metabolismo de lipidos-alas 2013 pdf
TRANSCRIPT
METABOLISMO
DE LIPIDOS Dr. Juan Aquino P.
DIGESTION Y
ABSORCION DE
LIPIDOS (NPC1L1)
Triglicéridos: 90%
FosfolípidosColesterol libreColesterol esterificadoAc. grasos libres
10%
Grasas de origen vegetal y animal
Ac Palmitico (16C)
Ac. Esteárico (18C)
Ac. Linoleico
(18:9,12)
Ac. linolénico
(18:9,12,15)
Lipido Fuente Familia
Aceites de semillas vegetales: Algodón, Soya, maiz,
aceite de linaza
6
3
Ac. Eicosapentaenoico
(20:5,8,11,14,17)
Ac. Docosahexaenoico
(18:4,7,10,13,16,19)
EPA
DHA
Aceites de pescado, hígado de bacalao, caballa, samón
Aceites de pescado, fosfolípidos en el cerebro
3
3
Boca: Lipasa sublingual
Estómago: Lipasa ácido resitente (Accion limitada ya que grasa no esta emulsionada)
C (CH2)n CH3
O
C (CH2)n CH3
O
C (CH2)n CH3
O
H2C
HC
H2C
O
O
O
C (CH2)n CH3
O
C (CH2)n CH3
O
H2C
HC
H2C
O
O
OH MonoacilglicerolDiacilglicerol
Triacilglicerol
C (CH2)n CH3
O
H2C
HC
H2C
OH
O
OH
1
2
3'
Lugares de acción de la lipasa gastrica . (Las flechas en color
verde indican el lugar de acción de la enzima
=
LIPASA GASTRICA
+
TRIGLICÉRIDOS (TG) MICELAS
Acción de la lipasa gastrica sobre la grasa
INTESTINO DELGADO
BILISGOTA DE
GRASA
Gotitas pequeñasde grasa
EMULSIFICACIÓN
Acción de la bilis en el proceso de emulsificación
TRIGLICÉRIDOS (TG)
EMILSIFICACIÓNGOTITAS DE GRASA
BILIS
Acción de la Lipasa gástrica y Lipasa pancreática
C (CH2)n CH3
O
C (CH2)n CH3
O
C (CH2)n CH3
O
H2C
HC
H2C
O
O
O
C (CH2)n CH3
O
C (CH2)n CH3
O
H2C
HC
H2C
O
O
OH MonoacilglicerolDiacilglicerol
Triacilglicerol
C (CH2)n CH3
O
H2C
HC
H2C
OH
O
OH
1
2
3'
Lugares de acción de la lipasa gastrica y lipasa pancreática. (Las
flechas en color verde indican el lugar de acción de ambas enzimas
Acción de la
lipasa pancreatica
sobre los
triglicéridos
MICELA
COLIPASAC (CH2)n CH3
OC (CH2)n CH3
O
C (CH2)n CH3
O
H2C
HC
H2C
O
O
O
LIPASA
PANCREÁTICA
C
(CH 2)n
CH3
OC
(CH 2)n
CH3
OC
(CH 2)n
CH3
O
H2C CH CH2
O O O
C
(CH2)n
CH3
OC
(CH2)n
CH3
OC
(CH2)n
CH3
O
H2C CH CH2
O O O
C (CH2)n CH3
O
H2C
HC
H2C
O
OH
OH
C (CH2)n CH3
O
H2C
HC
H2C
OH
O
OH
Acción de la isomerasa, que transfiere el ácido graso de
posición 2 o a posición 1 ó 3 ( ó ' respectivamente)
ISOMERASA
MONOGLICERIDOS
DIGLICERIDOS
ACIDOS GRASOS
GLICEROL33 %
66 %
Fosfolipasa A2
Fosfolipasa C Fosfolipasa D
Acción de las fosfolipasas sobre la fosfatidil colina
Fosfolipasa A1
CH2 CH2 N CH3
CH3
CH3
P
O
O
OH
C (CH2)n CH3
O
C (CH2)n CH3
O
H2C
HC
H2C
O
O
O
ABSORCIÓN Y TRANSPORTE DE LOS LÍPIDOS
Fosfolipìdo (Lecitina)
Colesterol libre
Triglicérido
Colesterol
esterificado
Apoproteína
Estructura general de una lipoproetína
ALTERACIONES DE LA DIGESTION DE LIPDOS
ESTEATORREA
CAUSAN ESTEATORREA
a) Falta o deficiencia de ácidos biliares en el intestino: casos
de insuficiencia hepática grave o en obstrucciones de las vías
biliares.
b) Falta o deficiencia de lipasa pancreática, ocasionada por
daño pancreático severo u obstrucción del conducto
excretor.
c) Deficiencias o alteraciones de las células de la mucosa,
que tienen incapacidad para resintetizar triglicéridos o para
sintetizar apoproteínas que forman parte del quilomicron.
HIGADO GRASO El hígado graso se refiere a una enfermedad
del hígado caracterizada por acumulación
de ácidos grasos y triglicéridos en las
células hepáticas (hepatocitos).
Al hígado graso se lo conoce también como
esteatosis cuando hay infiltración (depósito)
de grasa intrahepática y esteatohepatitis
cuando además hay inflamación
HIGADO GRASO
Factores de riesgo:
· Sobrepeso
· Obesidad
· Diabetes
· Hipercolesterolemia
· Hipertrigliceridemia
· Sexo femenino
CUADRO CLINICO El hígado graso frecuentemente es asintomático y solo
es descubierto a raíz de una ecografía (o
ecotomografía) abdominal que muestra el hígado más
refringente ("brillante").
La otra forma de llegar al diagnostico es a través del
hallazgo de elevaciones de las transaminasas
descubiertas en un examen de sangre rutinario o por
cualquier otra razón.
Algunas personas se quejan de dolor abdominal leve a
moderado en el hipocondrio derecho (la zona donde se
ubica el hígado)
TRATAMIENTO El tratamiento del hígado graso consiste
fundamentalmente en bajar de peso y
aumentar la actividad física.
La obesidad y el sobrepeso, los
principales factores de riesgo, son
modificables mediante cambios en el
estilo de vida.
Otras recomendaciones incluyen evitar el
consumo de alcohol y el consumo de
medicamentos innecesarios
Movilización de los ácidos grasos del tejido
adiposo Los TG del tejido adiposo son hidrolizados por Lipasa hormonodependiente (adrenalina, noradrenalina, glucagón, hormona corticotrópica).
Los ácidos grasos libres pasan a la sangre donde se unen a la albúmina y así son transportados a los diferentes tejidos para ser oxidados. A estos ácidos unidos a la albúmina se les conoce con el nombre de ácidos grasos libres (AGL)
ACTIVACIÓN
DE LOS
ÁCIDOS
GRASOS Y SU
INGRESO A LA
MITOCONDRIA
COOHCC(CH2)nCH3
H
H
H
H
OCCC(CH2)nCH3
O
H
H
H
HA
OO
OHOH
OH
O
PATP+
Acido graso
+ PPi
SCoACCC(CH2)nCH3
O
H
H
H
H
AMP
HSCo A
Acil - AMP
Acil CoA+
N+(CH3)3
CH2
CH
CH2
OH
COOH
O
N+(CH3)3
CH2
CH
CH2
COOH
CCC(CH2)nCH3
O
H
H
H
H
HSCo A
carnitina
Acil carnitina
Coenzima A
O
N+(CH3)3
CH2
CH
CH2
COOH
CCC(CH2)nCH3
O
H
H
H
H
N+(CH3)3
CH2
CH
CH2
OH
COOH
HSCo ASCoACCC(CH2)nCH3
O
H
H
H
H
Acil Co A
Coenzima A
Acil carnitina
carnitina
CARNITINA
ACIL
TRANSFERASA
CARNITINA
ACIL
TRANSFERASA
TRASLOCASA
CITOSOL
MATRIZMITOCONDRIAL
Coenzima A
ACIL CoA
SINTETASA
ACIL CoA
SINTETASA
DEGRADACIÓN
DE ÁCIDOS
GRASOS
-OXIDACIÓN
Local celular:
Matriz
mitocondrial
Acil-Co A (con 2C menos)
SCoACCC(CH2)nCH3
O
H
H
H
H
SCoACCC(CH2)nCH3
OH
H
SCoACCC(CH2)nCH3
O
H
H
OH
H
SCoACCC(CH2)nCH3
O
H
HO
SCoAC(CH2)nCH3
O
FADH2
FAD
ACIL Co A
DESHIDROGENASA
H2O
ENOIL Co A
HIDRATASA
NAD
NADH + H+
3-L-HIDROXIACIL Co A
DESHIDROGENASA
HS Co A
-CETOACIL Co A
TIOLASA
Acil Co A
Trans 2 Enoil Co A
3-L-Hidroxiacil-Co A
-cetoacil-Co A
SCoACH3C
O
Acetil-Co A
Oxidación de
ácidos grasos
insaturados
S-CoACH3
O10 91112
S-CoACH3
O
3456
CH3
S-CoA
O
2
3
67
45
CH3
S-CoA
O
CH3
S-CoA
O
2
3
45
CH3 S-CoA
O3
4
CH3 S-CoA
O
2
3
CH3 S-CoA
O
3 ciclos de -oxidación
ENOIL CoA ISOMERASA
1 ciclo de -oxidación
4 ciclos de -oxidación
ENOIL CoA ISOMERASA
2,4 DIENOIL CoA REDUCTASA
ACIL CoA DESHIDROGENASA
NADPH2
NADP+
(I)
(II)
(III)
(IV)
(V)
(VI)
(VII)
BALANCE ENERGÉTICO
Cuantos ATPs se forman cuando el ácido
palmitico (16C)se degrada completamente
hasta CO2 + H2O:
N° de vueltas: 7
7 FADH2 x 2 = 14
7 NADH2 x 3 = 21
N° de Acetil CoA : 8 x 12 = 96
TOTAL 131 – 2 = 129
SÍNTESIS DE
CUERPOS
CETÓNICOS
SCoACH3C
O
Acetil Co ACH2HOOC C CH3
O
Acetoacetato
-HIDROXIBUTIRATO
DESHIDROGENASA
NADH2
NAD+
CO2
H3C C CH3
O
Acetona
CH2HOOC C CH3
H
OH
-hidroxibutirato
Figura 6.10.- Formación de cuerpos cetónicos
SCoACH3C
O
HS Co A
CH3C
O
SCoACC
OH
H
SCoACH3C
O
CH2HOOC C SCoACC
CH3 H
HOH O
+SCoACH3C
O
Acetil Co A Acetil Co A
ACETIL Co A ACETIL
TRANSFERASA
Acetoacetil Co A
Acetil Co A HIDROXIMETIL GLUTARIL
CoA SINTETASA
HIDROXIMETIL GLUTARIL
CoA LIASA
(tiolasa)
-Hidroxi -metil glutaril Co A (HMG CoA)
Local celular:
Matriz mitocondrial
Órgano: Solo
Hígado
Estado metabólico:
Ayuno prolongado
y Diabetes Mellitus
BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS
MATRIZMITOCONDRIAL
CITOSOL
Piruvato
oxalacetato Acetil CoA
Citrato
Piruvato
+
Citrato
Acetil CoAoxalacetato +
Ac. palmitco
CITRATOSINTEASA
CITRATOLIASA
Mecanismo de salida del Acetil CoA desde la mitocondria hacia el citosol
SCoACH3C
O
S-CoACCH2HOOC
O
Malonil CoA
Biotinil-
Enzima
HCO3- + ATP ADP + Pi
E-Biotina-CO2
Acetil CoA
E-Biotina
ACETIL CoA
CARBOXILASA
Formación de malonil CoA
cetoacilsintasa
Acetiltransa-cilasa
Dehidrasa enoilreductasa
cetoacilreductasa
ACP Tioesterasa
división
de las subunidades
Div
isió
n
fun
cio
nal
Maloniltransa-cilasa
Tioesterasa ACP
cetoacilreductasa
enoilreductasa
Dehidrasa Maloniltransa-cilasa
Acetiltransa-cilasa
cetoacilsintasa
CIS
CIS
SHSHSH
SH
4-fosfopanteteína
4-fosfopanteteína
Complejo de la ácido graso sinteasa (AGS)
H2O
HIDROXIACIL-ACP
DEHIDRASA
--Trans butenoil-ACP
-Hidroxibutiril-ACP
cetoacetil-ACP
Reacciones de la síntesis de ácidos grasos
Acetil CoA Malonil CoA
HS-CoAHS-CoA
Malonil ACP
Acetil-ACP
ACETIL CoA ACP
TRANSACILASAMALONIL
CoA ACP
TRANSACILASA
CO2
-CETOACIL ACP
SINTETASA
Enzima condensante)
NADPH2 -CETOACIL ACP
REDUCTASANADP+
NADPH2
NADP+
ENOIL ACP
REDUCTASA
Butiril-ACP
H2O HS-ACP
Palmitoil-ACP Acido palmiticoPALMITOIL
TIOESTERASA
reciclaje de
las reacciones
2-6 veces
1° REDUCCIÓN
2° REDUCCIÓN
DESHIDRATACIÓN
TIOLISIS
Diferencias entre la -oxidación y
biosíntesis de ácidos grasos
Parametro Oxidación Biosíntesis
Localización celular Matriz mitocondrial Citosol
Enzimas Aisladas Complejo multienzimatico
Cofactores NAD y FAD NADPH2
Liberación o Donador de
2C
Acetil CoA Malonil CoA
Transportador de grupos
acilo
HS-CoA 4-fosfopanteteína (ACP)
Requerimiento de
bicarbonato y citrato
No Si
Mayor actividad En el Ayuno Dieta rica en
carbohidratos
Acil-Co A (con 2 C más)
SCoACCC(CH2)nCH3
O
H
H
H
H
SCoACCC(CH2)nCH3
OH
H
SCoACCC(CH2)nCH3
O
H
H
OH
H
SCoACCC(CH2)nCH3
O
H
HO
SCoAC(CH2)nCH3
O
NADH2
TIOLASA
H2O
ENOIL Co A
HIDRATASA
3-L-HIDROXIACIL Co A
DESHIDROGENASA
ENOIL CoA
REDUCTASA
Acil Co A
Trans 2 Enoil Co A
3-L-Hidroxiacil-Co A
-cetoacil-Co A
Elongación mitocondrial por la via inversa a la -oxidación
SCoACH3C
O
Acetil CoA
+
CoA
NAD+
NADPH2
NADP+
ELONGACIÓN
DE LOS
ACIDOS
GRASOS
DESATURACION DE LOS ACIDOS GRASOS
oxidasa localizada en el reticulo endoplásmico (microsomas)
del hígado y tejido adiposo y utiliza O2 y NADH2 (o NADPH2)
Estearil-CoA + NADH2 + H+ + O2Oleil-CoA + NAD + H2O
NADH2
NAD+
FAD-E
FADH2-E
Fe++
Fe+++ Fe++
Fe+++
Estearil-CoA + O2
Oleil-CoA + 2 H2O
NADH-citocromo b5
reductasa
Citocromo b5 Desaturasa
BIOSINTESIS DE TRIGLICÉRIDOS
síntesis se realiza activamente en el hígado, tejido adiposo y
mucosa intestinal H2C
HC
H2C
OH
OH
OH
Dihidroxiacetonafosfato
Glicerol 3 fosfato
Glicerol
NADH2
NAD+ ADPATP
GLICEROL 3 FOSFATO
DESHIDROGENASA
GLICEROL QUINASAP
O
OH
OH
H2C
C
H2C
OH
O
O
P
O
OH
OH
H2C
HC
H2C
OH
OH
O
Glicerol 3 fosfato
+ 2 C (CH2)n CH3
O
OH
Ácido fosfatídico
ACIL CoA SINTETASA
(TIOQUINASA)P
O
OH
OH
H2C
HC
H2C
OH
OH
OP
O
OH
OH
C (CH2)n CH3
O
C (CH2)n CH3
O
H2C
HC
H2C
O
O
O
C (CH2)n CH3
O
C (CH2)n CH3
O
H2C
HC
H2C
O
O
OH
Pi
FOSFATASA
P
O
OH
OH
C (CH2)n CH3
O
C (CH2)n CH3
O
H2C
HC
H2C
O
O
O
C (CH2)n CH3
O
C (CH2)n CH3
O
C (CH2)n CH3
O
H2C
HC
H2C
O
O
O
C (CH2)n CH3
O
C (CH2)n CH3
O
H2C
HC
H2C
O
O
OHDiglicérido
Triglicérido
C (CH2)n CH3
O
OH
BIOSÍNTESIS
DE
COLESTEROL
colesterol es sintetizado
principalmente en el citoplasma de hígado, piel,
intetestino delgado, corteza
suprarrenal y órganos
reproductores
SCoACH3C
O
HS Co A
CH3C
O
SCoACC
OH
H
SCoACH3C
O
CH2HOOC C SCoACC
CH3 H
HOH O
+ SCoACH3C
O
Acetil Co A Acetil Co A
ACETIL Co A ACETIL
TRANSFERASA
Acetoacetil CoA
Acetil CoAHIDROXIMETIL GLUTARIL
CoA SINTETASA
HIDROXIMETIL GLUTARIL
CoA REDUCTASA
(tiolasa)
-Hidroxi -metil glutaril CoA (HMG CoA)
2 NADPH2
2 NADP+
HS-CoA
CH2HOOC C CH2OHC
CH3 H
HOH
Ácido mevalónico
Figura 6.17.- Formación de ácido mevalónico
Conversión del ácido mevalónico a farnesil pirofosfato
Ácido mevalónico
fosfomevalónico
ATP
ADP
ATP
ADP
5-Pirofosfomevalónico
ATP
MEVALONATO
QUINASA
FOSFOMEVALONATO
QUINASA
Geranil Pirofosfato
PPi
DIMETILALIL
TRANSFERASA
Isopentenil Pirofosfato
Farnesil Pirofosfato
Mg++
Mg++
ADP
PIROFOSFOMEVALONATO
QUINASA
Mg++
5-Pirofosfomevalónico 3 fosfato
CO2 + Pi
ISOPENTENIL
PIROFOSFATO
ISOMERASA
Isopentenil PirofosfatoDimetilalil Pirofosfato
DIMETILALIL
TRANSFERASA
PPi
PIROFOSFOMEVALONATO
DESCARBOXILASA
(6C)
(6C) (6C)
(5C)(5C)
(10C)
(15C)
Formación de Escualeno, Lanosterol y Colesterol
Farnesil Pirofosfato
Escualeno
Farnesil Pirofosfato + NADPH2
NADP+ + 2 PPi + H+
ESCUALENO
SINTETASA
Escualino
2,3 epóxido
Lanosterol
ESCUALENO
EPOXIDASA
NADPH2 + O
2
NADP+ + H
2O
ESCUALENO EPOXIDO
LANOSTEROL CICLASA
O
2
NADPH2
NAD+
(15 C)
(15 C)
(30 C)
Zimosterol
2CO2
ISOMERASA
7,24 colestadienol
O2
NADPH2
(1° Intermediario ciclico)
CH
CH2
CH2
CH3
CH2
CH
CH3CH3
CH3
CH3
OH
1112
13
14
18
19
20
21
15
1617
23 25
26
272422
Colesterol
4
12
3 5
89
10
6 7
NADPH2
24-REDUCTASA
Triparanol
Desmosterol
(24-deshidrocoesterol)
Regulación de la síntesis de colesterol
HS Co A
+Acetil Co A Acetil Co A
ACETIL Co A ACETIL
TRANSFERASA
Acetoacetil CoA
Acetil CoAHMGCoA SINTETASA
(tiolasa)
-Hidroxi -metil glutaril CoA (HMG CoA)
HIDROXIMETIL GLUTARIL
CoA REDUCTASA
(HMG CoA Reductasa)
2 NADPH2
2 NADP+
HS-CoA
Ácido mevalónico
COLESTEROL
Colesterol
(dieta)
Estatinas:
Atorvastatina
Sinvastatina
Fluvastatina
Prevastatina
Síntesis de fosfolipidos
CTP PPi
Acido fosfatídico CDP-Diacilglicerol
CDP-DIACIL
GLICEROL
SINTASA
Figura 6.21.- Formación de CDP-diacilglicerol
P
O
OH
OH
C (CH2)n CH3
O
C (CH2)n CH3
O
H2C
HC
H2C
O
O
O
N
N
NH2
O
OOCH2
OHOH
HH
H H
P
O
O
OH
P
O
O
OH
C (CH2)n CH3
O
C (CH2)n CH3
O
H2C
HC
H2C
O
O
O
CTP PPi
CDP-diacilglicerol Fosfatidilserina
Formación de fosfatidil serina
N
N
NH2
O
OOCH2
OHOH
HH
H H
P
O
O
OH
P
O
O
OH
C (CH2)n CH3
O
C (CH2)n CH3
O
H2C
HC
H2C
O
O
OH2C
NH2
CH
COOH
P
O
O
OH
C (CH2)n CH3
O
C (CH2)n CH3
O
H2C
HC
H2C
O
O
O
CDP-
diacilglicerol
Inositol Fosfatidilinositol
OH
OH
OH
OH
OH OH
H
H
HH
H
H CMP
Formación de fosfatidil inositol
O
OH
OH
OH
OH OH
H
H
HH
H
HP
O
OH
C (CH2)n CH3
O
C (CH2)n CH3
O
H2C
HC
H2C
O
O
O
H2C CH2 N+
CH3
CH3
CH3OH
ATP
ADP
COLINA QUINASA
CTP
PPi
CTP:colina citidil transferasa
Colina
Fosfocolina
Fosfatidilcolina
Formación de fosfatidil colina
H2C CH2 N+
CH3
CH3
CH3P
O
O
OH
OH
Diacilglicerol
CMP
CDP.colina 1,2 diacilglicerol fosfocolina transferasa
CDP-colinaH2C CH2 N+
CH3
CH3
CH3P
O
O
OH
CITIDINA P
O
O
OH
O
H2C CH2 N+
CH3
CH3
CH3P
O
O
OH
C (CH2)n CH3
O
C (CH2)n CH3
O
H2C
HC
H2C
O
O
O
Surfactante pulmonar
Biosintesis de cardiolipina. Presente en membrana interna de mitocondria
CMP
GLICEROL FOSFATO
FOSFATIDIL
TRANSFERASA
Glicerol
3 fosfato
FOSFATIDIL
GLICEROFOSFATASA
H2O
Pi
CDP-diacilglicerol
Fosfatidil
glicerol-3-fosfato
Fosfatidilglicerol
CDP-diacilglicerol
CMP
Cardiolipina
N
N
NH2
O
OOCH2
OHOH
HH
H H
P
O
O
OH
P
O
O
OH
C (CH2)n CH3
O
C (CH2)n CH3
O
H2C
HC
H2C
O
O
O
P OO
OH
OH
CH2 CH CH2
OH
P
O
O
OH
C (CH2)n CH3
O
C (CH2)n CH3
O
H2C
HC
H2C
O
O
O
CH2 CH CH2OH
OH
P
O
O
OH
C (CH2)n CH3
O
C (CH2)n CH3
O
H2C
HC
H2C
O
O
O
C (CH2)n CH3
O
C (CH2)n CH3
O
H2C
HC
CH2
O
O
OP
O
O
OH
CH2 CH CH2
OH
P
O
O
OH
C (CH2)n CH3
O
C (CH2)n CH3
O
H2C
HC
H2C
O
O
O
