LINFOMAS NO HODGKIN Estrategia Global José Gómez Codina

Hospital Universitari i Politècnic La Fe València

https://www.google.es/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwiF4bbH2JXNAhWGfRoKHbmYByoQjRwIBw&url=https%3A%2F%2Ftwitter.com%2Fdrcarlosrepetto%2Fstatus%2F728869937943580672&psig=AFQjCNEPt4euBo-TEDNj9utXaT00R5hKQw&ust=1465381197438940

LNH: Índice de la presentación • Epidemiología • (Biología) • Diagnóstico

– Histopatología y Clasificación – Perfiles Genéticos

• Pronóstico – Índices Pronóstico

• Procedimientos de Estadificación – PET

• Tratamiento – Primera Línea

• L. Folicular • LDCGB • Otros

– Mantenimiento/Consolidación – Segunda línea…

LINFOMAS NO HODGKINIANOS:

• Tumores Frecuentes – USA: 5º Incidencia; 6º Mortalidad; Tasa

Bruta > 10; en aumento

– España: 8º Incidencia; 12ª Mortalidad

• Elevada supervivencia (> 50 % a 5 años)

• Novedades terapéuticas y mejoría del pronóstico

• Heterogeneidad/Complejidad

• Reto profesional y compromiso ético

Clasificación OMS de los Síndromes Linfoproliferativos 1 Linfomas de células B

Linfomas precursores de células B: Leucemia linfoblástica precursora aguda de células B y linfoma linfoblástico precursor de células B Linfomas periféricos de células B. Leucemia linfocítica crónica de células B y linfoma linfocítico pequeño de células B. Leucemia prolinfocítica de células B. Linfoma/inmunocitoma linfoplasmacítico. Linfoma de células de manto. Linfoma folicular. Linfoma extranodal de zona marginal de células B de tipo MALT. Linfoma nodal de zona marginal de células B (de células B ± monocitoide). Linfoma esplénico de zona marginal (linfocitos ± vellosos). Leucemia de células pilosas. Plasmacitoma y mieloma de células plasmáticas. Linfoma de células B grandes difuso. Linfoma de Burkitt .

2 Linfomas de células T y células NK Linfomas precursores de células T: Leucemia linfoblástica precursora aguda de células T y linfoma linfoblástico precursor de células T. Linfomas de células asesinas naturales (NK) y células T periféricas. Leucemia linfocítica y leucemia prolinfocítica crónicas de células T. Leucemia linfocítica granular de células T. Micosis fungoides y síndrome de Sezary. Linfoma periférico de célula T, sin alguna otra caracterización. Linfoma hepatoesplénico de células T gamma y delta. Linfoma de apariencia paniculítica subcutáneo de células T. Linfoma angioinmunoblástico de células T. Linfoma extranodal de células T y de células Nk, tipo nasal. Linfoma intestinal de células T, de tipo enteropático. Linfoma y leucemia de células T en adultos (HTLV 1+). Linfoma anaplásico de células grandes, tipo sistémica primario. Linfoma anaplásico de células grandes, tipo cutáneo primario. Leucemia agresiva de células NK.

3 Linfoma de Hodgkin Linfoma de Hodgkin nodular rico en linfocitos. Linfoma de Hodgkin clásico. Linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular. Linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos. Linfoma de Hodgkin de celularidad mixta. Linfoma de Hodgkin con depleción de linfocitos

Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW (edit.). WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Fourth Edition. Lyon: IARC Press, 2008

LNH B 85 %LNH T 15 %

FRECUENCIA RELATIVA DE LOS LNH

JO Armitage. JCO 1988; 16: 2780

ENFERMEDAD DE HODGKIN: Clasificación de Ann Arbor

Estadíos Clínicos (cS)

Estadío I: Afectación de una sola región ganglionar (I), o afectación localizada de un solo órgano o localización extralinfática (IE).

Estadío II: Afectación de dos o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma (II), o afectación localizada de un solo órgano o localización extralinfática y su ganglio o

ganglios regionales con o sin afectación de otras regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma (IIE).

Nota: El número de regiones ganglionares afectadas puede indicarse con un subíndice (p. ej., II5)

Estadío III: Afectación de regiones ganglionares a ambos lados del diafragma (III), que puede acompañarse también de afectación localizada de un órgano o localización extralinfática asociada (IIIE), o de afectación del bazo (IIIs), o ambas (IIIE+S).

Estadío IV: Afectación diseminada (multifocal) de uno o más órganos extralinfáticos, con o sin afectación ganglionar asociada, o afectación extralinfática aislada con afectación ganglionar a distancia (no regional),

Estadios de Ann Arbor-Costwolds

THE INTERNATIONAL NHL PROGNOSTIC FACTORS PROJECT - 1993

VARIABLES: * EDAD (< > 60 años) * ESTADIO Ann Arbor (I-II vs. III-IV) * Nº A. Extragangl. (0-1 vs. >1) * Estado General (PS 0-1 vs. >1) * LDH (Normal vs. Anormal)

GRUPOS DE RIESGO SG a 5 años (%) Bajo Riesgo: Puntuación 0-1 73%

Riesgo Intermedio/Bajo: " 2 51%

Riesgo Intermedio/Alto: " 3 43 %

Alto Riesgo: " 4-5 26 %

I.P.I. The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. A predictive model for aggressive Non-Hodgkin's Lymphoma. N Engl J Med 1993; 329: 987-994

Ajustado por edad ≤ 60 a

• Estadios III-IV

• ECOG ≥ 2

• LDH elevada

aaIPI

Bajo riesgo: 0

Riesgo intermedio-bajo: 1

Riesgo intermedio-alto: 2

Alto riesgo: 3

Índice Pronóstico L. Foliculares: FLIPI

Riesgo:

0-1: bajo

2: intermedio

3 ó +: alto

Edad <60 vs > 60

Hb >12 vs <12g/dL

Ann Arbor III -IV

LDH N o ↑

Nº áreas ganglionares

4 vs >4

0 vs 1

Solal-Céligny, et al. Blood 2004; 104: 1258-1265

MIPI (Índice Pronóstico para L. del Manto)

- Bajo riesgo (21%): 0 – 3 puntos - Riesgo intermedio (35%): 4 – 5 puntos - Alto riesgo (44%): 6 – 11 puntos

Importancia de factores biológicos: índices de proliferación (Ki67): MIPIb

Nuevas herramientas diagnósticas y pronósticas

Perfiles de Expresión Genética (Microarrays) Dave SS, et al. NEJM 2004; 351: 2159-2169

Rosenwald et al. NEJM 346:1937, 2002

Subtipos LDCGB según su perfil molecular

PET en LINFOMAS

La PET ha sido la mayor aportación del diagnóstico por la imagen en Linfomas desde la TC

PET-TAC: FUSIÓN DE IMÁGENES

• Usar Criterios Deauville para la evaluación • BASAL:

• En TODOS los casos ávidos • Mejor con TC de alta resolución y contraste iv.

• INTERINO: • No de rutina • No cambia la estrategia terapéutica

• FIN DE TRATAMIENTO • En TODOS los casos con PET basal + • Biopsiar Masas Residuales PET+

• SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO • No se recomienda

PET: Avidez en función del subtipo histológico Barrington SF. JCO 2014; 32: 3048-3058

LNH

SUBTIPO HISTOLOGICO

PRESENTACION

GANGLIONAR

EXTRAGANGLIONAR

ASPECTOS QUE DEFINEN UN LINFOMA

First messages…

• Los Linfomas siempre son TRATABLES (y muchas veces CURABLES…)

• Hay muchos subtipos y presentaciones diferentes, con una historia natural y un pronóstico muy diferentes

• Podemos agruparlos en tres grupos: – LINFOMAS INDOLENTES (Folicular, Marginal, Linfocítico) – (Linfomas del Manto) – LINFOMAS AGRESIVOS (LDCGB; L “T” Periféricos) – LINFOMAS MUY AGRESIVOS (Burkitt y Linfobástico)

TRATAMIENTO DE PRIMERA LINEA

CONSIDERAR 5 FACTORES:

+ Tipo Histológico

+ Presentación G. o ExtraG

+ Edad/Comorbilidad

+ Factores Pronóstico

+ (Experiencia del Centro)

LINFOMAS INDOLENTES

¿Cómo son los Linfomas Foliculares? Larga Historia Natural: Serie GOTEL > 1000

pacientes; SG > 20 años Afectan a hombres y a mujeres, desde

jóvenes a ancianos, aunque son mucho más frecuentes entre la gente mayor

Comportamiento clínico inicialmente poco agresivo; poca sintomatología

Buena respuesta a los tratamientos oncológicos

Curvas de supervivencia decayentes, sin “aparentes” curaciones a largo plazo.

Un 15-30 % de los enfermos tienen remisiones espontáneas

Uno de sus peores peligros es la transformación histológica hacia formas agresivas (hacia otros linfomas)

TRATAMIENTO LNH Indolentes ESTADIOS INICIALES

Los estadios I y II sin masas abultadas y sin factores adversos son el grupo menos numeroso: < 20 % … existen pocos estudios “Puede valorarse la abstención terapéutica en casos seleccionados” Soubeyran P. Ann Oncol 1996; 7: 713 Advani R. J Clin Oncol 2004; 22: 1454-1459

El mejor tratamiento es la RADIOTERAPIA - Campos afectos y adyacentes (o irradiación nodal total) - RC > 80 % y > 50 % de curaciones a largo plazo

McManus MP et al. JCO 1996; 14: 1282-90 Wilder RB et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 51: 1219-27

No está aclarado el papel de la QUIMIOTERAPIA - COP o CHOP parecen mejorar los resultados al ASOCIARSE a RT - Acudir a la experiencia previa - La QT nunca debe sustituir a la RT

Seymour JF et al. JCO 2003; 21: 2115-22

Son el grupo más numeroso (15 % Estadio III y 65 % Estadio IV) Existe una gran heterogeneidad: Edad, carga tumoral, f. pronóstico Hay una enorme dispersión bibliográfica y hay pocas guías de consenso

(“Guía de Práctica Clínica para el Tratamiento del Linfoma Folicular” GEL-TAMO/ GOTEL)

ASPECTOS A CONSIDERAR Tratamiento de 1ª línea:

T. Inicial vs. "Watch and Wait“ Tratamiento QT Inmunoterapia con AcMo y Quimio-Inmunoterapia Radio-Inmunoterapia Consolidación y Mantenimiento en Linfoma Folicular

Tratamiento de la Enfermedad Recidivante * De intención Paliativa * De intención ¿Curativa? • QT Intensiva con soporte de p.h.

Tratamiento de la recaída con transformación histológica Nuevas formas de tratamiento

TRATAMIENTO L. FOLICULAR ESTADIOS AVANZADOS

LINFOMA FOLICULAR: OPCIONES TERAPÉUTICAS

ASCO-2005

BENDA-R

LINFOMA FOLICULAR…

…TRATAR …O NO TRATAR…

LINFOMA FOLICULAR

• ESTADIOS AVANZADOS:

– Indicación de tratamiento: En pacientes asintomáticos y sin factores de riesgo, puede ser una opción razonable posponer el tratamiento sistémico hasta la progresión de la enfermedad

– Se recomiendan unos criterios para el inicio del tratamiento

Indicaciones para iniciar tratamiento (Criterios GELF): • Afectación de ≥ 3 áreas ganglionares, cada una con un tamaño ≥ 3 cm

• Cualquier masa de tamaño ≥ 7 cm

• Sintomatología general (Síntomas B)

• Esplenomegalia

• Derrame Pleural o Ascitis

• Citopenias por infiltración medular

• Leucemización

• Transformación histológica

• (Preferencia/ Insistencia del paciente)

LINFOMA FOLICULAR ENFERMEDAD AVANZADA

Brice P, et al. J Clin Oncol 1997; 15: 1110-1117

TRATAMIENTO INICIAL versus "WATCH and WAIT"

Existen 4 estudios aleatorizados: U. Stanford (Portlock CS. Ann Intern Med 1979; 90: 10-13)

NCI (Young RC. Semin Hematol 1988; 25 (Supl.2): 11-16)

GELF (Brice P. J Clin Oncol 1997; 15: 1110-1117)

BNLI (Ardeshna KM. Lancet 2003; 362: 516–22)

CONCLUSION: En los pacientes seleccionados por sus factores de buen pronóstico (enfermedad indolente), la supervivencia global es la misma tanto si se tratan desde el diagnóstico cómo si se demora el tratamiento hasta que éste es imperativo por la progresión o las complicaciones derivadas de la misma.

COMENTARIOS: Todos los estudios son de la era pre-Rituximab

No conocemos cual es la utilidad de la QT-R en este grupo de pacientes

El nº de pacientes en que esto es posible es escaso

Los pacientes no tratados presentan otros problemas

COROLARIO: La ABSTENCION TERAPEUTICA puede estar indicada en pacientes sin factores pronóstico adversos

“La abstención terapéutica y la espera vigilante son una opción perfectamente válida”

LINFOMA FOLICULAR AVANZADO SIN CRITERIOS GELF

TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA EN L. FOLICULAR AVANZADO

Una vez decididos a tratar, la QUIMIOTERAPIA es el arma fundamental; la RADIOTERAPIA puede ser útil.

COMBINACIÓN DE QT + RITUXIMAB =

Tratamiento estándar de primera línea

" El objetivo a conseguir con el tratamiento es crucial para la toma de decisiones“ Horning SJ. JCO 2003; 21: 1-2

Rituximab más quimioterapia en el tratamiento de primera línea del linfoma folicular avanzado

Autor Regimen p Hiddemann et al CHOP (n=205) R-CHOP (n=223) Respuestas 90% 96% 0,011 Mediana al fallo 31 meses No alcanzada <0,0001 Marcus et al CVP (n=159) R-CVP (n=162) Respuestas 57% 81% <0,0001 Mediana al fallo 7 meses 27 meses <0,0001 Herold et al MCP (n=96) R-MCP (n=105) Respuestas 75% 92% <0,001 Mediana al fallo 19 meses No alcanzada <0,0001 Salles et al CHVP (n=175) R-CHVP (n=184) Respuestas 85% 94% <0,0001 Mediana al fallo No alcanzada No alcanzada <0,001

Schulz H, et al. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 706-14

QT + RITUXIMAB en 1ª Línea de Linfomas Foliculares

• ¿QUE ESQUEMA DE QT EMPLEAR?

• R-CHOP

• R-CVP

• R-Bendamustina

Federico M. J Clin Oncol 2013; 31: 1506-1513 Rummel MJ et al. Lancet 2013; 381: 1203-1210

Tratamiento de la Enfermedad Mínima Residual

Estrategia en LINFOMAS FOLICULARES?

Consolidation/Maintenance in follicular lymphoma ?

Induction Consolidation/ Maintenance

maintenance

C

=> MRD => tumor reduction

Immuno-chemotherapy !

ESTRATEGIAS DE CONSOLIDACIÓN Y MANTENIMIENTO

• CONSOLIDACIÓN: – QT INTENSIVA CON TASP – RADIOINMUNOTERAPIA

• MANTENIMIENTO – INTERFERÓN – RITUXIMAB

QT Intensiva en LNH de Bajo Grado: Dudoso impacto sobre la supervivencia

Apostolidis J, et al. J Clin Oncol 1999;17:216–21

Freedom from recurrence

Perc

enta

ge in

rem

issi

on

100

80

60

40

20

0 0 4 8 12 16 20 24

Time (years)

Perc

enta

ge s

urvi

val

100

80

60

40

20

0 0 2 4 6 8 10 12

Time (years)

Transplantation Chemotherapy

(historical controls)

Transplantation

Chemotherapy (historical controls) p<0.001 p=0.8

Survival after diagnosis

Rohatiner A, et al. J Clin Oncol 1994;12:1177–84

QT Intensiva el 1ª Línea de Linfomas Foliculares: Ensayos Fase III

Autor Inducción QT Intensiva Control EFS (EXP.) EFS SG (EXP.) SG

Lenz (GLGSG)

CHOP/MCP TBI/Cy (n= 153)

IFN-α (n= 154

64.7% 33.3 % NA NA

Deconinck (GOELAM)

VCAP/CHVP-IFN TBI/Cy (n= 86)

IFN-α (n= 80)

60 % 48 % 78 % 84 %

Sebban (GELA)

CHOP/CHVP-IFN TBI/Cy (n= 192)

IFN-α (n= 209)

40 % 33 % 76 % 71 %

Lenz G, et al. Blood 2004; 104: 2667-2674 Deconinck E, et al. Blood 2005; 105: 3817-3823 Sebban C, et al. Blood 2006; 108: 2540-2544

Morschhauser F. J Clin Oncol 2008; 26: 5156-5164

IFN y LNH de Bajo Grado: Rohantiner AZS, et al. Meta-analysis to evaluate the role of interferon in

follicular lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23: 2215-2223

SUP. GLOBAL DURACION RESP.

METAANALISIS SG MSG QT > AGRESIVA MSG QT < AGRESIVA

PRIMA: study design

PD/SD off study

Rituximab maintenance 375 mg/m2

every 8 weeks for 2 years‡

Observation‡

CR/CRu PR

Random 1:1*

Immunochemotherapy 8 x Rituximab

+ 8 x CVP or

6 x CHOP or 6 x FCM

High tumor burden

untreated follicular

lymphoma

INDUCTION MAINTENANCE

Registration

Salles G. Lancet 2011; 377: 42-51

Primary endpoint: PFS

Rituximab maintenance significantly reduced the risk of progression by 50%

stratified HR=0.50 95% CI 0.39; 0.64 p<.0001

Time (months)

Rituximab maintenance N=505

Observation N=513

6 0 12 18 24 30 36

Pro

gres

sion

-free

rate

0.8

0.6

0.4

0.2

0

1.0 82%

66%

Patients at risk 505 513

472 443 336 230 103 18 469 411 289 195 82 15

Salles G. Lancet 2011; 377: 42-51

Algoritmo de Tratamiento de los Linfomas Foliculares en Estadios Avanzados (I)

L.F. ESTADIO AVANZADO: Prrmera línea

Rituximab + Quimioterapia

R-CHOPR-CVP

R-BENDA

Indicación de tratamiento

Criterios GELF?

SI NO

ESPERA VIGILANTEEE-PE RP-RC

T. 2ª LíneaMantenimiento con Rituximab

PROBLEMAS CLÍNICOS EN LOS PACIENTES CON LINFOMA EN RECAÍDA

Impacto psicológico de la recaída

Peor tolerancia a la QT de 2ª línea

UNA RECOMENDACIÓN GENERAL:

REBIOPSIAR SIEMPRE QUE SEA POSIBLE

OPCIONES TERAPÉUTICAS EN LA RECAÍDA DE LOS LINFOMAS FOLICULARES

T. Alogénico

R.I.T.

Radioterapia Análogos Purinas Bendamustina

Algoritmo de Tratamiento de los Linfomas Foliculares en Estadios Avanzados (II)

L.F. ESTADIO AVANZADO:

Segunda Línea

Recaída

No Candidatos a TASPRADIOINMUNOTERAPIAR-QT 2ª LÍNEA (R-Benda)

Buen pronóstico

Candidatos a TASP Factores Pronóstico

QT Agresiva 2ª LíneaR-E-SHAP/R-ICE...

TASP

Mal pronóstico

+/-Mantenimiento con Rituximab

Indicación de tratamiento

?

NUEVOS FÁRMACOS en LF:

• Oblimersen (Genasense®) –oligonucleótido antisentido anti-bcl-2-

• Bortezomib (Velcade®)–inhibidor del proteasoma • Lenalidomida (Revlimid®) • Temsirolimus, Everolimus –Inhibidor m-TOR- • Dinileukin-Diftitox (Ontak ) • Inhibidores de PI3K (Idelalisib; Copanlisib...) • Ibrutinib • Autovacunación con HSPP-96 • Nuevas moléculas: PCI-32765, CAL-101, navitoclax,

obatoclax… • Nuevos Anticuerpos Monoclonales: Ofatumomab,

Obinotuzumab (GA101), veltuzumab, inotuzumab ozogamicin, epratuzumab…

Tratamiento de los L. Foliculares

“Patiente is not a virtue but a necessity in the clinical investigation of the Follicular Lymphomas” Sandra J Horning; 1993

“ The art of the practice of medicine (as opposed to quasi-science) comes into play here…”

Ama Z. Rohatiner; 2006

LINFOMAS DE CÉLULAS DEL MANTO

…aparentemente indolentes, pero muy resistentes y de difícil curación

• Mediana de edad cercana a 60 años y > 80% estadios avanzados, con frecuente invasión extraganglionar (especialmente de médula ósea y tracto gastrointestinal).

• Patrón de respuestas a la QT es diferente al de otros LNH, con < 50 % de RC, un corto tiempo hasta la progresión (15-18 meses) y una supervivencia mediana de sólo 3 a 5 años.

• …Son posibles las curaciones y las largas supervivencias

LINFOMAS DE CÉLULAS DEL MANTO

• ESTADIOS LOCALIZADOS (raros): QT (R-CHOP; R-CVP) + RT

• ESTADIOS AVANZADOS: – CANDIDATOS A QT INTENSIVA Y TASP

• QT agresiva –que incluya Ara-C- seguida de TASP – HyperCyVAD Khouri IF. J Clin Oncol 1998; 16: 3803-3809

– CHOP-r x 3 + DHAP-R x 3 Delarue R. Blood 2013; 121: 48-53

– TASP Mangel J. Ann Oncol. 2004; 15: 283-290

– NO CANDIDATOS A QT INTENSIVA

• QT R-CHOP-Bortezomib Robak T. N Engl J Med 2015; 372: 944-953

• QT R-CHOP o R-Bendamustina

• Mantenimiento con Rituximab Kluin-Nelemans HC. Engl J Med 2012; 367: 520-

531

– Nuevos fármacos: IBRUTINIB

LINFOMAS DE CÉLULAS DEL MANTO

LNH AGRESIVOS DEL ADULTO (LDCGB; L”T”P)

TRATAMIENTO LNH Agresivos • Hace 40 años los LNH agresivos eran una enfermedad mortal con una expectativa de vida inferior al año. • La QT es la base del tratamiento de los LNH agresivos avanzados. • La RT puede jugar algún papel complementario en casos seleccionados.

Lancet, 1 Febrero 1975

LNH AGRESIVOS LOCALIZADOS ¿Qué sabemos?

La RT exclusiva no es un tratamiento adecuado La QT (CHOP) es curativa El tratamiento combinado con QT de corta duración y RT

(campo afecto) es igual de eficaz, pero menos tóxica, que la QT estándar (Miller TP, et al. NEJM 1998; 339: 21-26)

La QT aislada (CHOP x 8), sin RT, es igual de eficaz en pacientes en RC (Horning SJ, et al. ECOG. J Clin Oncol 2004 22: 3032-8)

El valor de la RT complementaria está en entredicho: CHOP x 4 = CHOP x 4 + RT (Bonnet C, et al. J Clin Oncol 2007; 25: 787-792)

R-CHOP es superior a CHOP (Estudio MInT; Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006; 7: 379-391)

LINFOMAS AGRESIVOS LOCALIZADOS

• ¿QT de corta duración + RT local? • ¿QT de larga duración sin RT? • ¿QT de corta duración sin RT? • ¿Siempre con Rituximab?

• CHOP-R x 3 + RT: Una opción

aceptable

Treatment of aggressive lymphomas

First and only rule

To cure the patient with the first line of treatment

PUBLICACIÓN CITADA COMO CHOP ORIGINAL

Cancer, 1976

ESQUEMAS DE 2ª Y 3ª GENERACION

ENSAYOS COMPARATIVOS

* ECOG: CHOP vs M-BACOD * PETHEMA: CHOP vs ProMACE-CytaBOM * Aust-NZ: CHOP vs MACOP-B * SWOG: CHOP vs M-BACOD vs MACOP-B vs ProMACE-CytaBOM

En todos los casos, los resultados no muestran diferencias significativas entre CHOP y los

esquemas de 2ª y 3ª generación.

Fisher RI et al. N Engl J Med 1993;328:1002

SWOG 8516 randomised trial in advanced stage aggressive NHL

0

20

40

60

80

100

5 10 15 Years after registration

N Death 5-Year

Estimate CHOP 225 150 46% MACOP-B 218 149 45% ProMACE-CytaBOM 233 150 46% m-BACOD 223 146 46%

Surv

ival

(%)

… se han necesitado casi 30 años para conseguir mejorar los resultados de CHOP…

LNH AGRESIVOS DE ALTO RIESGO: CHOP (NO SÓLO CHOP)

• CHOP estándar (cada 21 días) es claramente insuficiente

• Los esquemas más agresivos no parecen superiores

• CHOP/21 + Rituximab es superior a CHOP

• CHOP/14 parece superior a CHOP/21

• CHOP/14 + Rituximab superior a CHOP/14

• CHOP-R/14 No es superior a CHOP-R/21 Cunninghan D. Lancet 2013; 381: 1817-1826 Delarue R. Lancet Oncol 2013; 14:525-33

TRATAMIENTO DE 1ª LÍNEA LNH Agresivos: RESUMEN

1. OBJETIVO CURATIVO 2. Localizados: CHOP-R/21 x 3 + RT 3. Avanzados o Alto Riesgo: QT CHOP-R/21 x 6 (8) (Valorar RT sobre masas “bulky” iniciales)

4. No Consolidación ni Mantenimiento 5. Mantener intensidad de dosis programada 6. Tratamiento de Soporte

7. (Objetivo Paliativo: Individualizar)

TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA DE LOS LINFOMAS AGRESIVOS

ESTRATEGIA DE TRATAMIENTO ACEPTADA

Pacientes candidatos a QT Intensiva:

QT de inducción a la remisión, de corta duración con esquemas de 2ª línea

+/- Rituximab

seguida de QT a altas dosis con TASP

valorar RT consolidación

Pacientes no candidatos a QT Intensiva:

Individualizar; QT de 2ª línea +/- Rituximab; RT paliativa....

Philip T, et al. N Engl J Med 1995;333:1540–5

TRATAMIENTO DE LOS LINFOMAS AGRESIVOS EN LOS PACIENTES

ANCIANOS Los LNH del anciano parecen clínica y biológicamente similares a los que aparecen en jóvenes

El peor pronóstico de los ancianos está relacionado con la mayor frecuencia de efectos adversos graves por la QT y con el mayor número de enfermedades debilitantes asociadas

Los esquemas de QT diseñados para pacientes mayores son menos tóxicos, pero mucho menos eficaces que CHOP

En ancianos con buen estado general: Intención Curativa: CHOP-R o similar

En ancianos con mal estado general: Intención paliativa: Esquemas de baja toxicidad

LNH e INMUNODEFICIENCIA

LNH y SIDA: Los nuevos tratamientos antirretrovirales (TARGA)

han cambiando el pronóstico del SIDA Conocemos mejor los factores pronóstico En pacientes con buena situación inmunológica

el tratamiento (y el pronóstico) es similar a los LNH en inmunocompetentes

LNH EXTRAGANGLIONARES

(en general) MISMAS RECOMENDACIONES QUE EN LINFOMAS GANGLIONARES

LNH GÁSTRICOS: MALT de Bajo Grado: Tratamiento antibiótico erradicativo

contra Helicobacter Pylori AGRESIVOS: La gastrectomía no es necesaria y la QT o QT

+ RT son curativas

LNH CEREBRALES: La QT basada en MTXHD/AraC), sola o asociada a RT,

mejora los resultados del tratamiento clásico (C + RT)

LNH Testiculares: Alto riesgo de recaída en SNC (profilaxis neuromeníngea)

TRATAMIENTO LNH DE MUY ALTA MALIGNIDAD Burkitt y Linfoblástico

- URGENCIA ONCOLOGICA !!

- Prevención Síndrome de Lisis Tumoral Agudo

- Profilaxis Neuromeníngea (QT i.t.)

- QT Muy Agresivas (¡soporte!)

* Tipo LNH en L. Burkitt (LMB, BFM, NCI)

* Tipo LA en L. Linfoblástico (LSA2L2-like)

- ¿ QT Intensiva de consolidación ?

I. Remitir a los pacientes (*) a centros de referencia con experiencia (“Saber lo que se puede tratar y lo que no”)

II. Individualizar el tratamiento (subtipo, presentación, F. pronóstico, comorbilidad, experiencia)

III. Intentar la inclusión de los enfermos en Ensayos Clínicos

IV. Fuera de E.C.: Tratar con esquemas adaptados al paciente concreto y con los que el grupo tenga mayor experiencia

V. Intercambiar información (“preguntar a los que saben”)

ALGUNAS RECOMEDACIONES

PRACTICAS

TRATAMIENTO DE LOS LINFOMAS

“ Administrar CHOP es muy fácil, pero tratar linfomas es muy difícil “

J. Gómez Codina