pti + tratament

11

PURPURA PURPURA TROMBOCITOPENICATROMBOCITOPENICA

Conferenţiar Dr. Adriana ColiţăConferenţiar Dr. Adriana Coliţă

22

PURPURA TROMBOCITOPENICAPURPURA TROMBOCITOPENICA

SINDROM HEMORAGICSINDROM HEMORAGICSINDROM HEMORAGICSINDROM HEMORAGIC TR. < 150.000/mmcTR. < 150.000/mmc TR. < 150.000/mmcTR. < 150.000/mmc

““PURPURA”PURPURA”““PURPURA”PURPURA”

TR. < 50.000/mmcTR. < 50.000/mmc

TR. < 30.000/mmcTR. < 30.000/mmc

TR. < 50.000/mmcTR. < 50.000/mmc

TR. < 30.000/mmcTR. < 30.000/mmc

TR. > 50.000/mmcTR. > 50.000/mmc

++

Alte anomalii aleAlte anomalii ale

hemostazei hemostazei

TR. > 50.000/mmcTR. > 50.000/mmc

++

Alte anomalii aleAlte anomalii ale

hemostazei hemostazei

33

ASPECTE CLINICE IN RAPORT CU GRADUL TROMBOCITOPENIEI

Nr. trombocite / mmcNr. trombocite / mmc Manifestari hemoragiceManifestari hemoragice

> 100.000 > 100.000

50.000 – 100.00050.000 – 100.000

AbsenteAbsente

Dupa traume sau dupa Dupa traume sau dupa interventii chirurgicaleinterventii chirurgicale

30.000 – 50. 000 30.000 – 50. 000

< 30.000< 30.000

< 10.000 < 10.000

Dupa traume minoreDupa traume minore

Sangerari spontane – rareoriSangerari spontane – rareori

Sangerari spontaneSangerari spontane – frecvent – frecvent

Risc crescut de sangerari severeRisc crescut de sangerari severe

( SNC )( SNC )

44

PURPURA EXTRAVAZARE DE HEMATII

“USCATA” “UMEDA”

Localizare

Piele Mucoase

EpistaxisGingivoragiiBule hemoragice bucaleMetroragiiHDSHematurii

Petesii Echimoze

PURPURA

! HEMORAGIE SNC

66

TROMBOCITE < 150.000 / mmcTROMBOCITE < 150.000 / mmc

• Repetarea numaratorii tr.

• Frotiul de sange recoltat fara anticoagulant

• False trombocitopenii

EDTA aglutinare plachetara

77

PSEUDOTROMBOCITOPENII

• 0.09 – 0.21 %• Cauze: - aglutinare in vitro ( recoltare pe EDTA ) - atasare pe leucocite ( Sg, MO ) cu formare de rozete ( “satelitism” )

Aglutinarea: - creste cu timpul scurs pana la intinderea frotiului ( e max. la 90o ) - la to < 37o ( max. intre 22 si 4oC) ( “aglutinine” plachetare la rece ) - Mecanisme : 1. Atc. naturali “inocenti” ( IgG, IgA sau IgM ) care

recunosc epitopi expusi in prezenta EDTA : = pe complexul GPIIbIIIa 2. Asociere cu Atc. anticardiolipinici. Satelitismul:

- semnificatie clinica neprecizata - asociere mai frecventa cu B.A.I.

99

TROMBOCITOPENII

1. TULBURARE DE PRODUCTIE - MK din MO : - Aplazie medulara - Inlocuire ( LA, LM, MIELOM, CANCERE, FIBROZA ) - Toxice - Infectii virale - Trombocitopenii congenitale - Trombocitopoieza “inefectiva”: - Deficit B12, acid folic - Sindroame mielodisplazice 2. TULBURARE DE DISTRIBUTIE - Splenomegalie congestiva infiltrativa

3. TULBURARE DE DISTRUCTIE - Imuna: - Autoimuna ( PTI idiopatica si secundara ) - Indusa de medicamente - Alloimuna : post – transfuzionala feto – materna - Neimuna: - CID - PTT / SHU - vasculite - proteze valvulare

4. PIERDERI NEINLOCUITE

1010

TROMBOCITOPENII

Trombocitopenia asociata cu transfuziile masive ( dilutionala )

• dupa administrare de ME • se coreleaza cu nr. de unitati de ME administrate in sangerari masive, in 24 h ex. : 10 – 15 U. ME Tr 47.000 – 100.000 / mmc ~ 20 U. ME Tr 25.000 – 61.000 / mmc• Mecanisme posibile: - pierdere neinlocuita de Tr. - CID ( ? )• Prevenire: administrare de MT daca nr. unitati de ME > 12 in 24 ore.

1111

TROMBOCITE

SPLENOMEGALIESPLENOMEGALIESPLENOMEGALIESPLENOMEGALIE SPLINA NORMALASPLINA NORMALASPLINA NORMALASPLINA NORMALA

M.O.M.O.

ANORMALAANORMALA

M.O.M.O.

ANORMALAANORMALAM.O.M.O.

NORMALANORMALA

M.O.M.O.

NORMALANORMALAM.O.M.O.

NORMALANORMALA

M.O.M.O.

NORMALANORMALAM.O.M.O.

ANORMALAANORMALA

M.O.M.O.

ANORMALAANORMALA

SECHESTRARESECHESTRARE

CRESCUTACRESCUTA

SECHESTRARESECHESTRARE

CRESCUTACRESCUTA

SPLENOMEGALIECONGESTIVA

CIROZA HEPATICATEZAURISMOZETUMORA

BOLIHEMATOLOGICE

LEUCEMIILIMFOAMEMIELOFIBROZA

BOLIHEMATOLOGICE

ANEMIE APLASTICAANEMII REFRACTAREPRELEUCEMIIMETASTAZE CANCER

TULBURARITULBURARI

COMPLEXECOMPLEXE

TULBURARITULBURARI

COMPLEXECOMPLEXETULBURARETULBURARE

PRODUCTIEPRODUCTIE

TULBURARETULBURARE

PRODUCTIEPRODUCTIEDISTRUCTIEDISTRUCTIE

CRESCUTACRESCUTA

DISTRUCTIEDISTRUCTIE

CRESCUTACRESCUTA

IMUNAIDIOPATICALLOANTICORPIMEDICAMENT

NEIMUNACIDPTT / SHUVASCULITE

1212

Trombocitopenie detectata de analizor automat

Confirmarea prin evaluarea frotiului de sange ( excluderea pseudotrombocitopeniei )

Exista cauza evidenta pt. trombocitopenie ?( chimioterapie / radioterapie recenta, splenomegalie, hemodilutie )

DA M.O.( MK )

NU

MK = Infiltrare M.O.Aplazie

MK = N sau

Alte elemente ale M.O.

Normale

Distructie de Tr. in periferieSe exclude CID, PTT, LES, medicamente

Anormale

Evaluare pt. boalahematologica primara

Wintrob` s Clinical Hematol., 2005

1313

1. NUMAR SCAZUT DE TROMBOCITE IN SANGE

2. NUMAR CRESCUT DE MK IN MADUVA OSOASA

3. SCURTAREA DURATEI DE VIATA A TROMBOCITELOR

4. PATOGENIE IMUNA.

SINDROMUL DE PURPURA TROMBOCITOPENICA IMUNOLOGICA

1414

PURPURELE TROMBOCITOPENICE AUTOIMUNE

I. PRIMARE ( IDIOPATICE ) : - ACUTE - CRONICE

II. SECUNDARE asociate cu :

a ) Alte boli autoimune : - AHAI ( S. Evan’s) - LES - Poliartrita reumatoida - Tiroidite

b) Boli limfoproliferative : - LLC - Limfoame

c) Infectii : - HIV - EBV

1515

Cauze de trombocitopenie mediata imunCauze de trombocitopenie mediata imun

PrimaraPrimara– Purpura trombocitopenica autoimuna idiopatica Purpura trombocitopenica autoimuna idiopatica

(acuta/cronica)(acuta/cronica)

Secundara Secundara – Boala autoimuna: LES, SAFL, HAI, tiroidita autoimunaBoala autoimuna: LES, SAFL, HAI, tiroidita autoimuna– Boli limfoproliferative: LLC, BH, LNH, LGLBoli limfoproliferative: LLC, BH, LNH, LGL– Infectii: HIV, helicobacter pyloriInfectii: HIV, helicobacter pylori– Sindrom mielodisplazicSindrom mielodisplazic– Agamaglobulinemie, hipogamaglobulinemie, deficit de IgAAgamaglobulinemie, hipogamaglobulinemie, deficit de IgA– Medicamente: chinidina, aur, heparina, penicilina, Medicamente: chinidina, aur, heparina, penicilina,

penicilinamida, penicilinamida, -metildopa, sulfamethoxazol-metildopa, sulfamethoxazol

1616

FIZIOPATOLOGIA PTI ( Bithell T.S., 1993 )

COMPLEXE Atg. – Atc. ANTICORPI ANTITROMBOCITARI

“SENSIBILIZAREA”

TROMBOCITELOR

ACCELERAREA

SECHESTRARII

SI DISTRUGERII Tr.

ACCELERAREA

PRODUCTIEI

COMPENSATORII DE Tr.

HIPERPLAZIE

MEGAKARIOCITARA

LEZAREA

MEGAKARIOCITELOR

PRODUCTIE DE Tr.

AFECTAREA

FUNCTIEI

TROMBOCITARE

TROMBOCITOPENIE TULBURAREA

HEMOSTAZEI

?

1717

P.T.I.

+ / - ALTA BOALA PTI

DURATA BOLII PTICRONIC

COPII

VARSTA PTI

SECUNDAR

ACUT

ADULTI

> 6 LUNI; Tr. < 150.000 / MMC

PRIMAR / IDIOPATIC

1818

P.T.I. ACUTA (TROMBOCITOPENIA POSTINFECTIOASA)

• DEBUT BRUTAL (Trombopenie severa)• ISTORIC RECENT DE INFECTIE VIRALA ( Rubeola, Varicela, VEB)• EVOLUTIE AUTOLIMITATA – recuperara spontana

- 2 / 3 dintre trombopenii; ~ 90% dintre trombopeniile la copil- varsta : 2 – 5 ani; B / F = 1- incidenta : sezonul rece- patogenie : CIC Adsorbtie de Atg. virale pe Tr. Auto.Atc ( PTI cr. )- caracteristic : sangerari grave ( instalate in ore ) bule hemoragice pe mucoasa bucala splina palpabila ( ~ 10% cazuri ) infectii virale vaccinari

Tr. < 20.000 / mmc Durata de viata a Tr. scazuta ( ore ) IgG asociate cu Tr. ( CIC, Atc. ) Recuperare : saptamani – pana la 6 luni ( 90% cazuri )

> 6 l - 12 l PTI cr.

- tratament : CS; MT IgG i.v.

2020

P.T.I. CRONICA ( P.T.I. AUTOIMUNA )

- Cea mai frecventa boala hematologica nemaligna

- Boala adultului tanar ( 20 – 40 ani )

- B : F = 1 / 3

- Debut insidios

- Evolutie cronica, autointretinuta evolutie in timp spre alte boli autoimune

- Complicatii : hemoragii severe care ameninta viata

- Caracteristic : lung istoric de sangerari usoare sau moderate evolutie fluctuanta cazuri descoperite intamplator nr. Tr. > 30.000 – 100.000 / mmc remisiunea spontana : rara risc crescut de sangerari la nivelul SNC.

2121

DATE DE LABORATOR

• Nr. Trombocite scazut < 20.000 / mmc = PTI ac. > 30.000 – 80.000 / mmc = PTI cr.• Anizocitoza trombocitara MACROTROMBOCITE = Tr. tinere ( productie accelerata ca raspuns la distructie accelerata )

Ø 3 – 4 µVTM

• Nr. Eritrocite scazut - anemie normocitara post sangerare - anemie hipocroma feripriva ( PTI cr. ) - AHAI ( Sdr. Evan`s )• Nr. Leucocite : N sau crescut FL : N deviere la stanga ( sangerari ) Eozinofile crescute ( copii ) Limfocite crescute la copii, asemanatoare celor din Mo Inf.• MO : MK crescute, forme tinere, bazofile• TESTE DE HEMOSTAZA

• Atc. anti-trombocitari ( Tirc. , T. Karpatkin, Capture P )

TS RL + TPS RC TH PTTK, TQ, Fibrinogen : N

2222

TESTE PENTRU ANTICORPI ANTITROMBOCITARI

TESTE DE FAZA 1

TESTE DE FAZA 2 - a

TESTE DE FAZA 3 - a

( ser pacient + trombocite de control )

Agregare, aglutinare a Tr.

Reactii de eliberare din granule

Trombocitoliza

IgG asociata TR ( IgG. ATR )

IgG totale sau ale suprafetei TR

Sensibilitate scazuta Sensibilitate scazuta NespecificeNespecificeFara valoare diagnosticaFara valoare diagnostica

IgG. ATR : trombocitopenii imune si nonimune la persoane sanatoase

Sensibilitate 90%Sensibilitate 90%Specificitate Specificitate (nivelul Ig plamatice influenteaza cantitatea de (nivelul Ig plamatice influenteaza cantitatea de IgG. ATR)Nu pot diferentia trombocitopeniile imune de cele nonimune

Atc. specifici GP trombocitare;Immunobloting;Immunoprecipitation;

GP immobilisation assay

Sensibilitate scazuta Sensibilitate scazuta SpecificitateSpecificitateNu sunt utile pentru screeningNu sunt utile pentru screening

2424

CRITERIILE DE DIAGNOSTIC – PURPURA TROMBOCITOPENICA AUTOIMUNA

1. SANGERARI CUTANATE SI MUCOASE

2. ABSENTA SPLENOMEGALIEI3. ABSENTA UNOR AFECTIUNI CARE

PRODUC TROMBOCITOPENIE

4. TROMBOCITOPENIE CU NUMAR CRESCUT DE MEGATROMBOCITE5. MK NORMALE SAU CRESCUTE IN MADUVA OSOASA6. SUPRAVIETUIRE INTRAVASCULARA

SCURTATA A TROMBOCITELOR7. NIVELE CRESCUTE DE ANTICORPI

ANTITROMBOCITARI.

CRITERII CLINICE CRITERII DE LABORATORCRITERII CLINICE

2525

DIAGNOSTICUL PTI SE FACE IN ETAPE SUCCESIVE

1. Trombocitopenie cu numar normal sau crescut de megakariocite in M.O.

2. Excluderea trombocitopeniilor prin tulburare de distributie, prin pierderi si prin distructie neimunologica

3. Excluderea trombocitopeniilor imune secundare ( LED, boli limfoproliferative, boli ale tiroidei … )

Stabilirea formei : acuta / cronica criterii timp : 6 luni la adult 12 luni la copii.

2626

CARACTERISTICI PTI LA COPII SI LA ADULT

• F = B• DEBUT BRUTAL• PRODROM INFECTIOS• > 80 % DIN CAZURI = FORME ACUTE

COPII ADULTI

• F > B• DEBUT INSIDIOS• ABSENTA PRODROM INFECTIOS• MAJORITATEA CAZURILOR = FORME CRONICE ( Nr. Tr. <

150.000 / mmc PESTE 6 LUNI )• FORME SECUNDARE FRECVENTE

2727

DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL AL P.T.I.

( George J.N. si col., 1994 )

Numar fals scazut de trombocite

- Aglutinarea “in vitro” a trombocitelor produsa de aglutinine dependente de EDTA sau de aglutinine la rece

- Trombocite gigante

Cauze obisnuite de trombocitopenie

- Sarcina ( trombocitopenie gestationala, preeclampsie )

- Trombocitopenie indusa de medicamente ( heparina, chinina, chinidina, sulfonamide )

- Hipersplenism asociat cu boala cronica de ficat

Alte cauze de trombocitopenie care pot duce la confuzii cu PTI

- Mielodisplazia

- Trombocitopenii congenitale

- PTT si SHU

- CID

Trombocitopenii asociate cu alte boli

- Boli autoimune ( LES )

- Boli limfoproliferative ( LLC, LNH )

2828

TROMBOCITE < 100.000TROMBOCITE < 100.000

EVALUARE FROTIU SANGEEVALUARE FROTIU SANGE

TROMBOCITOPENIE VERIFICATA TROMBOCITOPENIE VERIFICATA

TESTE TRIAJ HEMOSTAZA TESTE TRIAJ HEMOSTAZA

TROMBOCITOPENIE FALSATROMBOCITOPENIE FALSATROMBOCITOPENIE FALSATROMBOCITOPENIE FALSA

MODIFICARI ALE

TROMBOCITULUI

MODIFICARI ALE

TROMBOCITULUI

M.O.M.O.MK. N sau MK. N sau

ASPECTUL CLINICASPECTUL CLINIC

DEBUT INSIDIOS +/ - SANGERARE

DEBUT INSIDIOS +/ - SANGERARE SANGERARE ACUTA SANGERARE ACUTA

FACTORI DE COAGULAREFACTORI DE COAGULARE FACTORI DE COAGULAREFACTORI DE COAGULARE TS , FRAGILITATE CAPILARATS , FRAGILITATE CAPILARA

TCPTCP

RCRC

TS , FRAGILITATE CAPILARATS , FRAGILITATE CAPILARA

TCPTCP

RCRC

MK . MK . MK . MK .

BOALA DE FICATCID

HIPOPLAZIE MEDULARAINFILTRATIE MEDULARA

PTI ac. ; Sepsis; PTTPTI medicamentoasaP. post – transfuzionala transfuzii

masive

PTI cr. ; Infectie HIV; CID cr. ; HipersplenismBoli de colagen.

3131

2005

Cines

3232

PTI la adult – PTI la adult – Tratamentul iniţialTratamentul iniţialPTI la adult – PTI la adult – Tratamentul iniţialTratamentul iniţial Puţine studii randomizate Traramentul trebuie decis pentru fiecare pacient în parte Scop = oprirea sângerării

creşterea nr. de Tr. la nivel de siguranţă pt. hemostază prevenirea apariţiei de noi sângerări prevenirea “cronicizării” bolii

Pacienţii cu nr. Tr. > 30.000/L nu necesită tratament decât dacă sunt supuşi unorproceduri medicale care induc sângerări

Numărul “sigur” de trombocite după Ghidul Britanic pentru tratamentul PTI:Dentist ≥ 10x109/LExtracţii ≥ 30x109/LChirurgie minoră ≥ 50x109/LChirurgie majoră ≥ 80x109/LNaştere pe cale vaginală > 50x109/L* (coagularea este normală)Cezariană şi anestezie rahidiană epidurală > 80x109/L*

(dacă testele de coagulare sunt normale)

Puţine studii randomizate Traramentul trebuie decis pentru fiecare pacient în parte Scop = oprirea sângerării





Guidelines for the investigation and management of idiopathic thrombocytopenia purpura in adults, children and in pregnancy – Brit J Haematol, 2003, 120, 574-596)Guidelines for the investigation and management of idiopathic thrombocytopenia purpura in adults, children and in pregnancy – Brit J Haematol, 2003, 120, 574-596)

3333

Prezentare: PTI acut ? PTI cronic ?

3434

SSpitalizarepitalizare si masuri generale si masuri generaleSSpitalizarepitalizare si masuri generale si masuri generale

Indicatii de spitalizare: Sângerări severe ale mucoaselor (“purpura umedă”), tegumentelor, hemoragii interne (g.i., hematurii) Tr 10.000/µL - < 20.000/µL Istoric de sângerări severe Lipsă de complianţă a bolnavului Prezenţa de factori predispozanţi la infecţie Complicaţii ale terapieiMăsuri generale

Oprirea oricărei medicaţii care inteferă cu funcţia TRControlul TAMinimalizarea riscului de traumatismeTratamente cu efect local asupra sângerării:

- ac. epsilon aminocaproic pentru epistaxis- progesteron pentru sângerări genitale




3636

Masa trombocitară (MT)Masa trombocitară (MT)Masa trombocitară (MT)Masa trombocitară (MT)

1 u MT de la un donator luat la întâmplare creşte nr. Tr. cu 12.000/L1 u MT de la un donator luat la întâmplare creşte nr. Tr. cu 12.000/L

pentru o hemostază eficientă (Tr > 50.000/L)sunt necesare 4 unităţi de MT /m2

la un adult cu 1,5 - 2 m2 sunt necesare 6-8 unităţi MT



Evaluarea eficienţei: numărarea Tr. la 1 oră (arată prezenţa Tr. în circulaţie) numărarea Tr. la 20 ore (arată supravieţuirea Tr. transfuzate

~ 65% din nr. Tr. prezente în prima oră)



În cazul administrărilor pe termen lung: recoltarea prin afereză de la un donator unic

(reduce riscul alloimunizării)



3737

Terapia presplenectomie a PTI la adultTerapia presplenectomie a PTI la adultTerapia presplenectomie a PTI la adultTerapia presplenectomie a PTI la adult

(Cines & Bussel, Blood, 2001,106, 2244-2251)

3838

““Terapia de primă linie”Terapia de primă linie”Corticosteroizii –Corticosteroizii – Doze standardDoze standard


Scad producţia de anticorpi Inhibă funcţia macrofagelor (“splenectomie chimică”) Acţiune asupra peretelui capilar Cresc producţia de trombocite


Prednison Doza standard iniţială: 0,25 – 1,5 mg/kg/zi Răspuns imediat: 1-4 săpt. 70% din pacienţi răspund cu o creştere a nr.de Tr. > 50.000/L Remisiune completă continuă: 10-30% din cazuri Remisiune parţială cu tratament de întreţinere: 10-20% din cazuri Recădere la reducerea dozei sau oprirea tratamentului Tratament de întreţinere: Doză < 10 mg/zi Efecte adverse: hipertensiune, hiperglicemie, ulcer duodenal, hipopotasemie,

retenţie de apă şi sare, miopatie, osteoporoză, cataractă, infecţii, psihoză

Pacienţii care nu răspun la Prednison sau necesită doză mare pentru a menţine un număr hemostatic de Tr. au indicaţie de splenectomie

sau alte terapii medicale (Rituximab)





3939

Tratament iniţial cu doze mari deTratament iniţial cu doze mari de DexametazonăDexametazonăTratament iniţial cu doze mari deTratament iniţial cu doze mari de DexametazonăDexametazonă

Studiu pe 125 cazuri consecutive de PTI nou diagnosticaţi Criteriu de includere: Tr. < 20.000/L sau < 50.000/L + sângerări Schema de tratament:

Dexametazonă 40 mg/zi p.o. X 4 zile Răspuns bun imediat:

creşterea Tr. > 30.000/L şinumăr de Tr. > 50.000/L în ziua a 10-a de la începerea tratamentului

şi oprirea sângerării Răspuns susţinut:

Tr. > 50.000/L la 6 luni de la începerea tratamentului Rezultate:

85% răspunsuri bune imediatedin care 80% din pacienţi au avut Tr. ≥ 100.000/L în

ziua 10 50% dintre cei cu răspuns bun imediat, au avut un răspuns susţinut

la 6 lunirecăderile s-au produs la cei cu Tr. < 90.000/L în ziua a 10-a

Concluzii:Tratamentul cu Dexametazonă în doză mare identifică pacienţii cu răspuns la corticosteroizi (~30%) Cura scurtă evită efectele secundare ale terapiei pe termen lung










(Cheng & col., NEJM, 2003, 349, 831)

4040(Cheng J & col., NEJM, 2003, 349, 831-6)

4141

Blocarea sistemului monocito/macrofagic cu Blocarea sistemului monocito/macrofagic cu doze mari dedoze mari de IgG ivIgG iv


IgG polivalente cu administrare iv Introdus în terapie în 1981 PTI acută la copil Mecanism de acţiune:

Blocarea receptorilor Fc pe macrofageSupresia producţiei de anticorpi antitrombocitariModulare răspun imun prin anticorpi antiidiotip care se leagă la anticorpi

antitromb.Împiedică clearance-ul Tr. invelite de IgG prin activarea inhibitorului recept.Fc

R IIb Răspuns:

La 75-80% din cazuri Tr. cresc în 48 ore > 50.000/L şi în 60% dincazuri cresc peste 100.000/L în ziua a 7-a

Efect 2-4 săpt.Necesită repetarea perfuziei la 7-21 zile

Doză:1 g /kg/corp iv (perfuzie) x 2-3 zile0,400 mg/kg corp iv x 5 zile

Toxicitate: Cefalee, rash, febră, rar meningită aseptică, hemoliză, tromboze, insuf. renală, Indicaţii: reacţii anafilactice, (deficit IgA)

Agent ideal în urgenţe care ameninţă viaţaPregătire pentru splenectomiePregătire pentru investigaţii invazive sau intervenţii chirurgicaleÎn sarcină pentru a evita agenţii teratogeni şi înainte de naştereÎngrijirea cronică a pacienţilor cu PTI-R severÎn aşteptarea răspunsului la agenţi cu acţiune lentă




R IIb Răspuns:






4242

Anti DAnti D: Globuline imune Rho ( D ) iv: Globuline imune Rho ( D ) ivAnti DAnti D: Globuline imune Rho ( D ) iv: Globuline imune Rho ( D ) iv

Mecanism de acţiune: Blocare sistem macrofagic de către eritrocitele sensibilizate de IgGModulare sistem imun

Doză:50 g - 75g/kg iv. în 5 minute

Răspuns:Creşterea Tr. (> 20.000/l) la 80% din pacienţii RhD (+) adulţi cu PTICreşterea Tr. se produce în 7 zile de tratament şi persistă la 50% din cazuri

peste 21 zile şi la 30% peste 30 zile(Scaradavou A & col., Semin Hemat, 2000, 37, 42-44)

Ineficient la pacienţii RhD (-) şi la splenectomizaţi Toxicitate:

Anemie hemolitică cu scădere cu 1 g/dL a Hb; rar (<1%), hemoliză iv. severă Indicaţii:

Aceleaşi ca la IgG iv. dar mai ieftin şi mai uşor de administratTrombocitopenie la infectaţii HIVSe poate substitui Prednisonului la pacienţii RhD (+) cu test antiglobulinic negativ care sunt intoleranţi la sau au contraindicaţii la corticosteroizi








4343

Diferenţa între imunoglobulinele de administrare intravenoasăDiferenţa între imunoglobulinele de administrare intravenoasă(IG iv) şi anti-D(IG iv) şi anti-D în PTIîn PTI


IG iv.IG iv. Anti-D iv.Anti-D iv.

Răspuns la pacienţii cu Rh (-)Răspuns la pacienţii cu Rh (-) ++ --

Răspuns la splenectomizaţiRăspuns la splenectomizaţi ++ --

Rata creşterii trombocitelor Rata creşterii trombocitelor IG iv. 1 g/kg IG iv. 1 g/kg 50 50 g/kgg/kg

RepedeRepede24 ore24 ore

LentLent72 ore72 ore

Efect la pacienţi HIV+Efect la pacienţi HIV+ -- ++

Creştere de Creştere de duratădurată a Tr. a Tr. NuNu DaDa

Receptor Fc implicat în efectul acutReceptor Fc implicat în efectul acut FcR II bFcR II b FcR IIIFcR III

4545

PTI persistentPTI persistentPTI persistentPTI persistent

Scopul: menţinerea numărului de Tr. la nivel de siguranţă (20-30.000/µL)

fără sângerări Doze mici de Prednison ( 10 mg/zi) Perfuzii intermitente cu anti-D pentru a menţine trombocitele la 30.000/µL

răspuns la 20-30% din cazuri cu amânarea sau chiar evitarea splenectomiei) Anti CD20 (Rituximab): 375 mg/m2 sapt x 4 Danazol: 10-15 mg/zi p.o.

Tratamentul medical menţinut 3-12 luni după diagnostic Decizie de splenectomie pentru cei care:

- nu au răspuns favorabil- au intoleranţă pentru terapie






Două opţiuni terapeutice:A. Tratament medicalB. Splenectomie

A. A. Tratamentul Tratamentul medicalmedicalA. A. Tratamentul Tratamentul medicalmedical

4646

Tratament standard de “primă linie” sau de “a doua linie” Recomandări:

- boală severă cu imposibilitate de a menţine Tr. la un nivel de siguranţă- efecte secundare severe ale terapiei anterioare- îngrijirea medicală devine prea împovărătoare pentru bolnav- preferinţa bolnavului

Alegerea momentului splenectomei:Cines DB & Bussel JB (Blood, 2005, 106, 2244)Recomandă splenectomia la 3 – 6 luni (dacă > 10 mg/zi de Prednison

suntnecesare pentru a menţine nr. de Tr. > 30.000 /µL

Perioade mai lungi (>12 luni) sub tratament de menţinere (doze mici dePrednison, anti-D – perfuzii intermitente(Cooper N, Blood, 2002, 99, 1922) – subset de pacienţi care prezintă remisiuni tardive fără splenectomie






B. SplenectomiaB. SplenectomiaB. SplenectomiaB. Splenectomia

4747

Răspunsul la splenectomie75% - 80% remisiuni complete fără terapie

Recăderi: 25% - 40% într-un interval peste 5-10 ani Factori de predicţie ai răspunsului la splenectomie:

Nu răspund → pacienţi refractari total la multiple forme de tratament,pacienţii în vârstă şi cei cu sechestrare hepatică a trombocitelor autologemarcate cu Indiu

Un răspuns bun la IgG iv. se corelează cu răspunsul bun la splenectomie;nr. de Tr. > 500.000/µL în ziua a 7-a – 10-a se corelează cu procent crescutde remisiuni complete

Mortalitatea: 1% (splenectomie prin laparotomie) şi 0,2% (splenectomie laparoscopică) Complicaţii imediate 12% (splenectomie prin laparotomie) şi 9,6% (splenectomie

laparoscopică)






laparoscopică) Complicaţii care apar după ani: septicemii bacteriene fulminante (< 1% la adult),

atac ischemic cerebral, infarct miocardic, hipertensiune pulmonară Prevenirea infecţiilor post splenectomie:

- vaccinare profilactică antipneumococică, anti H. influenzae, anti-meningococică cu cel puţin 2 săptămâni înainte de splenectomie- vaccinare anuală, antigripală- profilaxie cu antibiotice (phenoxy-methylpenicilină, eritromicină) per os- revaccinare antipneumococică la 5 ani- antibiotic intravenos de urgenţă în cazul oricărei boli sistemice cu febră > 380Cpână când infecţia bacteriană poate fi exclusă

Complicaţii care apar după ani: septicemii bacteriene fulminante (< 1% la adult),atac ischemic cerebral, infarct miocardic, hipertensiune pulmonară

Prevenirea infecţiilor post splenectomie:- vaccinare profilactică antipneumococică, anti H. influenzae, anti-meningococică cu cel puţin 2 săptămâni înainte de splenectomie- vaccinare anuală, antigripală- profilaxie cu antibiotice (phenoxy-methylpenicilină, eritromicină) per os- revaccinare antipneumococică la 5 ani- antibiotic intravenos de urgenţă în cazul oricărei boli sistemice cu febră > 380Cpână când infecţia bacteriană poate fi exclusă

5050

2005

Cines

5151

PTI la adult – PTI la adult – Tratamentul iniţialTratamentul iniţialPTI la adult – PTI la adult – Tratamentul iniţialTratamentul iniţial Puţine studii randomizate Traramentul trebuie decis pentru fiecare pacient în parte Scop = oprirea sângerării





Puţine studii randomizate Traramentul trebuie decis pentru fiecare pacient în parte Scop = oprirea sângerării





Guidelines for the investigation and management of idiopathic thrombocytopenia purpura in adults, children and in pregnancy – Brit J Haematol, 2003, 120, 574-596)Guidelines for the investigation and management of idiopathic thrombocytopenia purpura in adults, children and in pregnancy – Brit J Haematol, 2003, 120, 574-596)

5252

Prezentare: PTI acut ? PTI cronic ?

5353

SSpitalizarepitalizare si masuri generale si masuri generaleSSpitalizarepitalizare si masuri generale si masuri generale







5555

Masa trombocitară (MT)Masa trombocitară (MT)Masa trombocitară (MT)Masa trombocitară (MT)

1 u MT de la un donator luat la întâmplare creşte nr. Tr. cu 12.000/L1 u MT de la un donator luat la întâmplare creşte nr. Tr. cu 12.000/L













5656

Terapia presplenectomie a PTI la adultTerapia presplenectomie a PTI la adultTerapia presplenectomie a PTI la adultTerapia presplenectomie a PTI la adult


5757













5858

Tratament iniţial cu doze mari deTratament iniţial cu doze mari de DexametazonăDexametazonăTratament iniţial cu doze mari deTratament iniţial cu doze mari de DexametazonăDexametazonă



















(Cheng & col., NEJM, 2003, 349, 831)

5959(Cheng J & col., NEJM, 2003, 349, 831-6)

6060






R IIb Răspuns:









R IIb Răspuns:






6161

Anti DAnti D: Globuline imune Rho ( D ) iv: Globuline imune Rho ( D ) ivAnti DAnti D: Globuline imune Rho ( D ) iv: Globuline imune Rho ( D ) iv















6262



IG iv.IG iv. Anti-D iv.Anti-D iv.

Răspuns la pacienţii cu Rh (-)Răspuns la pacienţii cu Rh (-) ++ --

Răspuns la splenectomizaţiRăspuns la splenectomizaţi ++ --

Rata creşterii trombocitelor Rata creşterii trombocitelor IG iv. 1 g/kg IG iv. 1 g/kg 50 50 g/kgg/kg

RepedeRepede24 ore24 ore

LentLent72 ore72 ore

Efect la pacienţi HIV+Efect la pacienţi HIV+ -- ++

Creştere de Creştere de duratădurată a Tr. a Tr. NuNu DaDa

Receptor Fc implicat în efectul acutReceptor Fc implicat în efectul acut FcR II bFcR II b FcR IIIFcR III

6464

PTI persistentPTI persistentPTI persistentPTI persistent











Două opţiuni terapeutice:A. Tratament medicalB. Splenectomie

A. A. Tratamentul Tratamentul medicalmedicalA. A. Tratamentul Tratamentul medicalmedical

6565











B. SplenectomiaB. SplenectomiaB. SplenectomiaB. Splenectomia

6666






laparoscopică)






laparoscopică) Complicaţii care apar după ani: septicemii bacteriene fulminante (< 1% la adult),

atac ischemic cerebral, infarct miocardic, hipertensiune pulmonară Prevenirea infecţiilor post splenectomie:

- vaccinare profilactică antipneumococică, anti H. influenzae, anti-meningococică cu cel puţin 2 săptămâni înainte de splenectomie- vaccinare anuală, antigripală- profilaxie cu antibiotice (phenoxy-methylpenicilină, eritromicină) per os- revaccinare antipneumococică la 5 ani- antibiotic intravenos de urgenţă în cazul oricărei boli sistemice cu febră > 380Cpână când infecţia bacteriană poate fi exclusă

Complicaţii care apar după ani: septicemii bacteriene fulminante (< 1% la adult),atac ischemic cerebral, infarct miocardic, hipertensiune pulmonară

Prevenirea infecţiilor post splenectomie:- vaccinare profilactică antipneumococică, anti H. influenzae, anti-meningococică cu cel puţin 2 săptămâni înainte de splenectomie- vaccinare anuală, antigripală- profilaxie cu antibiotice (phenoxy-methylpenicilină, eritromicină) per os- revaccinare antipneumococică la 5 ani- antibiotic intravenos de urgenţă în cazul oricărei boli sistemice cu febră > 380Cpână când infecţia bacteriană poate fi exclusă

6969Aspecte ultrastructurale în spline de PTIAspecte ultrastructurale în spline de PTIAspecte ultrastructurale în spline de PTIAspecte ultrastructurale în spline de PTI

7070

Modificări tipice după splenectomieîn eritrocite (“pitting” şi corpi Jolly).

Splină accesorie evidenţiată prinscintigramă cu tehneţiu Tc99m

la un pacient cu PTI în recădere.

7171

TRATAMENTUL PTI CRONIC REFRACTAR (PTI-R)TRATAMENTUL PTI CRONIC REFRACTAR (PTI-R)

PTI-R persistenţa trombocitopeniei după tratamentul iniţial care include şi splenectomiaPTI-R persistenţa trombocitopeniei după tratamentul iniţial care include şi splenectomia

30 - 40% din pacienţii adulţi nu au un răspuns la splenectomie sau recad după splenectomie30 - 40% din pacienţii adulţi nu au un răspuns la splenectomie sau recad după splenectomie

Nu toţi aceşti pacienţi necesită tratament

Criterii pentru tratament : severitatea manifestărilor hemoragice şi nu numărul de trombocite

Scopul tratamentului : atingerea unui număr hemostatic de trombocite cu efecte toxice minime

Nu toţi aceşti pacienţi necesită tratament

Criterii pentru tratament : severitatea manifestărilor hemoragice şi nu numărul de trombocite

Scopul tratamentului : atingerea unui număr hemostatic de trombocite cu efecte toxice minime

Nu există studii randomizate care să susţină eficienţa uneia din modalităţile de tratamentNu există studii randomizate care să susţină eficienţa uneia din modalităţile de tratament

Agenţii terapeutici utilizaţi sunt :1) Inhibitori ai clearance-ului trombocitar (Prednison, IgG, Alcaloizi de Vinca, Danazol, Dapson, Colchicină)2) Agenţi imunosupresivi :

(Azatioprina, Ciclofosfamida, Ciclosporina, Micofenolat mofetil, SPD, Anti-CD20)3) Agenţi noi :

Anti-CD20, Anti-CD154 (CD40L), Transplant de CSH, Trombopoietina

Agenţii terapeutici utilizaţi sunt :1) Inhibitori ai clearance-ului trombocitar (Prednison, IgG, Alcaloizi de Vinca, Danazol, Dapson, Colchicină)2) Agenţi imunosupresivi :

(Azatioprina, Ciclofosfamida, Ciclosporina, Micofenolat mofetil, SPD, Anti-CD20)3) Agenţi noi :

Anti-CD20, Anti-CD154 (CD40L), Transplant de CSH, Trombopoietina

7272

Mc Millan R (ASH 2004) recomandă următoarea secvenţă de linii de tratament :

I. Terapie de primă linie :a) Corticosteroizi (în doze mici sau doze mari : Dexametazon 40 mg/zi x 4 zile la 28 zile,

6 ciclurib) Corticosteroizi cu trecere la Colchicină (0,6 mg … p.o.) sau Dapson (75 mg/zi)c) Danazol 200 mg x 3/zi p.o. 3-6 luni + corticosteroizid) Rituximab (375 mg/m2 i.v. / săpt. x 4 săpt.

II. Terapie de a doua linie :Ciclofosfamida (150 mg/zi p.o.) 3- 6 luniAzatioprină (150 mg/zi p.o. (12 - 18 luni)Ciclosporină 1,25 - 2,5 mg/kg x 2/zi sub controlul nivelului de Ciclosporină sau/şi creatininăMicofenolat mofetil 500 mg x 2/zi

III. Terapie de a treia linie pentru pacienţi cu sângerări care le ameninţă viaţa şi trombocite < 10.000/LCiclofosfamidă în doze mari 1000 mg/ m2 i.v. la interval de 4 săpt.Terapie combinată (CVP, CHOP)

Terapie “experimentală”- Transplant de celule stem hematopoietice- Factori de creştere trombopoietici- AMG 531 - moleculă care activează receptorul trombopoietinei

PTI-RPTI-R

7373

TTratamentul ratamentul ppoossttplenectomie aplenectomie all PTI la adult PTI la adultTTratamentul ratamentul ppoossttplenectomie aplenectomie all PTI la adult PTI la adult


7474

Tratamentul “combinat” în PTI-RTratamentul “combinat” în PTI-RTratamentul “combinat” în PTI-RTratamentul “combinat” în PTI-R

Tratament iniţial: Tratament iniţial:

IG iv. 1g/kg; Solumedrol 1 g (30 mg/kg) VCR 0,03 mg/kg (1-1,5 mg PIV) şi /sau Anti-D 75 g/kg IG iv. 1g/kg; Solumedrol 1 g (30 mg/kg) VCR 0,03 mg/kg (1-1,5 mg PIV) şi /sau Anti-D 75 g/kg

70% răspunsuri rapide la pacienţii cu PTI-R care nu răspund laIG iv. singure

70% răspunsuri rapide la pacienţii cu PTI-R care nu răspund laIG iv. singure

Tratament de întreţinere: Tratament de întreţinere:

Danazol 600-800 mg/zi şi Azathioprină* 2 mg/kg/zi Danazol 600-800 mg/zi şi Azathioprină* 2 mg/kg/zi

* Poate fi înlocuit cu: Ciclosporină, Dapson, CellCept, Ciclofosfamidă* Poate fi înlocuit cu: Ciclosporină, Dapson, CellCept, Ciclofosfamidă

70% răspunsuri după 3-4- luni Se reduce treptat doza de Danazol şi/sau Azathioprină Rata răspunsului pe termen lung ?

70% răspunsuri după 3-4- luni Se reduce treptat doza de Danazol şi/sau Azathioprină Rata răspunsului pe termen lung ?

(Bussel JB, ASH, 2001)

7575

RITUXIMAB (anti CD20) în PTIRITUXIMAB (anti CD20) în PTICooper N.şi col., Br.J. Haemat., 2004, 125, 232Cooper N.şi col., Br.J. Haemat., 2004, 125, 232

57 pacienţi adulţi cu PTI cronicăTrombocite < 30.000 /LTratamente anterioare 2 ; 31 splenectomizaţiRITUXIMAB 375 mg/m2/ săpt. x 4 săpt.

57 pacienţi adulţi cu PTI cronicăTrombocite < 30.000 /LTratamente anterioare 2 ; 31 splenectomizaţiRITUXIMAB 375 mg/m2/ săpt. x 4 săpt.

REZULTATE : 31 (54%) răspunsuri Trombocite > 50 x 109/L 18 RC (Trombocite : 150 x 109/L)

13 RP (Trombocite 50 - 150 109/L)RASPUNS la 8 săpt. după prima perfuzie16/18 cu RC RC la 72,5 săpt.15/16 cu RC > 1 an de la prima perfuzieEFECTE ADVERSE grad 1-2Limfocite B < 0,03 x 109/L

REZULTATE : 31 (54%) răspunsuri Trombocite > 50 x 109/L 18 RC (Trombocite : 150 x 109/L)

13 RP (Trombocite 50 - 150 109/L)RASPUNS la 8 săpt. după prima perfuzie16/18 cu RC RC la 72,5 săpt.15/16 cu RC > 1 an de la prima perfuzieEFECTE ADVERSE grad 1-2Limfocite B < 0,03 x 109/L

( Blood, 2001, 98, 955)( Blood, 2001, 98, 955)(Cooper N.şi col., 2004)(Cooper N.şi col., 2004)

7676

Helicobacter pyloriHelicobacter pylori şi PTI cronic şi PTI cronic

Eradicarea infecţiei cu Eradicarea infecţiei cu H. PyloriH. Pylori la pacienţii cu PTI duc la creşterea nr. de Tr.: la pacienţii cu PTI duc la creşterea nr. de Tr.:

Helicobacter pyloriHelicobacter pylori şi PTI cronic şi PTI cronic

Eradicarea infecţiei cu Eradicarea infecţiei cu H. PyloriH. Pylori la pacienţii cu PTI duc la creşterea nr. de Tr.: la pacienţii cu PTI duc la creşterea nr. de Tr.:

(Jarque I. & col., BJ of Haem, 2001,115, 1002)

7979

Tratamente în PTITratamente în PTIMecanisme de Mecanisme de acţiuneacţiune((Cines & col.Cines & col., NEJM, , NEJM, 2002, 2002, 345345, 995), 995)

Tratamente în PTITratamente în PTIMecanisme de Mecanisme de acţiuneacţiune((Cines & col.Cines & col., NEJM, , NEJM, 2002, 2002, 345345, 995), 995)

pti + tratament

Documents