5 2
0
4
8
RRR 36%
Riduzione del rischio di IMA nel sottogruppo con fc
>= 70 b/m (equalizzato al gruppo con fc < 70 b/m)
10.917 pz, CAD + FE < 40%
Fox K et al. Lancet. 2008;372:817-821.
Years
HR >70 bpm in placebo (mean HR = 79 bpm)
*P=0.001
**P=0.0066
Years
HR > 70 bpm with Ivabradina(mean HR = 66 bpm after treatment)
0 0.5 1 1.5 2
0
4
8
HR <70 bpm in placebo(mean HR = 64 bpm)
-36%*
Study Assessing the Morbidity-Mortality
Benefits of the If Inhibitor Ivabradine in
Patients with Coronary Artery Disease.
19 102 SCAD senza SC, FE >40% FC
>70 b/min (RS)
ASSENZA DIFFERENZA DI EVENTI (IMA NON FATALE, MORTE CV)
Study Assessing the Morbidity-Mortality
Benefits of the If Inhibitor Ivabradine in
Patients with Coronary Artery Disease.
19 102 SCAD senza SC, FE >40% FC
>70 b/min (RS)INCREMENTO NON SIGNIFICATIVO DI EVENTI (IMA NON FATALE,
MORTE CV) NEL SOTTOGRUPPO CON ANGINA CCS >= II, N=12049
➢Utilizzo di dosaggio di ivabradina superiore agli altri studi
(fino a 10 mg bid)
➢Elevata incidenza di bradicardia (17.9%)
➢Utilizzo concomitante di diltiazem e verapamil (4.6%)
➢Utilizzo concomitante di forti inibitori del citocromo CYP
3A4 (ketoconazolo, macrolidi, succo di pompelmo), con
incremento in tale sottogruppo del 61% dell’end point
primario.
CONSIDERAZIONI SULLE POSSIBILI CAUSE DEL
RISULTATO NEGATIVO DELLO STUDIO SIGNFY
INCREMENTO DEL 13% TEMPO DURATA ESERCIZIO NEL
GRUPPO IVABRADINA + ATENOLO (n= 449)
(STUDIO ASSOCIATE)
TERAPIE ANTI-ANGINOSE CON MECCANISMO “CONVENZIONALE”
VasospasmoTNT, Ca-antagonisti
Frequenza cardiaca
Beta-bloccanti, (ivabradina)
Contrattilità
Beta-bloccanti
Precarico
Nitroglicerina
Postcarico
Calcio-antagonisti/Nitrati
Elaborato da 3) Stone, Cardiol Clin 26 (2008) 603-614 4) Gruen, Therapy (2008) 5(6),807-815
21) Goodman and Gilman XI edizione, pp 827,837,838
Instabilità elettrica
Aritmie
Apporto di O2 per
compressione
extravascolare
Consumo di ATP
Formazione di ATP
Disfunzione meccanica
Tensione diastolica
Alterazione
contrazione/rilasciamento
Fabbisogno di O2
RANOLAZINA
RANOLAZINA INIBISCE LA CORRENTE TARDIVA DEL Na+ NEL MIOCARDIOCITA ISCHEMICO
2) Chaitman, Circulation 2006, 113:2462-2472 6) Hasenfuss G, Maier LS. Clin Res Cardiol 2008; 97:222-26
21) Belardinelli L et al. Heart 2006; 92(suppl. IV):IV6-IV14
Sovraccarico
di Ca2+
intracellulare
NCX
Sovraccarico
di Na+
intracellulare
INA
tardivaISCHEMIA
MARISA - FDA Review Documents, NDA 21-256, December 9, 2003
Heart Rate
0
20
40
60
80
100
Placebo 2.7 ± 0.1 5.9 ± 0.3 9.4 ± 0.4
Ranolazine Concentration (µM)
Bea
ts/m
in
Arterial Blood Pressure
0
20
40
60
80
100
120
140
160
Placebo 2.7 ± 0.1 5.9 ± 0.3 9.4 ± 0.4
Ranolazine Concentration (µM)
mm
Hg
Systolic
Diastolic
ASSENZA DI EFFETTI EMODINAMICI CON TUTTI I DOSAGGI VALIDATI
Studi Clinici Principali
STUDIO MERLIN-TIMI 36
_________________________________________________________
ASSENZA DI RISULTATO POSITIVO IN NSTEMI SU MORTALITA, PRESENTE IN ISCHEMIA RICORRENTE
PAZIENTI DIABETICI
SESSO FEMMINILE
ANGINA MICROVASCOLARE
ASSENZA DI RISULTATO POSITIVA SU RIDUZIONE DI EVENTI RICORRENTI IN PZ CON RIVASCOLARIZZAZIONE INCOMPLETA
CONSIDERAZIONI SULLE POSSIBILI CAUSE DEL
RISULTATO NEGATIVO DELLO STUDIO RIVER-PCI
Definizione➢ di rivascolarizzazione incompleta, su base
anatomica e non funzionale (FFR o ischemia inducibile)
Bias➢ di selezione dei Pz (maggior numero di Pz con
precedenti rivascolarizzazioni ripetute nel gruppo
ranolazina, 50.8 vs 46.5%),
Eccesso➢ di sospensione del farmaco per effetti
collaterali, sia nel gruppo placebo che ranolazina (27 e
21%)
EFFETTI ANCILLARI DI RANOLAZINA
Documento ANMCO/GICR-IACPR/GISE 01/2014
L’organizzazione dell'assistenza nella fase post-acuta delle
sindromi coronariche.
Greco et al. Giornale Italiano di Cardiologia. Vol 15 Suppl 1 al n.1 2014
Algoritmo terapeutico Cardiopatia Ischemica Cronica Sintomatica
NECESSITA’ DI MODIFICA DELLE INDICAZIONI DEL
2013 BASATA SULLE NUOVE EVIDENZA
Documento di consenso ANMCO/GICR-IACPR/GISE 06-07/2016
La gestione clinica del paziente con cardiopatia ischemica cronica
RIccio C et al. Giornale Italiano di Cardiologia. 2016;17
AGGIORNAMENTO 07/2016
✓La cardiopatia ischemica cronica rappresenta un eterogeneo gruppo di
patologie correlate alla coronaropatia, con differenti presentazioni cliniche
e diverso impatto prognostico e sulla qualità della vita.
✓E’ necessaria quindi una terapia ottimizzata, comprendente in tutti i casi
un intensivo approccio educazionale e farmacologico, riservando la
rivascolarizzazione a casi selezionati, a rischio più elevato.
✓Nell’ambito di un ottimale approccio farmacologico per la prevenzione
degli eventi ed anti-ischemico, nuove molecole con maggiore rapporto
efficacia-tollerabilità sono ad oggi disponibili nell’arsenale terapeutico da
utilizzare nella SCAD, rispetto a quelle precedenti, anche se ancora in
parte non raccomandate dalle LG internazionali.
CONCLUSIONI