Leonardo De Martino

Cardiologia Ospedale S.Biagio,

Domodossola (VB)

QUALI FARMACI NELLA CARDIOPATIAISCHEMICA CRONICA: PAZIENTI STABILI E

SINTOMATICI

PREGRESSA ANGINA

RIVASCOLARIZZATA,

MAI SCA

ANGINA STABILE

DA SFORZO

PREGRESSA SCA

SENZA ANGINA

RESIDUA

CARDIOPATIA

POSTINFARTUALE –

DISFUNZIONE VSX-HF

ISCHEMIA SILENTE –

INDUCIBILE

ANGINA IN ASSENZA

DI CORONAROPATIA

(ANGINA MICRO-

VASCOLARE,

VASOSPASTICA)

SCENARI CLINICI DELLA CIC

TRANSIZIONE SCA SCAD (CIC)

STEMI

NSTEMI

ANGINA INSTABILE

RIVASCOLARIZZAZIONE

(PCI O CABG)

SCAD

Assenza➢ di SCA

Assenza➢ di instabilità clinica

Assenza➢ di rivascolarizzazione12 MESI

“the transition from unstable to stable syndromes is a continuum, without a clear boundary“ (ESC 2013)

Cardiovascular disease in Europe:

epidemiological update 2016

Eur Heart J. 2016;37(42):3232-3245

MORTALITA’ GLOBALE

EUROPEA

SESSO MASCHILE

SESSO FEMMINILE

PREVALENZA ANGINA STABILE IN

ITALIA 3%, 10% CIC (5.000.000)

Italian Heart Journal 2004; 5 (supp 3)

Ampia variabilità della mortalità a seconda del

fenotipo di presentazione della CIC

Predicting Prognosis in stable angina

European Heart Journal (2014) 35.l

Mozaffarian D. et al. Am Heart J 2003;146:1015-22

Mortalità angina instabile 1.2-2.5%,

direttamente proporzionale con la gravità dei

sintomi

Impact of Incomplete Percutaneous Revascularization in Patients With

Multivessel Coronary Artery Disease: A Systematic Review and MetaAnalysis

Vinayah Nagaraja et al.

JAHA 12/2016

Recente meta-analisi su 38 pubblicazioni e circa 156.000 Pz,

generale tendenza alla riduzione di eventi in caso di CR

Ruolo della rivascolarizzazione

Anatomia➢ coronarica sfavorevole (CTO, etc)

Elevato➢ rischio procedurale (PCI o CABG)

Patologie➢ associate

Assenza➢ di evidenti lesioni dei vasi epicardici (malattia

dei piccoli vasi)

IMPOSSIBILITA’ CR

Benefici della rivascolarizzazione vs OMT a

seconda dell’area ischemica

Hachamovitch R et al. Circulation 2003;107

STUDIO COURAGE: PCI vs OMT

Boden WE et al. N Engl J Med. 2007;356

COURAGE: Trial Nuclear Study

Riduzione deI MACE a 18 mesi con estensione dell’area ischemica

alla scintigrafia > 10%

Shaw LJ et al. Circulation 2008

Persistenza di angina a 12 mesi da

rivascolarizzazione

Serruys PW, et al. N Engl J Med. 2001;344:1117-1124

Asintomatico

Pregressa CR

Normale FE, NO HF

MIGLIORAMENTO PROGNOSI:

➢ Modifica fdr-abitudini di vita

➢ Prevenzione eventi trombotici: antiaggreganti

➢ Prevenzione progressione di malattia: antidislipidemici

Impostazione terapeutica della CIC “tailored”

Asintomatico

Pregressa CR

Normale FE, NO HF

MIGLIORAMENTO PROGNOSI:

➢ Modifica fdr-abitudini di vita

➢ Prevenzione eventi trombotici: antiaggreganti

➢ Prevenzione progressione di malattia: antidislipidemici

Ischemia residua

(sintomatica o no)

Pregressa IR

TERAPIA ANTIISCHEMICA – ANTIANGINOSA:

➢ Beta bloccanti

➢ Ca-antagonisti (non DHP, DHP)

➢ TNT a lunga durata

➢ Ivabradina

➢ Ranolazina

+

Impostazione terapeutica della CIC “tailored”

Impostazione terapeutica della CIC “tailored”

Asintomatico

Pregressa CR

Normale FE, NO HF

MIGLIORAMENTO PROGNOSI:

➢ Modifica fdr-abitudini di vita

➢ Prevenzione eventi trombotici: antiaggreganti

➢ Prevenzione progressione di malattia: antidislipidemici

Disfunzione VSx

postinfartuale

FE ridotta

PREVENZIONE RIMODELLAMENTO VSX- HF:

➢ ACE-Inibitori - sartani

➢ Beta bloccanti

➢ Ivabradina

Ischemia residua

(sintomatica o no)

Pregressa IR

TERAPIA ANTIISCHEMICA – ANTIANGINOSA:

➢ Beta bloccanti

➢ Ca-antagonisti (non DHP, DHP)

➢ TNT a lunga durata

➢ Ivabradina

➢ Ranolazina

+

+

TERAPIA ANTIAGGREGANTE 1

Studio CHARISMA in angina stabile: sola ASA

2016 ACC/AHA Guideline Focused Update on Duration of DAPT

N Engl J Med, 2006: 354;16

SCAD ESC Guidelines. Eur Heart J 2013

TERAPIA ANTIAGGREGANTE 2Studio PEGASUS: DAPT (ASA-tica) prolungata in CIC ad alto rischio

(angina stabile con SCA negli ultimi 3 anni, età > 50 aa + 2 di: età ≥65

anni,diabete, IRC, MVD, ulteriore IMA antecedente all’evento indice)

N Engl J Med, May 2015: 372;19

2016 ACC/AHA

Guideline Focused

Update on Duration

of Dual Antiplatelet

Therapy in Patients

With Coronary Artery

Disease

TERAPIA ANTIAGGREGANTE 3

Studio COMPASS: Rivaroxaban for the Prevention of

Major Cardiovascular Events in Coronary or Peripheral

Artery Disease (COMPASS)

ESC 2017

Rivaroxaban 2,5 mg 2 volte/die + aspirina 100 mg 1 volta/die ha ridotto il rischio di

mortalità cardiovascolare, ictus o infarto miocardico del 24% rispetto ad aspirina

100 mg 1 volta/die e ha aumentato i sanguinamenti maggiori senza un aumento

significativo dei sanguinamenti d'organo fatali, intracranici o critici.

TERAPIA ANTIADISLIPIDEMICA

Adapted from Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279

LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435

LDL-C achieved mg/dL (mmol/L)

WOSCOPS – Placebo

AFCAPS - Placebo

ASCOT - PlaceboAFCAPS - Rx WOSCOPS - Rx

ASCOT - Rx

4S - Rx

HPS - Placebo

LIPID - Rx

4S - Placebo

CARE - Rx

LIPID - Placebo

CARE - Placebo

HPS - Rx

0

5

10

15

20

25

30

40

(1.0)

60

(1.6)

80

(2.1)

100

(2.6)

120

(3.1)

140

(3.6)

160

(4.1)

180

(4.7)

6

Secondary Prevention

Primary Prevention

Rx - Statin therapy

PRA – pravastatin

ATV - atorvastatin

200

(5.2)

PROVE-IT - PRA

PROVE-IT – ATV

TNT – ATV10

TNT – ATV80

STATINE: Riduzione costante di eventi in prevenzioneprimaria e secondaria; concetto: “Lower is Better”

SCAD ESC Guidelines. Eur Heart J 2013

NUOVI ANTIDISLIPIDEMICI

Studio FOURIER: Further cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in

subjects with Elevated Risk (ESC 2017)

CRT su circa 27.500 pz, on top a terapia standard (statina con o senza ezetimibe) con

EVELOCUMAB, anticorpo monoclonale selettivo per la proteina CPSK9 vs placebo

Studio IMPROVE-IT: Ezetimibe Added to Statin Tp after Acute Coronary Syndromes (NEJM 2015)

CRT su 18.000 pz con simvastatina + ezetimibe vs ezetimibe vs placebo

_________________________________________________________

Years

P=0.0066

Hazard ratio = 1.46 (1.11 – 1.91)

0 0.5 1 1.5 2

0

Heart rate <70 bpm

Heart rate ≥70 bpm

8

% w

ith

ho

sp

ita

liza

tio

n f

or

fata

l a

nd

no

nfa

tal M

I

0

4

6

2

Valori di FC > 70 b/m incrementano il

rischio di eventi del 46%

Prospective data from the BEAUTIFUL placebo arm

Fox K et al. Lancet. 2008;372:817-821.

BETABLOCCANTI:

Prima opzione terapeutica

➢ Effetti collaterali (astenia, ipotensione, depressione, controllo glicemico)

➢ Controindicazioni (bradicardia-bradiaritmie, asma allergico, vasculopatia

periferica)

➢ Beneficio antiischemico limitato dalla riduzione del tempo diastolico

(flusso coronarico) e riduzione vasodilatazione arteriole di resistenza

mediate da blocco dei beta recettori

Limiti:

β-Blocker Use and Clinical Outcomes in

Stable Outpatients With and Without

Coronary Artery Disease

Sripal Bangalore , MD, MHA; Gabriel Steg, MD; Prakash Deedwania, MD; et al

JAMA. 2012;308(13):1340-1349. doi:10.1001/jama.2012.12559

Sintomi Prognosi

1 A

Raccomandazioni dei BB (2006)

1 A angina e post-IM

1 B angina senza IM

Sintomi Prognosi

1 A

Raccomandazioni dei BB (2013)

β-bloccanti nella angina stabile: confronto L.G. ESC 2006 vs 2013

Assenza➢ di evidenze di utilità (Studi remoti e con modesta numerosità)

Effetti➢ collaterali (astenia, ipotensione, edemi, bradi- o tachicardia)

Controindicazioni➢ (HF per i non diidropiridinici)

CALCIOANTAGONISTIUTILIZZO LIMITATO:

1) CANADIAN AMLODIPINE/ATENOLOL IN SILENT ISCHEMIA

STUDY (CASIS) INVESTIGATORS

Effect of Amlodipine, Atenolol and Their Combination on

Myocardial Ischemia During Treadmill Exercise and

Ambulatory Monitoring

Campione: 100 Pz

JACC Vol. 25, No. 3 619 March l, 1995: 619 25

2)THE ANGINA PROGNOSIS STUDY IN STOCKHOLM

(APSIS)

Effects of metoprolol vs verapamil in patients with

stable angina pectoris

Campione: 800 Pz J European Heart Journal (1996) 17,76-81

➢Assenza di evidenze scientifiche di utilità

➢Effetti collaterali (TNT: cefalea, ipotensione)

➢Nitrati a lunga durata di azione:

NITRODERIVATI A LUNGA DURATA DI

AZIONE, NICOTINAMMIDE,

TRIMETAZIDINA:

UTILIZZO AMPIAMENTE LIMITATO:

meccanismo• della tolerance con perdita di efficacia per terapie

protratte nel tempo

Disfunzione• endoteliale, attivazione simpatica

Controindicazione• ad associazione con altri farmaci attualmente in

uso (inibitori della 5-fosfodiesterasi)

IVABRADINA:

Inibitore selettivo della corrente

pacemaker IF del nodo del seno

0 mV

-40 mV

-70 mV

Riduzione frequenza

cardiaca

RR

Na+Na+

Adapted from: Thollon C, et al. Br J Pharmacol. 1994;112:37-42

DiFrancesco A, et al. Drugs. 2004;64:1757-1765

Riduzione della pendenza della pendenza di depolarizzazione diastolica

Assenza di rincremento della durata della fase sistolica

Ivabradine

IVABRADINA

K+

IVABRADINA:

studi randomizzati di validazione:

HF, FE <= 35%, associazione con Bb

SwedbergK, et al. Lancet. 2010; 376(9744):875-85

Mortalità per scompenso

End point primario

(morte totale, per HF,

ospedalizzazoni

Mortalità CV, ospedalizzazioni per SCA o

HF

10.917 pz, CAD + FE < 40%

Fox K et al. Lancet. 2008;372:817-821.

Ivabradine

Placebo

P=0.94Hazard ratio = 1.00 (0.91 – 1.10)

0

5

10

15

20

25

Years0 0.5 1 1.5 2

IMA fatale e non sottogruppo FC >= 70 b/m

10.917 pz, CAD + FE < 40%

Fox K et al. Lancet. 2008;372:817-821.

Ho

sp

itali

zati

on

fo

r

fata

l o

r n

on

fata

l M

I (%

)

Placebo(HR >70 bpm)

Ivabradine

P=0.001

Hazard ratio = 0.64 (0.49 – 0.84)

Years

0 0.5 1 1.5 2

0

4

8

RRR 36%

Riduzione del rischio di IMA nel sottogruppo con fc

>= 70 b/m (equalizzato al gruppo con fc < 70 b/m)

10.917 pz, CAD + FE < 40%

Fox K et al. Lancet. 2008;372:817-821.

Years

HR >70 bpm in placebo (mean HR = 79 bpm)

*P=0.001

**P=0.0066

Years

HR > 70 bpm with Ivabradina(mean HR = 66 bpm after treatment)

0 0.5 1 1.5 2

0

4

8

HR <70 bpm in placebo(mean HR = 64 bpm)

-36%*

Study Assessing the Morbidity-Mortality

Benefits of the If Inhibitor Ivabradine in

Patients with Coronary Artery Disease.

19 102 SCAD senza SC, FE >40% FC

>70 b/min (RS)

ASSENZA DIFFERENZA DI EVENTI (IMA NON FATALE, MORTE CV)

Study Assessing the Morbidity-Mortality

Benefits of the If Inhibitor Ivabradine in

Patients with Coronary Artery Disease.

19 102 SCAD senza SC, FE >40% FC

>70 b/min (RS)INCREMENTO NON SIGNIFICATIVO DI EVENTI (IMA NON FATALE,

MORTE CV) NEL SOTTOGRUPPO CON ANGINA CCS >= II, N=12049

➢Utilizzo di dosaggio di ivabradina superiore agli altri studi

(fino a 10 mg bid)

➢Elevata incidenza di bradicardia (17.9%)

➢Utilizzo concomitante di diltiazem e verapamil (4.6%)

➢Utilizzo concomitante di forti inibitori del citocromo CYP

3A4 (ketoconazolo, macrolidi, succo di pompelmo), con

incremento in tale sottogruppo del 61% dell’end point

primario.

CONSIDERAZIONI SULLE POSSIBILI CAUSE DEL

RISULTATO NEGATIVO DELLO STUDIO SIGNFY

INCREMENTO DEL 13% TEMPO DURATA ESERCIZIO NEL

GRUPPO IVABRADINA + ATENOLO (n= 449)

(STUDIO ASSOCIATE)

TERAPIE ANTI-ANGINOSE CON MECCANISMO “CONVENZIONALE”

VasospasmoTNT, Ca-antagonisti

Frequenza cardiaca

Beta-bloccanti, (ivabradina)

Contrattilità

Beta-bloccanti

Precarico

Nitroglicerina

Postcarico

Calcio-antagonisti/Nitrati

Elaborato da 3) Stone, Cardiol Clin 26 (2008) 603-614 4) Gruen, Therapy (2008) 5(6),807-815

21) Goodman and Gilman XI edizione, pp 827,837,838

Instabilità elettrica

Aritmie

Apporto di O2 per

compressione

extravascolare

Consumo di ATP

Formazione di ATP

Disfunzione meccanica

Tensione diastolica

Alterazione

contrazione/rilasciamento

Fabbisogno di O2

RANOLAZINA

RANOLAZINA INIBISCE LA CORRENTE TARDIVA DEL Na+ NEL MIOCARDIOCITA ISCHEMICO

2) Chaitman, Circulation 2006, 113:2462-2472 6) Hasenfuss G, Maier LS. Clin Res Cardiol 2008; 97:222-26

21) Belardinelli L et al. Heart 2006; 92(suppl. IV):IV6-IV14

Sovraccarico

di Ca2+

intracellulare

NCX

Sovraccarico

di Na+

intracellulare

INA

tardivaISCHEMIA

MARISA - FDA Review Documents, NDA 21-256, December 9, 2003

Heart Rate

0

20

40

60

80

100

Placebo 2.7 ± 0.1 5.9 ± 0.3 9.4 ± 0.4

Ranolazine Concentration (µM)

Bea

ts/m

in

Arterial Blood Pressure

0

20

40

60

80

100

120

140

160

Placebo 2.7 ± 0.1 5.9 ± 0.3 9.4 ± 0.4

Ranolazine Concentration (µM)

mm

Hg

Systolic

Diastolic

ASSENZA DI EFFETTI EMODINAMICI CON TUTTI I DOSAGGI VALIDATI

Studi Clinici Principali

STUDIO MERLIN-TIMI 36

_________________________________________________________

ASSENZA DI RISULTATO POSITIVO IN NSTEMI SU MORTALITA, PRESENTE IN ISCHEMIA RICORRENTE

PAZIENTI DIABETICI

SESSO FEMMINILE

ANGINA MICROVASCOLARE

ASSENZA DI RISULTATO POSITIVA SU RIDUZIONE DI EVENTI RICORRENTI IN PZ CON RIVASCOLARIZZAZIONE INCOMPLETA

CONSIDERAZIONI SULLE POSSIBILI CAUSE DEL

RISULTATO NEGATIVO DELLO STUDIO RIVER-PCI

Definizione➢ di rivascolarizzazione incompleta, su base

anatomica e non funzionale (FFR o ischemia inducibile)

Bias➢ di selezione dei Pz (maggior numero di Pz con

precedenti rivascolarizzazioni ripetute nel gruppo

ranolazina, 50.8 vs 46.5%),

Eccesso➢ di sospensione del farmaco per effetti

collaterali, sia nel gruppo placebo che ranolazina (27 e

21%)

EFFETTI ANCILLARI DI RANOLAZINA

Documento ANMCO/GICR-IACPR/GISE 01/2014

L’organizzazione dell'assistenza nella fase post-acuta delle

sindromi coronariche.

Greco et al. Giornale Italiano di Cardiologia. Vol 15 Suppl 1 al n.1 2014

Algoritmo terapeutico Cardiopatia Ischemica Cronica Sintomatica

NECESSITA’ DI MODIFICA DELLE INDICAZIONI DEL

2013 BASATA SULLE NUOVE EVIDENZA

Documento di consenso ANMCO/GICR-IACPR/GISE 06-07/2016

La gestione clinica del paziente con cardiopatia ischemica cronica

RIccio C et al. Giornale Italiano di Cardiologia. 2016;17

AGGIORNAMENTO 07/2016

✓La cardiopatia ischemica cronica rappresenta un eterogeneo gruppo di

patologie correlate alla coronaropatia, con differenti presentazioni cliniche

e diverso impatto prognostico e sulla qualità della vita.

✓E’ necessaria quindi una terapia ottimizzata, comprendente in tutti i casi

un intensivo approccio educazionale e farmacologico, riservando la

rivascolarizzazione a casi selezionati, a rischio più elevato.

✓Nell’ambito di un ottimale approccio farmacologico per la prevenzione

degli eventi ed anti-ischemico, nuove molecole con maggiore rapporto

efficacia-tollerabilità sono ad oggi disponibili nell’arsenale terapeutico da

utilizzare nella SCAD, rispetto a quelle precedenti, anche se ancora in

parte non raccomandate dalle LG internazionali.

CONCLUSIONI