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Résumé

Étude de la modification du réseau microvasculaire des métastases hépatiques sous traitement anti-angiogénique en imagerie fonctionnelle

LABORATOIRE D’ACCUEIL : Laboratoire de Recherche en Imagerie (LRI) équipe 2 de l’Unité U970 de l’INSERM - PARCC HEGP à Paris XVe.Son thème de recherche sur « l’imagerie de l’angiogenèse et de ses conséquences métaboliques » a pour but de développer des techniques d’imagerie pour visualiser le processus d’angiogenèse et ses conséquences et tester de nouvelles drogues pro- ou antiangiogéniques.Trois axes thématiques sont développés :AXE 1 (responsable Pr. O. Clément) : Imagerie de la migration cellulaire pour visualiser in vivo le recrutement des cellules endothéliales, péricytaires et des cellules de l’inflammation lors du processus d’angiogenèse (processus initial et remodelage). L’approche se faiten IRM et en microscopie optique in situ.AXE 2 (responsable Pr. C.A. Cuénod) : Imagerie de la microcirculation pour caractériser les conséquences fonctionnelles de l’angiogénèse. Les paramètres fonctionnels des échanges sont mesurés quantitativement (perfusion, perméabilité, volume sanguin…) en imagerie de perfusion avec injection dynamique d’agent de contraste (Dynamic Contrast Enhanced Imaging), diffusion (DWI) et d’oxygénation (BOLD).AXE 3 (responsable Pr. B Tavitian) : Imagerie moléculaire du métabolisme, en particulier de l’oxygénation et de l’hypoxie tissulaire ainsi que de la viabilité et l’apoptose. L’approche se fait en TEP grâce à l’utilisation de traceurs radioactifs spécifiques.Equipement :Le LRI dispose d’une IRM4,7T dédiée au petit animal (Bruker), un appareil de microscopie intravitale confocale fibrée (CellVizio Maunakea), accès à un échographe Aixplorer avec module d’élastographie. Une TEP-CT dédiée au petit animal sera installé dans le courrant de l’année.

ͳ Évaluation de la réponse tumorale, de façon précoce, avec détermination des délais d’apparition des premiers effets des traitements.

ͳ Recherche des facteurs prédictifs de réponse

ͳ Compréhension des modifications physiologiques induites par les anti-angiogéniques et corrélation des différents paramètres physiologiques entre eux.

Bibliographie1. Cuenod C, Leconte I, Siauve N, Resten A, Dromain C, Poulet B, Frouin F, Clément O, Frija G. Early changes in liver perfusion caused by occult metastases in rats: detection with quantitative CT. Radiology. 2001 Feb;218(2):556-61.2. Pradel C, Siauve N, Frija G. Modifications de le perfusion et de la perméabilité tumorales induites par un inhibiteur du récepteur tyrosine kinase du VEGF: Mise en évidence par IRMf chez la souris à l’aide d’un agent de contraste macromoléculaire. Paris; 2000.3. Robert P, Cuénod C, Frija G. Quantification de la perfusion et de la perméabilité capillaire tumorale chez la rat en tomodensitométrie- Perspective en IRM haut champ. Paris; 1998.4. De Bazelaire C, Siauve N, Frija G. Quantification en IRM de la microcirculation tumorale à l’aide d’agents de contraste diffusibles et macromoléculaires chez le rat. Paris; 1999.5. Fournier LS, Oudard S, Thiam R, Thinquart L, Banu E, Medioni J, Balvay D, Chatellier G, Frija G, Cuenod CA.6. Metastatic renal carcinoma: Evaluaton of antiangiogenic therapy with dynamic contrast-enhanced CT. Radiology, 2010;256:511-518.7. Balvay D, Troprès I, Billet R, Joubert A, Péoc’h M, Cuenod CA, Le Duc G.Mapping the Zonal Organization of Tumor Perfusion and Permeability in a Rat Glioma Model by Using Dynamic Contrast-enhanced Synchrotron Radiation CT. Radiology. 2008 Dec 18.

Matériels et méthodes ͳ Population d’étude : souris chez lesquelles sera réalisée une greffe

tumorale de cellules d’adénocarcinome colique par injection dans le tronc porte par microchirurgie.

ͳ Suivi par imagerie de l’évolution tumorale intra-hépatique sans traitement (histoire naturelle) et sous différents protocoles thérapeutiques.

ͳ Technique d’imagerie : IRM du petit animal de 4.7 Tesla du laboratoire d’étude

Séquences pondérées T1 sans et avec injection de produit de contraste, ainsi que séquences de diffusion.

Échographie avec mesure d’élasticité des tissus par mesure non invasive avec module d’élastographie quantitative.

ͳ Analyse des données : méthode spécifique dédiée à l’analyse fonctionnelle du foie par cartographie paramétrique couleur, analyse de ROI. Corrélations entre les différentes images fonctionnelles.

ͳ Comparaison anatomopathologique par étude quantitative à l’aide de marqueurs immunohistochimiques (CD 34, CD 31) et qualitative par immunomarquage (actine, CD 34)

Résultats et perspectives ͳ Meilleure compréhension des effets des traitements anti-angiogéniques

et optimisation de leur utilisation.

L’angiogénèse est un processus aboutissant à la formation de néovaisseaux par l’intermédiaire de la prolifération de cellules endothéliales. Elle joue un rôle majeur dans le développement tumoral car elle permet, par l’intermédiaire des vaisseaux, un apport suffisant en nutriments et en oxygène nécessaire à la croissance des cellules tumorales et contribue également à leur survie.Ce phénomène complexe peut s’étudier en IRM fonctionnelle grâce à des paramètres de perfusion : perméabilité capillaire, perfusion tumorale, volume sanguin tumoral, et de diffusion par le coefficient de diffusion apparent (ADC).L’objectif de cette étude est de mieux comprendre les mécanismes de réponse aux traitements anti-angiogéniques grâce à une étude longitudinale d’une cohorte de souris porteuses de métastases hépatiques de tumeur du colon par IRM fonctionnelle de perfusion et de diffusion et par échographie shear-wave.En s’appuyant sur les modèles d’analyse compartimentale de l’IRM dynamique avec injection d’agent de contraste (DCE-MRI) et de la nouvelle méthode d’imagerie de l’élasticité tissulaire par échographie, le but est d’effectuer une analyse comparative de groupe traité/non traité et comparative dans le temps.Le suivi longitudinal des modèles tumoraux sera également effectué par mesure de la pression interstitielle et la mesure de l’oxymétrie tissulaire ainsi qu’une analyse histologique et immuno-histochimique.

Sous la direction duPr Charles-André CuenodPU-PH service de RadiologieHEGP LRI- U970

Antoine MarianiInterne des hôpitaux de ParisSpécialités chirurgicales

Projet de Master 2 Biomedical Engineering BME-ParisSpécialité Bioimagerie (BIM) – Paris VLaboratoire de Recherche en Imagerie LRIUnité INSERM 970, PARCC

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Unité U890 de l’INSERMSon thème de recherche sur « l’imagerie de l’angiogenèse et de ses conséquences métaboliques » a pour but de développer des techniques d’imagerie pour visualiser le processus d’angiogenèe et ses conséquences ainsi que de tester de nouvelles drogues pro- ou antiangiogéniques.Trois axes thématiques sont développés :AXE 1 (responsable Pr. O. Clément) : Imagerie de la migration cellulaire pour visualiser in vivo le recrutement des cellules endothéliales, péricytaires et des cellules de l’inflammation lors du processus d’angiogenèse (processus initial et remodelage). L’approche se fait en IRM et en microscopie optique in situ.AXE 2 (responsable Pr. C.A. Cuénod) : Imagerie de la microcirculation pour caractériser les conséquences fonctionnelles de l’angiogénèse. Les paramètres fonctionnels des échanges sont mesurés quantitativement (perfusion, perméabilité, volume sanguin…) en imagerie de perfusion avec injection dynamique d’agent de contraste (Dynamic Contrast Enhanced Imaging), diffusion (DWI) et d’oxygénation (BOLD).AXE 3 (responsable Pr. M. Faraggi) : Imagerie moléculaire du métabolisme, en particulier de l’oxygénation et de l’hypoxie tissulaire ainsi que de la viabilité et l’apoptose. L’approche se fait en TEP grâce à l’utilisation de traceurs radioactifs spécifiques.

Matériels et MéthodesÉtude rétrospective unicentrique, du 1er mars 2008 au 31 octobre 2011, portant sur 408 patientes adressées pour caractérisation de lésion annexielle par IRM dynamique (1.5T) avec obtention de courbes de rehaussement.

1. Filtration des données et mise au point d’une cartographie paramétrique.

2. Analyse quantitative par modélisation compartimentale à 4 paramètres F(perfusion tissulaire), Vb (fraction volumique), PS (perméabilité capillaire surfacique), Ve (volume interstitiel).

3. Analyse statistique comparative entre les tumeurs bénignes, frontières et invasives.

4. Décimation des datas et calcul des coefficients de variation de chacun des paramètres microcirculatoires.

5. Détermination d’une résolution temporelle seuil pour différencier les différentes tumeurs.

Analyse de la prise de contraste à l’aide d’un modèle à 4 paramètres

Bibliographie 6. Thomassin-Naggara I, Bazot M, Daraï E, Thomassin J, Callard P, Cuenod CA - Epithelial ovarian tumors: Value of dynamic contrast-enhanced MR imaging and correlation with tumor angiogenesis. Radiology. 2008 Jul;248(1):148-59.7. Balvay D, Kachenoura N., Espinoza S., Thomassin-Naggara I., Fournier L., Clément O. Cuenod CA Automated PCA filtering for Dynamic Contrast Enhanced medical imaging. Radiology. 2011 Feb; 258(2):435-45. Epub 2010, Dec 21 8. Thomassin-Naggara I, Toussaint I., Rouzier R., Cuenod CA, Bazot M, Daraï E. Characterization of Complex Adnexal Masses: Value of adding functional MRI to conventional MR Imaging. Radiology. 2011 Mar; 258(3):793-803. Epub 2010, Dec 30.

La caractérisation pré opératoire par IRM des tumeurs annexielles est essentielle pour planifier la prise en charge chirurgicale. Elle repose sur l’étude de la composante tissulaire révélée par l’injection de gadolinium. En effet, le tissu tumoral présente des caractéristiques microvasculaires différentes en fonction du caractère bénin ou malin invasif : les microvaisseaux des tumeurs malignes surexpriment le récepteur VEGFR-2 et présentent un défaut de couverture péricytaire. Cette immaturité de la paroi microvasculaire se traduit en IRM dynamique par une pente maximale de rehaussement plus importante que dans les tumeurs bénignes (courbes semi-quantitatives).Le but de ce travail est de développer d’une part une analyse quantitative par modélisation compartimentale de la prise de contraste à quatre paramètres (F, Vb, PS, Ve), d’autre part d’évaluer l’impact du sous-échantillonnage sur chacun des paramètres microcirculatoires et enfin de déterminer une résolution temporelle optimale.

Étude de la perfusion en IRM par modélisation compartimentale de la prise de contraste des tumeurs annexielles

Emilie AubertInterne, Service d’Imagerie Médicale, Hôpital Tenon (Paris)

Sous la direction du Dr Isabelle Thomassin-Naggara, MCU-PH Service d’Imagerie Médicale, Hôpital Tenon (Paris)

Projet de Master 2 Bme-Paris V – Bioimaging SpecialityLaboratoire de recherche, Unité INSERM U890 Section Imagerie de la microcirculation

Tumeur bénigne (cystadénome séreux) présentant une végétation en hyposignal T2 (image a) se rehaussant selon une courbe de rehaussement de type 1 (image b)

Tumeur borderline (cystadénome mucineux borderline) présentant une cloison épaissie irrégulière en hyposignal T2 (image a) se rehaussant selon une courbe de rehaussement de type 2 (image b).

Tumeurs malignes invasives (cystadénocarcinome séreux bilatéraux) présentant une portion solide en signal T2 intermédiaire (image a) se rehaussant selon une courbe de type 3 (image b)


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Mobilité co-financée par la SFNRL’Unité/Projet Visages U746 est une unité de recherche de l’Université de Rennes 1, affiliée à l’INSERM et à l’INRIA et appartenant à l’Institut IRISA (UMR CNRS 6074).La thématique principale est la recherche et le développement de nouveaux algorithmes en imagerie médicale dans le contexte des pathologies du système nerveux central.Les 3 axes principaux sont la neurochirurgie guidée par l’image, la gestion des données de neuroimagerie et les biomarqueurs d’imagerie dans les pathologies du système nerveux central.L’ASL est un projet de ce dernier axe.

Le “Department of Neuroradiology” de l’“University of Southern California” est situé sur le campus santé de l’USC à Los Angeles, USA.L’activité clinique en lien avec les services de neuroscience clinique de la “Keck School of Medicine”, est repartie sur différentes structures : l’“University Hospital”, le “Norris Cancer Center”, le “Los Angeles County + USC Hospital”, le “Children’s Hospital Los Angeles” et le “Health Consultation Center II”. 11 IRM, 8 scanners, 2 salles de neurovasculaire, 1 PET y sont réparties.L’activité de recherche, pré-clinique et clinique se fait en collaboration étroite avec le “Department of Biomedical Engineering”, en particulier les laboratoires de RMN (Dr Krishna Nayak) et de traitement du signal et d’image (Dr Richard Leahy). Ses thèmes principaux sont la perfusion cérébrale, l’imagerie des tumeurs cérébrale, et l’imagerie rapide.

ContexteL’IRM de perfusion par marquage des protons artériels ou Arterial Spin Labeling (ASL) permet d’étudier la perfusion cérébrale à l’état basal, sans irradiation ni injection de produit de contraste exogène.

L’ASL permet d’obtenir une quantification du débit sanguin cérébral (DSC) reproductible [1] et validée par rapport aux autres méthodes d’imagerie de perfusion [2]. Son principal inconvénient est son faible rapport signal sur bruit (RSB) rendant son utilisation préférable à 3T, avec utilisation conjointe d’antenne multi-éléments en réseau phasé.

Le marquage continu (CASL) offre une meilleure qualité de marquage, mais au prix d’effets de transfert d’aimantation et de SAR importants, en particulier à 3T.

Le marquage pulsé (PASL) est la méthode la plus fréquemment implémentée sur les IRM cliniques. Sa durée courte du marquage peut rendre la séquence sensible au temps de transit artériel.

L’acquisition 2D EPI des images reste sensible aux artéfacts de susceptibilité magnétique malgré l’utilisation de l’imagerie parallèle [3].

Le « Department of Neuroradiology » de l’USC dispose d’une séquence d’ASL de type Pseudo-continu (PCASL) 3D. Les avantages théoriques de ce type de séquences sont d’une part un marquage assez proche du CASL sans ses inconvénients et d’autre part une acquisition des coupes de type 3D FSE qui permettrait une meilleure résolution spatiale avec moins de distorsions [4].

ObjectifsL’objectif de ce projet est de valider l’utilisation clinique d’une séquence PCASL 3D en 2 phases :

Phase 1 : Optimisation des paramètres d’acquisition de la séquence PCASL 3D, en comparaison aux techniques de PASL 2D.

Phase 2 : Validation de l’utilisation de cette technique dans les pathologies neurovasculaires et tumorales, grâce à l’expérience de l’équipe d’accueil dans ces domaines.

Matériels et méthodesPhase 1 : Optimisation des paramètres d’acquisition de la séquence PCASL 3D

Cette phase devra comporter 2 volets :

ͳ Optimisation des principaux paramètres de marquage : durée du marquage et TI

ͳ Optimisation des paramètres d’acquisition des images : TR, facteur d’imagerie parallèle, et matrice d’acquisition

Optimisation et validation clinique d’une séquence de perfusion cérébrale par ASL pseudo-continu 3D à 3T

Pr Jean-Yves GauvritDirecteur de thèsePU-PH, Unité d’imagerie neurofaciale, CHU RennesUnité/Projet Visages U 746

Prof. Meng LawResponsable Équipe d’accueilProfessor of Radiology and Neurological SurgeryDirector of Neuroradiology, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles, USA

Projet de mobilité dans le cadre d’une thèse d’UniversitéUniversity of Southern California, Los Angeles, USA Departments of Neuroradiology and Bioengineering

Jean-Christophe FerrePH, Unité d’Imagerie Neurofaciale, Service de Radiologie, CHU RennesDoctorant, Unité/Projet Visages U746

L’optimisation de ces paramètres se fera par étude de leurs influences sur la qualité des cartographies obtenues chez des sujets sains en terme d’artéfacts (artéfacts vasculaires, de variations régionale de perfusion…) et de signal dans la substance blanche et la substance grise (calcul du signal, du DSC, du RSB,…)[3].

Une attention particulière sera portée au modèle de quantification du DSC proposé par le constructeur.

Phase 2 : La validation dans les pathologies neurovasculaires et tumorales

Sténose de M1 droit : aspect angiographique (A), et répercussion sous la hypoperfusion sur la cartographie de perfusion en ASL (PASL EPISTAR) (D-E)

La validation de cette technique dans les pathologies neurovasculaires et tumorales se fera par comparaison aux techniques de référence d’étude de la perfusion cérébrale : Perfusion de susceptibilité magnétique (PSM) ou médecine nucléaire. La technique de PCASL sera alors intégrée au bilan IRM des patients. Une comparaison des cartographies obtenues sera réalisée visuellement et quantitativement.

Métastase frontale gauche : Flair (A), T1 post-Gado (B), L’hyperperfusion tumorale est visible sous la forme d’un anneau incomplet rouge sur la cartographie du VCS en perfusion de susceptibilité magnétique (C) et sur la cartographie du DSC en ASL (PASL PICORE-Q2TIPS) (D-E)

Une attention particulière sera portée, à l’apport pronostique dans les pathologies neurovasculaires et à l’apport diagnostique dans la pathologie tumorale [5].

Résultats attendusCes travaux ont pour but de montrer que la technique de PCASL 3D permet, grâce à ces avantages théoriques, une utilisation robuste en routine clinique dans les indications principales de l’étude de la perfusion cérébrale : la pathologie neurovasculaire et les tumeurs cérébrales.

Bibliographie1. Wang, Y., Saykin, A.J., Pfeuffer, J., et al. Regional reproducibility of pulsed arterial spin labeling perfusion imaging at 3T. Neuroimage 2011 ; 54, 1188-95..2. Chen, J.J., Wieckowska, M., Meyer, E., Pike, G.B., 2008. Cerebral blood flow measurement using fMRI and PET: a cross-validation study. Int J Biomed Imaging 2008, 516359.3. Ferré, J.C., Petr, J., Bannier, E., et al.. Improving quality of Arterial Spin Labeling MR imaging at 3T with a 32-channel coil and parallel imaging. JMRI. soumis4. Nezamzadeh, M., Matson, G.B., Young, K., et al.. Improved pseudo-continuous arterial spin labeling for mapping brain perfusion. J Magn Reson Imaging 2010 ; 31, 1419-27.5. Law, M., Young, R.J., Babb, J.S., et al. Gliomas: predicting time to progression or survival with cerebral blood volume measurements at dynamic susceptibility-weighted contrast-enhanced perfusion MR imaging. Radiology. 2008 ; 247:490-8.


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L’unité INSERM U1046 a pour thème de recherche la physiologie expérimentale au cours de l’exercice notamment au niveau du cœur et des muscles. L’axe de recherche du Professeur Jaber est principalement l’insuffisance respiratoire et la dysfonction diaphragmatique au cours du SDRA. L’équipe du professeur Gallix utilise l’outil de volumétrie dans de multiples domaines (Surrénales, rectum, foie) et permet ainsi une recherche transversale.

Intérêt clinique : Le DV chez un patient en état critique est potentiellement dangereux et le choix des patients pouvant en bénéficier important. Cette étude permettrait de déterminer les patients pouvant bénéficier du DV et éviterait ainsi à l’avenir des séances de DV inutiles.

Bibliographie1. Tobin MJ. Advances in mechanical ventilation. N Engl J Med 2001 ; 344 :1986-19962. Puybasset L, Cluzel P, Gusman P, et al. Regional distribution of gas and tissue in acute respiratory distress syndrome. I. Consequences for lung morphology. CT Scan ARDS Study Group. Intensive Care Med 2000 ; 26857-8693. Constantin JM, Grasso S, Chanques G, et al. Lung morphology predicts response to recruitment maneuver in patients with acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med;38:1108-11174. Gattinoni L, Carlesso E, Taccone P, et al. Prone positioning improves survival in severe ARDS:a pathophysiologic review and individual patient meta-analysis. Minerva Anestesiol;76:448-4545. Mancebo J, Fernandez R, Blanch L, et al. A multicenter trial of prolonged prone ventilation in severe acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1233-12396. Guerin C, Gaillard S, Lemasson S, et al. Effects of systematic prone positioning in hypoxemic acute respiratory failure:a randomized controlled trial. Jama 2004;292:2379-23877. Papazian L, Paladini MH, Bregeon F, et al. Can the tomographic aspect characteristics of patients presenting with acute respiratory distress syndrome predict improvement in oxygenation-related response to the prone position? Anesthesiology 2002;97:599-6078. Nougaret S, Jung B, Aufort S, et al. Adrenal gland volume measurement in septic shock and control patients:a pilot study. Eur Radiol;20:2348-23579. Jung B, Nougaret S, Chanques G, et al. Absence of Adrenal Gland Enlargement during Septic Shock Predicts Mortality:A Computed Tomography Scan Study of 239 Patients. Anesthesiology. 2011 Aug;115(2):334-343.10. Nougaret S, Rouanet P,Molinari N, et al. MRI volumetry measurement in low rectal cancer predicts tumor response and outcome after chemoradiotherapy.In press Radiology. 11. Rouby JJ, Puybasset L, Nieszkowska A, Lu Q. Acute respiratory distress syndrome:lessons from computed tomography of the whole lung. Crit Care Med 2003;31:S285-295

Materiels et MéthodesDesign : Étude prospective, monocentrique après demande de CPP et de consentement éclairé (représentant légal), réalisation de scanner basse dose d’irradiation

Patients : 20 patients admis en réanimation intubés et ventilés pour SDRA défini par un rapport PaO2/FiO2 < 200mmHg, présentant une atteinte parenchymateuse bilatérale.

Outil technique : utilisation d’un logiciel de volumétrie semi automatisé et automatisé déjà connu de l’équipe permettant le calcul des volumes pulmonaires [9-11]

Paramètres mesurés : TDM coupes fines avec mesure semi-automatisée et automatisée des volumes de poumon surdistendu, aéré, pauvrement aéré et non aéré.

Réalisation de 2 TDM non injectés :

TDM1 (Baseline) : (T0)

TDM 2 : Après 12 heures de décubitus ventral (T0 +12h)

Permettant : 1. La mesure des volumes pulmonaires

2. La caractérisation du type de SDRA (focal, diffus ou intermédiaire) selon la classification consensuelle TDM

3. La comparaison des volumes pulmonaires avant et après mise en position ventrale.

Plan statistique : notre hypothèse est que les patients présentant un SDRA focal [2,11] répondent mieux au DV que les patients présentant un SDRA diffus ou intermédiaire. Dans une étude de notre équipe, le volume pulmonaire pauvrement ou non aéré était de 450ml +/- 170, en supposant que ce volume soit réduit de moitié, 9 patients sont nécessaires par groupe, avec un risque alpha de 5 % et une puissance de 80 %. L’unité de réanimation admet 600 patients par an dont 40 sont en SDRA. Une période d’une année devrait permettre d’inclure 20 patients en tenant compte des refus d’inclusion.

Résultats attendusHypothèse : Les patients présentant un SDRA focal seraient ceux les plus à même à répondre à la mise en position ventrale.

Le SDRA est une pathologie pulmonaire grave nécessitant l’admission des patients en réanimation et une ventilation artificielle. L’optimisation des volumes et des pressions insufflées au patient par le ventilateur artificiel a permis de diminuer la mortalité qui reste comprise entre 40 et 60 % en améliorant l’oxygénation tout en diminuant le risque de barotraumatisme (pneumothorax, bronchocèles,…)[1]. L’apport du scanner a ainsi été démontré dans l’optimisation de l’administration des pressions d’insufflation au patient [2] ou récemment, par un travail commun entre radiologues et réanimateurs dans l’administration des manœuvres de « recrutement pulmonaire » qui consistent en l’insufflation d’une pression élevée pendant une courte durée afin « d’ouvrir le poumon lésé » [3] et d’améliorer la diffusion des gaz dans le poumon. Parmi les techniques proposées, la mise à plat ventre (DV) est suggérée chez les patients les plus graves [4,5] car elle améliore les rapports ventilation/perfusion des zones pulmonaires postérieures et facilitent l’évacuation des sécrétions bronchiques [6]. La mise en DV est cependant potentiellement dangereuse chez des patients instables hémodynamiquement et à haut risque d’ablation de cathéter ou de drains pendant la manœuvre. Des escarres faciales ou une cécité par compression sont également rapportées [5,6].L’apport du scanner pulmonaire dans la prédiction de la réponse au DV a été évalué dans une seule étude [7] utilisant des coupes épaisses et sans mesure des volumes pulmonaires.L’objectif de notre étude est pour la 1re fois chez l’Homme d’évaluer l’apport de la mesure des volumes pulmonaires au scanner par méthode semi-automatisée dans la prédiction de la réponse au DV chez le patient de réanimation présentant un SDRA.

Volumétrie pulmonaire par scanner tridimensionnel avant et après décubitus ventral au cours du syndrome de détresse respiratoire aigu

Projet de Master 2: Science du mouvement humain - MontpellierLaboratoire : Physiologie & médecine expérimentale du Cœur et des Muscles - INSERM - U1046 S. Jaber, (MD,PHD)

Département d’anesthésie réanimation INSERM U1046 Montpellier

Benoît Gallix (MD,PHD)Département de Radiologie, Montpellier

Stéphanie Nougaret (MD)Interne de Radiologie,CHU Montpellier

SDRA avant (a) et après DV (b): amélioration des zones ventilées

Cartographie volumique des zones de ventilation pulmonaire avant et après DV: modification de la distribution et amélioration de la ventilation pulmonaire

Reconstruction CT en volume rendering avant et après DV: Amélioration des volumes pulmonaires après séance de DV


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IRM avec injection de produit de contraste hépato-spécifique pour l’étude de la fonction hépatique chez le rat

Unité INSERM U 773 – IPMA : Centre de recherche biomédicale Bichat-Beaujon CRB3Sous la direction du Pr Bernard VAN BEERSService de Radiologie de l’hôpital BEAUJON du Pr VILGRAIN (100 Bd Général Leclerc, 92100 Clichy - +33 (0)1 57 27 74 84)Contact : [email protected]

ͳ Injection d’un produit de contraste hépato-spécifique : le Gd-EOB-DTPA.

ͳ Application d’un modèle pharmacocinétique multicompartimental, permettant d’obtenir des résultats quantitatifs concernant la perfusion hépatique, le transport hépatocytaire et l’excrétion biliaire

Dans quel but ?Les résultats attendus sont une faisabilité de l’évaluation de la fonction hépatique et sa bonne corrélation aux critères biologiques et anatomopathologiques.

Si l’IRM dynamique après injection de Primovist met en évidence après analyse compartimentale une différence significative de perfusion et de fonction entre les rats à foie sain et les rats atteints de fibrose hépatique on pourra proposer l’intégration de cette méthode d’IRM quantitative comme biomarqueur de fonction hépatique chez l’homme, avant et après chirurgie hépatique majeure ou lors de l’évaluation de la sévérité de la cirrhose.

Pourquoi ?Malgré les avancées technologiques médicales, en pratique quotidienne l’évaluation de la fonction hépatique passe par le calcul du score de Child Pugh qui permet de grader la sévérité d’une hépatopathie chronique.

Les autres méthodes qui ont été développées ont été jusque-là décevantes et ont une application pratique faible.

L’heure est à la recherche d’une alternative fiable et accessible :

Nous proposons d’étudier l’IRM avec injection de produit de contraste hépato-spécifique pour l’étude de la fonction hépatique.

Comment ? ͳ Étude sur petit animal : 2 populations de rats

• une population de rat à foie sain

• une population de rat à foie atteint de fibrose après injection intrapéritonéales de tétrachlorure de carbone

ͳ IRM haut champ (7 Tesla) pour petit animal : Bruker Pharmascan®

A l’heure actuelle, la nécessité d’évaluation de la fonction hépatique apparaît de plus en plus comme un élément fondamental pour la prise en charge des patients, en particulier dans le cadre de l’évaluation hépatique pré-chirurgicale avant hépatectomie majeure, ou encore pour la détermination du pronostic de la cirrhose.Cependant, l’évaluation de la fonction hépatique repose essentiellement sur le score de Child-Pugh, score insuffisant dont les limites sont bien connues. Les autres méthodes d’évaluation scintigraphiques (comme le 99 m-Tc-galactosyl sérum albumine humaine) ou biologiques (score de MELD, clairance de xenobiotiques) n’ont pas leur place en pratique courante. Il apparaît donc essentiel de proposer une alternative à l’évaluation de la fonction hépatique.L’IRM de par sa résolution spatiale et temporelle est une méthode de choix pour l’exploration morphologique et fonctionnelle des pathologies hépatiques.Nous proposons de l’étudier avec un agent de contraste hépato-spécifique, le Gd-EOB-DTPA (PRIMOVIST©), afin de coupler une étude morphologique à une étude fonctionnelle. Cet agent de contraste a une captation hépatocytaire et une excrétion biliaire. Nous pourrons analyser plusieurs éléments : le premier passage dans le foie, la captation hépatocytaire et l’excrétion biliaire. Ces différents éléments de physiologie hépatique pourront être évalués séparémentL’étude sera conduite sur une population de rats à foie sain et de rats à foie de fibrose. On appliquera une modélisation pharmacocinétique aux paramètres de perfusion obtenus qui seront ensuite corrélés à des données anatomopathologiques (sacrifice des rats) et la clairance du vert d’indocyanine.Si l’IRM dynamique après injection de Primovist met en évidence après analyse compartimentale une différence significative de perfusion et de fonction entre les rats à foie sain et les rats atteints de fibrose hépatique on pourra proposer l’intégration de cette méthode d’IRM quantitative comme biomarqueur de fonction hépatique chez l’homme, avant et après chirurgie hépatique majeure ou lors de l’évaluation de la sévérité de la cirrhose.

Master 2 de Bioimagerie - Université Paris V Unité INSERM U 773 - IPMA Centre de recherche biomédicale Bichat-Beaujon CRB3

Pr Bernard Van BeersPUPHService de RadiologieHôpital Beaujon

Matthieu LagadecInterne de radiologieService de RadiologieHôpital Beaujon

Bruker Pharmascan ®

Gd-EOB-DTPA


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Résultats attendus ͳ Visualiser les échanges d’eau entre les différents compartiments

cérébraux et les caractériser par des grandeurs physiques.

ͳ Améliorer le modèle de diffusion de l’eau dans le cerveau par rapport au modèle bicompartimental.

ͳ Extraire les caractéristiques perfusionnelles microcapillaires cérébrales de l’IRM en technique de diffusion avec des valeurs de b multiples.

ͳ Valider cette méthode par rapport à l’IRM de perfusion classique et au modèle IVIM.

ͳ Caractériser qualitativement et quantitativement le comportement microperfusionnel du tissu gliomateux de différents grades par rapport au parenchyme cérébral sain.

ͳ Le résultat final attendu est de valider la technique d’analyse de la diffusion pour l’étude en routine de la microperfusion cérébrale.

Bibliographie1. Le Bihan D. Intravoxel incoherent motion perfusion MR imaging :a wake-up call. Radiology. 2008 Dec;249(3):748-522. Norris DG. The effects of microscopic tissue parameters on the diffusion weighted magnetic resonance imaging experiment. NMR Biomed. 2001 Apr;14(2):77-93.3. Pfeuffer J, Provencher SW, Gruetter R. Water diffusion in rat brain in vivo as detected at very large b values is multicompartmental. MAGMA. 1999 May;8(2):98-108.4. Bennett KM, Schmainda KM, Bennett RT, Rowe DB, Lu H, Hyde JS. Characterization of continuously distributed cortical water diffusion rates with a stretched-exponential model. Magn Reson Med. 2003 Oct;50(4):727-34.5. Wirestam R, Borg M, Brockstedt S. Perfusion-related parameters in intravoxel incoherent motion MR imaging compared with CBV and CBF measured by dynamic susceptibility-contrast MR technique. Acta Radiol. 2001 Mar;42(2):123-8.6. Sen, P.N., Basser, P.J. :A model for diffusion in white matter in the brain. Biophys. J. 89, 2927–2938 (2005). doi :10.1529/biophysj.105.0630167. On high b diffusion imaging in the human brain :ruminations and experimental insights. Mulkern RV. Magn Reson Imaging. 2009 Oct;27(8):1151-62.8. Water diffusion compartmentation and anisotropy at high b values in the human brain. Clark CA. Magn Reson Med. 2000 Dec;44(6):852-9.9. Mulkern RV, Gudbjartsson H, Westin CF. Multi-component apparent diffusion coefficients in human brain. NMR Biomed. 1999 Feb;12(1):51-62.10. Maier SE, Mulkern RV. Biexponential analysis of diffusion-related signal decay in normal human cortical and deep gray matter. Magn Reson Imaging. 2008 Sep;26(7):897-904.

Matériels et Méthodes ͳ Étude rétrospective de 10 patients sains et 40 patients porteurs d’un

gliome de grade bas, intermédiaire ou élevé. Les acquisitions IRM réalisées à 3 t sur l’ensemble de l’encéphale comprennent des séquences morphologiques, de perfusion classique (séquence T2* après bolus de produit de contraste gadoliné) et de tenseur de diffusion avec multiples valeurs de gradient de diffusion.

ͳ Post-traitement avec le logiciel DPTool développé au laboratoire utilisant l’analyse factorielle pour l’extraction compartimentale.

ͳ Création d’un modèle de la diffusion multicompartimentale avec le logiciel Matlab permettant de déterminer les grandeurs physiques obtenues par analyse factorielle.

ͳ Comparaison des paramètres de la diffusion obtenus par modélisation multicompartimentale à ceux obtenues par la méthode classique de fitting à une courbe biexponentionelle (modèle IVIM).

ͳ Extraction des caractéristiques perfusionnelles microcapillaires cérébrales (temps de transit moyen, volume sanguin, débit sanguin). Corrélation aux cartes paramétriques de perfusion obtenues en technique standard avec injection.

ͳ Analyse statistique des mesures des paramètres étudiés dans des zones saines et pathologiques.

Acquisition en diffusion avec plusieurs valeurs de gradient de diffusion b chez des patients porteurs d’une lésion gliale. Représentation des résultats obtenus en imagerie FLAIR puis représentation paramétrique des compartiments de haute diffusivité (rouge) et moyenne diffusivité (vert) puis fusion des cartes paramétriques avec l’imagerie FLAIR.

Dans le cerveau, la décroissance du signal IRM de diffusion en fonction du gradient de diffusion dépend des caractéristiques de la diffusion de l’eau à l’intérieur de et entre différents compartiments physiologiques. L’analyse factorielle du signal de diffusion permet actuellement l’extraction de 5 à 6 compartiments dont le compartiment vasculaire, l’interstitium, la substance grise, la substance blanche et la microperfusion.L’application d’un modèle de diffusion multicompartimentale aux données expérimentales recueillies chez des patients sains et porteurs de tumeurs gliales permettra l’extraction de grandeurs physiques caractéristiques des différents compartiments en particulier le compartiment microperfusionnel.Le but est de caractériser le comportement des tumeurs gliales en séquence de diffusion multi-b, en particulier dans le compartiment vasculaire. Ces informations pourront permettre à terme d’affiner le diagnostic, la stadification, le choix du traitement et le suivi de patients porteurs de tumeurs gliales par une séquence sans injection de produit de contraste et de résolution spatiale plus fine que les séquences de perfusion classiques.

Perfusion microcapillaire cérébrale dans le tissu sain et gliomateux par utilisation du modèle multicompartimental en imagerie de diffusion

Sous la direction du Pr Denis Ducreux, chef du service de Neuroradiologie,CHU Kremlin Bicêtre,Directeur du LIMEC

Marianne HodoulInterne en radiologieCHU Rouen

Projet de Master 2 - Physique Médicale - Paris XILaboratoire d’imagerie médicaleexpérimentale et clinique(LIMEC) INSERM UMR 788

LIMEC : le Laboratoire d’Imagerie Médicale Expérimentale et Clinique est l’équipe 1 de l’Unité UMR 788 de l’INSERM.Thèmes d’étude et sujets de recherches en cours :IRM, DTI, tracking de fibres et PWI : Pr Denis Ducreux et Dr Pierre FillardNeuro-imagerie : Dr Didier Bouhassira : fMRI et DTI dans la douleur - Dr Christian Denier : Perméabilité et AVC - Dr Marie Guillain-Saliou : DTI de la moelle épinière et tracking de fibres dans les maladies inflammatoiresNeuro-oncologie : Dr Frédéric Dhermain : PWI et perméabilité dans les tumeurs cérébralesNeuro-psychologie : Dr Catherine Buhl, MDExpérimental : Dr Rachida Guennoun : Rôle des Neurostéroïdes dans la régénération axonale


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SERVICE D’ACCUEIL : Service d’imagerie morphologique et fonctionnelle - Centre Hospitalier Sainte Anne – ParisCentre psychiatrie et neurosciences - UMR 894 Chef de Service : Pr Jean François MederTravail sous la direction du Pr. Catherine OppenheimEquipement : 2 IRM General Electric (1.5 et 3 Tesla) / 1 Scanner General Electric 64 détecteurs / 6 consoles de post-traitement

IntroductionLes dysplasies corticales focales (DCF) sont une cause fréquente d’épilepsie partielle harmacorésistante (2e cause chez l’enfant, 3e cause chez l’adulte), dont le diagnostic reste difficile en IRM cérébrale. Par ailleurs leur localisation habituelle en région fonctionnelle motrice rend leur exérèse chirurgicale difficile.

Objectifs1/ Optimiser puis valider de nouveaux outils diagnostiques pour la détection des DCF en IRM

2/ Étudier la réorganisation fonctionnelle en région motrice afin d’améliorer la prise en charge neurochirurgicale de les patients porteurs de DCF.

MéthodesÉtude 1 - Thème : Imagerie des dysplasies corticales focales. Lecture rétrospective des IRM d’une série consécutive de 72 DCF de type Taylor, confirmées histologiquement chez des patients opérés entre 2000 et 2010. Analyse par 2 lecteurs des IRM cérébrales anonymisées.

Étude 2 - Thème : Comparaison 3T versus 1.5 : Lecture rétrospective des IRM de 15 patients porteurs de DCF prouvées histologiquement ayant eu une IRM 1.5 et 3T. Protocole d’acquisition des images comparable. Analyse des IRM selon 7 critères morphologiques par 2 lecteurs

indépendants.

Étude 3 - Thème : Anomalies sulcales associées aux dysplasies. À l’aide de l’outil Brainvisa Anatomist (CEA, France), analyse automatique du graphe des sillons corticaux à partir de l’IRM préopératoire de patients porteurs

de DCF opérées. Recherche d’atypies sulcales à proximité immédiate ou à distance de la dysplasie.

Étude 4 - Thème : Réorganisation fonctionnelle à proximité des DCF en zone motrice. Analyse des données d’IRM fonctionnelles réalisées dans le bilan préopératoire des DCF afin de dénombrer et caractériser les cas de

réorganisation fonctionnelle.

Classement en réorganisation de type intra-gyral, intra-hémisphérique ou inter-hémisphérique. Comparaison avec une IRM fonctionnelle postopératoire par une technique de recalage anatomique des cartes fonctionnelles.

Optimisation des techniques avancées en IRM cérébrale dans la détection et la caractérisation des lésions développementales épileptogènes

Projet de travail de Thèse de Sciences

Sous la direction duPr Catherine Oppenheim (PU-PH) Service d’imagerie

Charles MellerioChef de Clinique - Assistant

Résultats attendusÉtude 1 - Optimisation des protocoles d’acquisition afin de permettre un diagnostic étiologique précoce sur l’IRM encéphalique des patients porteurs d’une épilepsie partielle pharmacorésistante dite « cryptogénique ». Ceci permettra d’accélérer la prise en charge thérapeutique des patients (délai actuel début des symptômes-chirurgie = 14 ans dans la plupart des séries).

Étude 2 – Validation du haut champ magnétique pour la programmation des examens.

Étude 3 - Amélioration des outils de détection des dysplasies corticales. Définition d’une nouvelle sémiologie portant, non pas sur des critères d’imagerie en coupes, mais sur une imagerie surfacique. Au-delà des DCF, application de cette technique aux formes neuro-développementales d’autres pathologies (schizophrénie, autisme).

Étude 4 – Confirmer le caractère non fonctionnel du tissu dysplasique, et donc élargir les indications opératoires, par l’absence d’activation au sein de la lésion sur l’IRMf préopératoire, le haut degré de réorganisation, ainsi que l’absence de modification des réponses postopératoires.

Publications 1. Canale S, Rodrigo S, Tourdias T, Mellerio C, Perrin M, Souillard R, et al. Grading of adults primitive glial neoplasms using arterial spin-labeled perfusion MR imaging. J Neuroradiol. 2011 Feb2. Naggara O, Letourneau-Guillon L, Mellerio C, Belair M, Pruvo JP, Leclerc X, et al. Diffusion-weighted MR imaging of the brain. J Radiol. [Review]. 2010 Mar;91(3 Pt 2):329-49;quiz 50-1.3. Gerber S, Rodallec M, Botto E, Espinoza S, Mellerio C, Zuber M, et al. Fatal acute hemorrhagic venous infarction due to the thrombosis of the draining vein of a developmental venous abnormality. J Neuroradiol. [Case Reports Letter]. 2010 Oct;37(4):252-4.4. Chassoux F, Rodrigo S, Semah F, Beuvon F, Landre E, Devaux B, Mellerio C, et al. FDG-PET improves surgical outcome in negative MRI Taylor-type focal cortical dysplasias. Neurology. [Comparative Study]. 2010 Dec 14;75(24):2168-75.5. Mellerio C, Marignier S, Roth P, Gaucherand P, des Portes V, Pracros JP, et al. Prenatal cerebral ultrasound and MRI findings in glutaric aciduria Type 1:a de novo case. Ultrasound Obstet Gynecol. [Case Reports Letter]. 2008 Jun;31(6):712-4.6. Mellerio C, Millot L, Pilleul F. Kyste à revêtement cilié du foie. J Radiol 2008;89:625.

Comparaison IRM 1,5 vs 3 Tesla : meilleure visualisation du Transmantle signe sur l’IRM à 3 Tesla

1,5 Tesla 3 Tesla

Réorganisation intra-gyrale : déplacement de l’aire de la motricité de la main droite (flèche bleue) en avant d’une DCF précentrale gauche (flèche rouge) par rapport à l’aire de la motricité de la main controlatérale (Flèche verte).

Recherche d’anomalie sulcales associées aux DCF


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Le laboratoire de recherche est le Centre de recherche en psychiatrie et neurosciences, Unité Inserm 894, CH Sainte-Anne, Paris.Le thème de recherche du laboratoire, équipe JL Mas, concerne les Accidents vasculaires cérébraux et explore les déterminants du pronostic et l’apport de l’imagerie dans cette pathologie

Matériels et méthodes1. Patients et IRM

Cohorte active de patients traités par embolisation entre août 1996 et août 2002 au CH Sainte-Anne

Convocation pour consultation. Évaluation clinique par un neuroradiologue interventionnel non impliqué dans le traitement initial.

Convocation pour IRM 3T avec séquences en temps de vol (TOF) sans injection.

2. Triple lecture :

- un junior (étudiant en Master)- deux seniors NRI, non impliqués dans le traitement initial

3. Traitement d’image mis en œuvre :

- analyse des coupes natives d’ARM en temps de vol- reconstructions 3DMIP et 3DVR- recalage par comparaison à l’ARM initiale réalisée 1-3 mois après traitement

4. Paramètres analysés :

- Critère primaire : Survenue d’une hémorragie- Critère secondaire : anévrisme traité : occlusion complète, reliquat au collet, anévrisme résiduel (classification de Montréal)- Caractéristiques de la population- Évaluation clinique (score de Rankin modifié)- Anévrisme non traité associé : apparition, évolution morphologique et en dimensions- Délai de recanalisation- Retraitement- Variabilité intra et interobservateur pour la classification de l’anévrisme, la décision de retraitement

Collaborations Services de Neuroradiologie Interventionnelle : Pr J. Raymond (CHU Notre Dame – Montréal – Canada) : lecture indépendante

Service de Neuroradiologie : Pr J.P. Pruvo, Pr X. Leclerc (CHRU de Lille –

L’anévrisme intracrânien est une dilatation segmentaire d’une artère intracrânienne. Sa prévalence est estimée à 2-3 % de la population adulte.Sa complication principale est la rupture de l’anévrisme qui engendre une hémorragie sous arachnoïdienne (HSA). Cet événement est rare (1 à 2 %) mais d’une extrême gravité (mortalité : 30-50 %, handicap chez 50 % des survivants)Le traitement de première intention consiste en une embolisation (oblitération de la poche par voie endovasculaire à l’aide de fil de platine). L’efficacité à court et moyen terme de l’embolisation est reconnue, avec une fréquence faible de saignement dans les premiers mois après traitement. En revanche, il existe des incertitudes quant à l’efficacité à très long terme, les rares études publiées ne proposant pas de suivi au-delà de 10 ans.Les données de la littérature sont très pauvres sur cette information. Ainsi, l’étude ISAT, plus grosse étude à ce jour, avec > 1 000 patients, ne propose un suivi > 10 ans que pour 55 patients (Figure 1). De même, l’étude de Gallas et al ne propose un suivi > 10 ans que pour 110 patients (Figure 2).Deux phénomènes principaux, éventuellement associés, sont à l’origine de la recanalisation d’un anévrisme embolisé : modification des coils dans le sac anévrismal (déplacement, compaction ou migration) et croissance de l’anévrismeCes facteurs et phénomènes n’ont été étudiés que dans le cadre de suivi à court terme.La technique d’imagerie montrant le meilleur compromis coût/efficacité pour la surveillance d’un anévrisme traité par embolisation est l’angiographie par Résonance Magnétique (ARM). Les séquences utilisées sont des séquences sans injection dites « TOF » pour temps de volL’IRM à haut champ (3T) a une sensibilité supérieure à l’IRM à 1.5T pour le diagnostic de résidu anévrismalNotre objectif principal est d’évaluer à très long terme (>10 ans) l’efficacité du traitement (saignement, occlusion de l’anévrisme jugé en IRM 3T).

Augustin LeclerInterne de radiologie, Paris6ème semestre

Sous la direction d’Olivier Naggara (MD, PhD), PH, Service d’imagerie morphologique et fonctionnelle, UMR894

Évaluation par IRM à haut champ de l’efficacité à très long terme (>10 ans) du traitement endovasculaire des anévrismes intracrâniens

Projet de Master 2 Bioimagerie médicale École Doctorale : BME ParisLaboratoire: Centre de recherche en psychiatrie et neurosciencesUnité Inserm 894, CH Sainte Anne, Paris

Hôpital Roger-Salengro) : lecture indépendante et, dans un second temps, mise en commun des données

Résultats attendus Notre objectif principal est d’évaluer à très long terme (>10 ans) l’efficacité du traitement (saignement, occlusion de l’anévrisme jugé en IRM 3T).

Un objectif secondaire est de mieux connaître la dynamique de la recanalisation tardive, le moment où elle survient, les facteurs anatomiques et techniques associés, et d’en déduire un protocole de surveillance.

Bibliographie1. Raymond J. Incidental intracranial aneurysms:rationale for treatment. Curr Opin Neurol 2009;22:96-102.2. Wermer MJ, van der Schaaf IC, Algra A, Rinkel GJ. Risk of rupture of unruptured intracranial aneurysms in relation to patient and aneurysm characteristics:an updated meta-analysis. Stroke 2007;38:1404-1410.3. Rinkel GJ, Djibuti M, Algra A, van Gijn J. Prevalence and risk of rupture of intracranial aneurysms:a systematic review. Stroke 1998;29:251-256.4. Vernooij MW, Ikram MA, Tanghe HL, et al. Incidental findings on brain MRI in the general population. N Engl J Med 2007;357:1821-1828.5. Wiebers DO, Whisnant JP, Huston J, 3rd, et al. Unruptured intracranial aneurysms:natural history, clinical outcome, and risks of surgical and endovascular treatment. Lancet 2003;362:103-110.6. Molyneux A, Kerr R, Stratton I, et al. International Subarachnoid Aneurysm Trial (ISAT) of neurosurgical clipping versus endovascular coiling in 2143 patients with ruptured intracranial aneurysms:a randomised trial. Lancet 2002;360:1267-1274.7. Molyneux AJ, Kerr RS, Yu LM, et al. International subarachnoid aneurysm trial (ISAT) of neurosurgical clipping versus endovascular coiling in 2143 patients with ruptured intracranial aneurysms:a randomised comparison of effects on survival, dependency, seizures, rebleeding, subgroups, and aneurysm occlusion. Lancet 2005;366:809-817.8. Naggara ON, White PM, Guilbert F, Roy D, Weill A, Raymond J. Endovascular treatment of intracranial unruptured aneurysms:systematic review and meta-analysis of the literature on safety and efficacy. Radiology 2010;256:887-897.9. Raymond J, Guilbert F, Weill A, et al. Long-term angiographic recurrences after selective endovascular treatment of aneurysms with detachable coils. Stroke 2003;34:1398-1403.10. Molyneux AJ, Kerr RS, Birks J, et al. Risk of recurrent subarachnoid haemorrhage, death, or dependence and standardised mortality ratios after clipping or coiling of an intracranial aneurysm in the International Subarachnoid Aneurysm Trial (ISAT):long-term follow-up. Lancet Neurol 2009; 8:427-433.

Figure 3 : Angiographie d’un anevrysme de la terminaison basilaire : avant traitement (a); occlusion complète après embolisation (b), reperméabilisation progressive du collet à 3 mois (c) et 6 mois (d)

Figure 4 : Angio MR : séquences TOF avec reconstructions 3D : anevrysme de la terminaison basilaire avant traitement (a) ; reperméabilisation progressive du collet à 6 mois (b)

IRM 3T

3DMIP

3DVR

Séquence TOF

Figure 1. Nombre de récidives hémorragiques après traitement endovasculaire ou chirurgie avec un recul maximum de 14 ans : 55 patients suivis au-delà de 10 ans dans le groupe endovasculaire : essai ISAT (Molyneux Lancet 2009)

Figure 2 . Suivi à long terme d’une cohorte d’anévrismes traités par embolisation (Galias et al. AJNR 2009)

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Bibliographie1. Conradi et al. 3He Diffusion MRI of the lung. Acad Radiol 2005 2. Kaushik et al. Diffusion-weighted hyperpolarized 129Xe MRI in healthy volunteers and subjects with chronic obstructive pulmonary disease. Magn Reson in Med 20113. Kuethe et al. Imaging obstructed ventilation with NMR using inert fluorinated gases. J Appl Physiol 20004. Schreiber et al. Dynamic 19F-MRI of pulmonary ventilation using sulfur hexafluoride (SF6) gas. Magn Reson in Med 20115. Wolf et al. Subsecond Fluorine-19 MRI of the lung. Magn Reson in Med 20066. Soher et al. Lung imaging in humans at 3T using perfluorinated gases as MR contrast agents. Proc Intl Soc Mag Reson Med 2011

Matériel et MéthodeQuatre populations de patients seront nécessaires : des volontaires sains, et des patients atteints de mucoviscidose, asthme et BPCO.

L’appareillage d’imagerie comportera une IRM 1.5 ou 3T, équipée d’une antenne thoracique accordée à la fréquence de résonnance du fluor (Rapid BioMedical)

Un système de ventilation sera nécessaire, pour faire inhaler le gaz fluoré SF6, C2F6 ou C3F8 (Air Liquide). De nombreux frais matériels sont ici à prévoir : achat d’une antenne dédiée, achat du gaz, location des vacations IRM recherche.

Le calcul du coefficient de diffusion sera effectué chez tous les patients. La valeur de ce coefficient sera analysé, et corrélé à des paramètres clinique (âge, poids, taille, survie), fonctionnels (VEMS), tomodensitométrique, et si possible à de l’histologie (sévérité de l’atteinte des membranes alvéolaires, épaississement des bronches)

Résultats attendusL’utilisation de gaz fluoré devrait permettre d’imager par IRM, de façon non irradiante, et à un coût raisonnable un déficit de ventilation secondaire aux lésions bronchiques chez les sujets porteurs d’une atteinte chronique des voies aériennes.

Une corrélation entre la valeur de l’ADC et la destruction des membranes alvéolaires est attendue. Cette atteinte conditionne le pronostic, et donc le traitement des patients.

Cette nouvelle modalité innovante d’imagerie pulmonaire pourrait être réalisée dans des centres spécialisés pour le suivi au long cours des patients atteints de mucoviscidose, asthme ou BPCO.

Résumé : Les maladies chroniques des voies aériennes, telles que la mucoviscidose, l’asthme ou la BPCO, constituent un problème majeur de santé publique dans les pays développés. La répétition nécessaire des examens d’imagerie, en particulier la tomodensitométrie, soulève cependant le problème de l’irradiation des patients, souvent jeunes par exemple dans le cadre de la mucoviscidose. L’IRM pulmonaire constitue une alternative non irradiante, mais qui reste à développer. L’utilisation de gaz rares polarisés a démontré la faisabilité de leur utilisation chez l’homme. La rareté de ces gaz et les difficultés techniques liées à la polarisation rend cependant leur utilisation confidentielle. Les gaz fluorés apparaissent comme une alternative possible, et leur intérêt réside dans leur innocuité, leur moindre coût et l’absence de processus de repolarisation. L’objectif de ce travail est d’analyser les cartographies de ventilation et du coefficient de diffusion du 19Fluor chez des sujets volontaires sains, ou présentant une pathologie chronique des voies aériennes (asthme, mucoviscidose, BPCO), en corrélant leurs valeurs aux explorations fonctionnelles respiratoires, et si possible à de l’histologie.

IRM pulmonaire de ventilation et de diffusion du 19Fluor

Sous la direction duPr François LaurentPU-PH, Hôpital Haut Lévêque, Bordeaux

Gaël DournesInterne Bordeaux

Projet de travail de Thèse de ScienceEcole doctorale SVS – Bordeaux 2Laboratoire Physiologie Cellulaire RespiratoireEquipe Remodelage Bronchique INSERM U1045Bordeaux Centre de Recherche Cardio-Thoracique


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INSERM U644 : La recherche menée par l’Inserm U644, intégrée à l’IFRMP, concerne les mécanismes et le traitement de pathologies cardiovasculaires, et en particulier, la protection vasculaire et l’amélioration de la fonction contractile cardiaque. Cette recherche est abordée de façon transversale, au plan expérimental et chez le malade. Dans le domaine vasculaire, ces travaux portent essentiellement sur la recherche de protection de certaines cellules vasculaires, les cellules endothéliales, face aux agressions subies par les facteurs de risque et pathologies cardiovasculaires (infarctus, insuffisance cardiaque, hypertension etc.). Les recherches visent également à développer de nouvelles stratégies de biothérapie permettant de stimuler la croissance des vaisseaux sanguins. Dans le domaine cardiaque, les travaux portent essentiellement sur l’amélioration de la détection non invasive de la dysfonction contractile cardiaque, sur l’évaluation de nouveaux traitements de l’insuffisance cardiaque, sur l’étude des liens existants entre stress oxydatif et dysfonction cardiaque, et enfin sur l’évaluation des conséquences de certains polluants atmosphériques sur la sévérité de l’insuffisance cardiaque. Ces travaux s’effectuent en étroite interaction avec les services de Nephrologie (Pr. Michel Godin), Chirurgie Vasculaire (Pr. Didier Plissonier), Cardiologie (Pr. Alain Cribier), Chirurgie Cardiaque (Pr. Jean-Paul Bessou), Réanimation Médicale (Pr. Fabienne Tamion), Médecine Interne (Pr. Hervé Levesque) , Imagerie Médicale (Pr Jean Nicolas Dacher) et l’industrie

capillaire qui est comparée aux données de la perfusion. Après compilation des données, on réalise des tests statistiques pour établir des différences significatives (risque inférieur à 5 %) de l’ensemble des groupes. On réalise ensuite un test de corrélation linéaire des différentes valeurs continues (taux de collagène, cartographies T1, T2, perfusion myocardique, données hémodynamiques) pour connaître l’effet de l’ischémie reperfusion sur le myocarde et l’effet du traitement en fonction des groupes de rats.

Résultats attendusL’objectif est d’obtenir la mise en évidence d’une corrélation entre les cartographies T1 et le taux de collagène du myocarde dans les zones d’ischémie. Les cartographies T2 vont peut-être permettre de visualiser l’œdème myocardique à la phase aiguë et ainsi de déterminer la zone à risque (zone grise) de l’ischémie myocardique. Par la suite, ces séquences pourront être réalisées en routine clinique. L’Évaluation quantitative de la fibrose myocardique peut-être intéressante pour savoir si un territoire sera viable après revascularisation, avec possibilité peut-être d’établir des valeurs seuils. Par exemple, nous pourrions dire si un segment présente un signal T1 mesuré à “X ms” que cela correspond à un pourcentage de fibrose myocardique défini rendant le territoire non viable malgré un geste de revascularisation.

Il peut aussi permettre d’effectuer un suivi de la fibrose myocardique dans le cadre de protocoles de recherche sous traitement antifibrosant en remplacement ou en complément des données histologiques.

Bibliographie1. Daniel R. Messroghli, Kevin Walters, Sven Plein, et al. Myocardial T1 Mapping : Application to patients With Acute and Chronic Myocardial Infarction. Magn Reson Med. 2007 Jul;58(1): 34-40.2. Eitel I, Friedrich MG T2-weighted cardiovascular magnetic resonance in acute cardiac disease. J Cardiovasc Magn reson. 2011 Feb 18;13:133. Kober F, Iltis I, Izquierdo M, et al. High-resolution myocardial perfusion mapping in small animals in vivo by spin-labeling gradient-echo imaging. Magn Reson med. 2004 Jan;51(1):62-74. Jérôme Caudron, paul Mulder, Lionel Nicol, Christian Thuillez, Vincent Richard, Jean-Nicolas Dacher – Évaluation par IRM des temps de Relaxation T1, T2 et T2* sur un Modèle Animal de Fibrose Myocardique Diffuse, le rat Spontanément Hypertendu, et Corrélation aux données Histopathologiques (Soumis).

Matériel et MéthodeÉtude de plusieurs groupes de rats, un groupe témoin sain, un groupe présentant un infarctus par ischémie reperfusion sans traitement, un groupe présentant un infarctus par ischémie reperfusion avec traitement antifibrosant de courte durée, un groupe présentant un infarctus par ischémie reperfusion avec un traitement long et un groupe avec ischémie sans reperfusion.

Pour chacun des rats sont effectués : une étude longitudinale en IRM, avec des séquences ciné dans les plans habituels du cœur pour une étude fonctionnelle, des séquences de cartographies T1, T2 en petit axe médio-ventriculaire gauche, pour étudier les courbes de relaxométrie et en extraire une donnée quantitative. Les cartographies T1 sont obtenues à l’aide de 32 échos avec inversion globale, puis après inversion sélective à l’aide d’une séquence Arterial Spin Labelling (ASL).

Cette dernière séquence permet aussi une étude de la perfusion myocardique. On réalise une étude hémodynamique par cathétérisme pour chaque rat avec études des différentes pressions de remplissage et des différents volumes, de la compliance et de la relaxation myocardique.

Après sacrifice, on réalise une étude en histologie médio-ventriculaire petit axe après fixation au Rouge Sirius. Une lecture des différentes lames permet une quantification du collagène responsable de la fibrose myocardique dans le même plan de coupe que les séquences de cartographie IRM réalisées. De la même façon, on étudie la densité

La fibrose myocardique, qu’elle soit diffuse ou localisée est l’une des principales cibles thérapeutiques dans le traitement de l’insuffisance cardiaque systolique ou diastolique. En effet, les traitements agissant sur le système rénine angiotensine aldostérone, permettent une réduction de la fibrose myocardique. Une évaluation quantitative de cette fibrose présente un intérêt dans le dépistage, le suivi sous traitement antifibrosant et le pronostique de l’insuffisance cardiaque qu’elle soit diffuse comme dans l’hypertension artérielle ou localisée comme dans l’ischémie et la nécrose myocardique. Les cartographies T1, T2 permettent d’obtenir les courbes de relaxométrie du signal et ainsi d’en déduire une valeur quantitative du signal. Une étude préalable a déjà été réalisée et montre une corrélation entre la fibrose myocardique diffuse du rat spontanément hypertendu et les valeurs des cartographies T1. Le but de l’étude est donc de démontrer une corrélation entre la cartographie T1 et la fibrose myocardique secondaire à l’ischémie via une évaluation quantitative du signal et du taux de collagène myocardique en histologie (fixation au Rouge Sirius). Les cartographies T2 vont permettre de visualiser l’œdème myocardique, de le quantifier et ainsi de définir la zone à risque, zone de tissu myocardique ischémié tirant un avantage de la reperfusion. Les modifications de la perfusion myocardique évaluée par les séquences Arterial Spin Labelling (ASL) seront analysées au cours du temps .

Evaluation longitudinale de la fibrose myocardique, de l’œdème et la perfusion myocardique sur le modèle murin d’ischémie-reperfusion avec confrontation histologique

Projet de Master 2 Signaux et Images en Médecine - Paris-XIILaboratoire de Recherche INSERM U644Université de Rouen

Sous la direction du Pr DacherCHU de ROUEN

Valentin LefevreInterne, Service de RadiologieCHU de ROUENInserm U644

Cartographie T1 Courbe de relaxation du myocarde en fonction des différents temps d’inversion

IRM du petit animal Bruker 4,7 T

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Les animaux (6 à 10), de deux ans ou plus, pesant > 80 kg, seront parqués à la ferme du CRII de Jouy-en-Josas. Liste des procédures prévues :Implantation de capteurs tensionnels intra-artériels télémétriques, pour recueil de la pression artériel et de la fréquence cardiaque (échantillonnage à 500Hz sur le nycthémère(14) ).Dénervation rénale bilatérale trans-cathéter par ultra-sons, avec lors des procédures cathétérisme des deux artères rénales et prélèvement sanguin artériels et veineux pré- et post-ultrasons (dosage des catécholamines (15) ), et artériographies (cartographie et contrôle).Mesures itératives de la pression artérielle sanglante au cours d’une courte anesthésie (drogue ne modifiant pas la PA).Mesure non sanglante par télémesure sur capteurs implantés.Surveillance des paramètres biologiques (prélèvements réguliers pour dosage de la rénine, NFS plaquette, ionogramme sanguin, créatinine, urée, bilan hépatique, ainsi que taux circulant de catécholamines).Sacrifices des animaux, et prélèvements veineux des artères rénales et des veines rénales. Récolte de l’aorte abdominale, des pédicules rénaux, des reins, du cœur, du cerveau (symptômes neurologiques).Examen histologique : pédicules rénaux (artère, nerf, veine) et parenchyme rénale.

Retombées attenduesL’objectif de cette étude animale est d’ouvrir la voie à de nouveaux projets de recherche :

Pré-cliniques :Améliorer la procédure de dénervation rénale par ultra-sons.Evaluer de façon contrôlée la dénervation rénale par ultra-sons contre la radio-fréquence.Evaluer l’intérêt de modalités alternatives de dénervation rénale (cryothérapie).Evaluer sur le moyen et long terme l’évolution des lésions des organes cibles après traitement (suivi biopsique de la néphropathie, suivi échographique de la cardiopathie).

Cliniques :Une étude humaine de phase 1 sera organisée dès les résultats de l’étude animale connus s’ils confirment la sécurité et l’efficacité de cette approche.Etude de cas, ou essai contrôlé chez des patients porteurs d’une HTA non contrôlée avec hyper-activation du système sympathique rénal (I.E. : patients porteurs d’une néphropathie avec insuffisance rénale terminale et d’une HTA non contrôlée ; dénervation vs néphrectomie vs embolisation rénale uni- ou bi- latérale(16, 17) .

Bibliographies1. « Hypertension treatment and control in five European countries, Canada, and the US » Wolf-Maier K, Cooper RS, Kramer H, et al. Hypertension 2004; 43: 10-172. « Heart disease and stroke statistics – 2010 update: a report from the American Heart Association » Lloyd-Johnes D, Admas RJ, Brown TM, et al. Circulation 2010; 121: e46-2153. « Assessment of human sympathetic nervous system activity from measurements of norepinephrine turnover » Esler M, Jennings G, Korner P, et al. Hypertension 1988; 11: 3-204. « Neural control of renal function » DiBona GF, Kopp UC. Physol Rev 1997; 77: 75-1975. « Functionnal role of renal afferents » Stella A, Zanchetti A. Physio Rev 1991; 71: 659-826. « Sympathetic nerve activity in end stage renal disease » Hausberg M, Kosch M, Harmelink P et al. Circulation 2002; 106: 1974-797. « The effects of splanchnicectomy on the blood pressure in hypertension; a controlled study » Hoobler SW, Manning JT, Paine WG et al. Circulation 1951; 4: 173-838. « Splanchnicectomy for essential hypertension; results in 1266 cases » Smithwick RH, Thompson JE. J Am Med Assoc 1953; 152: 1501 - 049. « Renal sympathetic-nerve ablation for uncontrolled hypertension » Schlaich MP, Sobotka PA, Esler MD, et al. N Engl J Med 2009; 361: 932-3410. « Renal Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof-of-principle cohort study » Krum H, Schlaich M, Whitbourn R, et al. Lancet 2009; 373: 1275-8111. « Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (the Symplicity HTN-2 trail): a randomized controlled trial » Symplicity HTN-2 Investigators, Esler MD, Krum H, Sobotka PA, Schlaich MP, Schmieder RE, Böhm M. Lancet. 2010 Dec 4;376(9756):1903-912. « Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: durability of blood pressure reduction out to 24 months » Symplicity HTN-1 Investigators. Hypertension. 2011 May;57(5):911-713. Familial hypercholesterolaemic downsized pig with human-like coronary atherosclerosis: a model for preclinical studies. Thim T, Hagensen MK, Drouet L, Bal Dit Sollier C, Bonneau M, Granada JF, Nielsen LB, Paaske WP, Bøtker HE, Falk E. EuroIntervention. 2010 Jun;6(2):261-8. doi: 10.4244/.14. Early detection of cardiovascular autonomic neuropathy in diabetic pigs using blood pressure and heart rate variability. Mesangeau D., Laude D., Elghozi J.-L. Cardiovascular Research 2000 ; 45 : 889-89915. “ Noradrenaline release and sympathetic nervous system activity.” Esler MD, Hasking GJ, et al. J Hypertens. 1985 ; 3:117-129.16. “ Bilateral nephrectomy: the best, but often overlooked, treatment for refractory hypertension in hemodialysis patients.” Zazgornik J, Biesenbach G, Rutkowski B. et al. Am J Hypertens. 1998 Nov;11(11 Pt 1):1364-70.17. “ Comparison of unilateral renal artery embolization versus bilateral for treatment of severe refractory hypertension in hemodialysis patients.” Mao Z, Ye C, , Dong S.et al. World J Urol. 2009 Oct;27(5):679-85. Epub 2009 Feb 17.

ObjectifsValider le modèle de porcs hypertendus de petite taille (environ 90 kg) de la lignée FBM, issus du croisement de la lignée FHM (Familial Homozygote Dyslipidaemia) et de porcs Meishan de petite taille. Evaluer la faisabilité de la dénervation rénale par ultra-sons.Evaluer la sécurité de l’utilisation du cathéter délivrant l’énergie ultra-sonore, et l’absence de complication à moyen terme (artériographie rénale de contrôle avec sacrifice, suivi de la fonction rénale).Etudier la diminution de la pression artérielle à court et moyen terme, par des mesures de pression sanglante et par recueil télémétrique de l’échantillonnage nycthéméral du capteur intra-artériel.Confirmer l’efficacité biologique (diminution des taux de rénine circulante, ainsi que de la sécrétion rénale de norépinéphrine).Documenter l’efficacité et la sécurité histologique de la procédure (degré de lésion du nerf rénal, dégâts pariétaux artériels, lésion des structures adjacentes et du parenchyme rénal).

Situation dans le contexte scientifique et médical au niveau national et internationalL’hyper-tension artérielle (HTA) est un facteur de risque cardiovasculaire majeur. Malgré la disponibilité de traitement médicamenteux variés, et les efforts consacrés à l’éducation des patients tant à l’amélioration de l’observance thérapeutique qu’à la modification de leur mode de vie, dans environ la moitié des cas les objectifs tensionnels ne sont pas atteints(1, 2) , ce qui représente plusieurs millions de patients en France.L’implication du système nerveux sympathique, et plus spécifiquement du nerf rénal, dans la physiopathologie de l’HTA est connu de longue date(3).L’hyperactivité sympathique rénale efférente (du SNC vers le rein) augmente la sécrétion de rénine, augmente la réabsorption tubulaire de sodium et diminue le flux sanguin rénal(4) . L’activité sympathique rénale afférente (du rein vers le SNC) module l’activité sympathique centrale(5, 6) .La sympathectomie chirurgicale non sélective était déjà utilisée comme traitement de l’HTA avant l’avènement des anti-hypertenseurs(7, 8) , mais elle était grevée d’une morbi-mortalité opératoire trop importante, et est abondonnée depuis 40 ans.Les fibres sympathiques cheminant dans l’adventice de l’artère rénale, on a récemment développée la technique de dénervation rénale sélective trans-cathéter par radio-fréquence(9) (Société Ardian). Celle ci a été évaluée sur une étude de cohorte de sécurité et d’efficacité, ne montrant pas d’effet secondaire à court et moyen terme (fonction rénale non dégradée, artériographie rénale et néphrogramme normaux à J15), et une diminution significative de la pression artérielle(10) .Un essai clinique contrôlé randomisé(11) a été ensuite réalisé (patients porteurs d’une HTA non contrôlée), confirmant ces données (essai HTN-2). Les auteurs concluent à une procédure sure (pas de complication grave sur les 52 traités, pas de différence significative d’avec le groupe contrôle sur la fonction rénale à six mois) et efficace pour diminuer la pression artérielle (mesurée en consultation, au domicile et en mesure ambulatoire sur 24 heures).Les mêmes auteurs présentent des données de suivi à deux ans d’une cohorte de patients, traités par dénervation rénale par radio-fréquence(12) , avec une pression artérielle diminué de façon prolongée, en faveur d’une efficacité à long terme de la procédure.Ces évolutions ouvrent de nouvelles perspectives de traitement pour l’HTA, avec à court terme des répercussions potentiellement majeures, aussi bien sur le contrôle du risque cardio-vasculaire que les coûts de santé lié à l’HTA.Les sujets de recherche sont nombreux, et comprennent notamment la clarification physiopathologique de la diminution de pression artérielle, les effets sur l’évolution des lésions des organes cibles, l’efficacité sur les différent sous-groupes de patients, et l’évaluation de techniques alternatives de dénervation. La technique par radiofréquence présente cependant certains inconvénients comme la durée de l’intervention et les lésions iatrogènes des artères rénales qui peuvent survenir. Ainsi, une autre approche est actuellement a l’étude ; la dénervation par ultrasons, qui présente à cet égard un double avantage :Diminution importante du temps de cathétérisme dans les artères rénales (en moyenne 38 min pour la dénervation par radio-fréquence, contre une estimation de 15 à 20min à l’aide d’un cathéter à ultra-sons) et des risques procéduraux.Efficacité accrue du fait d’une application circonférentielle de l’énergie ultra-sonore (application ponctuelle pour la radio-fréquence).

Méthodes utiliséesModèle porcin d’hypertension artérielle : lignée de porcs FBM, utilisée comme modèle de lésions coronaires athéromateuses(13) .

Tester sur l’animal la faisabilité, sécurité et efficacité de la dénervation rénale trans-cathéter par ultra-sons.Le modèle utilisé est une lignée de mini-porcs (90 à 120 kg), porteur d’une hyper-cholestérolémie héréditaire et d’une hyper-tension artérielle. L’HTA doit être caractérisée, par des mesures itératives de la pression sanglantes, et l’implantation de capteurs de pression intra-artérielle télémétriques.Six animaux seront techniques pour l’implantation des capteurs de pression et la dénervation rénale par cathétérisme bilatérale des artères rénales et application d’énergie utra-sonore en deux à trois points le long de l’artère rénale principale.Au cours de ces procédures initiales, puis à deux, quatre et six mois, on effectuera une mesure de pression sanglante et des prélèvements biologiques, notamment pour les dosages de rénine, de norépinephrine, dans les veines rénales et dans l’oreillette droite et le contrôle de la fonction rénale.Le suivi de l’évolution de la pression artérielle se fera selon deux modalités ; mesure de la pression sanglante et relevé bimensuel à l’aide du capteur télémétrique, échantillonné à 500Hz sur un cycle nycthéméral, de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque de façon à évaluer l’impact de la dénervation sur la variabilité lié à l’activité sympathique.Les animaux seront sacrifiés par deux, à deux, quatre et six mois, et seront prélevés l’aorte abdominale, les artères rénales, les reins, de même que le cœur (organe cible) et le cas échéant le cerveau (si symptômes neurologiques).L’histologie se focalisera sur le degré de lésion des nerfs rénaux, les dégâts pariétaux infligés aux artères et aux structures adjacentes (veines rénales), ainsi que sur la caractérisation de la néphropathie et la recherche de lésions rénales liées aux procédures de dénervation.

Pr. Marc Sapoval, Radiologie cardio-vasculaire, HEGP

Raphaël Dautry Interne de radiologie

Dénervation rénale trans-cathéter par ultra-sons sur un modèle de porcs hypertendus ; faisabilité, sécurité, efficacité clinique, biologique et histologique

Master 2 : Bio-imaging Université Paris Descartes Paris institute of TechnologieProjet de recherche


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