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PROGRAMES DE PREVENCIÓ DEL CÀNCER CERVICAL-HPV Dra Laia Bernet H.Lluís Alcanyís Xàtiva

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PROGRAMES DE PREVENCIÓ DEL CÀNCER

CERVICAL-HPV

Dra Laia Bernet

H.Lluís Alcanyís

Xàtiva

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Enfermedad prevenible

Existen factores de riesgo

conocidos

Disponemos de medios

diagnósticos

Fase precancerosa

tratable y curable

CÁNCER DE CÉRVIX

2

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EPIDEMIOLOGÍA GLOBAL DEL CÁNCER DE CÉRVIX

530.000 mujeres/año desarrollan

carcinoma de cérvix

Tercera causa de muerte después de mama y colon

80% en zonas subdesarrolladas

20% en áreas desarrolladas

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Harald zur Hausen Premio Nobel

2008

HPV: Harald zur Hausen

Premio Nobel de Medicina 2008, junto con Françoise Barré-

Sinoussi y Luc Montagnier

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INFECCIÓN PERSISTENTE: CANCEROGÉNESIS

Expresión anómala oncoproteínas E6 y E7 en células

basales y parabasales

Alteraciones genéticas y epigenéticas en

oncogenes y genes supresores de célula infectada

Inmortalización celular

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HISTORIA DE LA NEOPLASIA CERVICAL

Infección por virus oncogénico es necesaria pero no

suficiente

Sólo una pequeña parte de mujeres infectadas con HR-

HPV desarrollarán neoplasia

Modelo actual de carcinogénesis cervical sitúa resultado

de infección por HPV como:

Transitoria (la mayoría): Bajo riesgo

Persistente (1-2años): Potente predictor de CIN3 o

carcinoma

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FASES CARCINOGÉNESIS CERVICAL

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PREVALENCIA INFECCIÓN

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INFECCIÓN PERSISTENTE

Factores que determinan que infección sea persistente

son poco comprendidos aún

Genotipo viral

HPV16: 55-60% de todos los casos

HPV18: 10-15%

Tabaco

Deficiencias sistema inmune

HIV

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PREVALENCIA LESIONES RELACIONADAS CON HPV

10

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GENOTIPOS ONCOGÉNICOS

Evidencia de Alto Riesgo:

16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59

Escasa evidencia epidemiológica: 68

Posibles carcinógenos (evidencia insuficiente):

26, 53, 66, 67, 70, 73, 82

A nivel mundial, 70% de los CC son debidos al 16 (50%) y

al 18 (20%)

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TASAS REGRESIÓN/ PROGRESIÓN (Bethesda)

Tasa de regresión espontánea HPV-AR =60% durante el

primer año y va descendiendo a medida que aumenta

el tiempo de infección

CIN3 = Lesión pre-neoplásica

CIN1 = Alteración benigna. Es la expresión morfológica

de la infección aguda (fase proliferativa) del HPV (tanto

AR como BR)

CIN2: escasamente reproducible y significado biológico

no bien comprendido

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TASAS REGRESIÓN/ PROGRESIÓN (CIN 3)

Datos difíciles de

obtener

1/3 CIN3 progresan en

intervalo de 30 años

(McCredie et al, 2008)

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“TIME COURSE” INFECCIÓN

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ESTRATEGIAS Y EVIDENCIAS

INFECCIÓN PERSISTENTE:

La que permanece detectable al cabo de 1-2 años

Ventana entre HSIL y desarrollo de cáncer = 10-30 a

Efectividad cribado

Tratamiento del HSIL, en cualquier momento durante

este intervalo, puede prevenir cáncer

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IMPACTO DEL CRIBADO

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CRIBADO DE CARCINOMA DE CÉRVIX

50% de las mujeres con carcinoma de cérvix nunca han

tenido una citología cérvico-vaginal

10% no la han tenido en los últimos 5 años antes del

diagnóstico

Aprox 60% de los cánceres son el resultado de un

cribado inadecuado

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PROGRAMAS DE CRIBADO

Principal meta:

Prevenir mortalidad y morbilidad por

carcinoma de cérvix

Estrategia óptima:

Identificar precursores de manera precisa y

eficiente

Evitar detección y tratamiento innecesario

de infecciones transitorias

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ESTRATEGIAS PREVENTIVAS CC

CITOLOGÍA

CITOLOGÍA + HPV (COTESTING)

HPV + CITOLOGÍA REFLEX

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CRIBADO: CITOLOGÍA

Citología sola /2-3 años:

Ampliamente aceptada como “gold standard”

Reducción mortalidad por CC en países con

programa de cribado de alta calidad

Tanto para diagnóstico precoz del CC

Como para detección y tratamiento de lesiones pre-

invasivas

Supervivencia a los 5a por CC

Cribado = 95%

Mujeres sintomáticas = 69%

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TEST DE PAPANICOLAU

PAP-TEST ES EL PROGRAMA DE CRIBADO DE CÁNCER MÁS COSTE-EFECTIVO JAMÁS DISEÑADO

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CITOLOGÍA: TOMA DE LA MUESTRA

Incluir ZT

Incluir toma endocervical

Evitar que la muestra se seque

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CITOLOGÍA CÉRVICOVAGINAL

Generalmente son necesarias un mínimo de 5000 células

escamosas bien preservadas para que la muestra sea

considerada satisfactoria

Cualquier muestra con células atípicas es por definición

satisfactoria para evaluación.

Detecta lesiones pre-cancerosas

Se eliminan con tratamiento

No discrimina tipo de virus

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CITOLOGÍA CONVENCIONAL

Muestra endo y ectocervical en el mismo porta o en dos

distintos

Traspaso de células aleatorio y sujeto a error

Células anormales no se distribuyen de forma

homogénea por toda la muestra

Menos del 20% se transfiere al portaobjeto

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NEW PAPANICOLAOU TEST SUGGESTED FOR AIR

FORCE DEPENDENTS. US MED 1978: 1-3 (1972-77)

“El alto subdiagnóstico de las pacientes sometidas

a Papanicolaou se debió a un control normativo

deficiente del personal de laboratorio y a las grandes

cargas de trabajo”

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CITOLOGÍA CONVENCIONAL: FN

Sensibilidad del Papanicolaou convencional para la

detección de precursores de cáncer cervical era <50%

Corroborado más tarde por la Agency for Health Care

Policy and Research

Fahey MT, Irwig L, Macaskill P. Meta-analysis of Pap test accuracy. Am J Epidemiol

1995; 141(7): 680-9.

Boyko EJ. Meta-analysis of Pap test accuracy. Am J Epidemiol 1996; 143(4): 406-7.

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CITOLOGÍA CONVENCIONAL

The Wall Street Journal, November 11,1978: Bogdanich W. Lex Laboratories:

The Pap test misses much cervical cancer through labs`errors.

Exceso de volumen

Costos bajos

Clinical Laboratory Improvement Amendments of 1988 (CLIA 88).

Public Law 100-578. Fed Register 1990; 55: 953

“Persona encargada de la valoración de preparaciones citológicas

mediante técnica microscópica no automatizada, no debe revisar

>100 portaobjetos / día

Debe realizarse un mínimo de repetición de la valoración del 10%

de los valorados como normales en el primer screening”

Precisión

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CITOLOGÍA CONVENCIONAL: FN

Estudios retrospectivos

FN = 5 y 15% (ASC-US y SIL de alto y bajo grado)

Limitaciones de la técnica se deben a:

muestras no valorables o poco significativas

2/3 se deben a errores en la toma de muestra

Weintraub y Morabia Diagn Cytopathol 2000; 22(1): 52-9

Davey y cols en 1993 y Naaryshkin (Arch Pathol Lab Med 1993; 117: 1193-8

Cragg F et al. Diagn Cytopathol 1991; 7(5): 477-81

Kristensen GB et al. Acta Cytol 1991(1); 35:47

Hutchinson ML et al. Am J Clin Pathol 1991; 96:300-5

Joseph MG et al. Diagn Cytopathol 1991; 7(5): 477-81

Kristensen GB et al.Acta Cytol 1991(1); 35:4

Hutchinson ML et al. Am J Clin Pathol 1991; 96:300-5

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IMPACTO DEL CRIBADO

A pesar de ser uno de los cribados más

exitosos, ha sido criticado por baja sensibilidad

(Falsos Negativos)

Por mala calidad de la muestra

Por errores de interpretación

Por errores del cribado

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CITOLOGÍA LÍQUIDA

ThinPrep™ (Cytyc Corp, Boxborough, Massachussets)

AutocytePrep™, (CytoRich™) (TriPath Imaging, Inc Burlington,

North California)

En mayo de 1996 se aprueba el uso de Papanicolaou

ThinPrep™

Por considerarse más efectivo para detección de NIE de

bajo y alto grado que el método convencional.

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CITOLOGÍA LÍQUIDA

FDA 1999 FDA 1996

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CITOLOGÍA LÍQUIDA

Thin-Prep

Sure-Path

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ThinPrep™

ThinPrep™ mezcla la muestra en un cilindro con una

membrana en un extremo por donde se aspira el medio

líquido y elementos perturbadores, basado en el tamaño

de los poros

Se transfieren las células obtenidas en la membrana a un

portaobjetos.

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Autocyte Prep™

Autocyte Prep™ somete la muestra a un mezclado para

luego separar por capas en gradiente.

Centrifugación separando las células inflamatorias y la

sangre de las células epiteliales.

Una pipeta automatizada traslada la muestra libre de

elementos perturbadores a un portaobjetos por gravedad,

obteniendo una capa delgada.

En ambos métodos, se obtendrían muestras finales con

50.000 a 75.000 células, en zonas circulares.

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CITOLOGÍA LÍQUIDA vs CONVENCIONAL

70 seg /slide

Círculo de 20mm

Mejor calidad de la muestra

18% más de ≥ LSIL

Idem detección microorganismos

Idem tasa insatisfactorios

Idem tasa lesiones endocervicales y endometriales

7,2% ≥ LSIL que en Thin-Prep

Mayor porcentaje de muestras

satisfactorias

Thin-Prep™ Sure-Path™

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CITOLOGÍA LÍQUIDA

El frotis tecnificado en teoría resuelve los cinco

problemas del Papanicolaou convencional

Captura de la totalidad de la muestra

Fijación deficiente

Distribución aleatoria de células anómalas

Existencia de elementos perturbadores

Calidad del frotis.

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CITOLOGÍA LÍQUIDA

En una sola muestra:

Citología

HPV

Test de Gonorrea

Test de Chalmydia

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IMPLEMENTACIÓN CITOLOGÍA LÍQUIDA

Método permite crear las laminillas en cada laboratorio

más que recibirlas en distintos estados de extensión o

fijación

Especimen limpio sin “ruido de fondo”

Baja tasa de muestras “insatisfactorias”

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CONVENCIONAL vs LÍQUIDA Cheung y cols. Cancer 2003

191.581 PAP convencionales vs 190.667 PAP de base

líquida (Thin Prep)

Reducción de resultados insatisfactorios de 0,48%

(convencional) a 0,32% (base líquida).

Reducción de resulados subóptimos de 19,1%

(convencional) a 12,9% (base líquida).

Detección de carcinoma de células escamosas,

adenocarcinoma y neoplasias intraepiteliales de

alto grado, no cambiaron significativamente en el

grupo de base líquida.

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ThinPrep vs Convencional (CIN)

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STUDIES INCLUDED IN THE META-ANALYSIS

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42

% Ca escamoso Adenoca

HPV 16 59,3 36,3

HPV 18 13,2 36,8

PROCEDIMIENTO COSTE-EFECTIVO

EVITA 40-60% COLPOSCOPIAS

EVITA SEGUNDAS CONSULTAS PARA DG HPV

HR-HP

CITOLOGÍA LÍQUIDA

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CONCLUSIONES

PREPARACIÓN MUESTRA – PRECISIÓN PAP TEST

Más fácil interpretación (monocapa)

Mejora ciertos flujos de trabajo

Mejor calidad del extendido. homogeneización de la

muestra

Evita pérdida de material

Queda material para otros tests (HPV)

Permite visualización computerizada

Más costosa en términos de equipos y maquinaria

Citotécnicos y patólogos prefieren base líquida

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PAPANICOLAU

CITOLOGÍA

S= 85%

E= 95%E= 89%

44

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ESTRATEGIAS PREVENTIVAS CC

CITOLOGÍA

CITOLOGÍA + HPV (COTESTING)

HPV + CITOLOGÍA REFLEX

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TESTS MOLECULARES

Mayor S (E levemente <)

Predicen mejor que cit sola qué mujeres

desarrollarán CIN3 o cáncer invasivo en los

próximos 5-15 a

Aumentan tasa de detección y permiten

aumentar intervalos del cribado

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TESTS COMERCIALES DISPONIBLES

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INDICACIONES PARA HR-HPV: FDA

ASC-US

Seguimiento infecciones por

HR-HPV (16,18)

>30 a

para disminuir frecuencia de cribado (/ 5 a)

49

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OTRAS INDICACIONES PARA HR-HPV

Monitorización pacientes tratadas

de CIN o AIS

Monitorización pacientes post-menopáusicas

con LSIL

Monitorización pacientes con

colposopia neg /

ASC-US, LSIL o ASC-H

50

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HR HPV STATUS COMO MARCADOR PARA CIN 2

51

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¿PAPANICOLAU, HPV O AMBAS?

CITOLOGÍA

S= 85%

E= 95%

HPV

S=95%

E= 89%

CIT+HPV

S= 99%

E= 99%

52

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HPV COMO TEST DE CRIBADO

Introduce cambios importantes respecto al

cribado basado en la citología

Existe clara evidencia de que cribado primario

con un test validado para ADN-HPV y con un

protocolo adecuado es más eficaz que el

cribado basado en la citología para prevenir el

CC

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COTESTING

Permite identificar mujeres de alto riesgo

HPV para CIN2

S + 37%

E - 7%

Mejor reproducibilidad que cit prara ≥ LSIL

Cuando ambos tests son neg, intervalos de 5 años se

consideran seguros

Nuevas recomendaciones incluyen cribado edad-

específico

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ASPECTOS ORGANIZATIVOS

Inicio cribado: 21 a, independientemente de la edad

de inicio sexual y de otros factores de riesgo

Tests moleculares en < 30a puede dejar tratamiento

innecesario y limitar efectividad de programa de

cribado

Sin indicación cribado

>65a con cribado adecuado en los últimos 10a sin historia

de CIN2

Mujeres con HT que incluya cérvix sin historia de CIN2

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ASPECTOS ORGANIZATIVOS

Se recomienda que test HPV sea centralizado en centros

de referencia

Ello comporta problemas relacionados con:

Necesidad de triaje en las HPV [+]

Complejidad del protocolo

Reconversión de la actividad de lectura de citología

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ELEMENTOS ESENCIALES DE UN PROTOCOLO

ADECUADO BASADO EN HPV (1)

HPV[+]: No

colposocpia directa

Implementar

sistema de triaje:

citología

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ELEMENTOS ESENCIALES DE UN PROTOCOLO

ADECUADO BASADO EN HPV (2)

< de 30-35a, cribado no

con HPV sino citología

solo

Evita sobre-diagnósticos

de CIN2 (mayoría

regresan)

Evita sobre-tratamiento

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ELEMENTOS ESENCIALES DE UN PROTOCOLO

ADECUADO BASADO EN HPV (3)

Test HPV debe estar aprobado

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IMPACTO SOCIAL, ÉTICO Y LEGAL

Adecuada comunicación de

resultado positivo

Mayor esfuerzo a orientar

formación tanto de los

profesionales dentro de la

organización del programa

como fuera de él,

especialmente ginecólogos

privados y médicos de AP

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¿QUÉ TESTS DEBEN REALIZARSE PARA EL CRIBADO?

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¿QUÉ TESTS DEBEN REALIZARSE PARA EL CRIBADO?

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HPV NEGATIVO / CCV NEGATIVA

Riesgo muy bajo de

CIN2/3 durante 4-6 años

Riesgo mucho más bajo

que el de mujeres con

sólo [Cit -]

Riesgo de HPV neg /

ASC-US es muy bajo y

no distinto

cualitativamente de

cotesting neg

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HPV POSITIVO / CCV NEGATIVA

4% en > 30a

Riesgo de HSIL a los 5a = 10%

No deben remitirse directamente a colposocpia

Genotipar 16,18

Colposocpia:

Mujeres HPV+ /≥ ASC-US

HPV16 o 18 +

citología ≥ LSIL

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CO-TESTING: Ventajas

Aumento en detección prevalencia de CIN3

Disminución de CIN3 o cáncer en las rondas

subsiguientes de cribado

Menor riesgo después de un resultado negativo

Intervalos más largos

Mejora identificación de mujeres con ADC de cérvix y

sus precursores

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CITOLOGÍA SOLA VS COTESTING

Cotesting: 22% más de CIN2

Incremento fue mayor en mujeres con ASCUS (39%)que

con LSIL (8,5%)

HPV también reduce intervalo de tiempo hasta

diagnóstico del CIN2

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EFICACIA Y EFECTOS INDESEADOS

Si alguno,

acciones diagnósticas innecesarias

(colposcopia)

sobre-tratamiento de lesiones que

regresarían espontáneamente

Compensados, al menos en parte, por alargar

intervalo cribado/5 años, reduciendo por tanto

diagnóstico de infecciones transitorias

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PROGRAMAS DE CRIBADO

Prevenir todos los CC no es realístico ya que no

existen tests de cribado de Sensibilidad

perfecta

Debe evaluarse coste y beneficio y el balance

óptimo es todavía motivo de discusión

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Citología convencional

Citología convencional + HPV

Citología líquida

Citología líquida + HPV

COSTE

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¿POR QUÉ LA EVALUACIÓN ECONÓMICA?

70

Si nueva intervención no es mejor que manejo

actual

Si nueva intervención no es mejor que manejo

actual

Si nueva intervención es

mejor que el manejo actual

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AVAC (MEDIDA DEL BENEFICIO)

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Dominante

(mejor caso)

Efectividad (AVAC)

Dominada (peor caso)

Neutral

(mismo valor)

Coste-Eficiencia (+ frecuente)

Menor Igual Mayor

Menor

Igual

Mayor

Coste

MEDIDA DE COSTE-EFICIENCIA

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Cribado con

citología líquida

Efectividad (AVAC) Menor Igual Mayor

Menor

Igual

Mayor

Coste

RESULTADOS PRELIMINARES

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AREAS DE INCERTIDUMBRE...

1. COSTE-EFECTIVIDAD DE DISTINTAS ESTRATEGIAS

1. Adición de cit al HPV es mucho más caro que HPV

solo y produce seguridad relativa de que no haya

cáncer o de que se vaya a desarrollar

2. Hay que ver si mujeres aceptan aumentar el intervalo

de cribado

3. Cribado más frecuente puede evidenciar nuevas

infecciones transitorias asociadas a riesgo muy bajo

de HSIL o cáncer, lo cual puede encarecer mucho

costes para muy poco o nulo beneficio

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FALTAN DATOS ACERCA DE...

2. MUJERES CON HPV+ REPETIDO /CIT NEG

(NO PROGRESIÓN A HSIL NI CÁNCER)

1. Controles indefinidos para siempre? +/- colposcopia

2. Escisión electroquirúrgica con asa ?

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MOLTES GRÀCIES

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CRIBADO DE LOS PRECURSORES

• COLPOSCOPIA

• REPETIR CIT 6M-1A

• SI PERSISTE (+), COLPOSCOPIA

• MUY BAJA REPRODUCIBILIDAD (KAPPA <0,4)

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ASC-US (Ronco et al, 2010)

Gran viariabilidad en

Porcentaje de mujeres

sometidas a cribado

Porcentaje de mujeres

enviadas a colposcopia

VPP de la citología para

CIN2 confirmado

histológicamente

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¿QUÉ TESTS DEBEN REALIZARSE PARA EL CRIBADO?

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COTESTING XÀTIVA

CITOLOGÍAS = 4106 HPV + HPV -

2011 448 (11%) 3658

CITOLOGÍAS = 4212 HPV + HPV -

2012 468 (11%) 3744

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GENOTIPOS XÀTIVA

AÑO 16 18 16,18 16, AR 18, AR 16,18,A

R

AR

2011 87 13 8 40 17 9 274

2012 90 19 6 69 5 5 274