Principios de acción e indicaciones de la toxina botulínica en el tratamiento de la hiperactividad vesical del adulto

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  • E 18-207-F-30

    Principios de accin e indicacionesde la toxina botulnica en eltratamiento de la hiperactividadvesical del adultoR. Caremel, P. Grise, J. Corcos

    Despus de la primera publicacin en 1988 en el campo de la urologa sobre el usode la toxina botulnica para el tratamiento de la disinergia vesicoesnteriana medianteinyeccin intraesnteriana, fue en 2000 cuando Schurch et al informaron por primera vezde su aplicacin en el msculo liso vesical para el tratamiento de la hiperactividad vesical(HAV) neurgena resistente a los anticolinrgicos (Ac) en el paciente con lesin de lamdula espinal y autocateterismo. En urologa se usa la toxina botulnica A, que es la msdifundida en teraputica. Esta toxina proviene de dos cepas distintas que se comercializancomo toxina A onabotulnica (onaBTA) y toxina A abobotulnica (aboBTA). La onaBTAes la que posee autorizacin de comercializacin para el tratamiento de la HAV neurgenasi fracasan los Ac. Su mecanismo de accin en el msculo liso vesical todava es incierto,pero en varios estudios se habra demostrado su accin en las vas aferente y eferentedel reejo miccional. Los resultados recientes en el tratamiento de la HAV idiopticason alentadores en trminos de una pronta y probable autorizacin de comercializacinpara esta indicacin, en la que falta por denir la dosis que presentara la mejor relacinbenecio-riesgo. 2013 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

    Palabras clave: Toxina botulnica A; Hiperactividad vesical neurgena;Hiperactividad vesical idioptica; Incontinencia urinaria

    Plan

    Introduccin 2 Presentacin de las toxinas botulnicas 2

    Estructura 2Bioequivalencia segn las toxinas 2Preparacin y conservacin 2

    Indicacin en urologa y recomendacinde la Agence Nationale de Scurit du Mdicamentet des Produits de Sant (ANSM) 3Indicacin en urologa: autorizacin de comercializacinpara la hiperactividad vesical neurgena 3Recomendaciones de la ANSM destinadas a losprofesionales de la salud 3

    Contraindicaciones e interacciones farmacolgicas 3 Fisiopatologa de la hiperactividad vesical 3

    Modos y sitios de accin 4En el msculo estriado: accin en la uninneuromuscular 4En el msculo liso vesical 4

    Resultados 6En la hiperactividad vesical neurgena 6En la hiperactividad vesical idioptica 7

    Toxicidad y efectos secundarios adversos 8En la hiperactividad vesical neurgena 8En la hiperactividad vesical idioptica 8

    Comparacin de las tcnicas de inyeccin 9En la hiperactividad vesical neurgena 9En la hiperactividad vesical idioptica 9

    Conclusin 10

    EMC - Urologa 1Volume 45 > n4 > diciembre 2013http://dx.doi.org/10.1016/S1761-3310(13)65955-1

  • E 18-207-F-30 Principios de accin e indicaciones de la toxina botulnica en el tratamiento de la hiperactividad vesical del adulto

    IntroduccinLa International Continence Society (ICS) dene el

    sndrome clnico de hiperactividad vesical (HAV) comola aparicin de urgencia miccional, con o sin episodiosde incontinencia urinaria (IU), habitualmente asociadaa polaquiuria y/o nicturia [1]. Desde un punto de vistaurodinmico, los sntomas clnicos de la HAV puedenexpresarse por hiperactividad del detrusor (HD), denidacomo contracciones involuntarias del msculo detrusorde la vejiga, espontneas o provocadas, durante la fasede llenado vesical [1]. Las causas principales de HAV sereparten en dos grandes grupos nosolgicos: las causasneurolgicas (HAV neurgena), representadas sobre todopor los pacientes con lesin de la mdula espinal y losafectados por esclerosis mltiple, y las no neurolgicas(HAV idioptica). El tratamiento farmacolgico de pri-mera eleccin de la HAV se basa en los anticolinrgicos(Ac). Sin embargo, los efectos secundarios y la prdidade la ecacia clnica conducen a una mediocre observan-cia teraputica [2]. Despus de 1988, ano de la primerapublicacin en el campo de la urologa sobre el uso de latoxina botulnica para el tratamiento de la disinergia vesi-coesnteriana mediante inyeccin intraesnteriana [3],fue en 2000 cuando Schurch et al informaron por pri-mera vez su aplicacin en el msculo liso vesical parael tratamiento de la HAV neurgena resistente a los Acen el paciente con lesin medular y autocateterismo [4].Hoy en da, la toxina botulnica es considerada comoun tratamiento de segunda lnea de la HAV. En urolo-ga se usa la toxina botulnica de tipo A (TBA), que es lams difundida en teraputica. Esta toxina proviene de doscepas distintas que se comercializan como toxina A ona-botulnica (onaBTA) y toxina A abobotulnica (aboBTA). LaonaBTA es la que posee autorizacin de comercializacinpara el tratamiento de la HAV neurgena si fracasan losAc.

    El objetivo de este artculo es denir los principios deaccin y las indicaciones de la toxina botulnica en eltratamiento de la HAV del adulto. Se ha efectuado unarevisin de las publicaciones, incluyendo consultas a lasbases de datos Medline (PubMed) y Embase de 1988 a2012. El anlisis de los resultados de la ecacia de la TBAse enfoca exclusivamente en los artculos con grado deevidencia 1.

    Presentacin de las toxinasbotulnicasEstructura

    Distintas cepas de Clostridium botulinum pueden pro-ducir siete serotipos de toxina botulnica. Cinco ejercenuna actividad farmacolgica en el ser humano (A, B, E, F,G) y dos son inactivos (C, D). Slo dos se usan en tera-putica: el tipo A es el que ms se usa y el ms potente,mientras que el tipo B es ms reciente, tiene una duracinde accin ms corta y una mayor difusin (molcula mspequena) y, por tanto, provoca efectos generales con msfrecuencia.

    Los serotipos de toxina siempre son producidos porla bacteria asociada a una protena atxica, la hema-glutinina, por uniones no covalentes. Este complejotoxina-hemaglutinina, de un peso molecular de 900 kDa,contribuye a la proteccin de la toxina en el tubo diges-tivo y posibilita su absorcin sistmica [5, 6]. La toxina essintetizada inicialmente como prototoxina, una cadenapolipeptdica inactiva de un peso molecular de 140-170 kDa. Una proteasa producida por la bacteria la escindey la convierte en una forma activa. La forma activaconsta de una cadena pesada y de una cadena ligera,unidas por un puente disulfuro sensible al calor. La

    Cadena pesadaCOOH

    NH2

    S

    Cadena ligera SZn2+

    Figura 1. Estructura molecular esquemtica de la toxina botu-lnica, que incluye una cadena ligera unida por un puentedisulfuro a una cadena pesada. La cadena ligera tiene una bolsacataltica con un tomo de zinc.

    Cuadro 1.Caractersticas de las dos toxinas botulnicas A.

    OnaBTA AboBTA

    Nombre Toxina Aonabotul-nica

    Toxina Aabobotulnica

    Peso molecular 900 kDa >300 kDa

    Excipiente Albmina Hemaglutinina

    Conservacin A 2-8 C enrefrigerador24 h

    A 2-8 C enrefrigerador24 h

    cadena pesada contiene 800 aminocidos, mientras quela cadena ligera tiene 20 y una forma de bolsa catalticaprotesica que contiene un tomo de zinc. La activi-dad farmacolgica depende de la cadena ligera, mientrasque la cadena pesada tiene una especicidad serotpica(Fig. 1).

    Bioequivalencia segn las toxinasLa TBA se comercializa como toxina A onabotulnica

    (onaBTA de 50, 100 o 200 unidades), en forma de polvopara solucin inyectable, y como toxina A abobotulnica(aboBTA de 500 unidades), en forma de liolizado paraaplicacin parenteral. Estos medicamentos de uso hospi-talario provienen de dos cepas distintas de Clostridium ydieren en su actividad biolgica. La concentracin dela solucin reconstituida de toxina A onabotulnica seexpresa en unidades Allergan y la de toxina A abobotu-lnica en unidades internacionales Speywood U. Debido ala falta de armonizacin de los sistemas para las distin-tas toxinas botulnicas comercializadas, no hay un factorde conversin de dosis able entre ambas formas. Unaunidad corresponde a la dosis letal 50 (DL50) del pro-ducto reconstituido e inyectado por va intraperitonealen el ratn.

    Preparacin y conservacinLas toxinas A en polvo liolizado deben ser reconstitui-

    das antes de su aplicacin. El disolvente es una solucininyectable de cloruro de sodio al 9%. Por ejemplo, sediluyen 200 unidades de onaBTA en 20 ml de solucinsiolgica y se inyectan 10 unidades en 1 ml de NaCl al0,9% en cada lugar de inyeccin. Se recomienda usar lasolucin inmediatamente despus de ser reconstituida.Con todo, se ha demostrado una estabilidad sicoqumicade 24 horas para la onaBTA y de 4 horas para la aboBTAentre +2 y +8 C. La solucin nunca debe congelarse.

    Las caractersticas de las dos TBA se resumen en elCuadro 1.

    2 EMC - Urologa

  • Principios de accin e indicaciones de la toxina botulnica en el tratamiento de la hiperactividad vesical del adulto E 18-207-F-30

    Indicacin en urologa yrecomendacin de la AgenceNationale de Scurit duMdicament et des Produitsde Sant (ANSM)Indicacin en urologa: autorizacin decomercializacin para la hiperactividadvesical neurgena

    La comisin de autorizacin de comercializacin de laANSM ha publicado [7] una opinin favorable a la onaBTApara el tratamiento de la HD neurolgica del adulto queconduce a una IU no controlada por un tratamiento anti-colinrgico en: los pacientes con lesin de la mdula espinal; los pacientes con esclerosis mltiple y autocateterismo

    como modo miccional.

    Recomendaciones de la ANSMdestinadas a los profesionalesde la salud [8]

    La onaBTA de 50, 100 y 200 unidades Allergan en polvopara solucin inyectable se reserva para uso hospitala-rio.

    Este tratamiento farmacolgico por inyeccin en eldetrusor debe incluirse en una asistencia mdica globalmultidisciplinaria: urlogo y especialista en medicinafsica y de rehabilitacin con formacin especca parael uso de toxina A onabotulnica en esta indicacin,bajo la supervisin de un urlogo.

    En esta indicacin se recomienda una dosis de200 unidades Allergan de onaBTA.

    Una nueva aplicacin se considera slo cuando losbenecios de la primera inyeccin se diluyen, pero noantes de que transcurra un lapso mnimo de 3 meses.

    En Francia, por ejemplo, la onaBTA es la nica TBAcon autorizacin para esta indicacin; las dosis no sonequivalentes a las de las otras preparaciones de toxinabotulnicas.

    La inyeccin de toxina botulnica en el detrusor estcontraindicada en los pacientes que presentan unainfeccin del aparato urinario en el momento dela administracin o una retencin urinaria aguda ocrnica, en quienes el cateterismo intermitente estcontraindicado o es rechazado por el paciente.

    Las inyecciones de onaBTA deben aplicarse bajo visua-lizacin directa con un cistoscopio exible o rgido yevitando el trgono.

    La ANSM recuerda que cualquier efecto adverso graveo inesperado en relacin con el tratamiento o el pro-cedimiento de la inyeccin debe comunicarse al centroregional de farmacovigilancia correspondiente.

    Contraindicaciones einteracciones farmacolgicas

    La miastenia, una hipersensibilidad al principio activoo a uno de los excipientes y la lactancia son las contra-indicaciones legales en vigor. Su uso no se recomiendaen pacientes que padecen otros trastornos de la transmi-sin neuromuscular, como el sndrome de Lambert-Eatony la esclerosis lateral amiotrca. Durante el embarazo nose recomienda por falta de datos sobre un posible efectoteratognico.

    Tampoco se recomienda asociar algunos medicamentosque pueden potenciar el efecto de la toxina: curares, ami-noglucsidos en dosis altas y ciclosporina. La cloroquinadisminuye el efecto de la toxina.

    Adems, est contraindicada en caso de que se hayaaplicado una inyeccin de toxina botulnica menosde 3 meses antes, sea cual sea la indicacin (urolgicao no).

    Fisiopatologade la hiperactividad vesical

    Los mecanismos exactos de la HAV estn lejos de habersido totalmente dilucidados. Sin embargo, hay dos hip-tesis para tratar de explicar la siopatologa compleja delsndrome clnico de HAV: la primera hiptesis es el origen miognico de la

    HAV [9]. Sera producto de modicaciones de las pro-piedades intrnsecas de las clulas musculares lisas deldetrusor. Al respecto, estas clulas tienen la capaci-dad de generar una actividad contrctil espontneacon independencia de una estimulacin externa [10].Adems, tienen la capacidad de propagar esta accincontrctil entre ellas, gracias a la presencia de unionescomunicantes (uniones de hendidura) [11]. La actividadcontrctil espontnea aumentara en ciertos estadossiopatolgicos; la desregulacin de las uniones men-cionadas sera la causa de una sincronizacin dela contraccin muscular lisa que conducira a talaumento [12, 13];

    la segunda hiptesis es el origen neurgeno de laHAV [14]. ste puede tener un componente motor o sen-sitivo: el componente motor sera producto de un aumento

    de la actividad de las bras eferentes que se dirigenal msculo vesical [15]. La causa sera un aumento dela actividad inicial en el ramo aferente del reejomiccional y una disminucin de la inhibicin supra-pontina ejercida sobre las estructuras espinales yvesicoesnterianas en la fase de llenado vesical.Este componente motor tambin podra ser el resul-tado de una anomala de la unin neuromuscular atravs de una modicacin del tipo y/o de la can-tidad de neurotransmisores o, por ltimo, de unaumento de la sensibilidad del msculo detrusorpor incremento de la densidad de receptores mus-carnicos o de la anidad de estos receptores a laacetilcolina [1618],

    el componente sensitivo sera el resultado de unaumento de la actividad nerviosa aferente, responsa-ble de la transmisin de los impulsos sensitivos hacialos centros nerviosos. El aumento de la actividadaferente del reejo miccional no va seguido forzo-samente por un aumento de la actividad eferente.Al respecto, datos de pruebas de imagen funcio-nales en el ser humano han permitido conrmarque un sndrome de HAV podra expresarse desdeel punto de vista clnico sin una HD demostra-ble en el estudio urodi...

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