profilaxis antitrombótica en fibrilación auricular (2)

DRA ELENA GONZÁLEZ

SERVICIO DE HEMATOLOGÍA HSLL

20 octubre 2011

Profilaxis antitrombótica en FA

Nuevos anticoagulantes orales

Cascada de la coagulación

Marvel Super Hero Island

Conclusiones profilaxis traumatologia

Indicación profilaxis en cirugia traumatológica

Rivaroxaban: resultados de gran eficacia. Habrá que confirmar la seguridad en la práctica clínica

Dabigatrán: igualdad en eficacia y seguridad a HBPM

Coste económico asumible Poblacion limitada. Tiempo de tratamiento 5 semanas

Importante papel de los traumatólogos en conseguir

adherencia para no perder eficacia y evitar errores de toma

Fibrilación auricular ( no valvular )

comparación con warfarina

Dabigatrán: Estudio Re-ly

Rivaroxabán: Estudio Rocket-AF

Apixaban: Estudios Aristotle- Averroes

Comparación de dabigatrán con warfarina en 18.113 pacientes con fibrilación auricular y riesgo de sufrir ictus

Connolly SJ., et al. NEJM 30 de agosto de 2009.

RE-LY® – diseño del estudio

Fibrilación auricular con ≥ 1 factor de riesgo

Ausencia de contraindicaciones

A

Warfarina

1 mg, 3 mg, 5 mg

(INR 2,0-3,0)

N = 6.000

Dabigatrán etexilato

110 mg dos

veces al día

N = 6.000

Dabigatran etexilato

150 mg dos

veces al día

N = 6.000

Objetivo principal: Determinar la no inferioridad de dabigatrán etexilato respecto a warfarina

Seguimiento mínimo de 1 año, máximo de 3 años y media de 2 años de seguimiento

Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-10.

Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009.

DOI 10.1056/NEJMoa0905561

0,01

0,02

0,03

0,05

0,04

Co

cie

nte

s a

cu

mu

lad

os d

e r

iesg

os i

nsta

ntá

neo

s

RR 0,91

(IC del 95%: 0,74-1,11)

p < 0,001 (NI)

p = 0,34 (Sup)

RR 0,66

(IC del 95%: 0,53-0,82)

p < 0,001 (NI)

p < 0,001 (Sup)

Años 0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5

0,0

Warfarina

Dabigatrán etexilato 110 mg


RR, riesgo relativo; IC, intervalo de confianza; NI, no inferior; Sup, superior

Tiempo hasta el primer ictus/ES


DOI 10.1056/NEJMoa0905561

RRR

34%

Tasas de hemorragias mayores

Connolly SJ., et al. NEJM

RR 0,93 (IC del 95%: 0,81-1,07)

p = 0,31 (sup)

RR 0,80 (IC del 95%: 0,69-0,93)

p = 0,003 (sup)

322 / 6.015 375 / 6.076 397 / 6.022

RRR

20%

% p

or

añ

o

2,71

3,11

3,36

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

3,50

D 110 mg 2 x día D 150 mg 2 x día Warfarina

RR 0,26 (IC del 95%: 0,14-0,49)

p < 0,001 (sup)

Ictus hemorrágico


DOI 10.1056/NEJMoa0905561

RR 0,31 (IC del 95%: 0,17-0,56)

p < 0,001 (sup)

Nú

mero

de e

pis

od

ios

6.015 6.076 6.022

14 12

45

0

10

20

30

40

50

D 110 mg 2 x día D 150 mg 2 x día Warfarina

0,10%

0,38% RRR

69%

RRR

74%

0,12%

27

36

87

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

D 110 mg 2 x día D150 mg 2 x día Warfarina

RR 0,40 (IC del 95%: 0,27-0,60)

p < 0,001 (sup)

Tasas de hemorragias intracraneales


DOI 10.1056/NEJMoa0905561

RR 0,31 (IC del 95%: 0,20-0,47)

p < 0,001 (sup)

Nú

mero

de e

pis

od

ios

0,23%

0,74%

0,30%

RRR

69%

RRR

60%

RR 0,40

(IC del 95%: 0,27-0,60)

p < 0,001 (Sup)

RR 0,31

(IC del 95%: 0,20-0,47)

p < 0,001 (Sup)

RR, Riesgo relativo; IC, intervalo de confianza; Sup, superior

Co

cie

nte

s a

cu

mu

lad

os d

e r

iesg

os i

nsta

ntá

neo

s

Warfarina



Años

0,0

0,01

0,02

0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5

Tiempo hasta la primera hemorragia intracraneal


DOI 10.1056/NEJMoa0905561

RRR

60%

RRR

69%

Acontecimientos adversos más frecuentes

Dabigatrán 110 mg

%

Dabigatrán 150 mg

%

Warfarina %

Dispepsia* 11,8 11,3 5,8

Disnea 9,3 9,5 9,7

Mareos 8,1 8,3 9,4

Edema periférico 7,9 7,9 7,8

Cansancio 6,6 6,6 6,2

Tos 5,7 5,7 6,0

Dolor torácico 5,2 6,2 5,9

Artralgia 4,5 5,5 5,7

Dolor de espalda 5,3 5,2 5,6

Nasofaringitis 5,6 5,4 5,6

Diarrea 6,3 6,5 5,7

Infección de las vías urinarias 4,5 4,8 5,6 Infección de las vías respiratorias altas

4,8 4,7 5,2

*Se produjo con más frecuencia con dabigatrán p < 0,001


DOI 10.1056/NEJMoa0905561

Hemorragia mayor y componentes

Característica D

110 mg D

150 mg Warfarina

Valor p 110 frente

a W

Valor p 150 frente

a W

Núm. de pacientes (n) 6.015 6.076 6.022

Hemorragia importante 2,71 3,11 3,36 0,003 0,31

- Potencialmente mortal - No potencialmente mortal

- Digestiva

1,22 1,66 1,12

1,45 1,88 1,51

1,80 1,76 1,02

< 0,001 0,56 0,43

0,037 0,47

< 0,001

Los datos representan %/año


DOI 10.1056/NEJMoa0905561

RE-LY® – resumen de resultados

Dosis de 150 mg frente a warfarina

Reducción estadísticamente significativa del ictus/embolia sistémica

Reducción estadísticamente significativa del ictus hemorrágico

Reducción estadísticamente significativa de la mortalidad vascular

Tasas comparables de hemorragia mayor

Reducción significativa de las hemorragias totales, potencialmente mortales e intracraneales

Dosis de 110 mg frente a warfarina

Tasas comparables de ictus/embolia sistémica

Reducción estadísticamente significativa del ictus hemorrágico

Reducción estadísticamente significativa de las tasas de hemorragia mayor

Reducción significativa de las hemorragias totales, potencialmente mortales e intracraneales


DOI 10.1056/NEJMoa0905561

Conclusiones finales

Indicación en FA

Dabigatrán

Beneficio en eficacia y seguridad por separado (según dosis)

Rivaroxaban no inferioridad.

Apixaban

Comparación con warfarina: no inferioridad

Comparación con AAS. Superioridad en eficacia. Igualdad en seguridad

en población con insuf renal / con indicación de antiagregación

Impacto sociosanitario del ictus

1ª causa de mortalidad en la mujer y 2ª causa global en España.

31.000 exitus en España (2009)

1ª causa de discapacidady dependencia del adulto

2ª causa de demencia tras Enf Alzheimer

En Baleares 12.000 pac en trat ACO.

7.000 con dg de FA

Nuevos problemas

1- ¿ a quien cambiamos ? ¿Qué dosis en los que inician?

2-Como conseguir adhesión

3- Control analítico ¿es necesario? ¿cuando ? ¿cómo?

4- Como revertir el efecto anticoagulante

5- Antídoto ?

¿a quien cambiamos?

Paciente candidatos al cambio Primeras visitas (servicios cardiologia, urgencias, AP)

“razones humanitarias “

Malos controles ACO a pesar de toma adecuada

En riesgo trombótico y ¿ hemorrágico ?

Pac que no son candidatos al cambio Fallos habituales en el trat ACO

Bien controlados y estables con ACO. Tiempo en rango > 65%

Características basales

Característica Dabigatrán

110 mg Dabigatrán

150 mg Warfarina

Aleatorizados 6.015 6.076 6.022

Media de edad (años) 71,4 71,5 71,6

Varones (%) 64,3 63,2 63,3

Puntuación CHADS2 (media) 0-1 (%) 2 (%) 3+ (%)

2,1

32,6 34,7 32,7

2,2

32,2 35,2 32,6

2,1

30,9 37,0 32,1

Ictus/AIT previo (%) 19,9 20,3 19,8

IM previo (%) 16,8 16,9 16,1

ICC (%) 32,3 31,8 31,9

AAS basal (%) 40,0 38,7 40,6

Sin experiencia previa con warfarina (%)

50,1 50,2 48,6


DOI 10.1056/NEJMoa0905561

Comparación por grupos de warfarina

Intervalo terapéutico limitado con AVK

Índice internacional normalizado (INR)

INR objetivo

(2,0-3,0)

< 1,5 1,5-1,9 2,0-2,5 2,6-3,0 3,1-3,5 3,6-4,0 4,1-4,5 > 4,5

0

20

40

60

80

Epis

odio

s /

1000 a

ños-p

acie

nte

Hemorragia intracraneal

Ictus isquémico

El efecto anticoagulante

de los antagonistas de la

vitamina K se optimiza al

mantener las dosis

terapéuticas dentro de un

intervalo muy limitado

LOS NUEVOS ACO NO TIENEN CONTROL INR

No visitas mensuales

No control analítico

No traslado al hospital- Consulta de hematología

No calendario con pauta de tratamiento

No reconocimiento de buen o mal control INR

Problema de adherencia

Estudio de adherencia en tratamientos crónicos: 95%-65%-35%

OMS: 50% cumplimiento en trat crónicos.

Se pierde reconocimiento del fármaco controlado en los servicios de hematología

No precisa “examen “ mensual

Abandonos por no haber mejoría clínica

Abandonos por epigastralgia Rely: 1er año 15% 2º año (20%)

Mayor riesgo trombótico por olvidos en nuevos ACO respecto AVK

Técnicas de adherencia. NEJM 2006

Encuestas para conocer adherencia Test Morinsky-Green, Test de Haines-Sackett

Dosis más simple (24 /12h )

Promover sistemas de dispensación (frascos con alarma)

Implicar a familiares, cuidadores, residencias etc

Implicación activa del paciente

Estrategias informativas (aulas de pacientes)

Intervenciones conductuales: recordatorios, recompensas

Técnicas de adherencia

Los sistemas de recordatorio consiguen la máxima efectividad Llamadas telefónicas automatizadas

Alertas electrónicas

Se debe buscar actitud activa del paciente

Técnicas informáticas >>> técnicas clásicas

La consulta en farmacia es el lugar + eficaz para la revisión de la adherencia. (Culthrone et al. Ann J M 2010)

CONTROL COAGULACIÓN

Dabigatran

Efecto sobre distintas pruebas de coagulacion

Thrombosis and haemostasis 103. 6/2010

Dabigatran

Actitud en caso de sangrado

FICHA TECNICA PARA INDICACION DE FA

Dabigatran. FA

Aprobación por EMEA en agosto 11 .

Estudio de beneficio neto en las 2 dosis Dosis en ficha técnica 150mg /12h

FDA. Dosis 150 mg /12h

Si ictus y hemorragia tuvieran mismo valor clinico, las 2 dosis serían similares

Ictus tiene más valor que hemorragias no fatales.

No hay ningún subgrupo de población que el perfil beneficio-riesgo mejore con dosis bajas

El miedo a hemorragia puede comportar indicar tratamientos insuficientes

FICHA TECNICA PRADAXA

Indicaciones terapéuticas

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular, con uno o más de los siguientes factores de riesgo:

- Ictus, ataque isquémico transitorio o embolia sistémica (ES) previos

- Fracción de eyección ventricular izquierda < 40%

- Insuficiencia cardíaca sintomática ≥ Clase 2 escala New York Heart Association (NYHA)

- Edad ≥ 75 años

- Edad ≥ 65 años asociada a uno de los siguientes: diabetes mellitus, enfermedad coronaria o hipertensión

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

• Pacientes con insuficiencia renal grave (ACr <30 ml/min)

• Hemorragia activa clínicamente significativa

• Lesiones orgánicas con riesgo de hemorragia

• Alteración espontánea o farmacológica de la hemostasia

• Insuficiencia o enfermedad hepática que pueda afectar a la supervivencia

• Tratamiento concomitante con ketoconazol por vía sistémica, ciclosporina, itraconazol y tacrolimus

Posología

La dosis recomendada de Pradaxa es de 300 mg

administrados en 1 cápsula de 150 mg dos veces al día. Pacientes de edad avanzada Los pacientes entre 75-80 años deben tratarse con una dosis

diaria de 300 mg, tomados en 1 cápsula de 150 mg dos veces al día. A criterio del médico, se puede considerar individualmente una dosis de 220 mg administrada en 1 cápsula de 110 mg dos veces al día cuando el riesgo tromboembólico es bajo y el riesgo de hemorragia es alto

Los pacientes de 80 años de edad o más deben tratarse con una dosis diaria de 220 mg administrados en una cápsula de 110 mg dos veces al día debido al mayor riesgo de hemorragia en esta población

Posologia

Pacientes con riesgo de hemorragia Para sujetos con gastritis, esofagitis o reflujo gastrointestinal, se puede

considerar la dosis de 220 mg tomada en una cápsula de 110 mg dos veces al día debido al mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal grave

Insuficiencia renal pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina

< 30 ml/min) está contraindicado No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve

(ACr 50-≤ 80 ml/min). En pacientes con insuficiencia renal moderada (ACr 30-≤ 50 ml/min) la dosis

recomendada de Pradaxa es también de 300 mg tomados en una cápsula de 150 mg dos veces al día. Sin embargo, en pacientes con alto riesgo de sangrado, se debe considerar una reducción de la dosis de Pradaxa a 220 mg tomados en

una cápsula de 110 mg dos veces al día

En pacientes con insuficiencia renal se recomienda una estrecha monitorización clínica.

Peso

En base a los datos clínicos y farmacocinéticos disponibles, el ajuste de dosis no es necesario pero se recomienda una estrecha monitorización clínica en pacientes con peso corporal < 50 kg

Interferencias con fármacos que potencian

Interferencias con fármacos que inhiben

Cambio del tratamiento

Tratamiento con Pradaxa a un anticoagulante parenteral Se recomienda esperar 12 horas después de la última dosis antes de cambiar de

dabigatrán etexilato a un anticoagulante parenteral Anticoagulantes parenterales a Pradaxa Dabigatrán etexilato se debe administrar 0-2 horas antes del momento previsto

para administrar la siguiente dosis programada del tratamiento alternativo o en el momento de discontinuación en caso de tratamientos continuos (p. ej. heparina no fraccionada intravenosa (HNF))

AVK a Pradaxa Los AVK deben suspenderse. Se puede administrar dabigatrán etexilato (INR) sea < 2,0.

Tratamiento con Pradaxa a antagonistas de la vitamina K (AVK) Se debe ajustar el tiempo de inicio del AVK en función del ACr de la siguiente

forma: • ACr ≥ 50 ml/min, iniciar AVK 3 días antes de suspender dabigatrán etexilato • ACr ≥ 30-< 50 ml/min, iniciar AVK 2 días antes de suspender dabigatrán

etexilato

Cirugía programada

Situaciones especiales

Dosis olvidada

Se puede tomar una dosis olvidada de dabigatrán etexilato hasta 6 horas antes de la próxima dosis programada. A partir de 6 horas antes de la próxima dosis programada, se debe omitir la dosis olvidada.

Cardioversión

Los pacientes pueden continuar con dabigatrán mientras están siendo cardiovertidos

Ficha técnica. Control analítico

El tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) es un test ampliamente disponible y es un indicador aproximado de la intensidad de la anticoagulación alcanzada con dabigatrán.

En pacientes con sangrado o con riesgo de sangrado, el TTPA puede ser de utilidad para ayudar a determinar un exceso de actividad anticoagulante. Sin embargo, el TTPA posee una sensibilidad limitada y no es adecuado para la cuantificación precisa del efecto anticoagulante, especialmente a concentraciones plasmáticas elevadas de dabigatrán.

Los valores altos del TTPA deben interpretarse con precaución.

Si es necesario, deben emplearse tests cuantitativos más sensibles tales como el tiempo de trombina diluida (TTd)

Conclusiones

Los nuevos ACO son el futuro de la anticoagulación

No debemos precipitarnos en el inicio : los pacientes deben ser bien escogidos, evitando los de riesgo.

No incluir a pacientes que no tengan indicación

Recordar la ausencia de antídoto y control analítico

Previstos más episodios trombóticos por mala adherencia: importancia en la coordinación desde todos los puntos de asistencia

La experiencia será fundamental para corregir situaciones confusas en la actualidad

profilaxis antitrombótica en fibrilación auricular (2)

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