PROPRANOLOL ET

HEMANGIOME INFANTILE

Christine Léauté-Labrèze

UNITÉ DE DERMATOLOGIE PÉDIATRIQUECENTRE DE RÉFÉRENCE

DES MALADIES RARES DE LA PEAUHÔPITAL PELLEGRIN-ENFANTS

CHU DE BORDEAUX

www.dermatobordeaux.fr

L’hémangiome infantile

� 5 à 10% des nourrissons présentent un hémangiome = anomalie localisée de la vasculogenèse et de l’angiogenèse post-natale

� Apparait dans les premières semaines de vie

� Augmente de volume jusque vers 6 mois/un an, se stabilise et régresse en 3 ou 4 ans en laissant le plus souvent une séquelle.

� Bénin dans plus de 80% des cas

3 mois

4 ans

18 mois

L’hémangiome infantile

� Parfois nécessite une intervention thérapeutique (10 à 15% des cas) : gêne à la respiration, insuffisance cardiaque, retentissement visuel, ulcération, risque esthétique majeur…

Traitement des hémangiomes

Des méthodes parfois fatales…

� Ligature excision� Ulcération artificielle

� Electrocoagulation et thermocautere

� Sclérose: acide nitrique, et liqueur d’amoniaque

� Radiothérapie

� Bandages compressifs� Cryothérapie

� Traitements locaux:◦ Chirurgie: formes localisées, rarement possible dans

de bonnes conditions◦ Embolisation: « sauvetage »◦ Laser vasculaire: efficacité limitée et pas efficace sur

composante profonde � Traitements m édicaux:

◦ 1968: Corticothérapie générale ou intra-lésionnelle� 30% amélioration, 40% stabilisation, 30% non répondeurs� Effets secondaires bien connus

◦ 1992: Interféron alfa, agit lentement, diplégies spastiques.

◦ 2004: Vincristine, agit lentement, neuro et hématotoxique, pose voie centrale.

◦ 2008: Bétabloquants (Propranolol)

Stratégie thérapeutique avant 2008

hemangiomas AND propranolol

Results: 1 to 20 of 401hemangiomas AND propranolol

Results: 1 to 20 of 401

Propranolol: traitement de première intention des hémangiomes infantiles?

� Efficacité: affaissement de l’hémangiome dès les premières prises

� Réponse dans plus de 90% des cas: souvent rapide et spectaculaire, MAIS aussi parfois plus lente.

� Véritable régression de l’hémangiome� Bonne tolérance chez nourrisson: attention

bronchospasme et risque hypoglycémie

"I've been doing pediatric dermatology for 25 years, and this is the fastest I've ever seen a new therapy change the way we do things," he said (Bernard A. Cohen, M.D., director of pediatric dermatology at the Johns Hopkins Children's Center).

Le propranolol

� Bétabloquant non sélectif, lipophile� Largement utilisé: hypertension

artérielle, insuffisance coronaire, insuffisance cardiaque, tachycardie, hyperthyroidie et la prévention des complications de l'hypertension portale, mais aussi pour le glaucome, la migraine, le stress post traumatique…

� Blocage effet des cathécholamines� Effets biologiques, rôle de la voie

béta adrénergique dans la vasculogenèse et l’angiogenèse

L’hémangiome infantile

Naissance

3-12 mois

VEGFbFGF

12-36 mois 3-7 ans

VEGFbFGF

PHASE DE PROLIFERATION

PHASE DE PROLIFERATION STABILISATIONSTABILISATION

PHASE LENTE DE REGRESSION

PHASE LENTE DE REGRESSION

Stress hypoxiquePROPRANOLOL

Christine Léauté-Labrèze, MD, University of Bordeaux - France

Ilona Frieden, MD, University of California - San Francisco

Jean-Jacques VOISARD, MD, Pierre Fabre Dermatologie

Disclosure of interest : Pierre Fabre Dermatologie

Christine LChristine Lééautautéé--LabrLabrèèzeze, MD, , MD, UniversityUniversity of Bordeaux of Bordeaux -- FranceFrance

Ilona Frieden, MD, Ilona Frieden, MD, UniversityUniversity of of CaliforniaCalifornia -- San FranciscoSan Francisco

JeanJean--Jacques VOISARD, MD, Pierre Fabre DermatologieJacques VOISARD, MD, Pierre Fabre Dermatologie

DisclosureDisclosure of of interestinterest : Pierre Fabre Dermatologie: Pierre Fabre Dermatologie

Propranolol in Infantile Hemangiomas:Results from an International Randomized, Placebo Controlled, Multidose, Adaptive Phase 2/3 Study

Design de de ll’é’étudetude

� Étude industrielle de phase II/III, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles

� Solution buvable pédiatrique de propranolol vsplacebo

� Critères d’inclusion◦ Age à l’initiation = 1 à 5 mois (seulement HI en phase

proliférative)

◦ HI mesuré > 1,5 cm de diam ètre

� Critères d’exclusion◦ HI à haut risque (risque vital ou fonctionnel –

ulcération sévère)

Design de l’étude

� Design adaptatif : sélection du meilleur bras à l’analyse intermédiaire

� Placebo versus 4 bras de propranolol

� Pas de comparateur corticoïde (Non approuvé dans les HI par FDA/EMA)

Doses et durées

discutées avec les

agences de santé.

1 mg/ kg/ j

Placebo

3 mg/ kg/ j

Placebo

Placebo

3 mois 6 mois

1 mg/ kg/ j

3 mg/ kg/ j

Critère principal d’efficacité

� « Résolution complète ou quasi-complète »à S24 (6 mois) comparé à J0

� Evaluation centralisée en aveugle par des experts (non investigateurs) sur photo

� Contrôle qualité de la photo effectué dans l’heure

� Reproductibilité Intra et Interindividuelle évaluée par tests statistiques

Hypothèse initiale : 55% vs 10% pour le placebo (di fférence : 45%)= 450 patients à inclure

www.clinicaltrials.gov

Canada

USA

Mexique

Perou

France

Italie

Espagne

Allemagne

Russie

République Tchèque

Roumanie

Australie

Nouvelle Zélande

Hongrie

Lituanie

Pologne

56 centres dans 16 pays

Une étude mondiale!

N=512

Screened

N=510

Consentements signés

N=460

Patients randomisés

N=456

Patients inclus en

double aveugle

N=50

Erreur screening

Décision parents / tuteurs : 12

Critères d’exclusion : 26

Autres raisons : 13

1 patient sans raison

N=2

Nb ICF signés

N=4

N'ayant pas reçu de traitement

Décision parents : 2

Pas de traitement disponible: 2

N=101

3 mg/kg/jour

6 mois

N=100

3 mg/kg/jour

3 mois

N=102

1 mg/kg/jour

6 mois

N=98

1 mg/kg/jour

3 mois

N=55

Placebo

Randomisation des patients

Conclusion de l’étude

� Essai de phase 2/3 randomisé en double aveugle

� 4 schémas de propranolol vs placebo ◦ 1 mg/kg versus 3 mg/kg◦ 3 mois versus 6 mois

� Critère principal = résolution (quasi) complète� Meilleur niveau d’efficacité = 3 mg/kg/jour

pendant 6 mois� Profil de sécurité satisfaisant dans tous les

bras de traitement

Un travail d ’équipe !

Collaboration avec DRCI du CHU de Bx et le CIC-P : Etude clinique, propranolol

versus placebo (appel d’offre interne)

Collaboration avec la cellule de valorisation de l’Université Bx2

(Trophée Curie de l’ANR en 2011)

Dépôts de brevet octobre2007 (EU)

et novembre 2007 (USA)

Valoriser le projet et avoir un propranolol pédiatrique

European patent issued in April 2011

&

US patent issued in 2012

European patent issued in April 2011

&

US patent issued in 2012

Développement d’un nouveau traitement de l’hémangiome infantile

Un exemple de partenariat public-privé réussio Dépôt de brevet

o Un partenaire industriel depuis juin 2008: Pierre Fabre Dermatologie

o Forme pédiatrique de propranolol disponible en ATU depuis avril 2010

o Etude multicentrique phase 2/3 avalisée par l’EMA (PIP validé) et la FDA (statut orphelin depuis sept 2008): 450 enfants, 56 centres dans le monde.

o Dépôts des dossiers en Mars 2013 pour l’EMA, Mai 2013 FDA: AMM attendue pour le printemps 2014

o Le propranolol a fait la preuve de son efficacité dans l’hémangiome infantile

o Sa tolérance est bonne, aucun effet ind ésirable inattendu

o AMM prévue d ébut 2014o Une forme topique à l’étude (projet

betaskin)

Bilan de 5 ans de la nouvelle vie du propranolol…

Merci Merci àà tous ceux qui participent tous ceux qui participent àà ce projetce projet

L’équipe de l’HDE de Bordeaux Les parents et les enfants

Le CHU et l’Université de Bordeaux