DEMENZE: NOSOGRAFIA E PATOGENESI

Dr. Rosanna Colao

PERCORSI INTEGRATI TRA LA MEDICINA

GENERALE E LE ALTRE SPECIALITÀ

NELLA DIAGNOSI E CURA DELLE

DEMENZE/ALZHEIMER NELL’ASP-CZ

Lamezia Terme 4 maggio 2013

Definizione di Demenza

Sindrome clinica caratterizzata da perdita delle funzioni

cognitive, di entità tale da interferire con le usuali attività

sociali e lavorative

Sono presenti anche sintomi non cognitivi (sfera della

personalità, affettività, ideazione e percezione, funzioni

vegetative, comportamento)

Trattasi di patologie, in genere, progressive

Cause molteplici

GINEVRA 11 Aprile 2012

Rapporto O.M.S. e A.D.I.« La malattia di Alzheimer e le altre demenze una priorità globale»

Studio EURODEM

0

50

100

150

MILIONI

2000 2050

ANNO

Paesi sviluppati

SOGGETTI >65 ANNI

SOGGETTI > 65 ANNI

TASSO DI PREVALENZA DELLA DEMENZA

6 – 10 %

Global prevalence of dementia: a Delphi consensus studyFerri CP, Prince M, Brayne C et al. Lancet. 2005; 366:2112-7

ogni sette secondi un nuovo caso di demenza nel

mondo!

OGGI: 24 milioni di malati nel mondo

Cina e paesi confinanti del Pacifico: 6 milioni

Europa: 4.9 milioni

Nord America: 3.4 milioni

proiezioni di stima nel mondo: raddoppio ogni venti anni; 81 milioni nel 2040

6

Stima del numero di soggetti affetti da demenza in

Italia negli anni 1991, 1999, 2020 e 2050

8

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000

16000

18000

20000

22000

65-74 anni >74 anni totale

Popolazione

generale

11689

10%

1168,9 6%

701,34

Popolazione

generale

10991

10%

1099,1 6%

659,46

Popolazione

generale

22680

10%

2268

6%

1360,8

Casi di demenza attesi nel distretto

di Lamezia Terme

Numero totale casi attesti da 1360,8 a 226822680 le persone >64 anni viventi nel distretto lametino

9

DEMENZE

SECONDARIEDEGENERATIVE

Reversibili

SINTOMI

COGNITIVI

SINTOMI

NON COGNITIVI

STATO

FUNZIONALE

Demenze primarie o

degenerative

Demenze corticali Demenza di Alzheimer

Demenza frontotemporale

Demenze sottocorticali Demenza a corpi di Lewy

Parkinson-demenza

Corea di Huntington

Paralisi sopranucleare progressiva

Degenerazione cortico-basale

Differential Diagnosis of Dementia

Demenze secondarie

A) demenza vascolare

B) disturbi endocrini e metabolici(ipo e iper-tiroidismo, ipo e iper-paratiroidismo, encefalopatia

porto-sistemica in corso di epatopatia, insufficienza renale cronica, ipoglicemia, disidratazione)

C) malattie metaboliche ereditarie

D) malattie infettive ed infiammatorie del SNC(meningiti ed encefaliti - batterica, neurosifilitica, micotica, virale -

sclerosi multipla e m. demielinizzanti, connettiviti, AIDS dementiacomplex)

E) stati carenziali(carenza tiamina, B12 e folati, malnutrizione generale)

Demenze secondarie

F) sostanze tossiche(alcol, metalli pesanti, farmaci, composti organici)

G) processi espansivi intracranici(neoplasie, ematomi, ascessi cerebrali)

H) miscellanea(traumi cranici, s. paraneoplastiche, m. cardiovascolari e respiratorie)

15

CAUSE REVERSIBILI DI DEMENZA

Patologie intracraniche

•Meningiomi

•Ematomi subdurali

•Idrocefalo normoteso

•Epilessia

•Sclerosi multipla

•M. di Wilson

Malattie sistemiche

•Insufficienza respiratoria

•Aritmie cardiache

•Anemia severa

•Policitemia vera

•Uremia

•Encefalopatia epatica

•Porfiria

Patologie psichiatriche

•Depressione

Stati deficitari

•Carenza vit. B12

•Pellagra

•Carenza ac. folico

Malattie endocrinologiche

•M. di addison

•Panipopituitarismo

•Mixedema

•Ipertiroidismo

•Ipoparatiroidismo

•Iperparatiroidismo

•M. di Cushing

Intossicazioni da farmaci

•Metildopa

•Aloperidolo

•Clonidina

•Barbiturici

•Litio

•Atropina

Intossicazione da metalli

pesanti

•Mercurio

•Arsenico

•Tallio

Infezioni

•Meningiti croniche

•Ascessi cerebrali

•M. di Whipple

•Lue (paralisi progressiva)

•AIDS dementia complex

Malattia degenerativa, progressiva ed irreversibile del Sistema Nervoso Centrale.

Clinicamente si caratterizza per il graduale ed inarrestabile declino delle funzioni cognitive.

Malattia di Alzheimer

Neuropathology laboratory

(E. Kraepelin)

normale

Alzheimer

Dementia Education & Training Program

200 University Blvd. Tuscaloosa, Alabama

35401

1-800-457-679

Copyright 1996 Dementia Education &

Training Program

AD: a progressive CNS disorderwith a characteristic pathology

Brain

atrophy

Senile

plaques

Neurofibrillary

tangles

Katzman, 1986; Cummings and Khachaturian, 1996

Gamma secretase complex

Hypothetical way of APP processingSchenk Nature 407, 34 – 35; 2000 modified

I geni

Preseniline 1-2

APP

M146

L

PS1

APP

PS2

Le Demenze Frontotemporali (FTDs)

comprendono un gruppo eterogeneo di

disordini neurodegenerativi sporadici e

familiari le cui manifestazioni cliniche sono

espressione di processi patologici che

specificatamente coinvolgono il lobo frontale

e il lobo temporale.

Esordio insidioso - progressione lenta

Assenza di insight

Variazioni di Personalità

Riduzione delle emozioni

Precoce perdita di consapevolezza personale e sociale

Disinibizione

Comportamento Stereotipo

Disturbi di memoria

Riduzione della iniziativa verbale assenza di linguaggio

Incontinenza precoce

Irritabilità

Bulimia, Iperoralità

Conservazione dell’orientamento spaziale

Ecolalia - Palilalia

Fronto-Temporal Dementia CriteriaLund and Manchester, 1994

Epidemiologia

Prevalenza 27/100.00

Incidenza 11/100.000

10-15% delle demenze degenerative

Elevata familiarità: 40% dei casi

Cromosoma 17q21

Gene MAPT

Approssimativamente il 15-

20% delle DFT familiari deriva

da una mutazione nel gene

MAPT

Il gene codifica per la proteina

associata ai microtubuli (tau) (Poorkay, 1998; Spillantini, 1998).

Gene PGRN

Circa il 25-30% delle forme

familiari di FTD è associato a

mutazioni del gene PGRN

Il gene codifica per la proteina

progranulina, ad espressione

ubiquitaria e probabilmente

coinvolta nei processi di

differenziazione neuronale(Bronner, 2007; Le Ber, 2007)

Anatomia Patologica

Aspetto macroscopico:

Marcata atrofia “a lama di

coltello” dei lobi frontali e

temporali, frequente l’atrofia

dell’amigdala e del nucleo

caudato. Atrophy of frontal and temporal lobes

Risparmio della

circonvoluzione temporale

superiore e dell’ippocampo

Pick’s disease Coronal section

Entità Cliniche

Afasia Primaria Progressiva (PPA)

Demenza Fronto-Temporale- Variante comportamentale (FTD-BV)

FTD-Malattia del Motoneurone (FTD-MND)

Sindrome Cortico-basale (CBS)

Demenza Semantica (SD)

Malattia di Pick

Quadro Clinico

• Paradigmatico della demenza frontotemporale

• Età d’esordio: 4a - 5a decade

• Alterazioni del comportamento, della personalità, della condotta sociale e dell’espressione verbale, con relativa conservazione della memoria, dell’orientamento topografico e delle funzioni prassiche

• Possibile precoce comparsa dei sintomi dellasindrome di Kluver-Bucy quali bulimia, iperoralità edipersessualità

CORPI DI LEWY

Inclusioni eosinofile di natura filamentosa, nella sostanza grigia, contenenti α-sinucleina

DEMENZA A CORPI DI LEWY

Demenza sporadica

Disturbo cognitivo ad esordio insidioso, lentamente progressivo e fluttuante

Allucinazioini visive precoci

Parkinsonismo

Disturbi del sonno

Sensibilità ai neurolettici

Core(2 caratteri “ core” sono essenziali per la diagnosi)

Fluttuazione dello stato cognitivo

Ricorrenti allucinazioni visive

(ben conformate, dettagliate, complesse, a comparsa precoce e associate a deliri, apatia, depressione)

Evidenza di parkinsonismo entro un anno dall’esordio di demenza

(maggiore evidenza di segni assiali, usualmente tremore assente)

Indagini di laboratorio e strumentali

•Esclusione di cause mediche efarmacologiche di delirium

• MRI: risparmio del lobo temporale medio

•Immagine DaTSCAN:la riduzione del trasportatoredella dopamina nello striatodiminuisce l’assorbimento diDaTSCAN

Demenza vascolareRequisiti di base

Criteri diagnostici NINDS-AIREN

Presenza di demenza

Evidenza di malattia

cerebrovascolare

Correlazione tra i due disturbi

Factors leading to brain ischaemia and hypoperfusion in elderly people.Tortuosity with formation of skeins in cortical arterioles (a) Loops andtangles (b), particularly of long penetrating arterioles supplying deep whitematter. Senile concentric arteriolosclerosis (d) often with calcification ofvessels (c)

Lancet Neurology, 2002

Classificazione delle demenze

vascolari

A. Demenza vascolare da patologia dei grandi vasi.

B. Demenza vascolare da patologia dei piccoli vasi.

C. Demenza vascolare da ipoperfusione.

D. Demenza vascolare emorragica.

Classificazione delle demenze

vascolari

A. Demenza vascolare da patologia dei grandi vasi:• Demenza multiinfartuale: larghi infarti completi e multipli in

regione corticale o sottocorticale;

• Demenza da infarti strategici: per es. in sede talamica che

provoca una sindrome con apatia, deficit attentivi, amnesia,

anosognosia;

B.Demenza vascolare da patologia dei piccoli vasi:alterazione del circolo profondo che produce un danno nella sostanza

bianca sottocorticale:

• Malattia di Binswanger

• CADASIL

Classificazione delle demenze

vascolari

C. Demenza vascolare da ipoperfusione:• Encefalopatia diffusa anossico-ischemica;

D. Demenza vascolare emorragica:• Ematoma subdurale traumatico;

• Emorragia subaracnoidea;

• Emorragia cerebrale intraparenchimale;

MRI scan (axial T1 sequence)large cortical infarcts in thedominant (left) hemisphereconsistent with multi-infarctdementia.

Lancet Neurology 2003

Demenza da patologia dei grossi vasi

Demenza Vascolare Ischemica

Sottocorticale

Secondaria all’interruzione dei circuiti

subcortico-prefrontali da parte di lacune situate

a livello di striato, globus pallidus e talamo e di

lesioni della sostanza bianca disconnettenti la

corteccia prefrontale e cingolata anteriore da

nuclei della base e talamo

• Compromissione delle funzioni esecutive

• Rallentamento psicomotorio.

MRI scan (axial fluid-attenuated inversion recovery sequence)Extensive white-matter lesionsconsistent with subcortical ischaemicvascular dementia.

• Turbe della personalità e dell’umore:apatia, irritabilità e depressione.

• Turbe dell’andatura: “marche à petis pas”

Lancet Neurology, 2003

Tal family A713T

Caratteristiche della demenza

vascolare

Anamnesi

•Inizio associato a stroke

•Possibile miglioramento sintomatico

•Decorso a ‘scalini’

Esame neurologico

•Segni neurologici focali

Imaging

•Infarti multipli

•Concordanza anamnesi/obiettività/imaging

•Correlazione temporale

•Correlazione con sede lesionale