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Prueba de esterilidad Consideraciones Generales

Dominicana 2017

Agenda

2

Introducción e historia

Conideraciones generales

1

3 Especificación y muestreo

4 Control de calidad

Esterilidad: Ausencia de microorganismos viables

Prueba de esterilidad: Prueba de control de calidad aplicada al lote de un

producto para verificar el cumplimiento con la regulación de (e.g.

; Eu.Ph.)

Droga farmacéutica:

Contenida en producto terminado, tableta, cápsula o solución que

contiene pocos aditivos farmacéuticos (CFR 21 314.3)

Parenterales:

Preparaciones estériles conteniendo una o más ingredientes activos, para su

administración mediante inyección, infusión o implantación en el

organsimo.

Empacados individualmente para su uso inmediato

(WHO http://apps.who.int/phint/en/p/docf/)

Propósito de la prueba de esterilidad

Detección de contaminación en una muestra

Prueba de presencia/ ausencia basada en el crecimiento de los microorganismos bacterias y hongos

¿Qué implica la prueba de esterilidad?

Presencia de microorganismos ( 1211 – Sterilization and Sterility Assurance of Compendial Articles)

...significa la verificación de los materiales a analizar cumplimiento de los lineamientos European Pharmacopeia (Eu.Ph.5.1.9 – Guidelines for using the Test for Sterility)

¿Qué implica la prueba de esterilidad?

Exigida por CFR 21 610.12

Descrita , Eu.Ph. 2.6.1, WHO, GMP-Guidelines

Mitigación de riesgos Implica esfuerzos y costos ...no es comercializable Factible de emplear riesgos de especímenes (USP )

¿Qué implica la prueba de esterilidad?

Pruebas no limitadas, implican implementación de otras técnicas o bien reflejan condiciones de mayor relevancia de GMP

 Monitoreo ambiental

 Validación de procesos asépticos

 Validación de procesos de esterilización

 Control del personal

 Control de materias primas

e.g.

Sterility Testing

 Muestras representativas de lotes, tomadas en el pasado su manejo adecuado mitiga risgos de contaminación

 Relevancia muestreo  Antes, durante y después del proceso  En líneas de llenado y producto terminado

Ejemplos de Paraenterales & Productos que requieren prueba de estrilidad:

Vacunas

Antibióticos

Insulina

Suturas quirúrgicas

Ungüentos y cremas

Oftálmicos

e.g.

– Cell Cultivation & Purification – Injection/Infusion

Large Molecules Since1982

Biopharmaceuticals

Prueba de estrilidad requiere condiciones asépticas (USP ; Eu.Ph. 2.6.1)

Realizarse en campana de flujo laminar, cuarto limpio a bien en un aislador con monitoreo ambiental controlado (PIC/S Recomendaciones en prueba de esterilidad)

...material y equipos para moitoreo no debe interferir con flujo laminar (PIC/S Recommondations on sterility testing)

Retrospectiva de prueba de esterilidad

Invención de membrana en 1916

 Prueba microbiológica 1932 (British Pharmacopeia; 632 – 633)

Comercialización de membranas para prueba de esterilidad

Richard Zsigmondy Membrane as a filter material

Commercialization of the “membrane filter method“

Retrospectiva de prueba de esterilidad

 Introducción en USP en 1935 (p. 469)

 Re-evaluación de medios de cultivo – creación de estandares en USP 13

(1947 FTM)

Florenz Sartorius Sartorius instalaciones en 1930

Retrospectiva de prueba de esterilidad

 Especificaciones: 1970 USP 18

 14 días de incubación

 Método de filtración de membrana (poro nominal inferior a 0.45

µm)

 2009: Armonización de Farmacopeas relevantes

Eu.PH., USP & JP

Retrospectiva de la prueba de esterilidad

Sistemas:

1. Sistema abierto

2. Sistema cerrado, manualmente ensamblado

3. Pre-esterilizado, pre-ensamblado

Retrospectiva de la prueba de esterilidad

1. Sistema abierto: Filtración mediante vacío porta membranas de acero inoxidable o vidrio

glass

Procedimiento

 Abrir el sistema

 Colocar membranas

 Cortar membranas una vez filtrado y

trnasferir en medios de cultivo

Restrospectiva de prueba de esetrilidad [Reusable Sartorius system (Schiller system)]

2. Sistema cerrado, manualmente ensamblado

Ventajas

Amplia variedad de membranas de 47 mm

comercialmente disponible

Incubación de los portamembranas

Sistema cerrado

Económico

Desventajas:

Tiempo consumido en ensamblar y

preparar el material

(limpiar, ensamblar, esterilizar)

Riesgo de daños

Riesgo de deterioro

Dificultad de evaluar / calificar

Restrospectiva de la prueba de esterilidad [Reusable Sartorius system (Schiller system)]

2. Sistema cerrado manualmente ensamblado

3. Sistema actual pre-esterilizado, pre-ensamblado, sistema cerrado

Ventajas

 Sistema completamente cerrado –

elimina riesgo de contaminación o

resultados falsos positivos

 elimina procedimiento de manipulación

de filtros

 Pre-esterilizado Apto para uso Inmediato

 no requiere validación de limpieza por

parte del usuario

 Basado en la prueba de filtración de

membrana

 Guía de validación disponible

Ventajas

3. Actual – pre-esterilizado, pre-ensamblado, sistema cerrado

 Determinadas membranas disponibles

 Inversión inicial mayor

Desventajas

3. Actual – previamente esterilizado, pre-ensamblado, sistema cerrado

Agenda

1 Introduction & History

Practical Approach & Considerations2

3 Specification & Sampling

4 Quality Control

Procedure of the sterility test in dependence of the aggregate state of the product

 USP

 Eu.Ph. 2.6.1

 Therapeutic Goods Administration (TGA)

 Japanese Pharmacopeia 4.06

 21 CFR 610.12 – General provisions

 PIC/S

 World Health Organization (WHO); 3.2 Test for sterility

Membrane Filtration

„The technique of membrane filtration is used whenever the nature of the product permits,...” (USP; Eu.PH)

Direct Inoculation

- for difficult to filter substances e.g. oils and emulsions

- for catgut and other surgical sutures for veterinary use: strands

Preparation / Process planning

Documentation of the samples to be analyzed e.g. paperless by scanning -> reducing risk of false data

Verification of the correct quantity of samples

Compilation of materials

 Nutrient media

 Filtration units

 Rinsing Buffer

 Product samples

+ backup materials

Transfer of materials

Proper cleaning of work surfaces & materials

Using disinfected gloves (single use)

Transfer of materials

Prevention instead of decontamination

by using clean room dedicated materials and equipment

- pre-sterilized materials

(gamma irradiated or ETO sterilized)

- easy to clean

- VHP resistant packaging for direct use in Isolators

- e.g. double/triple packaged for easy transfer

Disinfection with proper agents

Avoiding additional contamination with particles and microorganism

 Isopropyl alcohol  Peroxides  Quaternary ammonium e.g.

Material loading of the Isolator

(Isolator)

Avoiding gas inaccessible areas

Peristaltic Sterisart®Universal pump integrated in an Isolator of SKAN AG

Peristaltic Sterisart®Universal pump integrated in an Isolator of Getinge La Calhene

Peristaltic Sterisart®Universal pump in laminar air flow

Due to disinfection of material & devices, proper sealings need to be available

Aqueous Solutions

1. Pre-wetting of the membrane with sterile buffer Fluid A: Casein peptone solution (1g/l) pH 7,1  0,2

(PIC/S recommendation)

3. Add nutrient media FTM & TSB

4. Incubation2. immediate filtration of the sample;

Water soluble solids

2. Pre-wetting of the membrane with sterile buffer Fluid A: Casein peptone solution (1g/l) pH 7,1  0,2

(PIC/S recommendation)

4. Add nutrient media FTM & TSB

5. Incubation3. immediate filtration of the sample;

1. Dilution /dissolve Product with Fluid A

Ointments and Oils

1. Viscous oils may be diluted with isopropyl myristate, passage first by its own weight

6. Incubation5. Add nutrient media

3. Gradual pressur