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CIRCUIT DU MEDICAMENT Code ID

PROCEDURE CLOZAPINE PS00-PRO00-20150000

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Mots clés : Médicament à haut risque, Clozapine, Procédure

I. Objet.

Informations concernant la Clozapine (Leponex®).



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II. Domaine d'application.

A l'attention des médecins et du personnel infimier.

III. Définitions et abréviations.

Médicaments à haut risque : (Définition de l'HAS)

« Médicaments requérant une sécurisation de la prescription, de la dispensation, de la détention, du stockage, de l'administration et un suivi thérapeutique approprié, fondés sur le respect des données de référence afin d'eviter les erreurs pouvant avoir des conséquences graves sur la santé du patient »

CI : Contre-indication

CP : concentration plasmatique

CV : Cardio-vasculaire

ECG : Eléctrocardiogramme

EEG : Electroencéphalogramme

FL : Formule leucocytaire (Numération des différents types de leucocytes)

FSC : Formule sanguine complète

GB : Globules blancs ou leucocytes

HAS : Haute Autorité de Santé (France)

IMAO : Inhibiteur de la monoamine-oxydase

IMC : Indice de masse corporelle

LMC : Leucémie myéloïde chronique

MHR : Médicaments à Haut Risque.

NL : Numération leucocytaire

PMN : Leucocytes polynucléaires (neutrophiles)

SSRI : Inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine

TA : Tension artérielle

UGT : uridine 5'-diphosphate glucuronotransférase

↓ : diminution et ↑ : augmentation



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IV. Description.

1. Indications et contre-indications :

1.1 Indications et utilisation clinique :

- Résistance aux antipsychotiques chez les patients souffrant de schizophrénie :

•Critères de Kane et al, 1988 :

-► Absence de réponse satisfaisante ou de tolérance à la prescription de trois neuroleptiques classiques prescrits pendant six semaines à une dose équivalente ou supérieure à 1000 mg de Chlorpromazine.

-►Absence de fonctionnement satisfaisant dans les cinq dernières années.

- Intolérance aux antipsychotiques càd une réaction défavorable empêchant l'utilisation de doses suffisantes d'un antipsychotiquepour obtenir un effet thérapeutique adéquat.

- Réduction du risque de conduites suicidaires récidivantes chez les patients souffrant de schizophrénie

- Trouble bipolaire résistant au traitement

- Patients violents et agressifs, souffrant d'une psychose et autres affections cérébrales ne répondant pas au traitement.

- Troubles psychotiques au cours de la maladie de Parkinson en cas d'échec de la stratégie thérapeutique habituelle.

1.2 Contre-indications et précautions d'utilisation.

- Contre indications absolues :

Antécédent d'allergie à la Clozapine.

Agranulocytose liée à la prise de Clozapine.

Leucopénie (GB < 3500/mm3).

Usage concomitant de Carbamazépine (Tégrétol®).

Épilepsie non contrôlée.

Affection hépatique évolutive ou grave.

Insuffisance rénale ou cardiaque grave.

Ne pas associer avec des produits connus pour entraîner des agranulocytoses.

Iléus paralytique.

Incapacité du patient à se soumettre aux analyses sanguines.

- Contre-indications relatives :

Abus/dépendance d'alcool, de benzodiazépines, de narcotiques.

Antécédent de leucopénie, d'agranulocytose non liée à la Clozapine.

Pathologie de la moelle osseuse.

- Précautions particulières :



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Avec prudence lorsque le patient présente :

Un glaucome à angle fermé.

Une hypertrophie prostatique.

Une intolérance glucidique ou un diabète.

1.3 Grossesse et allaitement.

- Le fait de remplacer d'autres antipsychotiques par la Clozapine peut entraîner un retour à la normale des menstruations. Les femmes en âge de procréer doivent donc bénéficier de mesures contraceptives adéquates.

- Il y a accumulation de la clozapine dans le foetus ; ceci pourrait augmenter les risques de morbidité périnatale.

Dans le cas où la clozapine est prise durant la grossesse, il semble :

- qu'il y ait un risque accru de diabète gestationnel,

- que des ajustements de la dose soient nécessaires tout en gardant les concentrations sériques les plus basses possibles.

- La Clozapine est excrétée dans le lait maternel. Les mères traitées par Clozapine ne doivent donc pas allaiter.

2. Surveillance hématologique :

2.1 Fréquence des formules sanguines complètes (FSC).

La clozapine ne peut être débutée que lorsque la numération et la formule leucocytaire sont normales (leucocytes ≥ 3,5 x 109/L et neutrophiles ≥ 2 x 109/L), et chez qui des analyses peuvent être effectuées au moins 1x/semaine pendant les 26 premières semaines de traitement, au moins aux 2 semaines pour les 26 semaines suivantes, et au moins aux 4 semaines par la suite.

La transition d'une analyse hebdomadaire à une analyse aux 2 semaines puis aux 4 semaines doit être évaluée sur base individuelle.

Tableau récapitulatif :

Leucocytes Neutrophiles Conduite à tenir Code couleur

≥ 3,5 x 109/L E ≥ 2 x 109/L Continuer la clozapine. CODE VERT



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T

Entre 3 et 3,5 x 109/L OU

Entre 1,5 et 2 x 109/L

Contacter le prescripteur.

Continuer la clozapine.

Contacter le personnel infirmier pour l'aviser du suivi.

Contrôler la NL et la FL 2x/semaine jusqu'à des valeurs de code vert.

Surveiller TA, pouls, T°, signes d'infection.

Vérifier médication concomitante pouvant causer une dyscrasie sanguine.

CODE ORANGE

< 3 x 109/L OU

< 1,5 x 109/L Contacter le prescripteur.

Contacter le personnel infirmier pour l'aviser du suivi.

Arrêt immédiat et définitif de la Clozapine

Contrôler la NL et FL 1x/j jusqu'à des valeurs de code orange puis 2x/sem jusqu'à des valeurs de code vert ou jusqu'à un minimum de 4 semaines après arrêt du traitement.

Surveillance médicale.

Surveiller TA, pouls, T°, signes d'infection.

Ne pas réexposer le patient à la Clozapine.

CODE ROUGE

< 2 x 109/L OU

< 1 x 109/L Arrêt immédiat et définitif de la Clozapine.

Transfert en hématologie.

CODE ROUGE

Pour la prise en charge des autres effets secondaires voir le tableau des effets indésirables.

3. Début du traitement.

3.1 Consentement du patient :

Le patient doit recevoir une information claire des avantages (amélioration du pronostic ds 30 à 60 % des cas) et des désavantages (nécessité de réaliser des prises de sang de façon régulière vu les risques de leucopénie, de syndrôme métabolique, ...)



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Il faut s'assurer qu'en cas de projet de sortie, le patient soit capable d'alerter son entourage ou un médecin en cas de symptôme infectieux (fièvre, mal de gorge, ...) vu le risque, faible, d'agranulocytose (0,7-0,8%).

Il faut considérer un séjour hospitalier de min 18 semaines à partir du début du traitement, notamment, pour réaliser une prise de sang hebdomadaire (70-85 % des cas d'agranulocytose surviennent endéans ce délai).

L'accord du patient est indispensable au lancement du traitement.

3.2 Examens pré-clozapine :

Une mise au point somatique est indispensable avant d'entreprendre un traitement par Clozapine.

A cette fin, veuillez contacter le Dr Pierre Titeca (bip : 8385 – Tél : 217, 341).

La mise au point préconisée est la suivante :

- Une prise de sang complète et récente (datant au max d'un mois) comprenant un hémogramme, ionogramme, glycémie à jeun, hémoglobine glyquée, tests thyroïdiens, tests hépato-pancréatiques, lipidémie, sérologie (hépatique, syphilitique, HIV) dans les 10 jours précédant le début du traitement.

- Une numération leucocytaire (NL) dans les 10 jours précédant le début du traitement.

- Une formule leucocytaire (FL) dans les 10 jours précédant le début du traitement.

- Un ECG récent (max 3 mois si pas atcd cardio).

- Un EEG récent (max 3 mois si pas atcd neuro).

- Un récapitulatif des atcd médicaux en tenant compte des contre-indications et des précautions particulières liées au traitement (cf point 3).

- Un bilan des facteurs de risque CV càd déterminer si le patient présente :

Un surpoids ou une obésité (calcul de l'IMC).

Un pré-diabète ou diabète (glycémie et hémoglobine glyquée).

Une hypertension.

Une dyslipidémie.

-> Prise en charge du patient pour le suivi de la nutrition, du poids et des traitements médicaux et si possible arrêt du tabac.

.



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3.3 Suivi : (cf Annexes).

Tableau récapitulatif : [10]

Test Prétraitement Traitement 1e

annéeTraitement 2e

année et suivantes

Commentaires

Bilan lipidique :Cholestérol total, HDL, LDL, triglycérides, indice athérogénique.

Oui si > 3 mois 4e, 12e, 24e, 48e semaine

Aux 6 mois Perturbation du profil lipidique peut être accompagnée d'un gain de poids ou d'une élévation de la glycémie.Facteurs de risque :- histoire familiale ou personnelle- obésité prétraitement

Clozapinémie : Mesure de concentration serique.Très utile afin d'optimiser un traitement mais le jugement clinique demeure primordial lors de l'ajustement des doses.

NA Suggestions :- 5 à 7 jours après l'atteinte d'une dose de 300 et 600mg/j- lors de l'atteinte d'une dose thérapeutique- avant, à l'ajout ou à l'arrêt d'un médicament interactif ou de tabagisme- lors de l'apparition d'effets indésirables importants- pour vérifier l'observance du traitement- en cas de surdosage

Faire le prélèvement au creux avant la dose du matin soit 12h après la dernière dose administrée au coucher.Attendre 5 à 7 jours après un changement de posologie.Les études montrent qu'une cp > 350 µg/L est associée à un taux de réponse de 52 à 64 % contre 22 % si cp < 350 µg/L.Si non réponse ou réponse partielle au traitement, viser des concentrations sériques de clozapine d'au moins 600 µg/L (sans dépasser 900mg/j).Risque accru d'effets indésirables si clozapinémie > 817 µg/L.

Créatine kinase (CK) Oui si > 3 mois 4e, 12e, 24e, 48e semaine

Aux 6 mois Élévation fréquente, non reliée à la dose.Souvent accompagnée d'une augmentation des enzymes hépatiques.Surveiller plus souvent si CK > 3x la normale.

Créatinine sérique Oui si > 3 mois Non Non

ECG Oui 12e semaine et Si Nécessaire.

Si Nécessaire. Peut provoquer :- variations de repolarisation- sous-dénivellation du segment ST- aplatissement ou inversion de l'onde TDiminution de la dose de clozapine ou cessation selon le cas.

EEG Si atcd de convulsions ou de trauma crânien

Si Nécessaire, si convulsions ou myoclonie.

Si Nécessaire. Effets sur EEG :- ralentissement, dysrythmie, pointes-ondesAucune valeur prédictive de convulsion.Atcd à documenter.

Fonction hépatique :AST, ALT, phosphatase alcaline, bilirubine totale, GGT


Aux 6 mois Légère augmentation chez près de 30 % des patients dans les premiers mois de traitement.Cessation de la clozapine si ALT, AST > 3x la limite supérieure ou si l'élévation s'accompagne de symptômes d'hépatotoxicité.

FSC (Formule sanguine complète)

Oui si > 28 jours

Aux semaines jusqu'à la 26e

Aux 4 semaines Voir tableau des effets indésirables.Cesser la clozapine si :



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semaine, ensuite aux 2 semaines pour 26 semaines

Eosinophiles > 3,0 x 109/Lou plaquettes < 50,0 x 109/Lou leucocytes < 2,0 x 109/Lou neutrophiles < 1,5 x 109/L

Glycémie à jeun Oui si > 3 mois 4e, 12e, 24e, 48e semaine

Aux 6 mois Hyperglycémie, glycosurie, intolérance au glucose, cas d'exacerbation de diabète, diabète de novo, diabète kétoacidosique chez des patients non diabétiques.Facteurs de risque :- histoire familiale ou personnelle- obésité prétraitement- sud africain.Hypoglycémie plus rarement rapportée.

Hémoglobine glycquée HbA1c


Aux 6 mois

Ions Na-K-Cl Oui si > 3 mois Non Non

Poids Oui 2e et 4e semaine, ensuite aux mois

Aux 6 mois Gain de poids plus important durant les premières semaines de traitement.Gain chez près de 50 % des patients.

Pouls Oui 4e, 12e, 24e, 48e semaine

Aux 6 mois

Prolactine Oui si > 3 mois Non Non

Sédimentation Oui Non Non

Taille Oui Non Non

Tension artérielle Oui 4e, 12e, 24e, 48e semaine

Aux 6 mois

Tour de taille Oui 4e, 12e, 24e, 48e semaine

Aux 6 mois

Contrôle de la biologie sanguine :

- L'hémogramme :

Il est indispensable de réaliser 1 NL et 1 FL 1x par semaine, pendant les 18 premières semaines du traitement et ensuite 1x par mois jusqu'à 1 mois suivant l'arrêt du traitement (risque de leucopénie voire d'agranulocytose !).

- La glycémie à jeun : elle doit être contrôlée 1x par mois (induction possible d'une intolérance glucidique voir d'un diabète !).

- Le taux de plaquettes : il doit être contrôlé 1x par mois (risque d'hyperplaquettose !).

Modalités :

Les prises de sang sont faites uniquement les lundi, mardi et vendredi.

Les résultats arrivent le jour même en urgence par fax vers 18h00 => le médecin de garde voit si les résultats de laboratoire sont normaux (GB + valeur absolue des neutrophiles et



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éosinophiles) et les déposer dans le casier du Docteur Pierre Titeca pour vérification le lendemain.

De plus, pour des raisons pratiques, il est demandé à chaque salle de prévenir le laboratoire lorsqu'un patient sous LEPONEX ® est transféré dans une autre salle ou quitte l'hôpital (sortie définitive ou intermédiaire, fugue, réadmission), ainsi que pour tout contrôle hématologique réalisé en urgence.

Lors du lancement, de l'arrêt ou de la reprise d'un traitement par clozapine, veuillez prévenir le Docteur Pierre Titeca.

Dosage de la clozapine :

Vu le peu de corrélation entre la dose journalière et la clozapinémie, un dosage permet surtout de prévenir une intoxication en cas de surdosage.

Néanmoins, il est recommandé de faire une clozapinémie lorsque la posologie atteint 300mg et 600mg par jour ou en fonction des effets thérapeutiques et des effets secondaires remarqués.

Le dosage plasmatique pour arriver au taux thérapeutique est compris entre 200 et 600µg/L

Quelques études cliniques indiquent un intérêt à viser un dosage plasmatique supérieur à 350-400µg/L.

Cependant, il faut prendre en considération que le seuil épileptogène est atteint pour un taux plasmatique de 600µg/L.

--> Des études préconisent le suivi de la clozapinémie car:[6]

- Grandes variations inter-individuelles.

- Risque d'épilepsie.

- Beaucoup d'interactions qui peuvent modifier la concentration plasmatique (cp).

- Surdosage peut parfois être létal :

Modification du rythme cardiaque.

Dépression respiratoire.

Obnubilation de la conscience.

--> Dosage en fonction des ef fets thérapeutiques et des effets indésirables remarqués.

3.4 Modalités de sevrage des antipsychotiques :

En règle générale, il est recommandé de ne pas administrer la clozapine en association avec d'autres antipsychotiques. Si le traitement par clozapine doit être instauré chez un patient recevant déjà un traitement antipsychotique par voie orale, il est recommandé d'interrompre celui-ci en réduisant progressivement sa posologie.

Dans le cas d'un antipsychotique injectable à longue action, il est recommandé de débuter la



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clozapine à la date prévue de la prochaine injection et de ne pas administrer l'injection.

4. Renseignements posologiques :

4.1 Posologie et augmentation des doses :

Bien que la notice propose une seule prise quotidienne vespérale, l'augmentation progressive des doses mentionnée dans le schéma ci-après propose une prise au matin et une prise au soir. Un schéma comprenant la répartition de la dose quotidienne en 3 ou 4 prises est également possible.

La pratique clinique au Centre indique qu'au-delà de la 2e semaine, l'augmentation de posologie peut se faire par palier de 50mg tous les 3 jours.

Jours mg/j Comprimés (mg) 08H00 22H00

1-2 25 25 1/2 1/2

3-4 50 25 1 1

5-6 75 25 1 2

7-8 100 100 1/2 1/2

9-10 125 25100

11/2

-1/2

11-12 150 100 1/2 1

13-14 175 25100

11/2

-1

14-15 200 100 1 1

4.2 Posologie moyenne efficace :

Chez la plupart des patients, la dose antipsychotique efficace se situe entre 200 et 450mg par jour en prises fractionnées. Après avoir atteint le bénéfice thérapeutique maximal, la dose peut souvent être revue à la baisse, mais ce, de manière prudente.

4.3 Posologie maximale :

Un petit nombre de patients peut nécessiter de plus fortes doses pour obtenir un plein effet thérapeutique. Dans ce cas, des augmentations de doses (n'excédant pas les 100mg) peuvent être effectuées jusqu'à un maximum de 850mg par jour.

Cependant, il faut prendre en considération la possibilité d'une augmentation des effets indésirables (en particulier les crises d'épilepsie) qui surviennent à des doses dépassant 450mg par jour.

4.4 Posologie d'entretien :

Après avoir obtenu le bénéfice thérapeutique maximum, de nombreux patients peuvent être maintenus efficacement avec des doses plus faibles. Il est donc recommandé de réduire prudemment la posologie.

4.5 Délai d'action :

Pour certains patients, l'amélioration pourra se voir dès la première semaine de traitement.

Pour la majorité, la symptomatologie s'améliore lentement sur une période de 4 à 6 mois,



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pouvant aller jusque 12 mois.

4.6 Durée de l'essai :

Un essai thérapeutique d'au moins 6 mois avec un dosage sérique de la clozapine doit être fait avant de conclure à l'échec thérapeutique.

5. Reprise après une interruption de traitement :

5.1 Oubli ou refus d'une dose (moins de 2 heures) :

La dose peut être administrée immédiatement si moins de 2 heures se sont écoulées. Passé ce délai, on doit contacter le médecin qui déterminera la dose et l'horaire d'administration.

On ne doit jamais doubler la dose.

5.2 Interruption de moins de 48 heures :

La dose peut être réduite et l'horaire d'administration peut varier selon le jugement clinique du médecin. Chaque cas doit être traité individuellement.

5.3 Interruption de 48 heures et plus ou délai inconnu :

Dans tous les cas, recommencer la posologie par deux fois 1/2 comprimé de 25 mg le premier jour puis, si possible, augmenter les doses plus rapidement que lors du lancement du traitement, et ce, jusqu'à la posologie habituelle.

6. Arrêt du traitement :

Au CHJT, les causes principales de l'arrêt sont habituellement :

- Non compliance (50 % des cas) :

- Justifiées (50 % des cas) :

-Non efficacité (1/4).

-Trouble hématologique (1/4).

-Trouble endocrinien (1/4).

-Autres : (1/4).

6.1 Recommandations :

Si l'on envisage d'arrêter le traitement par clozapine, une réduction progressive de la dose sur une période d'une à deux semaines est recommandée.

La plupart du temps, un nouvel antipsychotique sera introduit à dose croissante selon la tolérance, conjointement à la baisse de la clozapine.

La clozapine possède une puissante activité anticholinergique. L'arrêt brusque ou rapide peut produire un rebond cholinergique important pouvant même, dans certains cas, causer un délirium.

6.2 Fréquence des FSC après une interruption de traitement :

Plus de 26 semaines



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• Arrêt définitif :

Dans tous les cas, réaliser une NL (numération leucocytaire) et une FL (formule leucocytaire) un mois après l'arrêt.

• Arrêt temporaire :

-Arrêt inférieur à deux jours : aucune disposition particulière.

-Arrêt durant de deux jours à quatre semaines : NL (numération leucocytaire) et FL (formule leucocytaire) une fois par semaine (pendant 6 semaines).

-Arrêt de plus de quatre semaines : NL (numération leucocytaire) et FL (formule leucocytaire) une fois par semaine (pendant 18 semaines).

6.3 Reprise de la fréquence de suivi hématologique après une interruption de traitement.

7. Effets indésirables. [8] et [10]

Les effets indésirables les plus graves sont l'agranulocytose, des convulsions, des effets cardiovasculaires et de la fièvre.

Les effets indésirables suivants sont les plus susceptibles de se produire.

Pour les effets plus rares, se référer à la monographie.

Effets Commentaires

CARDIOVASCULAIRES• Hypotension, étourdissements, syncope.

• Incidence : hypotension 9 %, étourdissements 19 %, syncope 6 %.• D'origine orthostatique : baisse de TA de la position couchée ou assise à debout d'au moins 20mmHg syst ou 10mmHg diast et encore présente 3 minutes après le changement de position.

Moins de 26 semaines Plus de 52 semaines

Durée du traitement

Arrêt de plusde 3 jours etmoins de 4semaines.

Suivihebdomadaire

additionnelpendant

6 semaines.

Arrêt de plusde 4

semaines.

Suivihebdomadaire

pendant6 mois.


Arrêt de plusde 4

semaines.

Suivihebdo pdt6 sem puis

ttes les 2 sempdt 6 mois.

Suivihebdo pdt

6 mois puisttes les 2 sempdt 6 mois.


Arrêt de plusde 4

semaines.

Suivihebdo pdt6 sem puis

retour àttes les 4semaines.

Suivihebdo pdt

6 mois puisttes les 2 sempdt 6 mois,

puis au 4 sem



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• Surtout au début, une tolérance se développe pour la majorité des patients après 4 à 6 semaines.• Noter que 4 % des patients présenteront plutôt une hypertension.QUOI FAIRE :• Débuter à faible dose, augmenter progressivement et fractionner la dose si besoin.• Se lever lentement.• Augmenter la prise de liquide et de sel.• Porter des bas support, remonter un peu la tête de lit.• Surveiller la TA couché/debout.• Fludrocortisone 50µg / gél si cas sévère.

• Tachycardie (sinusale) • Incidence : environ 25 %.• Surtout au début ou lors d'augmentation des doses. Tolérance se développe après 4 à 6 semaines.• Peut persister chez un petit nombre de patients.• En général, augmentation du pouls de 10 à 15 battements/min.QUOI FAIRE :• Si symptomatique ou si > 120 batt/min : diminuer la dose et ré-augmenter plus lentement OU utiliser un bêta-bloquant.• Si tachycardie persiste > batt/min malgré ttt : cesser la clozapine.

• Toxicité cardiovasculaire : myocardite, péricardite, épanchement péricardique, cardiomyopathies, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, insuffisance mitrale.

• Myocardite : incidence 0,06 % et risque accru au cours du 1e mois.• Chez les patients qui développent une tachycardie persistante au repos, accompagnée d'autres signes et symptomes d'insuffisance cardiaque, il faut envisager la possibilité de myocardite, de cardiomyopathies ou d'autres dysfonctions cardiovasculaires.• Autres symptomes : fatigue, symptomes pseudo-grippaux, fièvre inexpliquée, hypotension ou une élévationde la pression veineuse ay niveau de la jugulaire.• L'apparition de ces signes et symptomes nécessite une évaluation diagnostique urgente par un cardiologue.• Cesser la clozapine si une myocardite est soupçonnée. Elle ne doit jamais être reprise chez des patients qui ont présenté une myocardite provoquée par la clozapine.

• Changement à l'ECG. • Variations de repolarisation : jusqu'à 30 %, comparé à 15 % avec les autres antipsychotiques.• Prolongation du QTc : reliée à la dose et à d'autres facteurs dont : interactions médicamenteuses, hypokaliémie, ...QUOI FAIRE :• ECG de contrôle.• Diminuer la dose de clozapine au besoin et cesser selon le cas.

ENDOCRINIENS• Hyperglycémie, glycosurie, intolérance au glucose, diabète de novo ou exacerbation, diabète kétoacidosique.

•Altération de l'homéostasie du glucose•Facteurs de risque :

-histoire familiale ou personnelle-obésité prétraitement-personne de race noire

• Parfois réversible à l'arrêt de la clozapine



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QUOI FAIRE :•Appliquer des mesures non pharmacologiques : diète, exercice, etc.•Surveiller la glycémie•Traiter au besoin

GASTRO-INTESTINAUX• Constipation, iléus paralytique.

•Incidence : constipation (14 %)•Décès rapportés, secondaires à un iléus paralytique et colite nécrosante• La clozapine peut prolonger la durée d'un iléus postopératoireQUOI FAIRE :

• Éviter toute médication concomitante avec des propriétés anticholinergiques

• Surveiller tout patient ayant un historique d'obstruction intestinale ou de constipation chronique

• Augmenter l'apport en fibres alimentaires et l'hydratation• Boire 6 à 8 verres d'eau par jour• Recommander l'exercice• Suggérer l'emploi de laxatifs (émolients, osmotiques). Eviter agents de

masse• Cesser la clozapine en présence d'iléus paralytique. La clozapine

pourra être reprise par la suite

• Sialorrhée (hypersalivalion)Mécanisme de sécrétion de la salive :- Parasympathique

• Stimulation des récepteursM3 - M4 = augmentation de salive

- Sympathique• Stimulation des récepteurs

alpha 1 = augmentation de salive

• Stimulation des récepteursalpha 2 = diminution de salive

• Incidence : > 30 %• Mécanisme complexe: altération du réflexe de déglutition par diminution du péristaltisme laryngé - influence des systèmes cholinergiques et adrénergiques sur les glandes salivaires : la clozapine est un puissant agoniste des récepteurs muscariniques M4 (augmentation de salive), faible antagoniste M3 (diminution de salive) et antagoniste alpha-2 (augmentation de salive)• Surtout au début et lors d'augmentation de dose, mais peut persister tout au long du traitement• Risque d'aspiration surtout lorsque s'accompagne de somnolence importante• Plus fréquent la nuitQUOI FAIRE :• Dormir sur le côté• Placer une serviette sur l'oreiller• Mâcher de la gomme sans sucre pour encourager la déglutition• Tenter de réduire la dose, si possible• Envisager un traitement pharmacologique (privilégier voie topique) :- Atropine solution ophtalmique 1 % : 1 à 2 gouttes sous la langue- Ipralropium nasal 0,03 % (Atrovent): 1 à 2 vaporisat sous la langue

• Bouche sèche • Incidence : 6 % selon monog. Semble moins fréquent en clinique• Effet anticholinergique• Mesures non pharmacologiques habituelles

• Nausées, vomissements • Incidence : nausées (5 %) - vomissements (3 %)• Seraient causés par :- un ralentissement de la vidange gastrique



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- l'hypersalivation- un effet direct sur l'hypothalamus• Se développe tardivement (après 6 à 8 semaines)QUOI FAIRE :• Eliminer tout problème hépatique• Surveiller les enzymes hépatiques• Fractionner la dose en donnant la majeure partie le soir• Prescrire du dompéridone (Motiliumw£) 10 mg pdt 1 semaine puis réévaluer

• Oesophagite de reflux, douleurépigastrique

• Apparaît habituellement durant les 6 premières semaines de traitement• Patient avec antécédents d'ulcère ou de reflux serait plus à risqueQUOI FAIRE :• Traitement usuel

HEPATIQUES• Élévation des enzymes hépatiques• Hépatite, nécrose hépatique fulminante, ictère cholestatique

•Incidence d'anomalies hépatiques : 1 %•Jusqu'à 30 % des patients : jusqu'au double des valeurs de départ•Élévation des enzymes, généralement bénigne et transitoire, observée

surtout dans les premiers mois de traitementQUOI FAIRE :•Cesser la clozapine si élévation > 3 x la normale ou si l'élévation

s'accompagne de symptômes tels : nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, jaunisse, fièvre avec éosinophilie. On ne pourra reprendre la clozapine que lorsque les valeurs seront revenues à la normale. Surveiller fonction hépatique par la suite

•Si l'élévation des Iransaminases persiste :-surveiller la bilirubine-tenter de réduire la dose

HEMATOLOGIQUES• Agranulocytose (code rouge)

neulrophiles < 0,5x109/Lou

leucocytes < 1,0x 109/L

•Incidence : 1 %•Non reliée à la dose•Principalement dans les 6 premiers mois de traitement (80 % des cas

dans les 6 à 18 premières semaines)•Taux de mortalité variant de 3 % à 4 %•Incidence 2 à 3 fois plus élevée si > 50 ans•Plus fréquent si histoire de réactions hématopoïétiques à d'autres médicaments•Plus fréquent chez la femme âgée et chez le patient < 21 ans•Mécanismes soupçonnés : destruction des précurseurs des leucocytes

par un mécanisme immunitaire et toxicité directe. Cellules affectées : précurseurs des neutrophiles et neutrohiles matures

QUOI FAIRE :•Cesser la clozapine et confirmer le code rouge par une seconde FSC.

Si tel est le cas, ne pas la reprendre•Isoler le patient•Effectuer FSC jusqu'à des valeurs code jaune, puis 2 fois/semaine jusqu'à normalisation•Envisager l'emploi de filgrastim (NeupogenMD), 300 mcg SC selon



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l'évolution clinique (diminuerait la durée moyenne de l'agranulocytose de 50 %)

• Neutropénie sévère (code rouge)

0,5 x 109/L ≤ neutrophiles < 1,5 x 109/L

ou1,0x109/L ≤ leucocytes < 2 x

109/L

•Incidence : de 1,8 % à 3 % selon les auteurs•Mécanisme soupçonné : toxicité directe (destruction périphérique)

des neutrophiles par la clozapine et la norclozapine•Cellules affectées : neutrophiles maturesQUOI FAIRE :•Cesser la clozapine et confirmer le code rouge par une seconde FSC.

Si tel est le cas, ne pas la reprendre•Effectuer FSC jusqu'à des valeurs code jaune, puis 2 fois/semaine jusqu'à normalisation

• Neutropénie bénigne (code jaune)

1,5 x 109/L ≤ neutrophiles < 2,0 x 109/L

ou2,0 x 109/L ≤ leucocytes < 3,5 x 109/L

•Incidence 3 % (jusqu'à 22 % selon certains auteurs)•Transitoire et souvent asymptomatique•Mécanisme soupçonné : toxicité directe (destruction périphérique)

des neutrophiles par la clozapine et la norclozapine•Cellules affectées : neutrophiles maturesQUOI FAIRE :•Effectuer FSC 2 fois/semaine jusqu'à normalisation•Éliminer les autres causes possibles dont les médicaments associés (ex. : acide valproïque)•Envisager l'ajout de lithium

• Eosinophilie • Incidence : environ 1 %• Le plus souvent : légère, asymptomatique et bénigne

• Dans certains cas, peut être associée à une neutropénie ou une myocarditeQUOI FAIRE :

• Cesser la clozapine si > 3,0 x 109/L• Eliminer les autres causes possibles (allergies diverses), parasitose,

etc.

• Thrombocytopénie• Fréquence inconnue• En général, effet bénin et transitoire. Peut varier de façon importante d'une semaine à l'autreQUOI FAIRE :• Cesser la clozapine si plaquettes < 50 x 109/L• Eliminer les autres causes possibles dont les médicaments associés (ex. acide valproïque)

• Thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire • TVP observée en association avec clozapine. La clozapine cause de

la sédation et une augmentation de poids. Éviter l'immobilisation du patient• Envisager une embolie pulmonaire en présence de TVP, dyspnée aiguë, douleurs thoraciques ou autres symptômes respiratoires

NEUROMUSCULAIRES • Reliées à la dose ou à la progression rapide des doses



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• Convulsions• Myoclonies

• 1 à 2 % si dose < 300 mg• 5 % si dose entre 600 et 900 mg• Augmentation des risques si antécédents de convulsions ou de traumatisme crânien, autres médicaments épileptogènes ou qui augmentent la conc sérique de la clozapine• Une modification de l'EEG peut être reliée à une concentration élevée de clozapine (toxicité anticholinergique de la clozapine)• Evaluer régulièrement tout symptôme pouvat évoquer des myoclonies : chute, troubles de l'équilibre, etc.

QUOI FAIRE :• Myoclonies :-Fractionner la dose en 3 à 4 prises/jour-Diminuer la dose jusqu'à disparition des symptômes-Vérifier les concentrations sériques de clozapine-Prévoir l'administration d'un anticonvulsivant• Crise généralisée :-Suspendre la clozapine-Vérifier les concentrations sériques de clozapine-Ajouter un anticonvulsivant ou optimiser le traitement déjà instauré-Reprendre très progressivement la clozapineN.B. : LA CARBAMAZÉPINE EST CONTRE-INDIQUÉE

• Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

• Rare. Des cas ont été rapportés chez des patients traités par la clozapine; la plupart d'entre eux recevaient également du lithium ou d'autres médicaments agissant sur le SNC• Aurait la même présentation que pour les autres antipsychotiques (hyperpyrexie, rigidité musculaire, troubles mentaux, catatonie, rythme cardiaque irrégulier, pression artérielle instable, tachycardie, diaphorèse, dysrythmies). Peuvent s'ajouter : élévation de lacréatinine-phosphokinase, rhabdomyolyse et une insuffisance rénale aiguëQUOI FAIRE :• Eliminer les autres causes possibles• Cesser la clozapine et tout autre antipsychotique• Traiter selon les symptômes• Éviter les anticholinergiques; de préférence utiliser une benzodiazépine

• Élévation des valeurs de créalinine kinase (CK), myopathie, faiblesse musculaire, rhabdomyolyse

• Non reliée à la dose• Les valeurs se normalisent quelques jours après l'arrêt de la clozapine• L'augmentation des CK peut aussi se produire dans le contexte d'un SMN• Souvent accompagnée d'une augmentation des enzymes hépatiquesQUOI FAIRE :• Éliminer les autres causes possibles• Cesser la clozapine si la condition générale du patient se détériore• Vérifier les enzymes hépatiques• Vérifier plus souvent si CK > 3 x la normale. Effectuer un suivi



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clinique étroit pour éviter les complications

SYSTÈME NERVEUX CENTRAL (SNC)• Somnolence, sédation• Fatigue, anergie

• Incidence : 40 %• Apparaît surtout en début de traitement et lors d'augmentation des doses• Mieux toléré généralement après 4 à 6 semaines• Peut persister tout au long du traitement, même à faible dose• Personnes âgées seraient plus à risqueQUOI FAIRE :• Éviter la prise d'autres médicaments dépresseurs du système nerveux central• Diminuer la dose au besoin ou la fractionner et donner la majeure partie au coucher

• Fièvre • Incidence : 5 %• Apparaît surtout en début de traitement• Bénin et transitoire, en général• Avec ou sans variation des leucocytes• Peut s'accompagner d'éosinophilie• Clocher thermique : 38°C et + rarement 40°C

QUOI FAIRE :• Identifier la cause (infection, agranulocytose, syndrome malin des neuroleptiques, etc.)• Effectuer surveillance hématologique code jaune• Administrer antipyrétiques au besoin• Surveiller T° et évolution clinique

• Effets extrapyramidaux(akathisie - dyskinésie tardive)

• Akathisie- Incidence 3 %• Dyskinésie tardive- A ce jour, aucun cas rapporté de dyskinésie tardive imputable à la clozapine- La dyskinésie tardive peut s'améliorer avec la clozapine

• Delirium • Signe de toxicité à la clozapine• Serait lié à l'effet anticholinergique• S'observe surtout chez un patient avec déficit organique et personnes âgéesQUOI FAIRE :• Cesser la clozapine et tout autre médicament avec propriétés anticholinergiques• Éliminer les autres causes possibles• Vérifier la concentration sérique de clozapine• Si la clozapine est reprise, augmenter les doses plus lentement

AUTRES• Gain de poids

• Plus fréquent qu'avec les autres antipsychotiques :- 75 % des personnes augmentent leur poids de 5 kg les 6 premiers mois- 80 % des personnes augmentent leur poids de 10 %- 38 % des personnes augmentent leur poids de 20 %



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- Plus important si la personne est sous son poids idéal• La clozapine affecte plusieurs systèmes qui peuvent influencer le poids :- histaminergique- cholinergique- sérotoninergique- endocrinien- métabolique• N'est pas relié à la doseQUOI FAIRE :• Favoriser l'exercice et une alimentation saine• Au besoin, référer à un diététicien

• Énurésie, incontinence urinaire • Incidence : 1 % selon la monographie. Beaucoup plus fréquent selon certaines études• Surtout au début du traitement, mais peut persister• Plus fréquent la nuit• Serait dû à l'effet sédatif, anticholinergique et adrénolytiqueQUOI FAIRE :• Éviter les liquides le soir et uriner avant d'aller au lit• Choisir le traitement approprié tel que :- Oxybutynine (Ditropan) : 5 mg 2 à 3x/j- Desmopressine (Minirin) per os : 120 à 240 µg p.j. le soir (surveiller la natrémie)

• Réactions d'hypersensibilité- Myocardite, péricardite, pneumonie, vasculite

• Rare• Cause immunologique• Risque accru durant le 1e mois et lors d'augmentation rapide des doses• Non relié à l'âge, ni au sexe, ni à la doseQUOI FAIRE :• Cesser la clozapine

• Modification du bilan lipidique

• La clozapine est associée à une hausse du cholestérol et des triglycérides sanguins• Des bilans lipidiques devraient être effectués chez tous les patientsQUOI FAIRE :• Appliquer le traitement usuel

• Diabète • Il y a risque accru :- de développer une intolérance au glucose- d'exacerber un diabète préexistant- de déclencher un diabète de novo

• Surveillance des glycémies et de l'hémoglobine glyquée de tous les patients qui débutent la clozapine

QUOI FAIRE :• Appliquer le traitement usuel



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VERIFIER SI LES INFOS CI-DESSOUS SE TROUVENT DANS LE TABLEAU PREC

* Pyrexie, syndrome infectieux : Contrôle et résultats (en urgence) de la NL et FL.

* Agranulocytose : elle se traduit par une très nette diminution des taux de GB et de neutrophiles par rapport aux valeurs de référence.

Les valeurs de GB < 3500/mm3 et de neutrophiles < 2000/mm3.

Il existe alors un risque de décès par complication infectieuse.

Il est donc important d'apporter une attention toute particulière à l'apparition de fièvre, de mal de gorge ou d'un syndrome infectieux.

Il convient alors de prévenir immédiatement le médecin.

Le risque de leucopénie est de 3 % et d'agranulocytose de 0,7 %.

85 % des leucopénies apparaissent dans les 18 premières semaines de traitement.

Leur apparition nécessite l'arrêt du traitement !

Chute de GB ≥ 3000/mm3 en ≤ 3 semaines

Contrôler la NL et la FL le lendemain.

* Myocardite : elle s'accompagne généralement de troubles cardiaques et, éventuellement, d'une hyperéosinophilie.

Son apparition nécessite l'arrêt du traitement !

* Hyperéosinophilie :

Éosinophiles = 500 - 3000/mm 3 :

Diagnostic différentiel d'une hyperéosinophilie :

- Myocardite liée à la prise de clozapine (grave mais très rare).

- Allergies.

- Parasitoses.

- Affections cutanées diverses.



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- Maladies intestinales (entérite, colite ulcéreuse,...).

- Affections sanguines (LMC, maladie de Hodgkin,...).

- Autres...

Réaliser un ECG, une coproculture (parasitose ?) des selles et doser les IgE dans le sang.

Éosinophiles > 3000/mm3 :

Arrêt de la clozapine (temporaire, à discuter si éosinophiles < 1000/mm3).

* Thrombocytopénie :

Plaquettes < 50.000/mm 3 :

Arrêt de la clozapine (temporaire, à discuter si PLT > 100.000/mm3).

8. Interactions médicamenteuses.

Un ajustement de la posologie est indiqué en cas de traitement associé avec des médicaments ayant des interactions avec la clozapine, comme :

Carbamazépine (Tégretol®) : Proscrite ! Augmente le risque d'agranulocytose.

Lithium et Neuroleptiques : Augmentent le risque de syndrome malin.

SSRI, Ac Valproique, Cimétidine, Warfarine et tout médicament se liant aux protéines plasmatiques : Augmentent la clozapinémie.

Inhibiteurs du CYP450 1A2 : Augmentent la clozapinémie (Ex : Café).

Inducteurs du CYP450 1A2 : Diminuent la clozapinémie (Ex : Fumée de cigarette).

Benzodiazépines, IMAO, Antihistaminiques, Adrénaline : Augmentation du risque de collapsus circulatoire.

VERIFIER si le dosage doit être adapté en cas de modification de traitement ou des habitudes pr le tabac, café (cf tableau ci-dessous).

Note : L'impact clinique d'une interaction médicamenteuse peut varier d'un sujet à l'autre (âge, sexe, pathologies concomitantes, etc.) Certains polymorphismes génétiques peuvent aussi influencer l'effet qu'aura un inducteur ou un inhibiteur enzymatique.



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Classe Effets Commentaires

Antihistaminique - diphenhydramine (Nustasium®, Azicalm®)

Augmentation possible des effets dépresseurs du SNC et des effets anticholinergiques

Surveillance de l'état clinique général

Macrolides et agents apparentés :• Érythromycine

(Erythrocine®, Erythroforte®)

• clarithromycine (Biclar®)

• spiramycine (Rovamycine®)

• télithromycine (Ketek®)• clindamycine (Dalacin

C®)

Augmentation de la concentration sérique et de l'effet de la clozapine par inhibition du métabolisme hépatique

Peu documentée sauf avec l'érythromycine.La clarithromycine, l'érythromycine et la télithromycine inhibent le CYP3A4.La clindamycine et la spiramycine sont métabolisées par le CYP3A4.La lincomycine (Lincocin®) n'est pas métabolisée par les CYP.L'azithromycine (Zitromax®) constitue une alternative car peu métabolisée par le CYP3A4.

Quinolones :• ciprofloxacine

(Ciproxine®)• norfloxacine

(Norfloxacine EG®)• ofloxacine (Tarivid®)

Augmentation de la concentration sérique et de l'effet de la clozapine par inhibition du métabolisme hépatique.

Ces agents sont de puissants inhibiteurs du CYP1A2.Utiliser une autre quinolone peu ou pas métabolisée par les CYP :levofloxacine (Tavanic®)moxifloxacine (Avelox®)

Antifongiques :• fluconazole

(Diflucan®)• itraconazole

(Sporanox®)• kétoconazole

(Nizoral®)• terbinafine (Lamisil®)• voriconazole (Vfend®)


Peu documentée avec le kétoconazole et non documentée avec les autres.

La terbinafine inhibe le CYP2D6 .

Le fluconazole inhibe le CYP2D6 et CYP3A4.

Le kétoconazole et l'itraconazole inhibent le CYP3A.

Le voriconazole est métabolisé par le CYP2C19 et CYP3A4 et inhibe le CYP2C9.

Antituberculeux :• rifabutine

(Mycobutin®)• rifampicine

(Rifadine®)• isoniazide

(Nicotibine®)

Diminution de la concentration sérique et de l'effet de la clozapine par augmentation du métabolisme hépatique par la rifabutine et la rifampineAugmentation possible de la concentration sérique et de l'effet de

La rifampicine induit le CYP2C9, CYP2C19 et CP3A4 et la rifabutine induit le CYP3A4.

L'isoniazide inhibe le CYP1A2.

Surveiller la concentration sérique de la clozapine et l'état clinique à



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la clozapine par inhibition du CYP1A2 par l'isoniazide. l'ajout et au retrait d'un

antituberculeux.

Antirétroviraux - ritonavir (Norvir® - Kaletra® - Viekirax®)


Peu documentée.Le Le ritonavir est fortement métabolisé

par le CYP3A4.Considérant la multiplicité des antirétroviraux et des associations utilisées, des interactions sont théoriquement susceptibles de se produire avec la clozapine en aug-mentant ou en diminuant son métabolisme.Consulter la littérature dans chaque cas.Surveiller la concentration sérique de la clozapine et l'effet clinique à l'ajout, à l'arrêt et lors de modification de doses d'antirétroviraux.Certains antirétroviraux sont moins à risque car ils sont peu ou pas métabolisés par les cytochromes :

• abacavir (Ziagen®)• lamivudine (Epivir® -

Kivexa® - Triumeq® - Zeffix® ...)

• zidovudine (Retrovir® - Combivir® - Trizivir®)

• didanosine (Videx®)• ténofovir (Viread® -

Truvadav® - Atripla® - Eviplera® - Stribild®)

• stavudine (Zerit®)

Agonistes alpha et bêta adrénergiques - adrénaline En raison de ses propriétés anti-

alpha-adrénergiques la clozapine peut renverser l'effet hypertenseur de l'adrénaline.

Pour traiter l'hypotension sévère, un agoniste alpha-adrénergique ayant peu ou pas d'activité bêta-adrénergique (phényléphrine) est plus efficace.

Médicaments SNA divers• nicotine : patch,

gomme, ...• varénicline

(Champix®)

L’arrêt ou la diminution du tabac provoque une augmentation de la concentration sérique et de l'effet de la clozapine.L'arrêt du tabagisme, et non le médicament, est responsable de

Exige un suivi étroit.La clozapine est fortement métabolisée par le CYP1A2.La fumée du tabac augmente l'activité de CYP1A2.Cette induction enzymatique



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l'interaction. augmente le métabolisme de la clozapine et diminue son effet.Un arrêt du tabac provoque une augmentation de la concentration sérique et de l'effet de la clozapine en diminuant son métabolisme par le CYP1A2.La concentration sérique peut parfois doubler à l'arrêt du tabagisme.Surveiller la concentration sérique, l'état clinique et les signes de toxicité.Diminuer les doses de clozapine si besoin.Si un patient commence à fumer, il devra faire l'objet d'un suivi identique (effet inverse).Il n'y a pas d'interaction entre la clozapine et le varénicline. Cependant, son emploi n'est pas recommandé ou à utiliser avec prudence.

Anticoagulants – warfarine (Marevan®)

Augmentation possible de la concentration sérique et de l'effet de la clozapine par diminution du métabolisme hépatique.

Non documentée. La warfarine est métabolisée par le CYP1A2, le CYP2C9 et CYP3A4.

Antiarythmiques• amiodarone

(Cordarone®)• disopyramide

(Rythmodan®)• flécaïnide

(Apocard® - Tambocor®)

• propafénone (Rytmonorm®)

• phénytoïne (Diphantoïne®) (voir plus bas)

• quinidine

Théoriquement, l'amiodarone, la disopyramide et la quinidine pourraient augmenter la concentration sérique et l'effet de la clozapine par diminution du métabolisme hépatique.

Non documentée.L'amiodarone inhibe le CYP2C9 et le CYP2D6 et est fortement métabolisée par le CYP3A4.La disopyramide est métabolisée par le CYP3A4. La quinidine inhibe le CYP2D6 et est métabolisée par le CYP3A4.La monographie mentionne que la clozapine doit être administrée avec précaution chez les personnes atteintes d'une maladie cardiovasculaire, en particulier celles présentant des arythmies cardiaques ou des troubles de conduction.

Bloquants bêta-adrénergiques propranolol (Inderal®)

Théoriquement, le propranolol pourrait augmenter la concentration sérique et l'effet de la clozapine par

Non documentée.Le propranolol est métabolisé par le CYP1A2, CYP3A4 et CYP2D6 ce



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diminution du métabolisme hépatique.

qui pourrait diminuer le métabolisme de la clozapine.Si possible, utiliser un autre bloquant bêta-adrénergique :-acébutolol (Sectral® - Secrtazide®)-aténolol (Tenormin® - Tenif® - Tenormin®)-bisoprolol (Isoten® - Emcomcor® et associations)-carvédilol (Dimitone® - Kredex®)-labetalol (Trandate®)-métoprolol (Lopresor® - Seloken® - Selozok®)-pindolol (Visken®)-sotalol (Sotalex®)

Bloquants du canal calcique - vérapamil (Isoptine® - Lodixal®)

Théoriquement, il y a augmentation de la concentration sérique et de l'effet de la clozapine par diminution du métabolisme hépatique

Non documentée.Le vérapamil est métabolisé par le CYP3A4 et le CYP1A2 et inhibe le CYP3A4.Les autres bloquants calciques seraient moins à risque car ils sont métabolisés par le CYP3A4. -amlodipine (Amlor® et associations)-félodipine (Plendil® et associations)-nifédipine (Adalat® - Hypan® - Tenif®)-diltiazem (Progor® et Tildiem®)Le diltiazem inhibe en plus le CYP3A4.

Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) - lisinopril (Zestril® et associations)

Augmentation de l'effet et de la toxicité de la clozapine avec le lisinopril par un mécanisme inconnu.

Les IECA ne sont pas métabolisés par les CYP450.

Surveiller la concentration sérique de la clozapine et l'état clinique à l'ajout, au retrait et lors d'une modification de dose du lisinopril.Si possible utiliser un aulre IECA :-bénazépril (Cibacen®)-captopril (Capoten®)-cilazapril (lnhibace® - Co-inhibace®)-énalapril (Renitec® - Co-renitec®)-fosinopril (Fosinil®)-perindopril (Coversyl® et associations)



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-quinapril (Accupril® et associations)-ramipril (Tritace® et associations)

Agonistes des opiacés : • codéine • fentanyl (Abstral® -

Durogésic®…)• hydromorphone

(Palladone®)• morphine (MS

Direct® - MS Contin®)

• oxycodone (Oxycontin® - Oxynorm®)

Augmentation des effets dépresseurs du SNC.

Surveiller les signes vitaux et l'état clinique général.

Barbituriques : • phénobarbital

(Gardenal®)• primidone

(Mysoline®)

Diminution de la concentration sérique et de l'effet de la clozapine par augmentation du métabolisme hépatique.

Le phénobarbital et la primidone sont des inducteurs du CYP3A4, CYP2C9 et CYP2C19.Surveiller la concentration sérique et les effets de la clozapine à l’ajout et à l’arrêt de ces molécules.

Phénytoïne (Dipantoïne® - Epanutin®)

Diminution de la concentration et de l'effet de la clozapine par une augmentation du métabolisme hépatique.

La phénytoïne est un inducteur du CYP3A4, CYP2C9et CYP2C19.Surveiller l'état clinique et la concentration sérique de la clozapine, à l'ajout et au retrait de la phénytoïne.

Carbamazépine (Tegretol®) Augmentation du risque d'agranulocytose.Augmentation de la suppression de la fonction médullaire.Diminution de la concentration sérique et de l'effet de la clozapine par augmentation du mélabolisme hépatique.

LA CARBAMAZÉPINE EST CONTRE-INDIQUÉE.La carbamazépine est un inducteur du CYP3A4et CYP1A2.Non documentée pour l'oxcarbazépine.L'oxcarbazépine (Trileptal®) est un inducteur du CYP3A4 et inhibiteur du CYP2C19.

Acide valproïque (Depakine®)

Augmentation de la concentration sérique et de l'effet de la clozapine par un mécanisme inconnu.

Peu documentée. L'acide valproïque est métabolisé par les UGT et le CYP2C9 et inhibe les UGT, le CYP2D6 et le CYP2C9Les UGT sont une voie métabolique mineure de la clozapine mais constituent la voie majeure pour la norclozapine.Surveiller la concentration sérique de la clozapine et l'état clinique à



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l'ajout et au retrait de l'acide valproïque.

Lamotrigine (Lamictal® - Lambipol®)

Augmentation de la concentration sérique et de l'effet de la clozapine par compétition au niveau des UGT.

La lamotrigine est métabolisée par les UGT.Ceux-ci sont une voie métabolique mineure de la clozapine mais constituent la voie majeure pour la norclozapine.Surveiller la concentration sérique de la clozapine et l'état clinique à l'ajout et au retrait de la lamotrigine.

Citalopram (Cipramil®)et escitalopram (Sipralexa®

- Escidivule®)

Augmentation de la concentration sérique et de l'effet de la clozapine par diminution du métabolisme hépatique.

Peu de cas rapportés.Métabolisés par le CYP2D6, CYP3A4 et CYP2C19.Les plus sécuritaires.

Fluvoxamine (Floxyfral®) Augmentation de la concentration sérique et de l'effet de la clozapine par diminution du métabolisme hépatique.

Le fluvoxamine est un inhibiteur important du CYPlA2.Surveiller la concentration sérique de la clozapine, l'état clinique et les signes de toxicité.De préférence utiliser un autre antidépresseur.

Fluoxétine (Prozac® -Fluoxone® - Fontex®)

Augmentation de la concentration sérique et de l'effet de la clozapine par diminution du métabolisme hépatique ou par déplacement des sites de fixation aux protéines plasmatiques.

Peu de cas rapportés.Métabolisé par le CYP2D6, CYP2C19 et CYP3A4.Surveiller la concentration sérique de la clozapine et l'état clinique

Paroxétine (Seroxat®) Augmentation de la concentration sérique et de l'effet de la clozapine par diminution du métabolisme hépatique.

Peu de cas rapportés.Métabolisé fortement par le CYP2D6.Surveiller la concentration sérique de la clozapine et l'état clinique.Effets anticholinergiques additifs possibles.

Sertraline (Serlain®) Augmentation de la concentration sérique et de l'effet de la clozapine par diminution du métabolisme hépatique.

Peu de cas rapportés.La sertraline est métabolisée fortement par le CYP3A4 et est inhibiteur du CYP2D6 et CYP3A4.Surveiller la concentration sérique de la clozapine et l'état clinique.

Duloxéline (Yentreve® - Cymbalta®)

Augmentation possible de la concentration sérique et de l'effet de la clozapine ou de la duloxéline.

Non documentée.La duloxétine est métabolisée par le CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6 et les UGT.



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Mirtazapine (Remergon®) Théoriquement, il y a augmentation de la concentration sérique et de l'effet de la clozapine par diminution du métabolisme hépatique.

Non documentée.La mirtazapine est métabolisée par CYP1A2, CYP2D6 et CYP3A4.

Phénelzine (Nardelzine®), moclobémide (Aurorix®).

Augmentation possible des effets dépresseurs du SNC.

Prudence.

Clomipramine (Anafranil®), imipramine (Tofranil®).


Non documentée.L'imipramine et la clomipramine sont métabolisés par le CYP1A2.

Halopéridol (Haldol®) Augmentation de la concentration sérique et de l'effet de la clozapine par diminution du métabolisme hépatique.

Peu documentée.Tous les antipsychotiques de 1ére génération inhibent le CYP2D6. Ils seraient théoriquement susceptibles de provoquer une augmentation de la concentration sérique de clozapine.

Antipsychotiques de 2ème et 3ème générations :

• aripiprazole (Abilify®)

• olanzapine (Zyprexa® - Zypadhera®)

• quétiapine (Seroquel®)

• rispéridone (Risperdal®)

Théoriquement, il y a augmentation de la concentration sérique de la clozapine par diminution du métabolisme hépatique.

Peu documentée.Les principales voies métaboliques sont :- l'aripiprazole et la rispéridone, métabolisées par le CYP2D6 et CYP3A4.- l'olanzapine, métabolisée par le CYP1A2.- la quétiapine métabolisée par le CYP3A4.- La palipéridone (Invega® - Xeplion®) est peu métabolisée par les CYP450.

Benzodiazépines :• alprazolam

(Xanax®)• bromazépam

(Lexotan®)• diazépam (Valium®)• flurazepam

(Staurodorm®)

• lorazépam (Temesta®

Serenase®)• midazolam

(Dormicum®)• nitrazépam

(Mogadon®)

Augmentation des effets dépresseurs du SNC.Des cas de collapsus, d'arrêt respiratoire et d'arrêt cardiaque ont été observés.

Effets additifs.Surveiller l’état clinique général.



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• triazolam (Halcion®)

• clobazam (Frisium®)

• clonazépam (Rivotril®)

Hydroxyzine (Atarax®) Augmentation possible des effets dépresseurs du SNC.

Surveiller l'état clinique général.

Lithium (Maniprex® - Camcolit®)

Risque de neurotoxicité augmentée. Le lithium n'a pas d'effet sur la concentration sérique de clozapine.La capacité du lithium à induire une neutrophilie peut justifier, dans certains cas, l'utilisation concomitante de ces deux médicaments.

Zolmitriptan (Zomig®) Augmentation de la concentration sérique et de l'effet de la clozapine par diminution du métabolisme hépatique.

Non documentée.Le zolmilriptan est métabolisé par le CYP1A2.

Ropinirole (Requip®) Augmentation de la concentration sérique et de l'effet de la clozapine par diminution du métabolisme hépatique.

Non documentée.Le ropinirole est métabolisé par le CYP1A2.

Lopéramide (lmodium® - Tansityl®)

Risque de mégacôlon. 1 cas rapporté.Mécanisme soupçonné : effet additif anticholinergique de la clozapine et antimotililé du lopéramide.La relation de cause à effet n'a pas été établie.Association non contre-indiquée.

Cimétidine. Augmentation de la concentration sérique et de l'effet de la clozapine par diminution du métabolisme hépatique.

La cimétidine est un inhibiteur du CYP3A4 et CYP2D6.Utiliser un produit qui n'est pas métabolisé par les cytochromes, la ranitidine (Acidine® - Zantac®)

Oméprazole (Acidcare® - Acidozol® - Sedacid® - Losec®)

Diminution de la concentration sérique et de l'effet de la clozapine par augmentation du métabolisme hépatique.

Peu de cas rapportés.L'oméprazole est un inducteur mineur du CYP1A2, est fortement métabolisé par le CYP2C19 et à un moindre degré par CYP2D6 et CYP3A4 en plus d'inhiber ces 3 derniers.L'effet des autres inhibiteurs de la pompe à protons n'est pas établi,



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mais il est tout de même préférable de choisir parmi ceux-ci :• esoméprazole (Nexiam® -

Vimovo®)• lansoprazole (Dakar®)• pantoprazole (Yoevid® et

autres).

Ethinyleslradiol (contraception homonale)

Augmentation de la concentration sérique et de l'effet de la clozapine par diminution du métabolisme hépatique.

L'élhinylestradiol est métabolisée par le CYP3A4 et inhibe le CYP1A2 et CYP2C19.Surveiller la concentration sérique de la clozapine et l'état clinique à l'ajout et à l'arrêt d'un contraceptif contenant de l'éthinylestradiol, incluant timbre et anneau vaginal.

Théophylline (Xanthium®) Augmentation possible de la concentration sérique et de l'effet de la clozapine par diminution du métabolisme hépatique.

Non documentée.Faiblement métabolisé par le CYP1A2.Structure apparentée à la caféine.

Inhibiteurs de la cholinestérase :• donépézil (Aricept®)• galantamine

(Reminyl®)• rivastigmine (Exelon®)

Diminution de l'effet de la clozapine.

À cause de leur mode d'action, les inhibiteurs de la cholinestérase peuvent entraver l'action des médicaments dont l'effet repose sur des mécanismes anticholinergiques.Si possible éviter cette association.

Modafinil (Provigil®) Augmentation ou diminution de la concentration sérique et de l'effet de la clozapine par modification du métabolisme hépatique.

Peu documentée.Le modafinil est un inducteur du CYP1A2 et CYP3A4 et un inhibiteur du CYP2C19.Surveiller la concentration sérique de la clozapine et l'état clinique à l'ajout et au retrait du modafinil.

Caféine Augmentation de la concentration sérique et de l'effet de la clozapine par diminution du métabolisme hépatique.De plus, la clozapine pourrait causer une augmentation de la concentration de la caféine.

La caféine est métabolisée par le CYPIA2.Surveiller toute variation dans la consommation de caféine.Surveiller la concentration sérique de la clozapine et l'état clinique.

Tabagisme Diminution importante de la concentration sérique et de l'effet de la clozapine par augmentation du métabolisme hépatique.

La fumée est un puissant inducteur du CYP1A2.Aviser la personne de communiquer avec son médecin avant de débuter, cesser ou modifier sa consommation de tabac.Surveiller la concentration sérique



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de la clozapine et l'état clinique.

Pamplemousse et son jus Théoriquement, il y a augmentation de la concentration sérique et de l'effet de la clozapine par diminution du métabolisme hépatique.

Aucun cas documenté.La naringine contenue dans le pamplemousse et son jus inhiberait le CYP3A4. Une portion de 250 ml ou plus serait nécessaire pour inhiber le métabolisme hépatique.

Médicaments pouvant affecter la fonction médullaire

Diminution, entre autres, des valeurs des leucocytes et des neutrophiles, pouvant provoquer : neutropénie, agranulocytose, dyscrasie, etc.

Outre les antinéoplasiques, les médicaments pouvant affecter la fonction médullaire sont très nombreux et il est difficile d'en dresser une liste exhaustive.Lorsqu'une baisse inexpliquée des leucocytes ou des neutrophiles se produit, il faut toujours vérifier si l'un des médicaments administrés est en cause.Une surveillance hématologique accrue peut être nécessaire.

Cuisson au charbon de bois Diminution de la concentration sérique et de l'effet de la clozapine par augmentation du métabolisme hépatique.

La fumée dégagée par la cuisson est un inducteur du CYP1A2.

Alcool et autres dépresseurs du SNC

Augmentation possible des effets dépresseurs du SNC.

Prudence.

Médicaments anticholinergiques

Augmentation des effets anticholinergiques.

Par effet additif.Il faut faire preuve de prudence lorsqu'on associe la clozapine à des médicaments ayant des effets anticholinergiques.

Interféron alfa-2bPEG-Interféron alfa-2bPEG-Interféron alfa-2a


Non documentée.L'interféron alfa-2b et alfa-2a sont des inhibiteurs du CYP1A2.l'interféron beta-la et beta-lb ne sont pas métabolisés par les cytochromes.

Tizanidine (Sirdalud®) Augmentation possible de la concentration sérique et de l'effet de la clozapine par diminution du métabolisme hépatique.Augmentation possible de l'effet hypotenseur de la clozapine.

Non documentée.La tizanidine est métabolisée par le CYP1A2 et est un agoniste alpha-adrénergique.

Buprénorphine-naloxone (Suboxone®)

Augmentation possible de la concentration sérique et de l'effet de la clozapine par diminution du

Non documentée.La buprénorphine est un inhibiteur du CYP1A2.



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métabolisme hépatique.

Rasagiline (Azilect®) Augmentation possible de la concentration sérique et de l'effet de la clozapine par diminution du métabolisme hépatique.

Non documentée.La rasagiline est métabolisée par le CYP1A2.

Riluzole (Rilutek®) Augmentation possible de la concentration sérique et de l'effet de la clozapine par diminution du métabolisme hépatique.

Non documentéeLe riluzole est métabolisé par le CYP1A2.

Anastrozole (Arimidex®) Augmentation possible de la concentration sérique et de l'effet de la clozapine par diminution du métabolisme hépatique.

Non documentée.L'anastrozole est un inhibiteur du CYP1A2.

Références pour les interactions :

• Hansten Philip D. & John R. Horn. Drug Interactions Analysis and Management. Facts

and comparisons. Wollers Kluwer Health, St-Louis, Missouri, avril 2009• Zucchero Frédéric J, Mark J. Hogan & Christine D. Sommer. Evaluations of Drug

Interactions (EDI). First Data Bank. Hearst Corporation, San Bruno, Californie, décembre 2008

• Tatro David S. Drug Interaction Facts. Wolters Kluwer Health, St-Louis, Missouri, avril 2011

• Monographie canadienne de la clozapine, (Apotex, 2010) (Genpharm, 2008) (Novartis, 2008)

• Virani Adfil S., Kalyna Z. Bezchlibnyk-Butler & J. Joël Jeffries. Clinical Handbook of

Psychotropic Drugs. 18th éd. rév. Hogrefe & Huber publishers, 2009• Rx Vigilance. Les consultants vigilance santé inc., Repenligny, septembre 2011• Site Internet InterMED-Rx.ca (http://www.intermed-rx.ca/psychiatrie/), juin 201 1• Site Internet e-CPS. (http://www.e-therapeutics.ca/) Association des pharmaciens du

Canada (AphC), juin 2011



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En espérant une collaboration fructueuse, nous vous remercions de votre attention et nous restons à votre entière disposition pour toute information complémentaire.

Docteur P. Titeca Docteur E. Stillemans

Responsable Clozapine Médecin Chef

V. Références

Dr P. Titeca et Dr E. Stillemans. Procédure pour la prise en charge de la Clozapine, CHJT, 2008. [1]



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S. Stahl, Le guide du prescripteur, Ed . Flammarion, 2007. [2]

Guide des examens biologiques, Ed. Lamarre, 2006. [3]

Carnet de surveillance hématologique, Clozapine Sandoz. [4]

Australian Commission on Safety and Quality in Health Care. NIMC (Clozapine titration). [5] + Tableau en annexe.

B. Rouleau et al. Le dosage thérapeutique de la Clozapine : une nécessité clinique. Pharmactuel vol 41 n°2, mars-avril, 2008. [6]

G. Dumortier et al. Dosage dans le plasma de la Clozapine et de la norclozapine : applications en pharmacie clinique. Journal de Phie Clin, Vol 16, N° 1, 31-5, 1997. [7]

Site de l'AFMPS : Notices et RCP de la Clozapine. http://bijsluiters.fagg-afmps.be/?localeValue=fr [8]

Comment traiter l'hypersalivation ? Médecin du Québec, volume 39 n°6, juin 2004. http://lemedecinduquebec.org/Media/82323/117-120PHVilleneuve0604.pdf [9]

La clozapine : Guide d'utilisation. Institut universitaire en santé mentale de Québec [10]



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PROTOCOLE DE SUIVI LORS DU TRAITEMENT A LA CLOZAPINE

12 PREMIERS MOIS DE TRAITEMENT

Nom du patient :

Feuille n° : Date de début de traitement :

TESTS PRETRAITEMENT DATE SIGNATURE SEMAINE EXAMEN DATE SIGNATURE

ECG 1 FSC

Tai l le : m

2

FSC

Poids : kg Poids : kg

Tour de ta i l le : cm Tour de ta i l le : cm

TA : mmHG Pouls : batt/min

Poul s : batt/min 3 FSC

FSC (s i > 28 jours )

4

FSC

Sédi mentation Poids : kg

Tour de ta i l le : cm

TA : mmHG

Créatini ne-ki nase (CPK) Pouls : batt/min

Créatini ne sérique

Glycémi e à jeun

HbA1c Créati nine-kinase (CPK)

Ions (Na/K/Cl ) Glycémie à jeun

Prolactine 5 FSC

6 FSC

7 FSC

SURVEILLANCE SIGNES VITAUX HEURE SIGNATURE8

FSC

Poids : kg

9 FSC

Poul s : batt/min 10 FSC

11 FSC

12

FSC

Poids : kg

Tour de ta i l le : cm

TA : mmHG

Poul s : batt/min Pouls : batt/min

Créati nine-kinase (CPK)

Glycémie à jeun

HbA1c

Poul s : batt/min ECG

13 FSC

14 FSC

Poul s : batt/min

Dossier n° :

Bi l an hépatique 1

Bi l an l ipidique 2

Bi lan hépatique1

Bi lan l ipidique2

EEG (si atcd convulsions, trauma crânien)

1 heure avant la 1 e dose

TA couchée

debout mmHG

Témpérature : °C

Signes d'infection :

1 heure après la 1 e dose

TA couchée

debout mmHG

Témpérature : °C Bi lan hépatique1

Signes d'infection : Bi lan l ipidique2

2 heures après la 1 e dose

TA couchée

debout mmHG

Témpérature : °C


3 heures après la 1 e dose

TA couchée

debout mmHG

Témpérature : °C




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12 PREMIERS MOIS DE TRAITEMENT

Nom du patient :


SEMAINE EXAMEN DATE SIGNATURE SEMAINE EXAMEN DATE SIGNATURE

15 FSC 30 FSC

16FSC

32FSC


17 FSC 34 FSC

18 FSC

36

FSC

19 FSC Poids : kg

20FSC Tour de ta i l l e : cm

Poids : kg 38 FSC

21 FSC40

FSC

22 FSC Poids : kg

23 FSC 42 FSC

24

FSC44

FSC


Tour de ta i l le : cm 46 FSC

TA : mmHG

48

FSC

Pouls : batt/min Poids : kg

Tour de ta i l l e : cm

TA : mmHG

Créati nine-kinase (CPK) Poul s : batt/min

Glycémie à jeun

HbA1c

Prol actine Créati ni ne-kinase (CPK)

25 FSC Glycémi e à jeun

26 FSC HbA1c

28FSC 50 FSC

Poids : kg 52 FSC

EXAMEN COMPLEMENTAIRE DATE SIGNATURE EXAMEN COMPLEMENTAIRE DATE SIGNATURE

- Ce protocole n'exclut pas les précautions et contre-indications requises par la monographie.

- Si d'autres examens sont nécessaires, les inscrire dans les examens complémentaires.

- Dans la mesure du possible, la surveillance des signes vitaux doit être faite 2x/j en période d'ajustement thérapeutique.

- Le suivi hématologique doit être poursuivi durant 4 semaines suite à l'arrêt de la clozapine.

Dossier n° :

Bi l an hépati que 1

Bi l an l ipidi que 2

Bi lan hépatique 1

Bi lan l ipidique 2

1 : Bilan hépatique : AST/ALT, phosphatase alcaline, bil irubine totale, GGT2 : Bilan lipidique : cholestérol total, triglycérides, C-HDL, C-LDL, indice athérogénique

- Lors d'un code JAUNE, la FSC doit être faite 2x / semaine jusqu'au retour dans la zone verte.

- Lors d'un code ROUGE, effectuer une deuxième FSC dans les 24 heures.



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APRES 1 AN DE TRAITEMENT

Nom du patient :


EXAMEN DATE SIGNATURE EXAMEN DATE SIGNATURE

FSC FSC

FSC Poids : kg

FSC Tour de ta i l le : cm

FSC TA : mmHG

FSC Pouls : batt/min

FSC

FSC

FSC Créatinine-kinase (CPK)

FSC Glycémie à jeun

FSC HbA1c

FSC FSC

FSC FSC

FSC FSC

Poids : kg FSC

Tour de ta i l le : cm FSC

TA : mmHG FSC

Pouls : batt/min FSC

FSC

FSC

Créatinine-kinase (CPK) FSC

Glycémie à jeun FSC

HbA1c FSC

FSC FSC

FSC Poids : kg

FSC Tour de ta i l le : cm

FSC TA : mmHG

FSC Pouls : batt/min

FSC

FSC

FSC Créatinine-kinase (CPK)

FSC Glycémie à jeun

FSC HbA1c

FSC

FSC

EXAMEN COMPLEMENTAIRE DATE SIGNATURE EXAMEN COMPLEMENTAIRE DATE SIGNATURE

- Ce protocole n'exclut pas les précautions et contre-indications requises par la monographie.

- Si d'autres examens sont nécessaires, les inscrire dans les examens complémentaires.

- Dans la mesure du possible, la surveillance des signes vitaux doit être faite 2x/j en période d'ajustement thérapeutique.

- Le suivi hématologique doit être poursuivi durant 4 semaines suite à l'arrêt de la clozapine.

Dossier n° :

FREQUE

NCE

FREQUEN

CE

□2 sem □4 sem

AUX 6

MOIS Bi lan hépatique 1

Bi lan l ipidique2

□2 s em □4 s em AUX 6

MOIS Bi lan hépatique1

Bi lan l ipidique2

□2 sem □4 sem

AUX 6

MOIS Bi lan hépatique 1

Bi lan l ipidique2

- Lors d'un code JAUNE, la FSC doit être faite 2x / semaine jusqu'au retour dans la zone verte.

- Lors d'un code ROUGE, effectuer une deuxième FSC dans les 24 heures.



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