REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD

M.V.Z. ROBERTO ILWIKATZIN GUERRERO SOLORIO

MSPAS

• Una reacción inmune = una gran variedad demoléculas que tienen como finalidad remover a unantígeno del organismo.

• Respuesta localizada que elimina al Ag sin lesionar(tanto) los tejidos del huésped.

• Bajo ciertas condiciones puede tener efectos nodeseados y lesionar los tejidos del huésped demanera grave, incluso provocando la muerte

Reacción inmunitaria inapropiada=

Hipersensibilidad

A principios del siglo XX Charles Richet y PaulPortier descubrieron la posibilidad de que elsistema inmune reaccione de manera inapropiadaal contacto con un Ag, lo llamaron anafilaxiacontrario a profilaxis.

• Utilizaron una toxina purificada de la medusa “fragataportuguesa” como vacuna y al administrar el “refuerzo”,en lugar de producir Ac’s VS toxinas, produjoinmediatamente vómito, diarrea, asfixia y finalmentemuerte.

*Sobrerreacción al antígeno

Clasificación• Existen distintos tipos de mecanismos inmunitarios que dan

origen a las reacciones de hipersensibilidad, Gell y Coombspropusieron un esquema que las clasifican en 4 grupos.

• Tres de ellos se producen en la rama humoral y sonmediados por Ac’s o por complejos Ag-Ac:

• Tipo I, Mediadas por IgE• Tipo II, Mediadas por Ac’s• Tipo III Mediadas por inmunocomplejos

Hipersensibilidad inmediata, los signos se manifiestan en minutos uhoras posteriores a que el receptor sensibilizado hacer contacto conen AG.

• El cuarto tipo de hipersensibilidad depende dereacciones ocurridas en la rama mediada porcélulas y se denomina del tipo IV ohipersensibilidad tardía (DTH), pues los signosaparecen hasta días después de la exposición alAg.

• La compleja combinación de las reaccionesinmunes que intervienen en los trastornos dehipersensibilidad clínica difuminan los límites deesta clasificación

Hipersensibilidad mediada por IgETipo I

• Algunas clases de Ag conocidos como alergenosinducen una reacción de este tipo, éstamanifiesta todas las características de unareacción humoral, lo que resulta en la generaciónde células plasmáticas y células de memoriasecretoras de Ac’s.

Hipersensibilidad tipo I ≠ Reacción humoral normal

• Producción de IgE en respuesta a la activaciónde células TH

2 específicas de alergeno.

• IgE con gran afinidad por los receptores Fc dela superficie de los mastocitos celulares ybasófilos sanguíneos, se dice que seencuentran sensibilizados cuando estos estáncubiertos por IgE’s.

• En exposiciones posteriores al mismo alergenoenlaza de manera cruzada la IgE que está en lamembrana de basófilos y mastocitos, lo queproduce su degranulación.

=

Vasodilatación y contracción del músculo liso

Componentes de las reacciones del tipo I

• Alergenos

Las reacciones de IgE son importantes VSinfecciones parasitarias.

Algunos individuos experimentan unaanormalidad llamada atopia, es unapredisposición hereditaria al desarrollo dereacciones de hipersensibilidad inmediatacontra Ag ambientales ordinarios.

• Los defectos de la regulación de la IgE permitea los Ag no parasitarios estimular laproducción inapropiada de IgE, ocasionando lahipersensibilidad del tipo I, alergeno se refierea estos tipos de Ag.

• Dicha reacción anormal es, al menosparcialmente, genética.

• Los individuos atópicos tienenconcentraciones anormales de IgE yeosinófilos circulantes.

• La atopia hereditaria es multigénica, se hanasociado diferentes loci a estas reacciones.

• Un locus del cromosoma 5 ligado a la región quecodifica diversas citocinas entre otras IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, y GM-CSF, los cuales promueven laproducción de IgE.

• El locus del cromosoma II está ligado a lacodificación de la cadena β del receptor de IgE dealta afinidad.

• También se ha vinculado con genes del MHC en elcromosoma 6.

• La mayoría de las reacciones alérgicas de IgEse producen sobre las superficies mucosas enrespuesta a los alergenos que entran porinhalación o ingestión.

La alergenicidad esconsecuencia no sólo delalergeno, sino de la dosis,la vía de sensibilizacióncoadyuvantes ocasionalesy la constitución genéticadel receptor

Anticuerpo reagínico (IgE)

• En 1921 se demostró la existencia de un factorsérico humano que reaccionaba con losalergenos, a mediados de la decada de 1960 lashermanos Ishizaka descubrieron un nuevo isotipode Ig y lo nombraron IgE, responsable de lasreacciones alergicas.

• En individuos normales la concentración de IgE esla más baja de las Ig’s con cantidades que van de0.1 a 0.4 µg/ml, individuos atópicos llega a haberhasta 10 veces más.

• La IgE está compuesta por 2 cadenas pesadas ε ydos cadenas ligeras, con un peso molecularmayor al de la IgG, esto debido a la presencia deun dominio de región constante adicional (Cε2)que sustituye a la región bisagra, estaconfiguración distinta de la Fc le permite fijarse areceptores glucoproteínicos de la superficie debasófilos y mastocitos.

Cuando la IgE se fija a una célulapor su Fc su tiempo de vida medioaumenta.

Mastocitos y basófilos• Los basófilos son granulocitos que circulan en la mayoría de los

vertebrados, en humanos constituyen entre el 0.5 y el 1% de losleucocitos cisrculantes.

• Estos deben de ser reclutados en los tejidos en los sitios deinflamación.

• Núcleo multilobulado.

• Pocas mitocondrias.

• Gránulos basófilos de glucogeno y electrodensos en membranadiseminados en todo el citoplasma con mediadores de actividadfarmacológica.

• Los precursores de los mastocitos se formandurante la hematopoyesis en médula ósea y sontransportados a casi todos los tejidos periféricos,donde maduran.

• Tejido conectivo, mucosas respiratorias y digestivas,cerca de nervios y vasos sanguíneos y linfáticos.

• También contienen gránulos con mediadores deactividad farmacológica.

*Estas células secretan también gran variedad de citocinas que afectanprocesos fisiológicos, inmunitarios y patológicos.

Receptores Fc fijadores de IgE

• La actividad reagínica de la IgE depende de su capacidad de fijarse a un receptor específico para la región Fc de la cadena pesada ε.

• Se han identificado 2 tipos expresados en distintos tipos de células.

Receptor de alta afinidad (FCεRI)• Expresado por basófilos y mastocitos• Gran afinidad a IgE (Kd= 1-2 X 10-9 M)• Algunas céluas también expresan este receptor pero

en menor cantidad: Células de Langerhans,monocitos y plaquetas.

• Consta de una cadena α que se une a IgE, unacadena β que participa en la señalización, y 2cadenas γ unidas por un enlace disulfuro quecumplen un papel importante en la traducción deseñales.

Receptor de baja afinidad (FCεRII o CD23)

• Específico para el dominio CH3 de la Ige y su afinidad esmenor que FCεRI (Kd= 1 X 10-6 M).

• Existen dos isoformas de este receptor, CD23a que seencuentra en células B activadas y eosinófilos.

• Una forma soluble (sCD23) se genera por medio de unaauto proteólisis del receptor de membrana, lo queincrementa la producción de IgE. Individuos atópicospresentan concentraciones más altas de CD23 enlinfocitos y macrófagos y sCD23 en el suero.

Degranulación mediada por IgE• Existen distintos estímulos que desencadenan la

degranulación, como ejemplo esta lasanaflatoxinas, diversos fármacos e incluso otrosreceptores de mastocitos.

• Esta degranulación comúnmente inicia con elenlace cruzado entre alergeno y la IgE fija, estodesencadena una casacada de señalizaciónintracelular implicando la cooperación dediversas fosfatasas y cinasas de proteína y lípido,así como reordenamientos del citoesqueleto.

Agentes farmacológicos

• Liberados durante la degranulación y sirvencomo mecanismo efector terminal amplificador,cuando es inducida por alergenos, produceincrementos innecesarios de la permeabilidadvascular e inflamación.

• Estos alergenos se clasifican en primarios ysecundarios.

• Los primarios se producen antes de ladegranulación y son almacenados en los gránulos,los más importantes son la Histamina, proteasas,factor quimiotáctico de eosinófilos y neutrófilos yheparina.

• Los secundarios se sintetizan después de laactivación de la célula blanco o son liberados aldesintegrarse los fosfolípidos de membranadurante el proceso de degranulación, estosincluyen al factor activador de plaquetas,leucotrienos, protaglandinas, bradicidinas yalgunas citocinas.

Histamina

• Se forma de la descarboxilación de la histidina,constituye cerca del 10% del peso de losgránulos, sus efectos se observan después deminutos de activarse las células.

• Una vez liberada se fija a receptores de diversascélulas, se identifican 3 receptores, H1, H2 y H3los cuales tienen distintas distribucionestisulares y median distintos efectos.

• La mayoría de los efectos de las reacciones alérgicasson mediados por la unión al H1 produciendocontracción del músculo liso intestinal y bronquial,aumento de la permeabilidad de las vénulas eincremento de la secreción de moco por las célulascaliciformes.

• Cuando la histamina se une a H2 aumenta lapermeabilidad (contracción de células endoteliales)dilatación vascular (relajación de músculo liso de vasossanguíneos) estimula glándulas exócrinas e incrementala liberación de ácido estomacal. Esta fijación tambiénsuprime la degranulación.

Leucotrienos y prostaglandinas

• Son secundarios y se forman posterior a ladegranulación y desintegración enzimática de losfosfolípidos de la membrana.

• Los efectos biológicos requieren más tiempo paramanifestarse, aunque estos duran más y son máspronunciados que los de la histamina

• Median la broncoconstricción, incrementan lapermeabilidad vascular y la producción de moco.

• Tienen 1,000 veces más potente que la histamina.

Citocinas• Son liberadas por mastocitos y basófilos.

• Los mastocitos segregan IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13,GM-CSF y FNT-α, entre otras. Estas alteran elmicroambiente y reclutan células inflamatorias comoneutrófilos y eosinófilos.

• IL-4 e IL-13 estimulan una respuesta de TH2incrementando la producción de IgE por las células B.

• IL-5 es importante en el reclutamiento y activación deeosinófilos.

• Las concentraciones elevadas de FNT-α puede contribuiral choque en reacciones anafilácticas sistémicas.

Reacciones de hipersensibilidad del tipo I pueden ser sistémicas o localizadas

• La anafilaxis sistémica es un estado similar a al choque y amenudo letal, se inicia minutos después de una reacciónde hipersensibilidad del tipo I usualmente por un alergenoque entró directamente a torrente sanguíneo o que fueabsorbido en intestino o la piel.

• Al pasar 1 minuto el individuo se torna inquieto, larespiración se vuelve laboriosa y la presión arterial seabate, entra en choque anafiláctico, hay un edema masivo,la constricción bronquial produce la muerte por la asfixia.La adrenalina se usa como tratamiento.

Hipersensibilidad localizada (atopia)

• Se limita a un tejido u órgano blancoespecífico y a menudo abarca las superficiesepiteliales en el sitio de entrada del alergeno.Estas reacciones son hereditarias, algunosejemplos:

• Rinitis alérgica, asma, alergias alimentarias,dermatitis atópica, etc.

Métodos de identificación de reacciones de hipersensibilidad tipo I

• Pruebas cutáneas, inoculación de alergenos

• Radioinmunosorbencia (RIST), conteo de IgE

• Radioalergosorbencia (RAST)

Fármacos utilizados para la hipersensibilidad de tipo I

Hipersensibilidad citotóxica mediada por anticuerpo (tipo II)

• Caracterizada por la destrucción de células mediada poranticuerpo, que puede activar el sistema del complemento alcrear poros en la membrana de la célula o intervenir en ladestrucción celular al propiciar la citotoxicidad mediada porcélulas dependiente de anticuerpo.

• Las células citotóxicas que tienen receptores Fc se fijan a laregión Fc de anticuerpos en las células blanco y promueven ladestrucción de estas.

• El anticuerpo fijo a una célula puede actuar como opsonina ypermitir que las células fagocíticas que cuentan con receptoreso C3b se fijen a la célula cubierta con anticuerpo y fagocitarla

Reacciones transfucionales

• Un individuo que posee una forma alélica de unantígeno de grupo sanguíneo puede reconocer comoextrañas otras formas alélicas en la sangre que se letransfunde y montar una reacción de anticuerpocontra ella, esto sucede en el caso de los antígenosABO.

• Las manifestaciones clínicas son resultado dehemólisis masiva de los eritrocitos transfundidospor medio de Ac’s y el complemento, puedenser inmediatas o tardías.

• Las inmediatas se relacionan principalmente aincompatibilidades del grupo sanguíneo ABO,que lleva a destrucción por medio delcomplemento debido a la acción de la IgM

• Después de unas horas, hay hemoglobina libre enplasma; ésta se filtra por riñón y habráhemoglobinuria. Parte de la hemoglobina seconvierte en bilirrubina, que en concentracioneselevadas resulta tóxica.

• Fiebre

• Escalofríos

• Nauseas

• Coagulación intravascular

• Dolor en la espalda baja

• Hemoglobinuria

• La acumulación de hemoglobina en riñón puede ocasionarnecrosis tubular aguda

• Las reacciones tardías se dan cuando escompatible al grupo sanguíneo ABO peroincompatible a otros grupos sanguíneos y lastransfusiones son repetidas.

• Se manifiestan 2 a 6 días después, ésta induceselección clonal y producción de IgG VS Ag demembrana como: RH, KIDD, KELL y DUFFY.

• IgG es menos eficaz que IgM para activar elcomplemento, por esto la lisis mediada por elcomplemento es incompleta y la destrucción se lleva acabo extravascularmente por aglutinación, opsonizacióny fagocitosis.• Fiebre• Hemoglobina baja• Aumento de la bilirrubina• Ictericia leve• Anemia

No hay hemoglobinuria o hemoglobina libre en plasmaporque la destrucción es extravascular

Eritroblastosis fetal

Signos fetales

• Anemia leve a severa

• Ocasionalmente muerte

• Conversión de hemoglobina a bilirrubina

• Acumulación de bilirrubina liposoluble en encéfalo lesionándolo

Diagnóstico

• Pruebas de suero maternos en intervalos durante la gestación (Ac’s VS RH)

• Prueba de Coombs (IgG en Eritrocitos fetales)

Tratamiento

• Transfusión de recambio intrauterina (Rh+ a Rh-) cada 10 a 21 días.

• Plasmaferesis en la madre, se separa su sangre en células y plasma. El plasma con Ac anti-Rh se descarta

Anemia hemolítica por fármacos

• Algunos antibióticos (penicilina, cefalosporinay estreptomicina) pueden unirse inespecíficamente a proteínas de la membrana de los eritrocitos y formar complejos.

• Estos pueden inducir a la formación de Ac’sinduciendo lisis mediada por el complemento, por tanto anemia progresiva

• La penicilina puede inducir los 4 tipos dehipersensibilidad con diferentes manifestacionesclínicas

Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (tipo III)

• La formación de complejos Ag-Ac facilita la depuración delantígeno por células fagocíticas, en algunos casos estosinmunocomplejos pueden ocasionar reacciones hiperinmunesy dañar los tejidos.

• Puede ser localizada cuando los complejos se depositan en lostejidos cerca del sitio de entrada del Ag.

• Si se forman en sangre se puede formar una reacción en cadalugar que se depositen. Esto se observa en particular sobre lasparedes de los vasos sanguíneos, en las membranas sinoviales,membrana basal glomerular y el plexo coriodeo.

• El depósito de los complejos inicia una reacción queresulta en el reclutamiento de neutrófilos que liberan susgránulos lesionando al tejido.

• Estos inmunocomplejos activan moléculas del sistema delcomplemento. Estos productos, C3a y C5a sonanafilatoxinas que producen la degranulación demastocitos aumentando la permeabilidad vascular.

• C3a C5a y C5b67 también son quimiotácticos para losneutrófilos.

• Los complejos de mayor tamaño se localizan generalmenteen vasos sanguíneos o glomérulos renales.

• Los de menor tamaño pueden albergarse en el subepitelio

• El componente C3b actúa como opsonina, losneutrófilos se unen por medio del receptor delcomplemento tipo I, como el complejo estádepositado sobre la superficie de la membranabasal, se impide la fagocitosis, y el tejido es dañadopor la liberación de enzimas líticas por los fallidosintentos del neutrófilo de ingerir los complejos.

• La activación del complemento induce la agregaciónplaquetaria y factores de coagulación haciendoposible la formación de microtrombos.

Las reacciones de Arthus intrapulmonares inducidas por esporas bacterianas,hongos o proteínas fecales secas pueden producir neumonitis o alveolitis

Reacciones localizadas (reacción de Arthus).

La activación del complementoiniciada por inmunocomplejos (víaclásica) produce intermediarios delcomplemento que: 1) median ladegranulación de mastocitos, 2)ejercen atracción quimiotáctica deneutrófilos y 3) estimula liberación deenzimas líticas de los neutrófilos queintentan fagocitar inmunocomplejoscubiertos con C3b.

Reacciones generalizadas

• Cuando se forman complejos circulantes y el Ages excesivo, los complejos que se forman sonpequeños, siendo difíciles de depurarproduciendo la reacción de hipersensibilidad endistintos sitios.

• Este tipo de hipersensibilidades se ha observadodespués de la administración de antitoxinas consuero extraño. El receptor genera Ac’s específicosVS proteínas del suero extraño.

• Generalmente, días o semanas después de la exposición a estos Ag’s el individuo manifiesta los signos de la “enfermedad del suero”.• Fiebre

• Debilidad

• Vasculitis generalizada (erupciones) con edema y eritema.

• Linfadenopatía

• Artrítis

• Glomerulonefritis

• En general, se acumulan en tejidos en los que ocurre filtración del plasma (riñón, arterias, túnicas sinoviales articulares)

• La formación de inmunocomplejos circulantescontribuye a la patogénesis de diversos trastornosdistintos a la “enfermedad del suero”.

• Enfermedades autoinmuneso Lupus eritematoso sistémicoo Artritis reumatoideo Síndrome de Goodpasture

• Reacciones farmacológicaso Alergias a penicilina y sulfonamidas

• Enfermedades infecciosaso Glomerulonefitis posestreptocócicao Meningitiso Hepatitiso Mononucleosiso Paludismoo Tripanosomiasis

Hipersensibilidad tipo IV o tardía (DTH)

• Cuando algunas subpoblaciones de células THactivadas secretan citocinas al encontrarse con algunos Ag, esto induce una reacción inflamatoria localizada.

• Se caracteriza por una gran entrada de células inflamatorias inespecíficas (macrófagos) al sitio.

• Descrita en 1980 por Koch en los individuos infectados por Mycobacterium tuberculosis, Reacción de Tuberculina.

• En algunos casos estas reacciones producenlesión tisular extensa y son patológicas por símismas, en muchos otros la lesión es limitada y lareacción desempeña un papel importante en ladefensa VS agentes patógenos intracelulares y Agde contacto.

• Los macrófagos son los componentes principalesde los infiltrados que rodean los sitios deinflamación.

a) Sensibilización despuésdel contacto inicial con elAg, Las células TH proliferany se diferencian a TH 1.Secreta citocinas .b) La exposiciónsubsecuente de TH 1sensibilizadas al Ag, estascélulas secretan diversascitocinas y quimiocinas,factores que atraen yactivan macrófagos.

Fases de la hipersensibilidad del tipo IV

• Fase inicial, Las células TH son activadas yexpandidas de manera clonal por el antígenopresentado junto con la molécula de MHC clase IIen una CPA.

• En general las Células T que se activan son CD4,sobre todo el tipo TH1, pero puede haber casos enlos que CD8 también induzca esta reacción.

• Fase efectora, las células TH1 secretan citocinasque reclutan y activan macrófagos, en general estareacción llega a su máximo en 48 a 72 hrsposterior al contacto, reflejando el tiemporequerido para que las citocinas induzcan elingreso de macrófagos al sitio.

• Estas citocinas inducen la adhesión de losmonocitos en las células endoteliales y sumigración a los tejidos, los monocitos sediferencian a macrófagos activados, los quemuestran niveles elevados de fagocitosis ycitotoxicidad.

• En genera el patógeno es eliminado sin que ocurra unalesión importante, en algunos casos, si el Ag no se eliminafácilmente ésta reacción se vuelve autodestructivaconvirtiéndose en una lesión granulomatosa.

• El granuloma se desarrolla cuando la activación continuade los macrófagos los induce a que se adhieran entre sí, sefusionan y forman las células gigantes multinucleadas,estas desplazan las células tisulares normales, formannódulos palpables, que liberan enzimas líticasocasionando daño vascular y necrosis extensa

Citocinas• TH1 produce citocinas que atraen y activan macrófagos al sitio

de infección.• La IL-3 y el GM-CSF inducen hematopoyesis de granulocitos y

monocitos.• INF-γ y FNT-β actúan en células endoteliales facilitando la

extravasación de monocitos y otras células inespecíficas,también activan a macrófagos.

• Los monocitos que se convierten en macrófagos lasquimiocinas la MCP-1/CCL2 los atraen al sitio de reacción

• El factor inhibidor de migración (MIF) evita que macrófagos sevayan del sitio de reacción

• Los macrófagos activados median la activación de células TH1secretando IL-12.

• IL-18 funciona con IL-12 induce mayor cantidad de INF-γ

• La reacción de hipersensibilidad tardía seidentifica con una prueba cutánea.

• La dermatitis por contacto es unainmunorreacción de este tipo; casi todas lassustancias que la provocan son moléculaspequeñas que forman complejos en proteínas dela piel, estos se internan en CPA de piel, seprocesan y presentan con una molécula del MHCclase II, lo que activa las TH1 sensibilizadas