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  • 1

    Prueba de esterilidad Consideraciones Generales

    Dominicana 2017

  • Agenda

    2

    Introducción e historia

    Conideraciones generales

    1

    3 Especificación y muestreo

    4 Control de calidad

  • Esterilidad: Ausencia de microorganismos viables

    Prueba de esterilidad: Prueba de control de calidad aplicada al lote de un

    producto para verificar el cumplimiento con la regulación de (e.g.

    ; Eu.Ph.)

    Droga farmacéutica:

    Contenida en producto terminado, tableta, cápsula o solución que

    contiene pocos aditivos farmacéuticos (CFR 21 314.3)

  • Parenterales:

    Preparaciones estériles conteniendo una o más ingredientes activos, para su

    administración mediante inyección, infusión o implantación en el

    organsimo.

    Empacados individualmente para su uso inmediato

    (WHO http://apps.who.int/phint/en/p/docf/)

  • Propósito de la prueba de esterilidad

    Detección de contaminación en una muestra

    Prueba de presencia/ ausencia basada en el crecimiento de los microorganismos bacterias y hongos

  • ¿Qué implica la prueba de esterilidad?

    Presencia de microorganismos ( 1211 – Sterilization and Sterility Assurance of Compendial Articles)

    ...significa la verificación de los materiales a analizar cumplimiento de los lineamientos European Pharmacopeia (Eu.Ph.5.1.9 – Guidelines for using the Test for Sterility)

  • ¿Qué implica la prueba de esterilidad?

    Exigida por CFR 21 610.12

    Descrita , Eu.Ph. 2.6.1, WHO, GMP-Guidelines

    Mitigación de riesgos Implica esfuerzos y costos ...no es comercializable Factible de emplear riesgos de especímenes (USP )

  • ¿Qué implica la prueba de esterilidad?

    Pruebas no limitadas, implican implementación de otras técnicas o bien reflejan condiciones de mayor relevancia de GMP

     Monitoreo ambiental

     Validación de procesos asépticos

     Validación de procesos de esterilización

     Control del personal

     Control de materias primas

    e.g.

  • Sterility Testing

     Muestras representativas de lotes, tomadas en el pasado su manejo adecuado mitiga risgos de contaminación

     Relevancia muestreo  Antes, durante y después del proceso  En líneas de llenado y producto terminado

  • Ejemplos de Paraenterales & Productos que requieren prueba de estrilidad:

    Vacunas

    Antibióticos

    Insulina

    Suturas quirúrgicas

    Ungüentos y cremas

    Oftálmicos

    e.g.

    – Cell Cultivation & Purification – Injection/Infusion

    Large Molecules Since1982

    Biopharmaceuticals

  • Prueba de estrilidad requiere condiciones asépticas (USP ; Eu.Ph. 2.6.1)

    Realizarse en campana de flujo laminar, cuarto limpio a bien en un aislador con monitoreo ambiental controlado (PIC/S Recomendaciones en prueba de esterilidad)

    ...material y equipos para moitoreo no debe interferir con flujo laminar (PIC/S Recommondations on sterility testing)

  • Retrospectiva de prueba de esterilidad

    Invención de membrana en 1916

     Prueba microbiológica 1932 (British Pharmacopeia; 632 – 633)

    Comercialización de membranas para prueba de esterilidad

    Richard Zsigmondy Membrane as a filter material

    Commercialization of the “membrane filter method“

  • Retrospectiva de prueba de esterilidad

     Introducción en USP en 1935 (p. 469)

     Re-evaluación de medios de cultivo – creación de estandares en USP 13

    (1947 FTM)

    Florenz Sartorius Sartorius instalaciones en 1930

  • Retrospectiva de prueba de esterilidad

     Especificaciones: 1970 USP 18

     14 días de incubación

     Método de filtración de membrana (poro nominal inferior a 0.45

    µm)

     2009: Armonización de Farmacopeas relevantes

    Eu.PH., USP & JP

  • Retrospectiva de la prueba de esterilidad

    Sistemas:

    1. Sistema abierto

    2. Sistema cerrado, manualmente ensamblado

    3. Pre-esterilizado, pre-ensamblado

  • Retrospectiva de la prueba de esterilidad

    1. Sistema abierto: Filtración mediante vacío porta membranas de acero inoxidable o vidrio

    glass

    Procedimiento

     Abrir el sistema

     Colocar membranas

     Cortar membranas una vez filtrado y

    trnasferir en medios de cultivo

  • Restrospectiva de prueba de esetrilidad [Reusable Sartorius system (Schiller system)]

    2. Sistema cerrado, manualmente ensamblado

    Ventajas

    Amplia variedad de membranas de 47 mm

    comercialmente disponible

    Incubación de los portamembranas

    Sistema cerrado

    Económico

  • Desventajas:

    Tiempo consumido en ensamblar y

    preparar el material

    (limpiar, ensamblar, esterilizar)

    Riesgo de daños

    Riesgo de deterioro

    Dificultad de evaluar / calificar

    Restrospectiva de la prueba de esterilidad [Reusable Sartorius system (Schiller system)]

    2. Sistema cerrado manualmente ensamblado

  • 3. Sistema actual pre-esterilizado, pre-ensamblado, sistema cerrado

    Ventajas

     Sistema completamente cerrado –

    elimina riesgo de contaminación o

    resultados falsos positivos

     elimina procedimiento de manipulación

    de filtros

  •  Pre-esterilizado Apto para uso Inmediato

     no requiere validación de limpieza por

    parte del usuario

     Basado en la prueba de filtración de

    membrana

     Guía de validación disponible

    Ventajas

    3. Actual – pre-esterilizado, pre-ensamblado, sistema cerrado

  •  Determinadas membranas disponibles

     Inversión inicial mayor

    Desventajas

    3. Actual – previamente esterilizado, pre-ensamblado, sistema cerrado

  • Agenda

    1 Introduction & History

    Practical Approach & Considerations2

    3 Specification & Sampling

    4 Quality Control

  • Procedure of the sterility test in dependence of the aggregate state of the product

     USP

     Eu.Ph. 2.6.1

     Therapeutic Goods Administration (TGA)

     Japanese Pharmacopeia 4.06

     21 CFR 610.12 – General provisions

     PIC/S

     World Health Organization (WHO); 3.2 Test for sterility

  • Membrane Filtration

    „The technique of membrane filtration is used whenever the nature of the product permits,...” (USP; Eu.PH)

    Direct Inoculation

    - for difficult to filter substances e.g. oils and emulsions

    - for catgut and other surgical sutures for veterinary use: strands

  • Preparation / Process planning

    Documentation of the samples to be analyzed e.g. paperless by scanning -> reducing risk of false data

    Verification of the correct quantity of samples

    Compilation of materials

     Nutrient media

     Filtration units

     Rinsing Buffer

     Product samples

    + backup materials

  • Transfer of materials

    Proper cleaning of work surfaces & materials

    Using disinfected gloves (single use)

  • Transfer of materials

    Prevention instead of decontamination

    by using clean room dedicated materials and equipment

    - pre-sterilized materials

    (gamma irradiated or ETO sterilized)

    - easy to clean

    - VHP resistant packaging for direct use in Isolators

    - e.g. double/triple packaged for easy transfer

  • Disinfection with proper agents

    Avoiding additional contamination with particles and microorganism

     Isopropyl alcohol  Peroxides  Quaternary ammonium e.g.

  • Material loading of the Isolator

    (Isolator)

    Avoiding gas inaccessible areas

  • Peristaltic Sterisart®Universal pump integrated in an Isolator of SKAN AG

  • Peristaltic Sterisart®Universal pump integrated in an Isolator of Getinge La Calhene

  • Peristaltic Sterisart®Universal pump in laminar air flow

    Due to disinfection of material & devices, proper sealings need to be available

  • Aqueous Solutions

    1. Pre-wetting of the membrane with sterile buffer Fluid A: Casein peptone solution (1g/l) pH 7,1  0,2

    (PIC/S recommendation)

    3. Add nutrient media FTM & TSB

    4. Incubation2. immediate filtration of the sample;

  • Water soluble solids

    2. Pre-wetting of the membrane with sterile buffer Fluid A: Casein peptone solution (1g/l) pH 7,1  0,2

    (PIC/S recommendation)

    4. Add nutrient media FTM & TSB

    5. Incubation3. immediate filtration of the sample;

    1. Dilution /dissolve Product with Fluid A

  • Ointments and Oils

    1. Viscous oils may be diluted with isopropyl myristate, passage first by its own weight

    6. Incubation5. Add nutrient media

    3. Gradual pressur

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