BAB I

PENDAHULUAN

Kehamilan pada manusia merupakan kejadian fisiologis luar biasa,

dimulai dengan penerimaan allograf janin, pemenuhan nutrisi dan

perkembangan janin, serta bila suatu saat sudah mampu bertahan hidup di

luar uterus, timbullah proses persalinan untuk melahirkan janin tersebut.

Persalinan merupakan hasil kerjasama yang kompleks faktor ibu dan janin (Cunningham 2008)

Dalam kehamilan, progesteron berada dalam keseimbangan dinamis

dengan estrogen dalam mengendalikan aktivitas uterus. Penelitian dewasa

ini menemukan bahwa estrogen melawan kerja progesteron dengan memicu

perubahan fisik dan biokimia pada uterus dan selaput ketuban yang

diperlukan untuk persalinan dan kelahiran. Secara umum, estrogen

meningkatkan kapasitas kontraktil dan eksitabilitas miometrium dengan cara

meningkatkan ekspresi gen protein yang berhubungan dengan kontraksi

(CAPs) serta merangsang pembentukan gap junction dan sintesa reseptor

oksitosin dalam miometrium. Konsentrasi reseptor oksitosin menentukan

sensitivitas miometrium terhadap oksitosin.( Michael, 2007, Mesiano, 2009)

Perubahan endokrin dan metabolik yang terjadi selama kehamilan

merupakan akibat langsung dari sinyal hormon yang dihasilkan unit plasenta-

janin. Permulaan dan perkembangan kehamilan tergantung dari interaksi

neuronal dan faktor hormonal. Pengaturan neuroendokrin di dalam plasenta,

pada janin dan kompartemen ibu sangat penting dalam mengarahkan

pertumbuhan janin dan perkembangannya.(Anwar 2005)

Konsep fetus, plasenta, dan maternal sebagai suatu unit fungsional

telah dimulai sejak tahun 1950-an. Dikenal sebagai fetal-plasental unit, yang

membentuk suatu sistem endokrin yang unik yang memproduksi sejumlah

besar hormon, termasuk hormon estrogen dan progesteron. Hormon-hormon

1

ini disintesis dan dimetabolisme dalam jalur yang kompleks melibatkan janin,

plasenta dan ibu.

Hormon progesteron adalah hormon steroid wanita yang terutama

dibentuk di dalam folikel dan plasenta. Progesteron mempersiapkan tubuh

untuk menerima kehamilan, dan juga berfungsi untuk mempertahankan

(maintenance) kehamilan. (Kristanto 2004)

Mengingat pentingnya peran progesteron pada reproduksi manusia,

maka tidak mengherankan jika suplemen progesteron eksogen menjadi

elemen regimen terapi yang lazim pada infertilitas, terutama dalam kaitannya

dengan teknologi reproduksi berbantu. Suplementasi progesteron paling

penting adalah pada 5 minggu pertama kehamilan (kehamilan 7 minggu) dan

hampir dipastikan tidak diperlukan pada 7 minggu setelah konsepsi

(kehamilan 9 minggu). (ASRM 2008)

Penulisan refrat akan menjelaskan dan memberikan pemahaman

mengenai peranan hormon progesteron dalam kehamilan awal.

2

BAB II

HORMON PROGESTERON

Semua hormon-hormon steroid pada dasarnya memiliki struktur yang

sama, hanya saja mempunyai sedikit perbedaan kimiawi yang

mengakibatkan terjadinya perbedaan aktivitas biokimiawi. Struktur dasarnya

adalah molekul siklopentanolperhidrofenantren, molekul ini terdiri dari 3 buah

cincin dari 6 atom karbon dan sebuah cincin dari 5 atom karbon. Cincin dasar

ini ditandai dengan huruf A,B,C, dan D, sedangkan atom karbon diberi angka

(gambar 1). (Speroff 2000)

Gambar 1. Struktur dasar molekul siklopentanolperhidrofenantren

Hormon steroid seks dibagi menjadi 3 kelompok utama berdasarkan

jumlah atom karbon yang dimiliki (gambar 2).

1. Seri karbon 21, struktur dasarnya adalah nucleus pregnane, termasuk

disini kortikoid dan progestin

2. Seri karbon 19, struktur dasarnya adalah nukleus androstane termasuk

disini hormon androgen

3

3. Seri karbon 18, struktur dasarnya adalah nukleus estrange termasuk

disini hormon estrogen. (Kristanto 2004 , Anwar 2005, )

Penamaan dari hormon steroid ini menggunakan jumlah atom karbon

yang ada, nama dasarnya didahului dengan jumlah yang menunjukkan posisi

dari ikatan rangkap, nama-nama tersebut menunjukkan posisi dari ikatan

rangkap, nama-nama tersebut menunjukkan apakah terdapat 1, 2 atau 3

ikatan yaitu : - ene, dan –diene, -triene. Derivat estrange memiliki 3 bentuk,

yaitu estron, estradiol, dan estriol.

Setelah nama dasar diikuti dengan nama kelompok hidroksi yang

ditunjukkan dengan jumlah rantai karbon yang terikat, 1, 2 atau 3 kelompok

hidroksi yaitu : - ol, - diol, - triol. Kemudian group keton menyusul dipaling

akhir dengan nama sesuai jumlah karbon yang terikat 1, 2 atau 3 yaitu : -

one, - dione dan – trione. (Speroff 2000)

Selama kehamilan, sejumlah besar hormon steroid diproduksi oleh

plasenta. Dua hormon steroid utama adalah progesteron yang berfungsi

mempertahankan kehamilan dan estrogen yang berguna untuk pertumbuhan

organ-organ reproduksi.

4

Gambar 2. Sintesis hormon steroid Dikutip dari Wikipedia

Hormon estrogen merupakan salah satu hormon steroid dengan 10

atom C yang secara fisiologik sebagian besar diproduksi oleh kelenjar

endokrin sistem reproduksi wanita. Estrogen terdiri dari estron (E1), estradiol

(E2), dan estriol (E3). Bentuk utama pada kehamilan adalah estriol. Pada

wanita tidak hamil estriol tidak disekresi oleh ovarium, tapi 90% bentuk

estrogen ini ditemukan dalam urin wanita hamil dalam bentuk terkonjugasi

dengan sulfat dan glukuronad. Kadar serum estriol maternal meningkat 12

sampai 20 mg/ml saat kehamilan aterm. (Cunningham 2008 , Creasy 2009)

Didalam sirkulasi darah, estrogen terdapat dalam bentuk terikat dan

tidak terikat, sebagian besar estrogen terikat pada β globulin (69%), sebuah

karier protein yang diketahui sebagai seks hormon binding globulin (SHBG),

30% bagian lainnya terikat globulin dan sisanya sekitar 2-3% terlepas bebas. (Malik 2007)

Hormon progesteron adalah hormon steroid wanita dengan 21 atom C

yang terutama dibentuk di dalam folikel dan plasenta. Progesteron

5

mempersiapkan tubuh untuk menerima kehamilan, sehingga merupakan

syarat mutlak untuk konsepsi dan implantasi.

Progesteron terutama dihasilkan oleh korpus luteum sampai usia

kehamilan 10 minggu. Pada masa awal kehamilan (6-7 minggu) progesteron

dari korpus luteum ini sangat diperlukan untuk mempertahankan kehamilan,

sehingga jika pada masa ini dilakukan ablasi korpus luteum misalnya dengan

ovariektomi maka akan terjadi penurunan steroidogenesis dan akan berakhir

dengan abortus. Setelah masa transisi (antara minggu ke 7 dan 11),

plasenta mengambil alih peran korpus luteum dalam mengasilkan

progesteron.( Kristanto 2004 , Anwar 2005, Cunningham 2008)

Gambar 3. Pergantian produksi progesteron dari korpus luteum ke

plasenta Dikutip dari Creasy & Resnik 2009

Sintesis progesteron plasenta sangat tergantung dari hubungan antara

maternal dan plasenta tetapi sama sekali tidak tergantung prekursor dari

janin. Sumber utamanya adalah kolesterol LDL (Low Density Lipoprotein).

Kolesterol LDL ini masuk ke dalam sitoplasma sel-sel tropoblas dengan cara

endositosis setelah sebelumnya berikatan dengan reseptor membran sel

6

yang spesifik. Vesikel yang mengandung kompleks kolesterol LDL-reseptor

ini kemudian bergabung dengan lisosom dan mengalami hidrolisis sehingga

kolesterol dilepaskan dan reseptor kembali menjalankan fungsinya lagi

(recycled). Di dalam mitokondria, kolesterol dipecah dengan cara hidroksilasi

oleh enzim P450 sitokrom (P450scc) menjadi pregnenolon yang kemudian

dibentuk menjadi progesteron oleh 3β-hidroksisteroid dehidrogenase. (Kristanto

2004 , Cunningham 2008, Creasy 2009)

Sebagian besar (90%) progesteron yang dihasilkan akan disekresikan

ke dalam sirkulasi maternal tetapi kadar dalam sirkulasi maternal ini lebih

rendah bila dibanding dengan kadar progesteron plasma janin. Sebagian

besar progesteron pada sirkulasi maternal dimetabolisme menjadi

pregnanediol dan diekskresikan dalam bentuk glukuronid melalui urin. Cunningham 2008, Creasy 2009

Gambar 4. Sintesa progesteron Dikutip dari Speroff

Pada usia kehamilan aterm plasenta menghasilkan progesteron + 210

mg/hari. Kadar progesteron plasma maternal meningkat secara linier dari 40

7

ng/ml (trimester 1) sampai lebih dari 175 ng/ml (trimester 3). Sebagai

perbandingan, pada fase folikular, produksi progesteron mencapai 2,5

mg/hari. Pada fase luteal 25 mg/hari. (Kristanto 2004 , Creasy 2009)

Gambar 5. Kadar progesteron selama kehamilan Dikutip dari Speroff

Progesterone adalah hormon steroid yang paling penting pada proses

implantasi embryo manusia sampai berfungsinya placenta, sementara

estrogen berperan sebagai faktor pendukung, bukan merupakan faktor yang

esensial (Chek, 2002). Maka dari itu pada terapi dukungan fase luteal (luteal

phase support) untuk stimulasi ovarium, progesterone sering digunakan

sebagai preparat tersendiri tanpa estrogen. Pendekatan tersebut tidak dapat

menunjukkan peran yang petensial dari estrogen pada periode pre-

implantasi.

Pada wanita hamil telah terjadi perubahan hormonal yang sangat

signifikan, ditunjukkan dengan kenaikan kadar estradiol dan progesteron

segara terjadinya fertilisasi dan implantasi. Kenaikan kadar estradiol dalam

8

kehamilan akan menyebebkan terjadinya hipertrofi uterus dan perkembangan

placenta serta fetus. Sedang kenaikan kadar progesrteron sangat penting

dalam proses adesi dan implantasi pada awal kehamilan serta mencegah

laktasi dan kontraksi myometrial pada kehamilan.

Pada kasus-kasus dengan abortus spontan didapatkan kadar

estrogen, progesteron, fibrinogen dan antigen faktor VII rendah dibandingan

dengan kontrol, namun demikian hubungan antara faktor-faktor coagulasi

dengan abortus spontan menurun setelah di-just dengan progesteron. Hal ini

membuktiokan bahwa progesteron menjadi modulator hubungan antara

konsentrasi yang rendah dari faktor-2 coagulasi dengan abortus spontan,

sehingga progesteron tampaknya menjadi marker utama untuk terjadinya

abortus spontan pada wanita ( Nelson et al, 2002).

Plasenta bergantung pada kolesterol ibu sebagai substratnya untuk

produksi progesteron. Enzim-enzim plasenta memisahkan rantai samping

kolesterol, menghasilkan pregnenolon yang selanjutnya mengalami

isomerisasi parsial menjadi progesteron; 250-350 mg progesteron diproduksi

setiap harinya sebelum trimester ketiga dan sebagian besar akan masuk ke

dalam sirkulasi ibu. Kadar progesteron plasma ibu meningkat progresif

selama kehamilan dan tampaknya tidak tergantung pada faktor-faktor yang

normalnya mengatur sintesis dan sekresi steroid. Jika hCG eksogen

meningkatkan produksi progesteron pada kehamilan,maka hipofisektomi

tidak memiliki efek. Pemberian ACTH atau kortisol tidak mempengaruhi kadar

progesteron, demikian juga adrenalektomi atau ooforektomi setelah minggu

ketujuh.

9

BAB III

FUNGSI PROGESTERON

A.Prakonsepsi dan Implantasi

Proses implantasi blastokis dalam endometrium menyangkut

serangkaian kejadian yang kompleks. Implantasi membutuhkan

perkembangan konseptus yang sinkron dengan reseptivitas uterus, dimulai

dengan aposisi, adesi dan invasi yang diikuti dengan transformasi

endometrium ke jaringan disidua, sampai terbentuknya placenta yang

sempurna. Proses implantasi tersebut merupakan kejadian yang paling

kritis dalam pertumbuhan kehamilan. (Cunningham 2008)

Pada manusia diperkirakan antara 30-70% konseptus atau hasil

konsepsi hilang sebelum atau saat terjadinya implantasi tanpa wanita

menyadari bahwa dirinya sudah hamil. Konseptus yang hilang tersebut

50% disebabkan oleh karena terjadinya defect genetik pada sedangkan

yang 50% lagi tidak diketahui sebabnya.

Pada berbagai macam spesies telah dibuktikan bahwa kebutuhan

sinkronisasi antara perkembangan embrional dan perkembangan

endometrium diperlukan. Untuk keberhasilan implantasi, interaksi atau

sinkronisasi antara embrio dan endometrium telah dimulai pada saat

embrio dan endometrium mencapai perkembangan pada stadium yang

optimal yaitu embrio pada stadium blastokist dan endometrium pada

stadium reseptivitas. Pada penelitian-penelitian binatang yang dilakukan

percobaan embrio transfer menunjukkan secara jelas bahwa angka

implantasi tertinggi didapatkan bila siklus reproduksi dari embrio donor

sinkron dengan siklus penerima.

Sinkronisasi uterus dan blastokis dapat dicapai melalui pengaruh

hormon ovarium progesteron dan estrogen. Progesteron akan memacu

terjadinya ”pre-reseptive stage” yang responsif terhadap estrogen. Dalam

uterus, estrogen atau estradiol akan terikat pada reseptornya dan

10

menyebabkan terjadinya reseptivitas uterus. Hal tersebut akan menjadi

pendorong uterus untuk memproduksi growth factors seperti epidermal

growth factors (EGF), heparin-binding EGF (HB-EGF), dan leukemia

inhibiting factor (LIF). (Gilbert, 2003).

Estrogen berfungsi sebagai perangsang sintesis DNA melalui RNA,

pembentuk mRNA (messenger RNA), sehingga terjadi peningkatan

sintesis protein. Selain itu terhadap endometrium, estradiol memicu

proliferasi endometrium dan memperkuat kontraksi otot uterus. Produksi

estradiol yang kian meningkat pada fase folikuler akan meninggikan

sekresi getah serviks dan mengubah konsentrasi getah pada saat ovulasi

menjadi encer dan bening, sehingga memudahkan penyesuaian,

memperlancar perjalanan spermatozoa dan meninggikan kelangsungan

hidupnya. Pada vagina, estradiol menyebabkan perubahan selaput vagina,

meningkatkan produksi getah dan meningkatkan kadar glikogen, sehingga

terjadi peningkatan produksi asam laktat. Nilai pH menjadi rendah, dan

memperkecil kemungkinan terjadi infeksi. Pada ovarium, estradiol memicu

sintesis selain reseptor FSH di dalam sel-sel granula, juga reseptor LH di

sel-sel teka. Estradiol juga merangsang pertumbuhan dan menambah

aktivitas otot-otot tuba fallopii, dan menyebabkan pertumbuhan sebagian

lobuli-alveoli dan saluran glandula mammae. (Cunningham 2008)

Progesteron berfungsi mempersiapkan tubuh untuk menerima

kehamilan, sehingga merupakan syarat mutlak untuk konsepsi dan

inplantasi. Semua fungsi progesteron terjadi karena ada pengaruh

estradiol sebelumnya, karena estradiol mensintesis reseptor progesteron.

Terhadap endometrium, progesteron menyebabkan perubahan sekretorik.

Perubahan ini mencapai puncaknya pada hari ke 22 siklus haid normal. Di

bawah pengaruh peogesteron selama fase luteal, jumlah getah serviks

berkurang dan molekul-molekul besar membentuk jala tebal, sehingga

merupakan sawar yang tidak dapat dilintasi spermatozoa. Bersamaan

dengan itu, portio dan serviks menjadi sangat sempit, getah serviks

11

menjadi kental dan daya membenang menghilang. Progesteron

menurunkan tonus miometrium, sehingga kontraksi berjalan lambat. Dalam

kehamilan bermanfaat karena membuat uterus menjadi tenang.

Peningkatan suhu basal badan segera setelah ovulasi disebabkan oleh

adanya fungsi termogenik progesteron terhadap pusat pengaturan panas

di hipotalamus. Progesteron merangsang pertumbuhan asini dan lobuli

glandula mammae, mencegah pengaruh prolaktin dalam sentesis α-

laktalbumin, merangsang natriuresis dan sebaliknya menambah produksi

aldosteron. (Anwar 2005)

Progesteron yang dihasilkan konseptus berpengaruh pada motilitas

tuba pada saat konseptus dibawa ke uterus. Progesteron dengan

pengaruh katekolamin dan prostaglandin dipercaya melemaskan otot

utero-tuba. Lebih jauh lagi, progesteron diduga memegang peranan

penting pada saat transportasi embrio tuba uterus ke rongga uterus karena

ditemukan adanya reseptor progesteron dalam kadar yang tinggi pada

mukosa 1/3 distal tuba fallopi. Estradiol, juga dihasilkan oleh struktur ini,

bisa menyeimbangkan pengaruh progesteron pada keadaan motilitas dan

tonus tuba tertentu yang diharapkan. Progesteron mengantagonis estrogen

meningkatkan aliran darah pada uterus melalui penurunan reseptor

estrogen dalam sitoplasma. Anwar 2005

B.Kehamilan Awal

Progesteron perlu untuk pemeliharaan kehamilan. Produksi

progesteron dari korpus luteum yang tidak mencukupi turut berperan

dalam kegagalan implantasi,15 dan defisiensi fase luteal telah dikaitkan

dengan beberapa kasus infertilitas dan keguguran berulang. Lebih jauh,

progesteron juga berperanan dalam mempertahankan keadaan

miometrium yang relatif tenang. Progesteron juga dapat berperan sebagai

obat imunosupresif pada beberapa sistem dan menghambat penolakan

jaringan perantara sel T. Jadi kadar progesteron lokal yang tinggi dapat

12

membantu toleransi imunologik uterus terhadap jaringan trofoblas embrio

yang menginvasinya. (Anwar 2005)

Secara fisiologik dua minggu setelah terjadinya fertilisasi, konseptus

akan mensisntesis dan mengsekresikan hormone hCG (hormone

chorionic gonadotropi) yang akan memelihara aktivitas progestogenik dari

Corpus luteum; dan dalam 2-3 minggu berikutnya konseptus juga akan

mensintesis semua hormon steroid yang diperlukan untuk kehamilan.

Meskipun corpus luteum tetap aktip selama kehamilan, fungsinya sangat

menurun setelah kehamilan 4-5 minggu dan dalam pengeluaran

progesteron total fungsinya menjadi tidak signifikan. Namun demikian

masih didapatkan kadar progesteron dalam darah yang tinggi pada wanita

hamil oleh karena adanya sekresi progesteron yang exklusif dari

komponen extra embrionaldari konseptus. Hal ini ditunjukkan pada

kehamilan yang patologk , misalnya pada mola hydatidosa, meskipun

tanpa adanya jaringan embrional masih terdapat progesteron walaupun

kadarnya sedikit lebih rendah dibanding pada kehamilan normal. Penelitian

klinik menunjukkan bahwa pada pasien-pasien yang telah diangkat

ovariumnya pada kehamilan awal oleh karena sebab tertentu menunjukkan

bahwa placenta mampu mensintesis progesteron yang cukup untuk

menyokong kehamilan 5-6 minggu. Tampaknya trofoblas sendiri juga

merupakan sumber penghasil progesteron. (Kristanto 2004)

Sekresi progesteron pada akhir kehamilan mencapai 200 mg/hari

dan konsentrasinya dalam darah meningkat. Meningkatnya konsentrasi

progesteron tersebut berkaitan dengan kenaikan transcortin sampai 3

kalinya sehingga akan meningkatkan proporsi progesteron yang terikat

dalam plasma darah. Sedang kenaikan transcortin sendiri dipicu oleh efek

langsung estrogen di hepar. Akibat kenaikan transcortin juga akan

menyebabkan terjadinya kenaikan kadar kortisol dalam kehamilan.

Pada kehamilan normal terdapat periode plateau (luteal-placental

shift) yaitu sedikit penurunan konsentrasi progesteron dalam darah pada

13

kehamilan 6-9 minggu. Keadaan plateau tersebut disebabkan oleh karena

turunnya kadar 17α-hydroxy progesterone yaitu pgesteron yang dihasilkan

oleh ovarium digantikan dengan progesteron yang dihasilkan oleh

plasenta. Maka dari itu setelah kehamilan 6-9 minggu placenta akan

mengambil alih dukungan utama progestogenik dalam kehamilan.

Pregnenolone dan progesteron melalui plecenta masuk dalam

sirkulasi darah ibu sehingga konsentrasinya dalam pembuluh darah tali

pusat fetus dan ibu meningkat. Hasil metabolit utama dari progesteron

adalah pregnandiol, namun demikian pemeriksaan kadar prenandiol pada

urine wanita hamil tidak dapat dipakai sebagai indikator untuk

menunjukkan kesehatan janin oleh karena janin sendiri tidak berperan

dalam sintesis progesteron. (Anwar 2005)

Konseptus tidak hanya mensekresi progesteron selama kehamilan,

tetapi juga mensekresi estrogen dalam kadar yang tinggi, namun demikian

estrogen pada kehamilan bukanlah dalam bentuk estradiol 17β tetapi

dalam bentuk estriol yaitu sutau estrogen yang potensinya lemah. Dalam

hubungannya dengan kehamilan, estrogen berfungsi untuk meningkatkan

sintesis progesteron melalui peningkatan uptake LDL dan aktifitas P450scc

sinsisiotrofoblas. Estrogen juga berpengaruh terhadap sitem

kardiovaskuler maternal yaitu menyebabkan vasodilatasi sirkulasi

uteroplasenter, stimulasi sistem ReninAngiotensin-Aldosteron dan

(kemungkinan) neovaskularisasi plasenta. Estrogen juga meningkatkan

kontraktilitas uterus dan mempunyai efek mitogenik terhadap pertumbuhan

dan perkembangan glandula mammae. (Kristanto 2004 , Cunningham 2008)

Selama kehamilan, ukuran uterus meningkat untuk mengakomodasi

perkembangan hasil konsepsi yang dilakukan dengan jalan hiperplasia

(meningkatkan jumlah sel), hipertrofi sel otot (meningkatkan ukuran sel)

dan meregangkan uterus. Selama kehamilan, uterus tumbuh dari berat 60

gram sampai 1200 gram (20x lipat dibanding wanita tidak hamil),

sedangkan volumenya meningkat dari 10 cc sampai 2-10 liter cairan. Speroff

14

Mekanisme kerja progesteron adalah berikatan dengan reseptor

spesifik yang kemudian berinteraksi dengan DNA genom. Reseptor-

reseptor ini telah dikenali dan ditemukan pada inti dan sitoplasma sel

sinsisiotrofoblas dan sitotrofoblas serta sel-sel endotel desidua pada awal

kehamilan. Reseptor progesteron juga ditemukan pada sel limfosit wanita

hamil (tetapi tidak pada limfosit wanita tidak hamil), sel natural killer (NK)

dan limfosit T CD8 plasenta sehingga diketahui bahwa progesteron juga

mempunyai fungsi imunosupresif tetapi fungsi ini lebih mempunyai efek

lokal pada uterus dari pada efek secara sistemik. (Kristanto 2004 , Malik 2007)

Progesteron juga diduga berperan dalam mempertahankan rasio Th

1/ Th 2 helper T-lymphocyte. Rasio yang tinggi umumnya dikaitkan dengan

keberhasilan kehamilan sedangkan rasio yang rendah sering dihubungkan

dengan abortus berulang dan penyakit autoimun. Progesteron juga

meningkatkan produksi faktor-faktor uterus yang menghambat

blastogenesis limfosit dan produksi sitokin, mengatur populasi limfosit

fetoplasental dan meningkatkan prekursor limfosit B sumsum tulang yang

mengalami pengurangan akibat pengaruh estrogen. (Kristanto 2004 , Malik 2007)

Fungsi progesteron yang lain adalah terhadap otot polos yaitu

terutama mempertahankan keadaan tenang (quiescence) uterus dengan

cara mempertahankan keadaan afinitas yang tinggi dari reseptor β2-

adrenergik miometrium sehingga produksi cAMP meningkat dan

menghambat fosforilase myosin. Progesteron juga berpengaruh pada

muskuler tuba seperti halnya berpengaruh pada motilitas gastrointestinal.

Juga berpengaruh terhadap otot polos arterioler sehingga kapasitas

vaskuler meningkat dan tahanan perifer menurun. Progesteron plasenta

juga berperan selaku substrat bagi produksi glikokortikoid dan

mineralokortikoid oleh adrenal janin. (Anwar 2005)

Pengukuran kadar progesteron dapat digunakan sebagai prediktor

yang reliabel untuk menentukan viabilitas kehamilan bila terjadi ancaman

abortus pada usia kehamilan kurang dari 77 hari. Kadar terendah

15

progesteron pada awal kehamilan yang diperkirakan dapat menjaga

kelangsungan kehamilan adalah 5,1 ng/ml. Jika pada pengukuran kadar

serum progesteron lebih dari atau sama dengan 25 ng/ml, maka angka ini

menunjukkan 97% kehamilan viable intrauterin. Tetapi jika pada kehamilan

trimester pertama kadar progesteron kurang dari 18,9 ng/ml maka risiko

terjadinya kegagalan berlanjutnya kehamilan sebesar 4,6 kali lebih tinggi. (Anwar 2005 , Abadi 2005)

16

BAB IV

SUPLEMENTASI PROGESTERON

Suplementasi progesteron eksogen merupakan elemen yang biasa

diberikan pada regimen penatalaksanaan infertilitas, terutama dalam

kaitannya dengan teknologi reproduksi berbantu. Efek modulasi dari

progesteron terhadap struktur dan fungsi endometrium penting bagi

keberhasilan reproduksi manusia. Setelah ovulasi progesteron diproduksi

oleh korpus luteum menginduksi maturasi “sekresi” dari endometrium,

termasuk rangkaian kejadian molekuler yang terjadi pada penerimaan

endometrium terhadap implantasi embrio. Setelah nidasi, stimulasi

progesteron terus menerus diatur oleh peningkatan secara cepat dari

konsentrasi hCG, stroma endometrium yang telah menjadi desidua dan

mendukung pertumbuhan dini embrio. (ASRM 2008)

Mengingat pentingnya peran progesteron pada reproduksi manusia,

maka tidak mengherankan jika suplemen progesteron eksogen menjadi

elemen regimen terapi yang lazim pada infertilitas, terutama dalam kaitannya

dengan teknologi reproduksi berbantu.

A. PENTINGNYA PROGESTERON PADA AWAL KEHAMILAN

Sejumlah penelitian telah dilakukan selama lebih dari 3 dekade lalu,

telah menunjukkan bahwa sekresi progesteron oleh korpus luteum sangat

dibutuhkan untuk keberhasilan awal kehamilan pada manusia. Eksisi

bedah dari korpus luteum (“luteectomy’) sebelum kehamilan 7 minggu

(menggunakan metode tradisional untuk menandai kehamilan yaitu melalui

haid terakhir) memicu penurunan konsentrasi progesteron secara

mendadak diikuti dengan abortus. Ketika luteectomy dilakukan pada

kehamilan lebih dari 27 hari setelah haid tidak datang (kehamilan sama

atau lebih dari 8 minggu), kadar progesteron menurun sedikit dan

17

bertahap, dan kehamilan berlanjut. Sehingga, pemberian progesteron

pengganti dari eksogen setelah luteektomi dini (sebelum kehamilan 7

minggu) mencegah abortus yang tidak diinginkan. Penelitian lain yang

berkaitan menunjukkan dengan jelas bahwa keberhasilan kehamilan dini

tergantung pada progesteron yang dihasilkan primer oleh korpus luteum

sebelum kehamilan 7 minggu, dan hampir seluruhnya berasal dari

trofoblas setelah kehamilan 9 minggu, dan dari kedua sumber untuk variasi

perkembangan waktu diantaranya, dikenal sebagai peralihan luteal-

plasental. (ASRM 2008)

B. METODE PENUNJANG LUTEAL

Progesteon dapat diberikan secara oral, vaginal, maupun injeksi IM.

Pemberian progesteron oral merupakan metode paling sedikit digunakan

karena dua randomized controlled trials menunjukkan angka implantasi

dan angka kehamilan yang lebih rendah, angka keguguran tinggi, atau

keduanya, pada wanita yang mendapat suplementasi progesteron

termikronisasi, dibandingkan dengan wanita yang mendapat injeksi IM

atau pemberian progesteron vaginal. Progesteron intramuskuler dalam

bentuk minyak (50 mg/hr) memicu konsentrasi progesteron yang beredar

pada rentang nilai fisiologis normal atau melebihi nilai normal. Pemberian

progesteron vaginal menghasilkkan kadar serum yang lebih rendah,

namun mencapai konsentrasi pada jaringan endometrium yang mencapai

30 kali lipat lebih tinggi dibandingkan dengan pemberian intramuskular. (ASRM 2008)

Progesteron dapat diberikan secara vaginal dalam bentuk gel 8%,

sediaan suppositoria, atau dalam bentuk tablet yang mengandung

progesteron termikronisasi. Dampak terapi dengan supositoria vaginal

atau tablet dalam rentang dosis 200 hingga 600 mg/hari ternyata

sebanding pencapaiannya dengan pemberian gel yang mengandung 90

mg progesteron, namun penelitian diarahkan pada pembandingan

18

efektivitas dari bentuk pemberian progesteron vaginal yang berbeda-beda

ini terbatas pada penelitian cohort skala kecil saja. (ASRM 2008)

Efektivitas relatif dari pemberian vaginal dan intramuskular dari

suplementasi progesteron masih kontroversial. Angka keguguran pada

trimester pertama secara signifikan lebih rendah pada wanita yang

mendapatkan suplementasi progesteron vaginal, walaupun konsentrasi

plasma dari progesteron vaginal lebih rendah dibandingkan dengan yang

mendapat terapi progesteron intramuskular.

Pentingnya suplementasi progeseron ataupun durasi optimal

pemberiannya sampai saat ini belum ditetapkan dengan tegas. Bukti yang

didapatkan dari penelitian luteektomi klasik yang dijelaskan sebelumnya

menunjukkan bahwa suplementasi progesteron paling penting adalah pada

5 minggu pertama kehamilan (kehamilan 7 minggu) dan hampir dipastikan

tidak diperlukan pada 7 minggu setelah konsepsi (kehamilan 9 minggu). (ASRM 2008)

C. RISIKO SUPLEMEN PROGESTERON

Bukti yang ada terkait dengan suplementasi progesteron dengan

sediaan yang ada saat ini selama kehamilan menunjukkan risiko yang

tidak bermakna baik bagi ibu maupun janin. Satu penelitian retrospective

case control study telah meneliti hubungan antara paparan progesteron

eksogen pada ibu selama kehamilan dan meningkatnya risiko hipospadia

pada bayi mereka (OR 2.2, 95% CI 1.0-5.0). Namun demikian, untuk 30

dari 42 kasus yang ditunjukkan dalam laporan, tipe dan durasi pemberian

progesteron tidak diketahui secara spesifik. Karena progesteron tertentu

merupakan androgen lemah dan preparat antiandrogenik, sangat mungkin

bahwa hasil yang didapatkan berkitan dengan paparan progesteron yang

dini pada ibu dan risiko hipospadia bisa terjadi, walaupun tidak seluruhnya,

untuk menggunakan progestin yang terikat dengan reseptor androgen.

Tidak terdapat bukti langsung yang menunjukkan bahwa suplementasi

19

dengan progesteron itu sendiri selama kehamilan dini menyebabkan risiko

yang bermakna untuk terjadinya hipospadia atau kelainan kongenital

lainnya. Meningkatnya risiko hipospadia pada bayi yang diteliti, dihasilkan

dari kehamilan melalui injeksi sperma intrasitoplasmik (ICSI), sehingga

paling memungkinkan untuk berkontribusi terhadap faktor genetik yang

berkaitan dengan subfertilitas paternal. (ASRM 2008)

Pada tahun 1999, FDA (US Food and Drug Administration)

melakukan tinjauan berdasarkan data ilmiah yang menghasilkan temuan

berikut:

- Controlled studies menunjukkan tidak terdapat peningkatan anomali

kongenital, termasuk abnormalitas genital pada bayi laki-laki

maupun perempuan dengan ibu yang mendapat paparan terhadap

progesteron atau 17alfa hydroxyprogesterone (17-OHP) selama

kehamilan dini.

- Analisa terhadap literatur yang telah dipublikasikan sehubungan

dengan paparan progesteron maternal selama kehamilan dan

virilisasi dari genitalia pada bayi perempuan menunjukkan bahwa

sebagian besar kasus termasuk pemberian progestin dosis tinggi

yang diambil dari androgen, terutama ethisterone dan

norethindrone.

- Sebagian besar kasus maskulinisasi bayi perempuan berkaitan

dengan paparan ibu terhadap methyltentosterone, methandriol dan

danazol.

FDA menyimpulkan bahwa klasifikasi label untuk seluruh progesteron yaitu

peringatan terhadap meningkatnya risiko defek lahir tidaklah sesuai karena

dapat diberikan tanpa ragu dengan indikasi dimana obat tersebut akan

diberikan. FDA juga mencatat bahwa penggunaan progesteron untuk

menunjang fase luteal pada siklus IVF menjadi suatu hal yang rutin, dan

lembaga itu sendiri telah menyetujui bahwa penggunaan gel progesteron

pada wanita infertil dalam terapi teknologi reproduksi berbantu. (ASRM 2008)

20

BAB V

KESIMPULAN

1. Selama kehamilan, terjadi perubahan hormonal dengan tujuan untuk

menjaga hasil konsepsi. Perubahan endokrin dan metabolik yang terjadi

selama kehamilan merupakan akibat langsung dari sinyal hormon yang

dihasilkan unit plasenta-janin.

2. Hormon progesteron adalah hormon steroid wanita yang terutama

dibentuk di dalam folikel dan plasenta. Progesteron mempersiapkan tubuh

untuk menerima kehamilan, dan juga berfungsi untuk mempertahankan

(maintenance) kehamilan.

3. Mengingat pentingnya peran progesteron pada reproduksi manusia, maka

suplemen progesteron eksogen menjadi elemen regimen terapi yang

lazim pada infertilitas, terutama dalam kaitannya dengan teknologi

reproduksi berbantu.

4. Suplementasi progesteron paling penting adalah pada 7 minggu pertama

kehamilan.

21

DAFTAR PUSTAKA

ASRM (American Society for Reproductive Medicine, Progesteron

Suplementation during the luteal Phase and in early pregnancy in the

treatment of infertility, Brimingham Alabama. 2008

Anwar R. Endokrinologi kehamilan dan persalinan. Bandung: FK Unpad;

2005.

Kristanto H, Hadisaputro H. Endokrinologi plasenta. Dalam: Hariadi R. Ilmu

kedokteran fetomaternal. Edisi perdana. Surabaya. Himpunan

Kedokteran Fetomaternal Perkumpulan Obstetri dan Ginekologi

Indonesia; 2004.

Speroff L, Glass RH, Kase NG. The endocrinology of pregnancy. Clinical

Gynecologic Endocrinology and Infertility. ed. Philadelphia: Lippincott

Williams & Wilkins. 2000

Animous. Progesteron and Estrogen. Available at http://www.wikipedia.com.

Accessed on August,19, 2010.

Cunningham FG, MacDonald PC, Gant NF, et al. Williams Obstetrics. ed.

New York: Appleton & Lange; 2008.

Creasy RK, Resnik R, Iams JD, Lockwood CJ, Moore TR, editors. Creasy and

Resnik’s maternal-fetal medicine: Principles and practice. 6th edition.

Philadelphia: 2009.

22

Malik S, Regan. Should progesteron supplements be used?. In: Carp HJ.

Recurrent pregnancy loss. India: Replika Press Pvt; 2007.

Guyton A. Fisiologi kedokteran. Edisi 2000 . Jakarta: EGC.

Abadi A, Baziad A, Hestiantoro A. The benefits of progesteron therapy in

imminent abortion. Med J Indones, 2005.

23