Biomaterials Research (2013) 17(1) : 20-25

20

Biomaterials

Research

C The Korean Society for Biomaterials

생분해성 고분자 조성에 따른 스텐트 코팅용 필름의 약물 방출 특성 및 평활근

세포 증식 억제 효율 분석

Drug Release Behavior and Anti-smooth Muscle Cell ProliferationProperty of Stent Coating Film Regulated by BiodegradablePolymer Composition

민대홍1·박태현

1·이동기

2·나 건

1*

Daehong Min1, Taehyun Park1, Dong Ki Lee2, and Kun Na1*

1420-743 경기도 부천시 원미구 지봉로 43 가톨릭대학교 생명공학과2135-720 서울 강남구 언주로 211 연세대학교 의과대학 강남 세브란스병원 내과학교실1Department of Biotechnology, The Catholic University of Korea, 43 Jibong-ro, Wonmi-gu, Bucheon-si,Gyeonggi-do 420-743, Korea2Department of internal medicine, Gangnam Severance Hospital, Yonsei University, College of Medicine,211 Eonjuro, Gangnam-gu, Seoul 135-720, Korea(Received January 20/Acccepted February 12, 2013)

The drug-eluting stent coating film (PTX-Eluting PTFE film) was investigated by using poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA)and poly L-lactic acid (PLLA) via dip coating technique and characterized by thickness, drug eluting test, contact angle,proliferation of smooth muscle cell (SMC). The thickness of the films in ranged from 0.039 µm to 0.045 µm accordingto the composition of PLGA and PLLA. The sustained release behavior of paclitaxel (PTX) was observed for 65 daysat PLGA:PLLA (3:7) film. The surface degradation behavior of the film exposed for 65 days in PBS buffer depends onthe ration of PLLA. For monitoring of restenosis, the attachment and proliferation of SMC on the film was observedby fluorescence microscopy. The attachment and proliferation of SMC increase with increasing of PLLA content. Itmeans that the hydrophilic property of the film surface leads to suppress the attachment and proliferation of SMC.

Key words: drug-eluting stent, PTFE, PLGA, PLLA, restenosis

서 론

n-stent restenosis (ISR)1)은 스텐트 시술 후 발생되는 혈관

신생 내막의 과다 증식(neointimal hyperplasia)2) 및 혈전 형

성3,4)에 의한 혈관 재협착 현상5)

으로 일반 환자의 경우 20~

30%, 당뇨 환자의 경우 30~60% 의 빈도로 나타난다.6) 이

중 신생 내막의 과다 증식은 스텐트 시술로 인한 혈관의 중막

혹은 외막에서 기원하는 평활근 세포(smooth muscle cell,

SMC) 의 형질 변형과 내막 쪽으로의 이동으로부터 유도되는

것으로 알려져 있다.7)

현재까지 소수성 항암제인 Paclitaxel (PTX)를 이용한 약물

방출 스텐트(Drug-Eluting Stent, DES)는 혈관 SMC의 증식을

억제시키기 위한 효과적 방법으로 알려져 있다.8) PTX는

Microtuble이 tubulin으로 depolymerization이 되는 것을 차단

함으로써, 세포 분열주기를 G2-M기에 머물게 하여 세포의 증

식을 억제하고 최종적으로 세포 사멸(apoptosis)을 일으키는 약

물이다.9) 그러나 기존에 사용화된 약물 방출 스텐트는 PTX에

대하여 급격한 초기 방출 및 완전 방출에 한계를 보여왔다. 이

에 따라 효과적인 약물 방출과 SMC의 과다증식으로 인한 ISR

을 방지하기 위해 생분해성 고분자를 이용하여 스텐트 표면을

코팅하는 연구가 활발히 진행 되어왔다.10-12)

기존의 연구에서는 스텐트 표면 코팅을 위해 사용한 생분해

성 고분자로 poly-L-lactic acid (PLLA), poly-D,L-lactic acid

(PDLA), poly-(caprolactones) (PCL)와 polyglycolic acid (PGA),

poly-DL-lactide-co-glycolide (PLGA) 등의 Polyester가 사용되

었다.13-15) 이에 관하여 Kytai T. Nguyen 등은 Poly(l-lactic acid)

(PLLA)로 구성된 스텐트에 약물을 봉입한 결과, 약물 방출 및

SMC 증식 억제에 효과가 있는 것으로 보고하였다.16) 또한 Y.

J. Weng 등은 poly-DL-lactide-co-glycolide (PLGA)를 이용하

였을 때 스텐트 표면이 매끄러운 형태의 표면을 확인하였고,17)

Xinhua Xu 등은 PLGA의 조성에 따라 약물의 방출 특성이

달라지는 것을 확인하였다.18)*책임연락저자: kna6997@catholic.ac.kr

I

생분해성 고분자 조성에 따른 스텐트 코팅용 필름의 약물 방출 특성 및 평활근 세포 증식 억제 효율 분석 21

Vol. 17, No. 1

그러나, 이러한 생분해성 고분자의 조성 및 그에 따른 표면

물성이 약물 방출과 SMC의 증식에 미치는 영향은 잘 알려지

지 않았다. 이에 본 연구에서는 서방용출형 스텐트 코팅용 필

름을 제작하여 혈관계 스텐트의 가장 큰 문제점인 재협착 또

는 혈전 생성을 억제하는 방법을 모색하기 위해 이전의 연구

에서 ISR 방지와 서방적인 약물 방출 효과를 나타낸 생분해성

고분자인 PLLA와 PLGA를 혼합하여 그의 조성에 따른 스텐트

코팅용 필름의 특성 변화를 알아보고자 하였다. PLLA와 PLGA

의 조성에 따른 스텐트 코팅용 PTFE 필름을 담금법(Dip

coating technique)19)을 이용하여 제작하고 PTX를 봉입한 후,

각 PTFE 필름의 코팅 층 두께와 표면의 물리화학적 특성을

확인하고, 각각의 약물 방출 특성과 필름 표면의 SMC 부착능

및 증식 억제 정도를 확인하여, 서방적인 약물 방출과 SMC

증식억제의 효과적인 생분해성 고분자의 비율을 알아보았다.

재료 및 방법

Paclitaxel (PTX)은 삼양제넥스㈜ (대전, 대한민국)로부터 구매

하였으며, Poly (DL-lactide-co-glycolide) (PLA:PGA, 5:5, PLGA,

RESOMER, RG502H), Poly(L-lactic acid) (PLLA, Mw: 209,000

g/mol)는 Boehringer Ingeherim Corp. (Ingelheim am Rhein,

Germany)에서 구매하였다. Tetrahydrofuran (THF)는 Junsei

Chemical Corp. (Tokyo, Japan)에서 구매하였으며, Polytetra-

fluoroethylene (PTFE) 필름은 태웅메디칼㈜ (김포, 대한민국)로

부터 제공받았다.

PLGA와 PLLA로 코팅된 PTFE 필름의 제조 및 PTX 봉입

20 mg의 PTX를 5 ml의 THF에 녹인 후 총량 3% (w/v) 의

PLGA와 PLLA를 각각 7:3, 5:5, 3:7의 비율로 (w/w) THF에

넣어 고르게 교반하였다. 이 용액에 PTFE 필름을 담금법(dip

coating technique)을 이용하여 코팅한 후 상온에서 1시간 동

안 건조하는 과정을 3회 반복 하였다. 필름에 코팅되는 약물

의 양은 필름에 묻는 용액의 양을 이용하여 환산하였다. 제조

된 필름의 두께는 마이크로미터기(Micrometer, Mitutoyo Corp.,

Japan) 를 이용하여 측정하였다.

고분자 조성에 따른 PTX 방출 특성

PLGA 와 PLLA 조성에 따른 PTX의 방출 거동을 분석하기

위해서 0.1% 의 Tween20을 포함하는 2 ml의 0.01 M, pH

7.4 의 PBS (phosphate buffered saline) 용액에 필름을 넣은

후 shaking water bath(온도 37oC, 50 rpm) 에서 약물방출

실험을 진행하였다. 버퍼 용액은 계획된 기간마다 교체하였으며

방출된 약물은 High performance Liquid Chromatography

with UV detector (HPLC-UV, Waters Corp., Massachusetts,

USA) 를 통해 acetonitrile과 H2O를 65:35 비율로 섞은 이동

상을 이용하여 C18 column을 통해 227 nm 파장에서 UV 흡

광도를 측정하여 정량하였다.20)

표면 분해 성질 분석

PLGA 와 PLLA 조성에 따른 필름 표면 변화는 각각의 0,

10, 30, 60 일간 약물이 방출된 필름을 각각 12시간 동안 실온

에서 완전히 건조하여 15 mA의 전류 조건에서 60 초 동안 백

금(platinum) 코팅하고 주사전자현미경(FE-SEM, S4800, Hitachi,

Ltd.) 으로 관찰하였으며 무작위적으로 이미지화 하였다.

PLGA와 PLLA 로 코팅된 PTFE 필름의 물리적 표면성질

변화

PLGA 와 PLLA의 조성에 따른 PTX-Eluting PTFE 필름의 물

리적 표면성질 변화를 확인하기 위하여 각 필름 위에 10 µl의

증류수를 떨어뜨린 후 접촉각 측정기(Phoenix 300 touch, Sur-

face Electro Optics) 를 이용하여 수화 접촉각(contact angle,

θ)을 측정하였다.

고분자 조성에 따른 평활근 세포의 필름 부착능 및 SMC

증식억제 여부

필름 표면 성질에 따른 평활근 세포(smooth muscle cell,

SMC) (한국 세포주 은행) 의 부착능을 알아보기 위해, 각각의 필

름을 자외선을 이용하여 clean bench에서 30분 간 멸균 한 후

10%의 FBS와 0.1%의 antibiotics를 포함한 Dulbecco's mod-

ified Eagle's medium (DMEM) 배지 조건에서 1 × 105 의 SMC

를 필름 위에 seeding하고 1일간 incubator (5% CO2, 37.5oC)

에서 배양한 후 DPBS를 이용하여 2회 washing 하였다. 최종적

으로 세포부착여부는 Live & Dead assay kit (Invitrogen,

Eugene, USA)를 이용하여 세포를 염색하고 형광현미경(Carl

zeiss, Jena, Germany)을 이용하여 관찰하였다. 또한, 증식억제

여부는 SMC를 필름 위에서 7일간 배양한 후 동일한 방법으로

확인하였으며 배양간 세포의 과증식 방지 및 영양분 공급을 위

하여 2일 간격으로 새로운 배지를 공급하였다.

결과 및 고찰

생분해성 고분자인 PLGA와 PLLA의 조성이 다른 세 군의

PTX-Eluting PTFE 필름을 담금법으로 제작하였다. 담금법은 피

막의 균질도가 높고, 두께 조절이 용이하며, 여러 종류 물질의

Table 1. PLGA와 PLLA 조성에 따른 PTFE 필름의 두께 및 약물 봉입량(n = 3)

필름 Type PTX-PTFE 필름PLGA:PLLA (7:3)

PTX-PTFE 필름

PLGA:PLLA (5:5)

PTX-PTFE 필름

PLGA:PLLA (3:7)

PTX-PTFE 필름

Thickness (mm) 0.036 ± 0.002 0.039 ± 0.001 0.040 ± 0.001 0.045 ± 0.003

Loading contents (µg/mm2) - 1.268 ± 0.003 1.307 ± 0.023 1.618 ± 0.106

22 민대홍·박태현·이동기·나 건

Biomaterials Research 2013

표면 코팅에 용이하다는 장점을 갖고 있다.21,22) 본 연구에서 담

금법을 3회 시행한 후 코팅층의 두께를 측정한 결과(Table 1),

PLGA 와 PLLA의 비율이 7:3인 경우보다 3:7 인 경우에서

약 6 µm 두꺼운 고분자 코팅층이 형성됨을 확인하였으며, 약

물의 봉입양도 0.35 µg/mm2 가량 증가함을 확인하였다. 이 결

과로부터 PTFE 필름에 고분자를 담금법을 이용하여 코팅하였

을 시에는 소수성 고분자의 비율이 증가함에 따라 코팅층이 두

껍고 소수성 약물의 봉입에 유리함을 알 수 있다.23)

PLGA와 PLLA의 조성 차이에 따른 PTX 방출 거동은(Figure

2) 초기 5 일간 약 20%의 약물 방출량을 보이며, 각 필름들

사이에 큰 차이를 보이지 않았으나, 5일 이후부터 PLGA:PLLA

(3:7) 필름에서 다른 비율의 필름들과 비교하여 약 1/2배의 약

물 방출량을 보였다. 이것은 PLGA와 PLLA가 Bulk degrad-

ation 될 때,24) PLGA의 분해 속도가 PLLA의 분해 속도보다

빠르기 때문에,25) 상대적으로 동일한 고분자 총 함량에서

PLLA의 비율이 높을수록 서방적으로 약물을 방출하는 것으로

보인다. 그러나, PLLA의 함량이 50% 이하일 때, 고분자의 조성

이 약물 방출에 미치는 영향은 미미하였다. 65일간 약물의 총

방출량은 PLGA:PLLA (7:3, 5:5) 필름에서는 약 80%, PLGA:

PLLA (3:7) 필름에서는 약 50% 방출량을 보이며, 이후의 약

물 방출은 측정되지 않았다.

PLGA와 PLLA 조성비에 따른 PTX-Eluting PTFE 필름의 표

면 분해 경향은 주사 전자 현미경을 이용하여 관찰하였다

Figure 2. PTX 방출에 따른 PTFE 필름의 표면 변화(Scale bar = 5 um).

Figure 1. 생분해성 고분자의 비율에 따른 PTX 방출 거동 특성.

PLGA:PLLA (7:3) 필름(●), PLGA:PLLA (5:5) 필름(▼), PLGA:PLLA

(3:7) 필름(○) 으로부터의 PTX방출(n = 3).

생분해성 고분자 조성에 따른 스텐트 코팅용 필름의 약물 방출 특성 및 평활근 세포 증식 억제 효율 분석 23

Vol. 17, No. 1

(Figure 3). 필름 제조 직후 PLGA의 비율이 높은 PLGA:PLLA

(7:3) 필름에서 고분자가 코팅되지 않은 PTFE의 표면이 부분적

으로 관찰된 반면, 그 외에 필름에서는 매끄럽고 고른 코팅층이

형성된 것을 확인하였으며, 이를 필름 코팅층의 두께 결과와 비

교해 보았을 때, PTFE 필름의 표면 개질을 위한 고분자 코팅

시, PLLA가 PLGA보다 더 우수한 코팅 효율을 보임을 알 수

있다. 약물 방출 후 10일 째 필름 표면은 PLGA:PLLA (7:3)

필름의 경우 불규칙적 침식(erosion)이 일어나며 분해된 반면,

5:5와 3:7의 비율에서는 표면이 비교적 평평하며 구멍(pore)이

형성되며 분해가 일어나는 것으로 관찰되었으며 이와 같은 결

과는 고분자의 분해 메커니즘과 표면 물성변화에 따른 수화 정

도에 기인하는 것으로 판단된다. 이러한 필름 표면변화는 약물

방출 30일 까지 지속되었으며, 이 때 PLGA:PLLA 7:3의 필름

표면이 가장 많이 분해되어 PTFE 표면이 노출되었다. 최종적

으로 65일 이후 세 군의 경우에서 모두 부분적인 PTFE 필름

의 표면이 관찰되었으며, 이를 필름내 PTX 방출 거동 결과와

비교하였을 때, 약물의 방출이 PLGA와 PLLA의 분해속도와 분

해 기작에 영향을 받는 것으로 확인되었다.

필름 표면의 물리적 성질 변화는 접촉각 측정기를 이용하여

측정하였으며, PLGA와 PLLA의 조성에 따른 필름 표면의 접촉

각은 PTFE 필름에 비하여 접촉각이 약 10~20o정도 낮아져

55~65o로 측정되었고, 두 고분자 중 PLGA의 비율이 증가할

수록 접촉각이 감소하는 것으로 측정되었다(Figure 1). 기존의

보고에 따르면 표면의 접촉각이 40~70o 일 때 세포의 부착능

이 향상 되며,26) 70o에서 최대 세포 부착능을 갖는다.27) 이를

기초로 하여 PLGA와 PLLA로 구성된 필름 표면은 PLGA의

비율이 높은 필름 일수록 세포의 부착능이 낮아져 SMC의 부

착능 방지에 효율적인 것으로 보여진다.28)

SMC의 필름 표면 부착 정도를 분석하기 위해 각각의 필름

위에 SMC를 배양한 후 세포 부착 정도를 형광현미경으로 비

교한 결과(Figure 4), PTFE 필름에 비해 세 군의 경우에서 모

두 SMC의 부착능이 감소된 것을 확인하였다. 특히, PLGA:

PLLA 7:3의 비율에서 필름 표면에 부착된 세포의 수가 가장

적었으며, PLLA의 비율이 높아질수록 SMC의 부착능이 증가하

Figure 3. PLGA 와 PLLA 조성에 따른 PTFE필름의 접촉각 측정.

(a) PTFE 필름, (b) PLGA:PLLA (7:3) 필름, (c) PLGA:PLLA (5:5)

필름, (d) PLGA:PLLA (3:7) 필름.

Figure 4. 필름 표면의 SMC 부착능 비교.

24 민대홍·박태현·이동기·나 건

Biomaterials Research 2013

는 것을 확인 하였다.29) 이것은 Liping Tang 의 보고에 따르

면 PLLA가 Aliphatic ester계 물질이며, 높은 수화접촉각을 나

타내고, PLLA 필름에 SMC를 배양하였을 때, Initial seeding

에 비례 하여 약 38 ± 4%가 부착되며, 3일 째 140%가 증식

한다고 보고되었다.30) 또한, Thomas J. Webster에 따르면,

PLGA는 SMC Initial seeding에 비례 하여 약 14%가 부착된

다고 보고되었다.31) 이를 접촉각 측정 결과와 연관하여 판단할

때, 세포 부착 정도가 필름 표면의 극성 정도와 매우 밀접한

관련을 갖는 것으로 보인다. 또한 PTX 방출에 따른 SMC 증

식 억제 실험 결과(Figure 5) 세포 seeding 후 7 일 째,

PLGA와 PLLA의 비율에 관계없이 PTFE 필름에 비해서 적은

양의 SMC가 관찰되었으며, PLGA:PLLA 7:3의 비율에서 세포

의 수가 가장 적었고 5:5 와 3:7의 비율에서 유사한 경향을

보이는 것으로 보아 PLGA와 PLLA의 조성에 따른 약물 방출

거동이 SMC의 증식에 영향을 미친 것으로 판단된다.32)

결 론

본 연구에서는 생분해성 고분자인 PLGA와 PLLA를 이용하여

PTX-Eluting PTFE 필름을 제조하고 표면의 물리적 특성과 분해

경향이 약물 방출 거동 및 SMC 증식 억제에 미치는 영향을

분석하였다. PLGA와 PLLA의 비율에 따른 PTX-Eluting PTFE

필름은 PLGA 비율이 높아짐에 따라 약물 봉입량과 두께가 모

두 감소하는 것을 확인 하였으며, 표면의 접촉각이 감소하여

SMC의 부착을 방해하는 것으로 나타났다. 또한 약물 방출 거동

분석 결과 PLGA와 PLLA의 비율이 5:5와 3:7 인 필름에서는

큰 차이를 보이지 않았으나 7:3 필름의 경우 약물의 방출이 서

방적이었으며 이는 PLGA와 PLLA의 비율에 따른 분해 정도와

분해 기작으로부터 기인하는 것으로 보인다. 세 군의 PLGA와

PLLA를 이용하여 코팅된 PTFE 필름은 모두 일반 PTFE 필름과

비교하였을 때 효과적인 SMC의 증식 억제 효율을 보이나, 그

중에서도 약물 방출 거동이 빠른 PLGA:PLLA 7:3 의 필름에

서 가장 우수한 증식억제 효율을 보였다. 위와 같은 결과는 향

후 생분해성 고분자를 코팅한 약물 방출 필름 제조시에 약물

방출 제어와 SMC의 증식 억제 조절을 위한 가치 있는 자료

로써 활용될 수 있다.

감사의 글

본 연구는 지식경제부 소재원천기술개발사업(K0006028)과 경

기도 지역협력연구센터(GRRC)의 연구비 지원으로 수행되었으

며 이에 감사드립니다

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Figure 5. SMC 증식 억제 비교.

생분해성 고분자 조성에 따른 스텐트 코팅용 필름의 약물 방출 특성 및 평활근 세포 증식 억제 효율 분석 25

Vol. 17, No. 1

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