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Protocolo diagnstico de trombofiliaN. Martnez-Calle y J.A. Pramo FernndezServicio de Hematologa y Hemoterapia. Clnica Universidad de Navarra. Pamplona. Espaa.

PROTOCOLOS DE PRCTICA ASISTENCIAL

Resumen La trombofilia, una predisposicin gentica o adquirida a la trombosis, se considera una enfer-medad multifactorial resultado de la combinacin de factores genticos y adquiridos. A pesar de su baja prevalencia en la poblacin general, puede encontrarse en hasta en un 10-50% de los pacientes con eventos tromboemblicos espontneos y/o mujeres con complicaciones obsttri-cas. La trombosis idioptica recurrente, en pacientes menores de 50 aos con historia familiar o de localizacin inusual, as como mujeres con abortos recurrentes debe elevar la sospecha cl-nica y realizar estudios complementarios con pruebas especiales de hipercoagulabilidad: anti-trombina, protenas C y S, factor V Leiden, mutacin de la protrombina, anticoagulante lpico, anticuerpos antifosfolpidos y otras adicionales. Los resultados anormales de las pruebas de trombofilia se deben confirmar siempre, y un hallazgo positivo aconseja estudiar a familiares de primer grado para establecer profilaxis primaria si es pertinente y determinar la conducta tera-putica de cara a la anticoagulacin en sujetos con trombosis.

AbstractProtocol diagnosis of thrombophilia

Thrombophilia is a complex condition with an abnormal propensity for thrombosis. It is a multifactorial disease due to gene-gene and gene-environment interactions. Although there is a low prevalence of thrombophilic defects in the general population, studies have demonstrated that in 10-50% of unprovoked venous thrombosis and spontaneous abortions a thrombophilic factor can be identified. Testing for heritable thrombophilia is recommended in selected situations, such as the presence of thrombosis in patients below 50 years old, strong family history of recurrent thrombosis and women with early and late pregnancy losses. Studies include determination of antithrombin, proteins C and S, factor V Leiden, prothrombin mutation, lupus anticoagulant and antiphospholipid antibodies, among others abnormal results during screening procedures should always be confirmed. Testing for thrombophilia in first-degree relatives may assist in counselling regarding prophylactic measures and determining the anticoagulation strategy in patients with thrombosis

Palabras Clave:- Trombofilia

- Tromboembolismo venoso

- Trombosis arterial

- Hipercoagulabilidad

Keywords:- Thrombophilia

- Venous thromboembolism

- Arterial thrombosis

- Hypercoagulability

Introduccin

La trombofilia se define como la tendencia a desarrollar trom-boembolia venosa o arterial, con un sustrato de hipercoagula-bilidad o alteraciones de la fibrinolisis que puede ser gentica,

adquirida o mixta. Desde la descripcin inicial realizada por Jordan y Nandorff en 1956, se han descubierto sucesivamente los dficits de antitrombina, protenas C y S, as como las mu-taciones en el factor V Leiden y en la protrombina, que se consideran los estados tromboflicos congnitos ms relevan-tes. Dichos estados confieren una susceptibilidad variable a la

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

eventos tromboemblicos espontneos y/o mujeres con complicaciones obsttricas puede identificarse un factor tromboflico.

A quin solicitar estudios de trombofilia?

La sospecha clnica es el punto de partida para el diagnstico de la trombofilia. Las situaciones clnicas ms evidentes son trombosis en paciente joven, sujetos con antecedentes fami-liares de trombosis (ms de un familiar en primer grado), o fenmenos tromboemblicos que no se explican totalmente por la situacin clnica del paciente y/o que son despropor-cionados para el tiempo y magnitud de la exposicin al riesgo trombtico (por ejemplo, trombosis venosa profunda masiva en las extremidades inferiores en el postoperatorio de una ciruga menor, como la correccin de hallux valgus).

Otra situacin que aconseja el estudio de trombofilia son las complicaciones obsttricas. Hasta un 38% de las mujeres con abortos precoces y tardos recurrentes pueden tener un estado tromboflico adquirido, generalmente por la presen-cia de anticuerpos antifosfolpidos (AAF) positivos, por lo que el estudio de estas pacientes es altamente recomendado y coste-efectivo de cara a la prevencin primaria.

Los eventos trombticos arteriales se consideran de for-ma independiente, ya que la mayora de ellos estn ligados a procesos ateroesclerticos y otros factores de riesgo cardio-vascular. Sin embargo, se destaca dentro de stos el ictus y accidentes isqumicos transitorios (AIT) idiopticos, en pa-cientes jvenes y sin factores de riesgo. Algunos autores im-plican la trombofilia como posible causa de migraa y, por tanto, sugieren la deteccin de trombofilia como parte de la valoracin integral de estos pacientes; sin embargo, esta aso-ciacin es, por ahora, controvertida, y no se recomienda la realizacin de estudios a pacientes con migraa de forma rutinaria.

En la tabla 3 se resumen las situaciones clnicas en las que existe probabilidad de presentar un estado tromboflico. El estudio slo estara indicado en casos seleccionados con sos-pecha alta. En los casos de baja probabilidad se debe indivi-dualizar el estudio, y siempre sospechar trombofilia ante fe-nmenos recurrentes de trombosis en el mismo paciente.

Qu pruebas diagnsticas solicitar?

Una vez establecido que un paciente es candidato a estudio de trombofilia, se debe solicitar el panel de pruebas que in-volucre las causas ms frecuentes, tanto hereditarias como adquiridas (tabla 4). En general, la recomendacin es solici-tar todas las pruebas del mencionado panel, principalmente las funcionales y el anlisis molecular, ya que es relativamen-te frecuente que los rasgos tromboflicos se acumulen en un individuo, multiplicando el riesgo trombtico. El hallazgo de ms de un rasgo tromboflico es de importancia clnica, pues genera una modificacin de la estrategia de profilaxis.

trombosis, generalmente asociada a situaciones de riesgo ad-quiridas, tales como ciruga, infecciones, inmovilizacin pro-longada, procedimientos intravasculares, terapia hormonal, etc. (tabla 1).

Hoy se considera el tromboembolismo venoso (TEV) como una enfermedad multicausal, en la que factores genti-cos sumados a diversas circunstancias clnicas tienen como resultado la generacin de un fenmeno trombtico clnica-mente relevante.

La prevalencia de los estados tromboflicos, tanto en la poblacin general como en pacientes seleccionados, se muestra en la tabla 2. A pesar de su baja prevalencia en la poblacin general, hasta en un 10-50% de los pacientes con

TABLA 1

Factores de riesgo hereditario y adquirido de tromboembolismo venoso

Hereditarios

Factor V Leiden

Mutacin G20210A de la protrombina

Dficit de Protena C

Dficit de Protena S

Dficit de antitrombina

Otros

Hiperhomocisteinemia debida a mutacin MTHFR

Disfibrinogenemia

Aumento de factor VIII

Protrombina Yukuhashi

Factor IX Padua

Adquiridos

Sndrome antifosfolpido

Resistencia adquirida a la PC activada

Hiperhomocisteinemia

Embarazo y puerperio

Uso de contraceptivos orales

Cncer

Ciruga, trauma o inmovilizacin

Trombosis previa

TABLA 2Prevalencia de entidades asociadas a trombofilia

Causas genticas

Alteracin Poblacin general (%)Pacientes no

seleccionados con TEV (%)

Pacientes selecionados con TEV* (%)

Dficit antitrombina 0,02 1,9 4,3

Dficit protena C 0,2-0,4 3,7 4,8

Dficit protena S 1 2,3 4,3

Factor V Leiden 4,8 18,8 40

Mutacin G20210A protrombina 2,7 7,1 16

Mutacin C677T MTHFR 13,7 13,9

Causas adquiridas

Anticoagulante lpico 8 14-20

Anticardiolipina (aCL) 6,5-9,4 14-20

Anti 2 glucoprotena (B2GPI) 5,3-7,9

MTHFR: metilen-tetrahidrofolato reductasa; TEV: tromboembolismo venoso.*Menores de 50 aos, con historia familiar o de eventos recurrentes, en ausencia de factores de riesgo adquiridos.

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PROTOCOLO DIAGNSTICO DE TROMBOFILIA

Una vez iniciada la anticoagulacin, las pruebas de trom-bofilia debern posponerse hasta que sea suspendida comple-tamente al menos un mes, ya que tanto las heparinas como los antagonistas de la vitamina K pueden alterar los resulta-dos de las mediciones coagulomtricas, de la actividad de los anticoagulantes naturales y del anticoagulante lpico.

En la mayora de los pacientes, es posible retirar el trata-miento anticoagulante una vez se ha completado el tiempo de anticoagulacin establecido por las guas de manejo, para realizar las pruebas y as poder determinar la conducta de profilaxis secundaria.

En caso de alto riesgo de recidiva trombtica que impida retirar la anticoagulacin (episodio potencialmente letal, ic-tus o segunda recidiva) se debern realizar los estudios gen-ticos (factor V de Leiden y mutacin de protrombina) junto con la medicin de la antitrombina durante el tratamiento con anticoagulantes orales, y realizar terapia puente con he-parina de bajo peso molecular durante un mes, para as com-pletar el panel de pruebas.

Adicionalmente se deben tener en cuenta otras situacio-nes que puedan alterar las pruebas de trombofilia, como el tratamiento con L-asparaginasa (reduccin de PC, PS y an-titrombina) o la aparicin de resistencia a la PC activada por tratamiento hormonal. Desde el punto de vista de las comor-bilidades, hay que tener en cuenta de forma importante las enfermedades hepticas crnicas, que pueden reducir los niveles de anticoagulantes naturales, especialmente anti-trombina, as como el embarazo y o la presencia de AAF, que pueden generar resistencia a la PC activada o modificar los niveles de protena S.

Cmo interpretar los resultados del estudio de trombofilia?La primera recomendacin es que, por las implicaciones que conlleva el tratamiento, y por el posible consejo gentico, todos los estudios de trombofilia deben ser comprobados con una segunda medicin, para evitar un error de laborato-rio que etiquete a un paciente con un riesgo tromboflico inexistente.

Es particularmente importante repetir las determinacio-nes de los AAF pues, de acuerdo a los criterios de Sidney, debe haber dos determinaciones positivas separadas por al menos 12 semanas para establecer el diagnstico de sndro-me antifosfolipdico (SAF).

La segunda mxima de los estudios tromboflicos es que, ante un resultado positivo, es conveniente estudiar a los fa-miliares en primer grado, para establecer profilaxis primaria si fuese el caso. Algunos estados tromboflicos tienen un alto grado de penetrancia, de ah la importancia del estudio fami-liar.

Con respecto al consejo gentico a portadores de trom-bofilia hereditaria, existe una alta probabilidad de que los hijos porten el rasgo tromboflico, al menos de forma hete-rocigota, dada su alta penetrancia, si bien es impredecible el porcentaje de dficit que van a tener, ya ste depende de la funcionalidad del alelo sano; es decir, que estos individuos tendrn un riesgo tromboflico variable en funcin del dfi-

Cundo solicitar las pruebas de trombofilia?

La fase inicial del diagnstico del evento tromboemblico, la necesidad de inicio urgente de tratamiento y la disponibili-dad de un laboratorio de coagulacin y biologa molecular marcan el momento de solicitar las pruebas de trombofilia.

En prcticamente todas las circunstancias de TEV hay indicacin de anticoagulacin plena durante un mnimo 3-6 meses, en funcin de la localizacin de la trombosis y el ries-go de recidiva trombtica. Por tal motivo, la realizacin de las pruebas de trombofilia no va a cambiar el manejo agudo del evento trombtico, y no es recomendable realizarlas an-tes del inicio del tratamiento, o demorar el inicio de la anti-coagulacin esperando los resultados. Por otra parte, existe la posibilidad de artefactos laboratorio por el fenmeno trombtico en s mismo, siendo recomendable retrasar el es-tudio de trombofilia al menos 2 meses desde el episodio agu-do (exceptuando los estudios genticos) o al finalizar la anti-coagulacin.

TABLA 3Probabilidad de trombofilia en funcin de la situacin clnica

Tromboembolismo venoso (TEV)

Alta probabilidad Baja probabilidad

Menores de 50 aos Mayor de 50 aos

Primer evento no provocado Relacionado con viajes prolongados

Trombosis recurrente Uso de contraceptivos orales o terapia hormonal sustitutiva

TEV en paciente con historia familiar de trombofilia (primer grado)

Cncer

TEV intracraneal o visceral TEV asociada a ciruga ortopdica o abdominal mayor

Complicaciones obsttricas

Alta probabilidad Baja probabilidad

Aborto tardo o muerte neonatal TEV durante el embarazo o el puerperio

Abortos tempranos recurrentes (> 3) RCIU

Preeclampsia

Trombosis arterial

Alta probabilidad Baja probabilidad

Ictus idioptico en paciente joven Trombosis arterial post-manipulacin (procedimientos endovasculares)

Infarto agudo de miocardio

Migraa

RCIU: retraso en el crecimiento intrauterino.

TABLA 4Pruebas de cribado para el estudio de trombofilia

Antitrombina (funcional y antignica)

Protena C (funcional y antignica)

Protena S (funcional)

Protena S libre (antignica)

Resistencia a la protena C activada (coagulativa)

Factor V Leiden (reaccin en cadena de la polimerasa)

Mutacin G20210A de la protrombina (reaccin en cadena de la polimerasa)

Perfil antifosfolipdico: anticoagulante lpico, anticuerpos antifosfolpidos

Otras: homocistena, factor VIII

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

prevencin primaria ante eventos sospechosos, indepen-dientemente de los resultados de las pruebas, siempre sope-sando el riesgo aadido de sangrado asociado a la anticoa-gulacin.

Finalmente, en la figura 1 se presenta un algoritmo de estudio de trombofilia, considerando el evento clnico y las posibilidades teraputicas.

cit que presenten y de la acumulacin de otros posibles fac-tores de riesgo adquiridos.

En muchos casos, el riesgo de eventos trombticos re-lacionado con un rasgo tromboflico especfico es contro-vertido, as como la prevalencia de recurrencia trombtica asociada a dichos estados; sin embargo, la situacin clnica debe predominar sobre la analtica, debiendo considerarse

Fig. 1. Algoritmo diagnstico/teraputico de la trombofilia en funcin del evento clnico. HPBM: heparina de bajo peso molecular.

Prolaxis en situaciones de riesgo, embarazo y puerperioAnticoagulacin indenida

(valorando riesgo hemorrgico)

Trombolia severa

Dcit de protena CDcit de protena SDcit de antitrombina Dcits de combinadosSndrome antifosfolpido con trombosisFactor V Leiden homocigoto

Trombolia no severa

HomocisteinemiaFactor V Leiden heterocigotoG20210A heterocigotoSndrome antifosfolpido con complicacin obsttrica

Indicacin de prolaxis secundaria

NegativaPositiva Prolaxis en situaciones de riesgo y/o futuros embarazos

Seguimiento clnico: revalorar conducta si presenta recurrencias

Repetir determinaciones de laboratorio

Positivas Negativas

Pruebas de trombolia

Tratamiento antitrombtico

Tromboembolismo venoso

Tratamiento anticoagulante Tratamiento anticoagulante (HBPM)

Evento trombtico en embarazo o puerperio Evento cerebrovascular idioptico

Evento trombtico con alta probabilidad trombolia

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Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

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