principios de acción e indicaciones de la toxina botulínica en el tratamiento de la hiperactividad...

� E – 18-207-F-30

Principios de acción e indicacionesde la toxina botulínica en eltratamiento de la hiperactividadvesical del adulto

R. Caremel, P. Grise, J. Corcos

Después de la primera publicación en 1988 en el campo de la urología sobre el usode la toxina botulínica para el tratamiento de la disinergia vesicoesfinteriana medianteinyección intraesfinteriana, fue en 2000 cuando Schurch et al informaron por primera vezde su aplicación en el músculo liso vesical para el tratamiento de la hiperactividad vesical(HAV) neurógena resistente a los anticolinérgicos (Ac) en el paciente con lesión de lamédula espinal y autocateterismo. En urología se usa la toxina botulínica A, que es la másdifundida en terapéutica. Esta toxina proviene de dos cepas distintas que se comercializancomo toxina A onabotulínica (onaBTA) y toxina A abobotulínica (aboBTA). La onaBTAes la que posee autorización de comercialización para el tratamiento de la HAV neurógenasi fracasan los Ac. Su mecanismo de acción en el músculo liso vesical todavía es incierto,pero en varios estudios se habría demostrado su acción en las vías aferente y eferentedel reflejo miccional. Los resultados recientes en el tratamiento de la HAV idiopáticason alentadores en términos de una pronta y probable autorización de comercializaciónpara esta indicación, en la que falta por definir la dosis que presentaría la mejor relaciónbeneficio-riesgo.© 2013 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Toxina botulínica A; Hiperactividad vesical neurógena;Hiperactividad vesical idiopática; Incontinencia urinaria

Plan

■ Introducción 2■ Presentación de las toxinas botulínicas 2

Estructura 2Bioequivalencia según las toxinas 2Preparación y conservación 2

■ Indicación en urología y recomendaciónde la Agence Nationale de Sécurité du Médicamentet des Produits de Santé (ANSM) 3Indicación en urología: autorización de comercializaciónpara la hiperactividad vesical neurógena 3Recomendaciones de la ANSM destinadas a losprofesionales de la salud 3

■ Contraindicaciones e interacciones farmacológicas 3■ Fisiopatología de la hiperactividad vesical 3

■ Modos y sitios de acción 4En el músculo estriado: acción en la uniónneuromuscular 4En el músculo liso vesical 4

■ Resultados 6En la hiperactividad vesical neurógena 6En la hiperactividad vesical idiopática 7

■ Toxicidad y efectos secundarios adversos 8En la hiperactividad vesical neurógena 8En la hiperactividad vesical idiopática 8

■ Comparación de las técnicas de inyección 9En la hiperactividad vesical neurógena 9En la hiperactividad vesical idiopática 9

■ Conclusión 10

EMC - Urología 1Volume 45 > n◦4 > diciembre 2013http://dx.doi.org/10.1016/S1761-3310(13)65955-1

dx.doi.org/10.1016/S1761-3310(13)65955-1

E – 18-207-F-30 � Principios de acción e indicaciones de la toxina botulínica en el tratamiento de la hiperactividad vesical del adulto

� IntroducciónLa International Continence Society (ICS) define el

síndrome clínico de hiperactividad vesical (HAV) comola aparición de urgencia miccional, con o sin episodiosde incontinencia urinaria (IU), habitualmente asociadaa polaquiuria y/o nicturia [1]. Desde un punto de vistaurodinámico, los síntomas clínicos de la HAV puedenexpresarse por hiperactividad del detrusor (HD), definidacomo contracciones involuntarias del músculo detrusorde la vejiga, espontáneas o provocadas, durante la fasede llenado vesical [1]. Las causas principales de HAV sereparten en dos grandes grupos nosológicos: las causasneurológicas (HAV neurógena), representadas sobre todopor los pacientes con lesión de la médula espinal y losafectados por esclerosis múltiple, y las no neurológicas(HAV idiopática). El tratamiento farmacológico de pri-mera elección de la HAV se basa en los anticolinérgicos(Ac). Sin embargo, los efectos secundarios y la pérdidade la eficacia clínica conducen a una mediocre observan-cia terapéutica [2]. Después de 1988, ano de la primerapublicación en el campo de la urología sobre el uso de latoxina botulínica para el tratamiento de la disinergia vesi-coesfinteriana mediante inyección intraesfinteriana [3],fue en 2000 cuando Schurch et al informaron por pri-mera vez su aplicación en el músculo liso vesical parael tratamiento de la HAV neurógena resistente a los Acen el paciente con lesión medular y autocateterismo [4].Hoy en día, la toxina botulínica es considerada comoun tratamiento de segunda línea de la HAV. En urolo-gía se usa la toxina botulínica de tipo A (TBA), que es lamás difundida en terapéutica. Esta toxina proviene de doscepas distintas que se comercializan como toxina A ona-botulínica (onaBTA) y toxina A abobotulínica (aboBTA). LaonaBTA es la que posee autorización de comercializaciónpara el tratamiento de la HAV neurógena si fracasan losAc.

El objetivo de este artículo es definir los principios deacción y las indicaciones de la toxina botulínica en eltratamiento de la HAV del adulto. Se ha efectuado unarevisión de las publicaciones, incluyendo consultas a lasbases de datos Medline (PubMed) y Embase de 1988 a2012. El análisis de los resultados de la eficacia de la TBAse enfoca exclusivamente en los artículos con grado deevidencia 1.

� Presentación de las toxinasbotulínicasEstructura

Distintas cepas de Clostridium botulinum pueden pro-ducir siete serotipos de toxina botulínica. Cinco ejercenuna actividad farmacológica en el ser humano (A, B, E, F,G) y dos son inactivos (C, D). Sólo dos se usan en tera-péutica: el tipo A es el que más se usa y el más potente,mientras que el tipo B es más reciente, tiene una duraciónde acción más corta y una mayor difusión (molécula máspequena) y, por tanto, provoca efectos generales con másfrecuencia.

Los serotipos de toxina siempre son producidos porla bacteria asociada a una proteína atóxica, la hema-glutinina, por uniones no covalentes. Este complejotoxina-hemaglutinina, de un peso molecular de 900 kDa,contribuye a la protección de la toxina en el tubo diges-tivo y posibilita su absorción sistémica [5, 6]. La toxina essintetizada inicialmente como prototoxina, una cadenapolipeptídica inactiva de un peso molecular de 140-170 kDa. Una proteasa producida por la bacteria la escindey la convierte en una forma activa. La forma activaconsta de una cadena pesada y de una cadena ligera,unidas por un puente disulfuro sensible al calor. La

Cadena pesadaCOOH

NH2

S

Cadena ligera SZn2+

Figura 1. Estructura molecular esquemática de la toxina botu-línica, que incluye una cadena ligera unida por un puentedisulfuro a una cadena pesada. La cadena ligera tiene una bolsacatalítica con un átomo de zinc.

Cuadro 1.Características de las dos toxinas botulínicas A.

OnaBTA AboBTA

Nombre Toxina Aonabotulí-nica

Toxina Aabobotulínica

Peso molecular 900 kDa >300 kDa

Excipiente Albúmina Hemaglutinina

Conservación A 2-8 ◦C enrefrigerador24 h

A 2-8 ◦C enrefrigerador24 h

cadena pesada contiene 800 aminoácidos, mientras quela cadena ligera tiene 20 y una forma de bolsa catalíticaproteásica que contiene un átomo de zinc. La activi-dad farmacológica depende de la cadena ligera, mientrasque la cadena pesada tiene una especificidad serotípica(Fig. 1).

Bioequivalencia según las toxinasLa TBA se comercializa como toxina A onabotulínica

(onaBTA de 50, 100 o 200 unidades), en forma de polvopara solución inyectable, y como toxina A abobotulínica(aboBTA de 500 unidades), en forma de liofilizado paraaplicación parenteral. Estos medicamentos de uso hospi-talario provienen de dos cepas distintas de Clostridium ydifieren en su actividad biológica. La concentración dela solución reconstituida de toxina A onabotulínica seexpresa en unidades Allergan y la de toxina A abobotu-línica en unidades internacionales Speywood U. Debido ala falta de armonización de los sistemas para las distin-tas toxinas botulínicas comercializadas, no hay un factorde conversión de dosis fiable entre ambas formas. Unaunidad corresponde a la dosis letal 50 (DL50) del pro-ducto reconstituido e inyectado por vía intraperitonealen el ratón.

Preparación y conservaciónLas toxinas A en polvo liofilizado deben ser reconstitui-

das antes de su aplicación. El disolvente es una solucióninyectable de cloruro de sodio al 9%. Por ejemplo, sediluyen 200 unidades de onaBTA en 20 ml de soluciónfisiológica y se inyectan 10 unidades en 1 ml de NaCl al0,9% en cada lugar de inyección. Se recomienda usar lasolución inmediatamente después de ser reconstituida.Con todo, se ha demostrado una estabilidad fisicoquímicade 24 horas para la onaBTA y de 4 horas para la aboBTAentre +2 y +8 ◦C. La solución nunca debe congelarse.

Las características de las dos TBA se resumen en elCuadro 1.

2 EMC - Urología

Principios de acción e indicaciones de la toxina botulínica en el tratamiento de la hiperactividad vesical del adulto � E – 18-207-F-30

� Indicación en urología yrecomendación de la AgenceNationale de Sécurité duMédicament et des Produitsde Santé (ANSM)Indicación en urología: autorización decomercialización para la hiperactividadvesical neurógena

La comisión de autorización de comercialización de laANSM ha publicado [7] una opinión favorable a la onaBTApara el tratamiento de la HD neurológica del adulto queconduce a una IU no controlada por un tratamiento anti-colinérgico en:• los pacientes con lesión de la médula espinal;• los pacientes con esclerosis múltiple y autocateterismo

como modo miccional.

Recomendaciones de la ANSMdestinadas a los profesionalesde la salud [8]

• La onaBTA de 50, 100 y 200 unidades Allergan en polvopara solución inyectable se reserva para uso hospitala-rio.

• Este tratamiento farmacológico por inyección en eldetrusor debe incluirse en una asistencia médica globalmultidisciplinaria: urólogo y especialista en medicinafísica y de rehabilitación con formación específica parael uso de toxina A onabotulínica en esta indicación,bajo la supervisión de un urólogo.

• En esta indicación se recomienda una dosis de200 unidades Allergan de onaBTA.

• Una nueva aplicación se considera sólo cuando losbeneficios de la primera inyección se diluyen, pero noantes de que transcurra un lapso mínimo de 3 meses.

• En Francia, por ejemplo, la onaBTA es la única TBAcon autorización para esta indicación; las dosis no sonequivalentes a las de las otras preparaciones de toxinabotulínicas.

• La inyección de toxina botulínica en el detrusor estácontraindicada en los pacientes que presentan unainfección del aparato urinario en el momento dela administración o una retención urinaria aguda ocrónica, en quienes el cateterismo intermitente estácontraindicado o es rechazado por el paciente.

• Las inyecciones de onaBTA deben aplicarse bajo visua-lización directa con un cistoscopio flexible o rígido yevitando el trígono.

• La ANSM recuerda que cualquier efecto adverso graveo inesperado en relación con el tratamiento o el pro-cedimiento de la inyección debe comunicarse al centroregional de farmacovigilancia correspondiente.

� Contraindicaciones einteracciones farmacológicas

La miastenia, una hipersensibilidad al principio activoo a uno de los excipientes y la lactancia son las contra-indicaciones legales en vigor. Su uso no se recomiendaen pacientes que padecen otros trastornos de la transmi-sión neuromuscular, como el síndrome de Lambert-Eatony la esclerosis lateral amiotrófica. Durante el embarazo nose recomienda por falta de datos sobre un posible efectoteratogénico.

Tampoco se recomienda asociar algunos medicamentosque pueden potenciar el efecto de la toxina: curares, ami-noglucósidos en dosis altas y ciclosporina. La cloroquinadisminuye el efecto de la toxina.

Además, está contraindicada en caso de que se hayaaplicado una inyección de toxina botulínica menosde 3 meses antes, sea cual sea la indicación (urológicao no).

� Fisiopatologíade la hiperactividad vesical

Los mecanismos exactos de la HAV están lejos de habersido totalmente dilucidados. Sin embargo, hay dos hipó-tesis para tratar de explicar la fisiopatología compleja delsíndrome clínico de HAV:• la primera hipótesis es el origen miogénico de la

HAV [9]. Sería producto de modificaciones de las pro-piedades intrínsecas de las células musculares lisas deldetrusor. Al respecto, estas células tienen la capaci-dad de generar una actividad contráctil espontáneacon independencia de una estimulación externa [10].Además, tienen la capacidad de propagar esta accióncontráctil entre ellas, gracias a la presencia de unionescomunicantes (uniones de hendidura) [11]. La actividadcontráctil espontánea aumentaría en ciertos estadosfisiopatológicos; la desregulación de las uniones men-cionadas sería la causa de una sincronización dela contracción muscular lisa que conduciría a talaumento [12, 13];

• la segunda hipótesis es el origen neurógeno de laHAV [14]. Éste puede tener un componente motor o sen-sitivo:◦ el componente motor sería producto de un aumento

de la actividad de las fibras eferentes que se dirigenal músculo vesical [15]. La causa sería un aumento dela actividad inicial en el ramo aferente del reflejomiccional y una disminución de la inhibición supra-pontina ejercida sobre las estructuras espinales yvesicoesfinterianas en la fase de llenado vesical.Este componente motor también podría ser el resul-tado de una anomalía de la unión neuromuscular através de una modificación del tipo y/o de la can-tidad de neurotransmisores o, por último, de unaumento de la sensibilidad del músculo detrusorpor incremento de la densidad de receptores mus-carínicos o de la afinidad de estos receptores a laacetilcolina [16–18],

◦ el componente sensitivo sería el resultado de unaumento de la actividad nerviosa aferente, responsa-ble de la transmisión de los impulsos sensitivos hacialos centros nerviosos. El aumento de la actividadaferente del reflejo miccional no va seguido forzo-samente por un aumento de la actividad eferente.Al respecto, datos de pruebas de imagen funcio-nales en el ser humano han permitido confirmarque un síndrome de HAV podría expresarse desdeel punto de vista clínico sin una HD demostra-ble en el estudio urodinámico [19]. La causa seríauna anomalía del impulso transmitido por las fibrasaferentes.

Además, en la iniciación del componente sensitivo delreflejo miccional, un conjunto de datos recientes le otorgaun lugar fundamental al urotelio y al suburotelio vesicalque regulan la actividad de las terminaciones nerviosasadyacentes, cuya presencia ha sido demostrada en el pro-pio urotelio [20, 21]. Estas propiedades sensitivas se apoyanen el descubrimiento de la expresión de receptores espe-cíficos y de canales iónicos y en su aptitud para liberardiversos mediadores químicos [22, 23].

EMC - Urología 3


� Modos y sitios de acciónEn el músculo estriado: acciónen la unión neuromuscular

Las toxinas botulínicas son endopeptidasas dependien-tes del zinc que actúan inhibiendo la liberación deacetilcolina en la hendidura sináptica de la unión neu-romuscular. La llegada de un potencial de acción a laterminación nerviosa ya no desencadena la fusión de lasvesículas sinápticas, por lo que se bloquea el paso delimpulso nervioso y la contracción muscular. La acciónde las toxinas se cumple a nivel presináptico en tres eta-pas: unión a la membrana neuronal, internalización en laterminación nerviosa y bloqueo de la liberación del neu-romediador. No todas las etapas del mecanismo de acciónde las toxinas están dilucidadas. La unión de la toxina a lamembrana presináptica se produciría por intermedio de lasinaptotagmina, una proteína de transporte de membranade la vesícula sináptica, de la cual una parte es accesibleen la hendidura sináptica en el momento de la fusión.Es la parte C-terminal de la toxina que corresponde aldominio de unión y que se fija sobre la sinaptotagmina.Ésta es reciclada por endocitosis y llevaría a la toxina con-sigo hasta dentro de la vesícula. La siguiente etapa es latranslocación de la cadena ligera en el citosol neuronal.Esta etapa tiene lugar en la parte N-terminal de la cadenapesada. En la fusión de la vesícula presináptica con lamembrana presináptica de la terminación neuronal inter-vienen las proteínas SNARE (acrónimo del inglés SNAP[Soluble NSF [N- Ethylmaleimide-Sensitive Factor] AttachmentProtein] REceptor) implicadas en la exocitosis regulada:la sinaptobrevina (o proteína de membrana asociadaa vesícula sináptica [VAMP2]), la proteína asociada alsinaptosoma de 25 kDa (SNAP 25) y la sintaxina. Unasinaptobrevina (membrana vesicular) se asocia con unaSNAP 25 y una sintaxina (membrana plasmática) paraformar un complejo estabilizado por la sinaptotagmina(membrana vesicular). La fusión de estas proteínas pro-duce una tracción de la membrana presináptica, creandouna brecha a través de la cual pasa la acetilcolina. Laacción tóxica está vinculada a la cadena ligera, respon-sable de la actividad proteásica de una metaloproteinasadependiente del zinc. Las toxinas botulínicas A y E escin-den la proteína SNAP 25 [24], las toxinas B, D, F y Gescinden la sinaptobrevina [25] y la toxina botulínica detipo C actúa sobre la sintaxina. La escisión de estas pro-teínas impedirá la formación del complejo y la vesículaquedará ligada a la membrana sin poder liberar la acetil-colina contenida en las vesículas. Esta inhibición ocurreen un momento preciso, después del anclaje pero antesde la fusión. La intensidad de la parálisis depende delnúmero de sitios de fusión bloqueados, de modo que sitodos lo están, la parálisis es total. El bloqueo de la neu-rotransmisión es transitorio y su duración depende delserotipo: la toxina A es la de mayor duración de acción(6-12 semanas). La desnervación química inducida porla toxina botulínica desencadena el crecimiento de nue-vas terminaciones nerviosas que establecen neosinapsisfuncionales más allá de la placa motora de origen, resta-bleciendo la transmisión nerviosa y limitando el efectoparalizante de la toxina.

El mecanismo de acción de la toxina botulínica en elmúsculo estriado se ilustra en la Figura 2.

En el músculo liso vesicalLos mecanismos de acción de la TBA en el músculo liso

vesical son inciertos. La comprobación urodinámica deuna disminución de la presión del detrusor en las fases dellenado vesical y de micción y, al mismo tiempo, de unadisminución del residuo posmiccional (RPM), así como elantecedente de urgencia miccional, hacen que sea muy

probable una acción de la TBA en las vías eferentes y afe-rentes del reflejo miccional. Hay otras hipótesis basadasfundamentalmente en la experimentación animal.

Papel del urotelio y el suburoteliode la vejiga en la elaboración del mensajesensorial

Los datos actuales revelan que el urotelio es un órganosensorial multinodal que asegura la recepción, la propaga-ción y la transformación de diversos estímulos aplicadosa la vejiga y su contenido. Las células uroteliales pue-den responder a estímulos químicos (neurotransmisores)y mecánicos, liberar y/o secretar neuromediadores comoel óxido nítrico (NO), el trifosfato de adenosina (ATP),el factor de crecimiento nervioso (NGF), la sustancia Py prostaglandinas, con el fin de establecer una comuni-cación con las otras estructuras vecinas para modificarsu senal sensorial (nervios aferentes, fibras musculareslisas y miofibroblastos). El ATP, por ejemplo, identificadocomo uno de los mediadores principales de la contracciónmuscular lisa en el animal, es liberado de manera signifi-cativa por el urotelio en modelos animales de HD [17, 23].Además, el urotelio constituye una fuente de acetilcolinano neuronal cuyo índice correlaciona con el envejeci-miento vesical y al grado de estiramiento vesical en el serhumano [18]. Identificada de forma reciente, la capa subu-rotelial constituida por miofibroblastos entre el urotelioy las terminaciones nerviosas representa un lugar idealcomo intermediario en la elaboración del mensaje sen-sorial. Estas células tienen un fenotipo de tipo contráctil(fijan la vimentina y la �-actina) y uniones comunican-tes aptas para la propagación de senales intercelulares pordifusión de la despolarización focal. En estas células, laidentificación de receptores purinérgicos (P2X3 y P2Y)coloca al ATP como uno de los mediadores principales deesta comunicación en el animal [11]. Otras fuentes estánen condiciones de interferir con la actividad de los miofi-broblastos, como los agentes nociceptivos extracelularesque inducen modificaciones del pH, del potasio intracelu-lar y de los neurotransmisores (acetilcolina, NO) a partirdel urotelio o las sustancias peptidérgicas liberadas por losnervios suburoteliales [26].

Acción en la vía aferenteAcción en la vía aferente a nivel vesical

En modelos animales espinalizados se ha registrado unaumento de la liberación de ATP por el urotelio vesical.Este ATP estimula las terminaciones nerviosas aferentespor interacción con receptores purinérgicos (P2X3) res-ponsables de la aparición de una HD. En estos mismosmodelos se ha demostrado que la TBA inhibía la secre-ción de ATP y de NO por las células uroteliales [23, 27]. Enel análisis inmunohistoquímico de las biopsias vesicales,se ha establecido [28] que la TBA disminuía de manera sig-nificativa el número de receptores uroteliales P2X3 y delreceptor de potencial transitorio V1 (TRPV1) en pacientestratados por una HAV. Los TRPV1 son bastante específicosdel urotelio vesical y están implicados en la transmi-sión del mensaje sensorial por la activación de moléculasproinflamatorias.

Las células uroteliales y las terminaciones nerviosasaferentes de la capa suburotelial contienen otros neuro-transmisores, como la sustancia P y el péptido relacionadocon el gen de la calcitonina (CGRP), que están implicadosen la regulación de la micción y la sensación dolorosavesical. Se han detectado en concentraciones elevadasen biopsias vesicales de pacientes con HAV [29]. En unmodelo animal de dolor vesical crónico por instilaciónintravesical de ácido acético, se ha demostrado que la TBAdisminuía la respuesta dolorosa por inhibición del relevodel CGRP por las fibras nerviosas aferentes del espaciosuburotelial [30].

4 EMC - Urología


1

A

2

3

45

6

B C

D

7

E

8

9

10

F

Figura 2. Mecanismo de acción de la toxina botulínica en el músculo estriado (según [81]). 1. Vesícula sináptica; 2. acetilcolina;3. sinaptobrevina; 4. sintaxina; 5. SNAP 25; 6. receptores muscarínicos; 7. endocitosis de la toxina botulínica A; 8. cadena pesada; 9. cadenaliviana; 10. cadena liviana de la toxina botulínica A.A, B. La liberación de acetilcolina en la hendidura sináptica de la unión neuromuscular está mediada por la formación de un complejo defusión sináptica, que permite a la membrana de la vesícula que contiene acetilcolina sináptica fusionarse con la membrana de la célulaneuronal. El complejo de fusión sináptica es el conjunto de proteínas SNARE (acrónimo del inglés SNAP [Soluble NSF [N- Ethylmaleimide-Sensitive Factor] Attachment Protein] REceptor) implicado en la exocitosis regulada: la sinaptobrevina, la proteína asociada al sinaptosomade 25 kDa (SNAP 25) y la sintaxina.C. Después de la fusión de la membrana, la acetilcolina es liberada en la hendidura sináptica y unida por receptores a la célula muscular.D. La toxina botulínica A se une a la membrana de la célula neuronal en el extremo del nervio y penetra en la neurona por endocitosis.E, F. La cadena ligera de la toxina botulínica A escinde los sitios específicos de la proteína SNAP 25, impidiendo así la formación completadel complejo de fusión sináptica y, en consecuencia, la liberación de acetilcolina. Sin acetilcolina, el músculo es incapaz de contraerse.

Distintos modelos animales de HD responden a unaproliferación de las fibras amielínicas de tipo C en lamucosa vesical que, en parte, sería la consecuencia deuna mayor secreción de NGF. El NGF induce una modifi-cación de las propiedades de las fibras C, que se vuelvenmecanosensibles [31]. Además, en la rata espinalizada se hademostrado que, en las aferencias de tipo C, la neutraliza-ción del NGF por anticuerpos suprime al mismo tiempola HD [32].

En el paciente con lesión de la médula espinal, el estu-dio inmunohistológico de la mucosa vesical ha reveladouna hiperplasia de las fibras C amielínicas [33] con una con-centración urinaria elevada de NGF. En dos estudios en elser humano [34, 35] se ha detectado una notable disminu-ción de la concentración urinaria de NGF en pacientescon HAV neurógena o idiopática tras la inyección intra-

vesical de TBA, además de la disminución de su expresiónen las biopsias vesicales analizadas con pruebas inmuno-histoquímicas. Por lo pronto, no hay datos que permitanexplicar esta disminución del NGF en relación con la TBA.En el animal ha podido demostrarse que la disminuciónde la expresión de NGF tras la inyección de TBA se locali-zaba en el urotelio y en el músculo liso vesical [36].

Acción en la vía aferente a nivel medularEn modelos animales de HD se ha demostrado una

sobreexpresión de la actividad de la proteína c-fos a nivelespinal L6-S1 (aferencias parasimpáticas). Estaría relacio-nada con una hiperexcitabilidad de las fibras C, ya que estaactividad disminuye después de la instilación intravesicalde capsaicina [37, 38]. En un estudio [39] se ha demostradoque la inyección de TBA en el detrusor reducía la HD en

EMC - Urología 5


la cistomanometría y, al mismo tiempo, la actividad dela proteína c-fos en las neuronas del ganglio dorsal de lamédula en la rata espinalizada.

En cultivos celulares neuronales de ganglio del asta dor-sal de la médula de la rata, la administración de TBAinducía un retraso duradero de la liberación de sustanciaP después de la escisión de la proteína SNAP 25 [40].

En estudios in vivo en el animal se ha demostrado quela TBA inhibía la liberación de glutamato, sustancia P yCGRP en las fibras nerviosas sensitivas situadas en el astaposterior de la médula. Se trata de tres neurotransmiso-res implicados en la transmisión neuronal del mensajesensorial nociceptivo [41, 42].

Acción en la vía eferenteAunque se ha puesto énfasis en el efecto de la TBA sobre

la vía de senalización aferente de la vejiga, es muy proba-ble que las vías eferentes estén directamente afectadas. Alrespecto, según los estudios clínicos, la disminución dela presión del detrusor durante las fases de llenado y demicción, así como el aumento del RPM luego de la inyec-ción de TBA en el detrusor [4, 43–52], hacen pensar en unefecto inhibidor de la TBA sobre la inervación motora delmúsculo liso vesical.

En estudios in vitro de estimulación eléctrica de tirasde tejido vesical de ratas (modelo de HD por activaciónparasimpática), se ha demostrado una inhibición de laliberación de acetilcolina y de ATP por las terminacionesnerviosas en las ratas tratadas con TBA respecto al grupocon placebo [53]. Un estudio [28] inmunohistoquímico debiopsias de vejigas neurógenas humanas revela que lainyección de TBA en el detrusor disminuye de manerasignificativa el número de receptores uroteliales P2X3 yTRPV1. No se detectó ninguna correlación con la disminu-ción de la presión en el detrusor durante la fase de llenadoy la capacidad cistomanométrica máxima (CCM), aunquesí una correlación con la urgencia miccional. Los auto-res concluyen en una probable acción sinérgica de la TBAsobre las vías aferentes y eferentes.

En las terminaciones nerviosas eferentes de las víasurinarias bajas han sido identificados numerosos neu-romediadores no adrenérgicos no colinérgicos (NANC),como el péptido intestinal vasoactivo (VIP), el neuropép-tido Y (NYP) y la leucina encefalina (ENK), que podríanmodular el mensaje eferente en calidad de neurotrans-misores, de cotransmisores o de neuromoduladores. Laacción de la TBA sobre estos neurotransmisores no estádemostrada.

� ResultadosEn la hiperactividad vesical neurógena

Desde la primera publicación de Schurch et al [4] en2000, relativa al uso de la TBA en el tratamiento de la HAVneurógena resistente a los Ac en el paciente con lesiónde la médula espinal, sólo cuatro estudios con grado deevidencia 1 senalan los resultados de la TBA neurógenacon un total de 424 pacientes tratados, de los cuales 232tenían una lesión de la médula espinal (54,7%) y 185,una esclerosis múltiple (43,6%). Cada estudio incluía lasdos poblaciones de pacientes en el análisis de los resulta-dos pero, por falta de potencia estadística, en ninguno sehan comparado los resultados en función de la afeccióncausal. En tres investigaciones [43–45] se estudió la onaBTAcon dos dosis de 200 U y 300 U y, en un estudio [46], laaboBTA en dosis de 500 U. En ningún estudio aleatori-zado se comparó la eficacia de las dos TBA entre sí paraesta indicación.

En los cuatro estudios analizados se observó una eficaciaclínica significativa respecto al número de episodios de IUde urgencia (IUU), a las escalas de síntomas urinarios y de

10

Mod

ifica

ción

med

ia d

e la

esc

ala

I-Q

oLto

tal c

on r

elac

ión

al v

alor

en

el m

omen

tode

incl

usió

n en

el e

stud

io

5

06 12

Semanas

1 1 11

15

20

25

30Placebo 200 U 300 U

Figura 3. Calidad de vida y toxina A onabotulínica en la hipe-ractividad vesical neurógena (según [43]). 1. p < 0,001 frente aplacebo.

20

Pac

ient

es (

%)

10

0≥ 75 %≥ 50 % ≥ 100 %

11

11

1

1

Reducciones del número de episodios de incontinencia urinariacon relación al valor en el momento de inclusión en el estudio

30

40

50

60

70

90

80Placebo 200 U 300 U

Figura 4. Incontinencia urinaria y toxina A onabotulínica en lahiperactividad vesical neurógena (según [43]). 1. p < 0,001 frentea placebo.

calidad de vida (CdV) y a los parámetros del estudio urodi-námico. En este sentido, la TBA permite reducir el númerode episodios de IUU en el 35,8% de promedio (19,4-58%)y la presión máxima del detrusor, en el 43% (26,9-69%)(Fig. 3), y aumentar la CCM en el 88,2% (32-157,2%). Elporcentaje de pacientes con continencia completa varíaentre el 37,6-74% [43–46].

La duración de la eficacia de la TBA en esta indicaciónera desde al menos 24 semanas [44] hasta 44,1 semanas [43]

para la onaBTA y de al menos 26 semanas para laaboBTA [46].

Cruz et al [43] han comparado los resultados de laonaBTA con dos dosis distintas (200 y 300 U). Nodemostraron ninguna diferencia significativa en cuantoa eficacia clínica (Fig. 4), parámetros urodinámicos y CdV(Fig. 5), ni respecto a la duración de la eficacia. Grise etal [54], en un estudio con grado de evidencia 2, no hallaronninguna diferencia significativa en relación con el crite-rio principal de evaluación (continencia completa a los30 días de la inyección) entre las dosis de 500 y 750 U deaboBTA.

Ehren et al [46] han demostrado que la inyección de500 U de aboBTA reducía de manera significativa el con-sumo de Ac (tolterodina) en comparación al grupo conplacebo (criterio principal de evaluación). El 53% de lospacientes no recibió Ac después de la inyección de toxinadurante al menos 26 semanas (fin del seguimiento delestudio).

6 EMC - Urología


–40

Red

ucci

ón (

%)

con

rela

ción

al v

alor

en

el m

omen

to d

e in

clus

ión

en e

l est

udio

–50

–60

–30

–10

0

–20

10

20

Placebo 200 U 300 U

1

1

a

1 1

b

1c

Figura 5. Modificación de la presión máxima del detrusor contoxina A onabotulínica en el tratamiento de la hiperactividadvesical neurógena. 1. p < 0,001 frente a placebo. a. Según [55];b. según [43]; c. según [45].

Schurch et al [55] han demostrado una mejora significa-tiva de la CdV de los pacientes tratados con la onaBTA,en comparación con el grupo con placebo, desde la 2.a

semana siguiente a la inyección y con una duración deeficacia de al menos 24 semanas, tanto con la dosis de 200como con la de 300 U. Se usó el cuestionario de calidadde vida en incontinencia urinaria I-QoL, validado previa-mente en una población de pacientes neurológicos conIU [56]. Los resultados sobre el I-QoL total y sus tres aspectos(salud percibida, repercusión psíquica y dificultad social)fueron significativos. Los autores explican estos resulta-dos por la eficacia clínica de la onaBTA sobre los síntomasurinarios, los pocos efectos adversos y la reducción o lainterrupción de un tratamiento con Ac, que era respon-sable de los efectos secundarios de tipo atropínico (bocaseca, visión borrosa y estrenimiento).

Los resultados de la TBA en la HAV neurógena se pre-sentan resumidos.

En la hiperactividad vesical idiopática

En diez estudios [47–52, 57–60] con un grado de evidencia1 se describen los resultados de la TBA en el trata-miento de la HAV idiopática del adulto, con un totalde 1.636 pacientes tratados. Todos los estudios se refe-rían a la onaBTA en dosis variables, entre 50 y 300 U. Lacomparación de los resultados entre los estudios se difi-culta en razón de las variaciones metodológicas (criterioprincipal de evaluación, dosis de toxina, fecha de eva-luación después de la inyección, criterios de inclusión:por ejemplo, HAV con o sin IUU). En todos los estudiosse compararon los resultados de la onaBTA frente a losde un grupo con placebo, con excepción de un estudioen que el resultado se comparó con un tratamiento conAc [57].

En el estudio de Visco et al [57] no había ninguna diferen-cia estadísticamente significativa con relación al númerode episodios de IUU a los 6 meses (criterio principal deevaluación) y las escalas de CdV entre los pacientes tra-tados con Ac (5 mg de solifenacina, con posibilidad desubir la dosis a 10 mg e incluso de pasar a otro Ac [60 mgde cloruro de trospio] en caso de ineficacia) o 100 U deonaBTA. Sin embargo, el índice de continencia total eraestadísticamente (p = 0,003) más elevado en el grupo cononaBTA (23%) que en el grupo con Ac (13%). El índicede IU, de RPM (>150 ml) y de cateterismo de novo eraestadísticamente más elevado en los pacientes tratadoscon inyección de onaBTA, mientras que los efectos secun-darios como estrenimiento y sequedad bucal eran máselevados en los tratados con un Ac.

En los otros estudios se comunicó una eficacia clínicasignificativa sobre las escalas de los síntomas urinarios y de

CdV, así como sobre los parámetros de la evaluación urodi-námica, en comparación con el placebo. Brubaker et al [50]

han demostrado una eficacia clínica (escala de impresiónde mejoría global del paciente PGI-I < 4) en el 60% de lospacientes, con una disminución significativa del númerode episodios de IUU con la dosis de 200 U de onaBTA.El 50% de los pacientes alcanzó la continencia urinaria4 semanas después de la inyección de 200 U de onaBTA.Estos resultados eran idénticos a las 12-16 semanas. Elnúmero de episodios de IUU por día disminuía de formasignificativa en el 49 y el 57,5% a las 3 y 6 semanas, respec-tivamente, con 200/300 U en el estudio de Flynn et al [48].En el estudio de Dmochowski et al [47], el número de episo-dios de IUU por semana disminuía en 17,4 en el grupo conplacebo; 20,7, 18,4, 23, 19,6 y 19,4 con dosis respectivas de50, 100, 150, 200 y 300 U a las 12 semanas de la inyección,con una meseta por encima de 150 U de onaBTA. Denyset al [51] han demostrado una disminución del número deepisodios de urgencia miccional y de IUU desde la primeraconsulta a los 8 días de la inyección. A 3 meses, se obser-vaba una disminución significativa de estos dos síntomascon la dosis de 150 U y no con la de 100 U, en comparacióncon el placebo. El índice de continencia completa era del15,8, 45, 45,8 y 7,1%, respectivamente, con las dosis de 50,100, 150 U y en el grupo con placebo. Los otros síntomasde HAV (polaquiuria, nicturia) habían mejorado en diver-sos estudios, con excepción de la polaquiuria en el estudiode Flynn et al [48] y de la urgencia miccional en el de Sahaiet al [49]. El análisis de los resultados de los cuestionariosde CdV corrobora el de los síntomas clínicos de la HAV.Fowler et al [60] han demostrado una mejora de las esca-las de CdV (I-QoL, King’s Health Questionnaire [KHQ],Short Form-36 [SF-36]) desde la segunda semana siguientea la inyección de 100 U de onaBTA, con una duración deal menos 36 semanas y una correlación estadísticamentesignificativa con los síntomas clínicos de la HAV. Brubakeret al [59] han senalado una mejora de los cuestionarios desatisfacción (Overactive Bladder Patient Satisfaction withTreatment Questionnaire [OAB-PSTQ] y Patient GlobalAssessment [PGA]) en los pacientes tratados con onaBTAfrente al grupo con placebo en la dosis que sea (50, 100,150, 200), con excepción de 300 U, incluso en los pacien-tes que debieron efectuar autocateterismos después de lainyección de la toxina.

La duración media de la eficacia de 200 U de onaBTAera de 373 días en el estudio de Brubaker et al [50]. Denys etal [51] han obtenido eficacia a los 8 días de la inyección concualquier dosis de onaBTA (50, 100, 150 U). En el estudiode Dmochowski et al [47], la eficacia clínica de onaBTA conuna dosis superior o igual a 100 U era estadísticamentesuperior al placebo en toda la duración del estudio, esdecir, 36 semanas.

En cuatro estudios [48, 49, 51, 52] se analizaron los resultadosde la onaBTA para esta indicación mediante cistomano-metría. En tres de ellos [49, 51, 52] se demostró un aumentosignificativo de la CCM y del volumen vesical ante laaparición de una contracción no inhibida, así como unadisminución de la presión máxima del detrusor. SegúnDenys et al [51], sus resultados eran estadísticamente sig-nificativos a los 3 meses con la dosis de 150 U y tendíana disminuir a los 6 meses. Flynn et al [48] no han encon-trado ninguna diferencia significativa en los parámetrosurodinámicos con relación al el grupo con placebo, mien-tras que Rovner et al [52] senalan una correlación entrela eficacia clínica y dos parámetros urodinámicos (CCMy volumen frente a la aparición de una contracción noinhibida) con una dosis superior o igual a 100 U deonaBTA.

El desafío consiste en determinar la dosis de onaBTAcon la mejor relación riesgo/beneficio en esta indicación.Según Dmochowski et al [47] y Denys et al [51], la dosis encuestión sería de 100 U (Fig. 6).

Los resultados de la TBA en la HAV idiopática se presen-tan resumidos.

EMC - Urología 7

E – 18-207-F-30 � Principios de acción e indicaciones de la toxina botulínica en el tratamiento de la hiperactividad vesical del adultoR

ango

med

io d

e la

efic

acia

acum

ulad

a

–50

–100

0

50

100

Placebo 50 U 100 U 150 U 200 U 300 U

Dosis de toxina A onabotulínica

Figura 6. Resultados de las diversas dosis de toxina A onabo-tulínica en el número de episodios de incontinencia urinaria deurgencia en la hiperactividad vesical idiopática (según [47]).

� Toxicidad y efectossecundarios adversosEn la hiperactividad vesical neurógena

El principal efecto secundario adverso en esta indica-ción es el índice de infecciones urinarias, estimado entreel 21,1-57% en los cuatro estudios con grado de eviden-cia 1 [43–46]. Este índice no difería de manera significativaen los grupos con placebo y con onaBTA. En el estudiode Cruz et al [43], estos datos fueron confirmados en lapoblación de pacientes con lesión de la médula espinaly autocateterismos antes de la inclusión en el estudio. Encambio, la cantidad de infecciones urinarias era significa-tivamente más alta en el grupo con onaBTA, comparadacon la del grupo con placebo, en los pacientes afecta-dos por una esclerosis múltiple. El aumento del índice deinfecciones urinarias correlacionaba con la aparición deun RPM (≥200 ml) y al inicio de los autocateterismos, máselevados en el grupo onaBTA con un efecto dependientede la dosis. Se advierte que la población de pacientes conesclerosis múltiple es especialmente sensible a este riesgo,teniendo en cuenta que sólo el 21,4% de ellos efectuabaautocateterismos en el momento de la inclusión en elestudio, frente al 91,6% de los pacientes con lesión dela médula espinal [43].

En un estudio [61] se ha demostrado que el inicio de losautocateterismos en los pacientes afectados por una escle-rosis múltiple y tratados con onaBTA no tenía un efectonegativo sobre las escalas de CdV ni sobre la percepciónde los beneficios del tratamiento si los pacientes eran pre-venidos acerca de este riesgo antes del comienzo de lasinyecciones.

Wyndaele et al [62] fueron los primeros en senalar ladebilidad muscular y el cansancio generalizado despuésde la inyección de TBA, síntomas que fueron atribuidos ala difusión sistémica de la toxina. Estas dos complicacio-nes han sido mencionadas en dos estudios con grado deevidencia 1 [43, 45] y un total de 14 casos. En una revisiónreciente de las publicaciones, Mangera et al [63] han encon-trado cinco episodios de cansancio generalizado entre1.025 pacientes tratados con onaBTA (0,005%) y 13 en491 pacientes tratados con aboBTA (0,026%). La mayoríade los casos se resolvieron espontáneamente y nunca fuenecesaria una hospitalización. En dos estudios se deter-minó que podían causar un deterioro significativo de laCdV [62, 64]. En el Cuadro 2 se resumen los efectos adver-sos graves observados en los cuatro estudios con gradode evidencia 1. En un estudio reciente [65], con ayuda deanálisis electrofisiológico, se confirmó la seguridad y labuena tolerabilidad respecto a las inyecciones de onaBTAen el detrusor; se demostró que la aparición de una debi-lidad muscular no guardaba relación con una alteraciónelectromiográfica de los músculos estriados.

Dos estudios se centran en el análisis histológico de lavejiga tras la inyección de TBA. En el primero de ellos [66]

Cuadro 2.Efectos secundarios adversos graves registrados en estudios congrado de evidencia 1 con la toxina botulínica A en el tratamientode la hiperactividad vesical neurógena.

Estudios Efectos secundarios adversos graves

Flynn et al [48] Una hematuria macroscópica (placebo)

Denys etal [51]

Un cáncer de mama, una pielonefritisaguda, una hidronefrosis bilateral, unahidrocefalia, una depresión, una arritmiacardíaca

Sahai et al [49] Una reacción anafiláctica (erupcióncutánea), una orquiepididimitis

Dmochowskiet al [47]

Una gastroparesia (50 UI)

Brubaker etal [50]

Un fallecimiento (placebo)

no se observó ninguna diferencia significativa entre loscriterios de fibrosis, displasia e inflamación después de lainyección de onaBTA (200 U). El segundo [67] se refiere alanálisis histológico de la pieza quirúrgica de una cistecto-mía por vejiga neurógena. La fibrosis era menos intensaen la vejiga de los pacientes tratados con TBA antes dela intervención. En cambio, no había ninguna diferen-cia entre los pacientes respondedores y no respondedoresa la TBA en cuanto al análisis de la actividad inflamato-ria, edematosa y fibrótica. Nunca se demostraron lesionestumorales.

La TBA es una proteína con propiedad antigénica. Lapresencia de anticuerpos anti-TBA parece correlacionarcon el desarrollo de una resistencia a la toxina. En dosestudios con grado de evidencia 1 [43, 44], la búsqueda deanticuerpos antionaBTA fue negativa. Schulte-Baukloh etal [68] demostraron la presencia de anticuerpos antitoxinaen seis de 17 pacientes tratados con inyecciones repetidasde onaBTA por una vejiga neurógena. Se trataba de seispacientes en fracaso terapéutico. Sin embargo, en cuatrode los seis pacientes pudo identificarse otra causa de fra-caso (tres alteraciones de la distensibilidad y un síndromede la médula anclada). Hasta ahora no ha sido posibleestablecer ninguna correlación entre la presencia de anti-cuerpos y un fracaso terapéutico. En la práctica clínica nohay ninguna indicación de búsqueda de anticuerpos anti-TBA, pero podría convertirse en una vía de investigaciónprometedora para identificar patrones de resistencia a lasinyecciones de TBA.

En la hiperactividad vesical idiopáticaEl principal efecto secundario adverso en esta indica-

ción es la aparición de un RPM significativo (≥150 o200 ml) que podría hacer necesaria la realización tran-sitoria de autocateterismos. El intervalo medio hasta laaparición de un RPM era de 30 días tras la inyección yla duración media de los autocateterismos, de 62 días (4-201 d) en el estudio de Brubaker et al [50], con una dosisde 200 U. Dmochowski et al [47] han demostrado que laaparición de un RPM superior a 200 ml era dependientede la dosis (el 0% para el grupo con placebo, el 12,5% con50 U, el 14,5% con 100 U, el 20% con 150 U, el 28,8%con 200 U y el 27,3% con 300 U) y que se volvía signifi-cativamente distinta a la del grupo con placebo a partirde una dosis de 200 U. En los diversos estudios no se hansenalado episodios de retención urinaria aguda. El riesgode RPM variaba entre el 26,6-43% con una dosis de 200 Ude onaBTA [47, 48, 49, 50, 52, 59]. Denys et al [51] detectaron unRPM superior a 200 ml en el 10% de los pacientes a los8 días de la inyección de 150 U de onaBTA; en un pacientefue necesario indicar autocateterismos.

8 EMC - Urología


Cuadro 3.Efectos secundarios adversos graves registrados en estudios congrado de evidencia 1 con la toxina botulínica A en el tratamientode la hiperactividad vesical idiopática.

Estudios Efectos secundarios adversos graves

Schurch et al [44] Una estenosis uretral, un episodio deconfusión, una prostatitis, dos úlcerascutáneas, dos hematuriasmacroscópicas

Herschornet al [45]

Tres debilidades musculares, tresdepresiones, cuatro hematuriasmacroscópicas, un intento desuicidio, una pielonefritis, unaneumopatía, un cáncer pulmonar

Ehren et al [46] Una hematuria macroscópica(placebo)

Cruz et al [43] Quince hematurias, ochoestrenimientos, doce cansancios, doshiperreflexias autónomas, oncedebilidades musculares, dospielonefritis, dos fallecimientos

Kuo et al [69] han comparado el riesgo de aparición de unRPM (≥200 ml) en función de la técnica de inyección deonaBTA con la misma dosis de 100 U. La incidencia respec-tiva fue del 47, 33 y 13% con las inyecciones suburotelial,en el detrusor y en la región del trígono.

En el estudio de Kessler et al [70], el índice de autoca-teterismos de novo después de la inyección de 200 U deonaBTA en el detrusor es del 43%. No se observó nin-guna diferencia significativa en las escalas de CdV (IIQ-7)y de síntomas urinarios (Urogenital Distress Inventory-6-items [UDI-6]) entre los pacientes con autocateterismosde novo y los que conservaban micciones espontáneas sinautocateterismos.

El índice de infecciones urinarias está comprendidoentre el 4,8-48,1% en los estudios con grado de eviden-cia 1 [47–51, 58, 59] y parece correlacionar con la aparición deun RPM y con la realización de autocateterismos.

Un estudio [66] se centró en las inyecciones de TBAen el análisis histológico de las biopsias vesicales. Nose ha observado ninguna diferencia significativa en elanálisis histológico (fibrosis, displasia e inflamación)de las biopsias vesicales tras la inyección de 200 U deonaBTA.

Con relación a esta indicación no se ha comunicadoninguna complicación grave ni efectos sistémicos comocansancio generalizado o debilidad muscular. En un estu-dio [49] se senaló una reacción anafiláctica con un episodiode erupción cutánea, sin que pudiera incriminarse concerteza a la onaBTA. En el Cuadro 3 se resumen los efec-tos adversos detectados en los cinco estudios con gradode evidencia 1.

� Comparación de lastécnicas de inyección

La técnica de inyección de la TBA en la pared vesi-cal no está estandarizada. En la publicación original [4],la onaBTA se inyectaba con ayuda de un cistoscopiorígido en dosis de 300 U en 30 sitios del músculo vesical,con excepción del trígono. En un estudio [71] efectuadomediante resonancia magnética con gadolinio, se demos-tró que el 82,4% del volumen inyectado de onaBTA(300 U) se localizaba en el detrusor.

Más adelante, en diversas publicaciones se evaluaronotras modalidades técnicas con relación al número totalde sitios de inyección, al volumen inyectado por sitio,las zonas inyectadas, la profundidad de la inyección y lasmodalidades quirúrgicas.

En la hiperactividad vesical neurógena

En una revisión reciente de las publicaciones [63] se com-probó que la onaBTA se inyectaba en 10-40 sitios, conmayoría de la modalidad de 30 sitios, y que el volumeninyectado variaba entre 3-30 ml, con mayoría de la moda-lidad de 30 ml. La inyección de aboBTA se aplicaba en10-30 sitios, con mayoría de la modalidad de 30 sitios, yel volumen inyectado variaba entre 5-30 ml, con mayo-ría de la modalidad de 30 ml. En casi todos los estudios,excepto cuatro [72–75], las inyecciones de TBA se efectuabanen el detrusor y se preservaba el trígono. En un estudio [67],la inyección de toxina en la región del trígono mejorabael índice de IU en comparación con las inyecciones exclu-sivas en el detrusor, sin que se modificaran de manerasignificativa los parámetros urodinámicos. La inyecciónque incluía la región del trígono no era la causa de laaparición o la agravación de un reflujo vesicorrenal [72–75].

Se ha demostrado que la eficacia y la tolerabilidad clí-nica de 300 U de onaBTA eran idénticas tanto en 10 comoen 30 sitios de inyecciones [76].

La inyección de TBA con ayuda de un cistoscopio rígidoo de un fiborendoscopio produciría los mismos resultadosclínicos y urodinámicos en estudios frente a placebo [43, 76],aunque hasta ahora no se ha publicado ningún estudiocomparativo directo.

“ Puntos esenciales

• La comisión de autorización de comercializaciónde la ANSM ha producido y publicado [7] una reso-lución favorable a la onaBTA para el tratamiento dela HAV neurógena en el adulto en caso de IU nocontrolada por un tratamiento con Ac en:

◦ pacientes con lesión de la médula espinal,◦ pacientes con esclerosis múltiple y autocate-

terismos como modo miccional.• En Francia, por ejemplo, ninguna TBA tieneautorización de comercialización para el trata-miento de la HAV idiopática y, por tanto, sólopueden administrarse en el contexto del protocolopara esta indicación.

En la hiperactividad vesical idiopáticaLa reciente revisión de las publicaciones efectuada por

Mangera et al [63] revela que la onaBTA se inyectaba entre3-40 sitios, con mayoría de la modalidad de 20 sitios, y queel volumen inyectado variaba entre 3-30 ml, con mayo-ría de la modalidad de 20 ml. La inyección de aboBTA seaplicaba en 20-30 sitios, con mayoría de la modalidad de30 sitios, y el volumen inyectado variaba entre 5-30 ml.

Manecksha et al [77] han demostrado una mejora clí-nica de las escalas de HAV tras una inyección de 500 Ude aboBTA que incluía la región del trígono, en relacióncon dosis similares que lo preservaban.

Con relación a la onaBTA, dos estudios incluían laregión del trígono en su protocolo de inyección. En unestudio [78] no se observaron diferencias en los resulta-dos clínicos. En cambio, en otro estudio [69] se informóuna eficacia de menor duración con las inyecciones en eltrígono, mejores resultados en cuanto a la urgencia mic-cional y ninguna modificación de la CCM en el análisisurodinámico.

No se ha comunicado la aparición o agravamiento deun reflujo vesicorrenal tras las inyecciones en el trígonovesical [78, 79].

EMC - Urología 9


La inyección de TBA con ayuda de un cistoscopio rígidoo de un fiborendoscopio produciría los mismos resultadosclínicos y urodinámicos en estudios frente a placebo [49, 80],aunque hasta ahora no se ha publicado ningún estudiocomparativo directo.

� ConclusiónLos resultados de estudios clínicos de alto grado de evi-

dencia demuestran que la TBA ocupa un lugar estratégicoen el tratamiento de segunda línea de la HAV. La onaBTAha recibido autorización de comercialización para el tra-tamiento de la HAV neurógena del adulto refractaria alos Ac en los pacientes con lesión de la médula espinalo con esclerosis múltiple y autocateterismos como modomiccional. La dosis recomendada en esta indicación esde 200 U. Su acción rápida, su duración de acción pro-longada, su inocuidad y la eficacia de las inyeccionesrepetidas la convierten en un tratamiento no quirúr-gico poco invasivo eficaz ante el fracaso de los Ac. Másrecientemente, sus resultados en el tratamiento de la HAVidiopática permiten considerar, en un futuro cercano, unaprobable autorización de comercialización para esta indi-cación. En el mismo sentido, falta por definir la dosiscon la mejor relación beneficio-riesgo. Sin embargo, otrosestudios son necesarios para comprender mejor el meca-nismo de acción de la TBA en el músculo vesical y definirlos factores predictivos de fracaso antes de iniciar un tra-tamiento.

� Bibliografía[1] Abrams P, Cardozo L, Fall M, Griffiths D, Rosier P, Ulmsten

U, et al. The standardisation of terminology of lower urinarytract function. Report from the standardisation subcommitteeof the ICS. Neurourol Urodyn 2002;21:167–8.

[2] Chapple CR, Khullar V, Gabriel Z, Muston D, Bitoun CE,Weinstein D. The effects of antimuscarinic treatments inoveractive bladder: an update of a systematic review andmeta-analysis. Eur Urol 2008;54:543–62.

[3] Dykstra DD, Sidi AA, Scott AB, Pagel JM, Goldish GD.Effects of botulinum A toxin on detrusor-sphincter dyssy-nergia in spinal cord injury patients. J Urol 1988;139:919–22.

[4] Schurch B, Stohrer M, Kramer G, Schmid DM, Gaul G, HauriD. Botulinum-A toxin for treating detrusor hyperreflexia inspinal cord injured patients: a new alternative to anticholiner-gic drugs ? Preliminary results. J Urol 2000;164:692–7.

[5] Dasgupta BR. Structures of botulinum neurotoxin, its func-tional domains, and perspectives on cristalline type A toxin.En: Jankovic J, Hallet M, editores. Therapy with botulinumtoxin. New York: Marcel Dekker; 1994, p. 3–13.

[6] Gury C. Aspects pharmacologiques et médico-économiques.En: Ranoux D, editor. Manuel d’utilisation de la toxine botu-lique. Marseille: Solal; 2002, p. 13–31.

[7] Agence national de sécurité du médicament et desproduits de santé. http://ansm.sante.fr/S-informer/Presse-Communiques-Points-presse/Point-d-information-sur-les-dossiers-discutes-en-commission-d-AMM-Seance-du-jeudi-9-juin-2011-Communique/(language)/fre-FR.

[8] Agence national de sécurité du médicament et des produitsde santé.Lettre d’information destinée aux professionnels desanté. Septembre 2011. À l’attention des médecins spéciali-sés en urologie et en médecine physique et de réadaptation.Objet : Autorisation de mise sur le marché de Botox® 50, 100& 200 unités Allergan, poudre pour solution injectable (toxinebotulinique de type A) dans l’indication « hyperactivitédétrusorienne neurologique » – Informations importantes surles risques dus à la technique d’injection sous cys-toscopie. http://ansm.sante.fr/var/ansm site/storage/original/application/21171bac85aa177bfa4ac3c1ffca0656.pdf.

[9] Brading AF. A myogenic basis of the overactive bladder.Urology 1997;50(Suppl. 6A):57–67.

[10] Drake MJ, Harvey IJ, Gillepsie JI. Autonomous activity inthe isolated guinea pig bladder. Exp Physiol 2003;88:19–30.

[11] Sui GP, Rothery S, Dupont E, Fry CH, Severs NJ. Gapjunctions and connexin expression in human suburothelialinterstitial cells. BJU Int 2002;90:118–29.

[12] Drake MJ, Mills JW, Gillespie JI. A model of peripheral auto-nomous module a myovesical plexus in normal and overactivebladder function. Lancet 2001;358:401–3.

[13] Wood DN, Brown RA, Fry CH. Characterization of the con-trol of intracellular (Ca2+) and the contractile phenotypeof cultured human detrusor smooth muscle cells. J Urol2004;172:753–7.

[14] De Groat WC. A neurogenic basis of the overactive bladder.Urology 1997;50:36–52.

[15] De Groat WC, Kruse MN, Vizzard MA, Cheng CL, Araki I,Yoshimura N. Modification of urinary bladder function afterspinal cord injury. Adv Neurol 1997;72:347–64.

[16] Yoshimura N, De Groat WC. Plasticity of NA+ channels inafferent neurones innervating rat urinary bladder followingspinal cord injury. J Physiol 1997;503(Pt2):269–76.

[17] Bayliss M, Wu C, Newgreen D, Mundy AR, Fry CH. A quan-titative study of atropine-resistant contractile responses inhuman detrusor smooth muscle, from stable, unstable andobstructed bladders. J Urol 1999;162:1833–9.

[18] Yoshida M, Homma Y, Inadome A. Age-related changes incholinergic and purinergic neurotransmission in human isola-ted bladder smooth muscles. Exp Gerontol 2001;36:99–109.

[19] Griffiths D, Derbyshire S, Stenger A, Resnik N. Brain controlof normal and overactive bladder. J Urol 2005;174:1862–7.

[20] Vaidyanathan S, Van Velzen D, Krishnan KR, Parsons KF,Soni BM, Woolfendene A, et al. Nerve fibres in urothe-lium and submucosa of neuropathic urinary bladder: animmunohistochemical study with S-100 and neurofilament.Paraplegia 1996;34:137–51.

[21] Birder LA. More just a barrier: urothelium as a drug target forurinary bladder pain. Am J Physiol Renal 2005;289:489–95.

[22] Birder LA, Apodaca G, De Groat WC, Kanai AJ. Adrenergicand capsaicin-evoked nitric oxide release from urothe-lium and afferent nerves in urinary bladder. Am J Physiol1998;2:226–9.

[23] Khera M, Somogyi GT, Kiss S, Boone TB, Smith CP.Botulinum toxin A inhibits ATP release from bladder urot-helium after chronic spinal cord injury. Neurochem Int2004;45:987–93.

[24] Blasi J, Chapman ER, Link E, Binz T, Yamasaki S, De CamilliP. Botulinum neurotoxin A selectively cleaves the synapticprotein SNAP-25. Nature 1993;365:160–3.

[25] Schiavo G, Benfenati F, Poulain B, Rossetto O, Polverinide Laureto P, Dasgupta BR, et al. Tetanus and botulinumB neurotoxin block neurotransmitter release by proteolyticcleavage of synaptobrevin. Nature 1992;359:832–5.

[26] Sui GP, Wu C, Fry CH. Electrical characteristics of subu-rothelial cells isolated from the human bladder. J Urol2004;171(2Pt1):938–43.

[27] Smith CP, Gangitano DA, Munoz A, Salas NA, Boone TB,Aoki KR, et al. Botulinum toxin type A normalizes alterationsin urothelial ATP and NO release induced by chronic spinalcord injury. Neurochem Int 2008;52:1068–75.

[28] Apostolidis A, Popat R, Yiangou Y, Cockayne D, FordAP, Davis JB, et al. Decreased sensory receptors P2X3 andTRPV1 in suburothelial nerve fibers following intradetrusorinjections of botulinum toxin for human detrusor overactivity.J Urol 2005;174:977–83.

[29] Smet PJ, Moore KH, Jonavicius J. Distribution and coloca-lization of calcitonin gene-related peptide, tachykinins, andvasoactive intestinal peptide in normal and idiopathic unsta-ble human urinary bladder. Lab Invest 1997;77:37–49.

[30] Chuang YC, Yoshimura N, Huang CC, Chiang PH, Chan-cellor MB. Intravesical botulinum toxin a administrationproduces analgesia against acetic acid induced bladder painresponses in rats. J Urol 2004;172:1529–32.

[31] Häbler HJ, Jänig W, Koltzenburg M. Activation of unmyeli-nated afferent fibres by mechanical stimuli and inflammationof the urinary bladder in the cat. J Physiol 1999;425:545–62.

[32] Seki S, Sasaki K, Fraser MO, Igawa Y, Nishizawa O, Chance-llor MB, et al. Immunoneutralization of nerve growth factorin lumbosacral spinal cord reduces bladder hyperreflexia inspinal cord injured rats. J Urol 2002;168:2269–74.

10 EMC - Urología


[33] Steers WD, Kolbeck S, Creedon DJ, Tuttke JB. Nervegrowth factor in the urinary bladder of the adult regu-lates neuronal form and function. J Clin Invest 1991;88:1709–15.

[34] Giannantoni A, Di Stasi SM, Nardicchi V, Zucchi A, Mac-chioni L, Bini V, et al. Botulinum-A toxin injections into thedetrusor muscle decrease nerve growth factor bladder tissuelevels in patients with neurogenic detrusor overactivity. J Urol2006;175:2341–4.

[35] Liu HT, Chancellor MB, Kuo HC. Urinary nerve growth fac-tor levels are elevated in patients with detrusor overactivityand decreased in responders to detrusor botulinum toxin-Ainjection. Eur Urol 2009;56:700–6.

[36] Ha US, Park EY, Kim JC. Effect of botulinum toxin on expres-sion of nerve growth factor and transient receptor potentialvanilloid 1 in urothelium and detrusor muscle of rats withbladder outlet obstruction-induced detrusor overactivity. Uro-logy 2011;78:721.

[37] Cheng CL, Ma CP, de Groat WC. Effect of capsaicin on mic-turition and associated reflexes in chronic spinal rats. BrainRes 1995;678:40–8.

[38] Birder LA, de Groat WC. The effect of glutamate antagonistson c-fos expression induced in spinal neurons by irritation ofthe lower urinary tract. Brain Res 1992;580:115–20.

[39] Munoz A, Somogyi GT, Boone TB, Smith CP. Cen-tral inhibitory effect of intravesically applied botulinumtoxin A in chronic spinal cord injury. Neurourol Urodyn2011;30:1376–81.

[40] Welch MJ, Purkiss JR, Foster KA. Sensitivity of embryo-nic rat dorsal root ganglia neurons to Clostridium botulinumneurotoxins. Toxicon 2000;38:245–58.

[41] Meng X, Karasawa T, Zou K, Kuang X, Wang X, LuC, et al. Characterization of a neurotoxigenic Clostridiumbutyricum strain isolated from the food implicated in anoutbreak of food-borne type E botulism. J Clin Microbiol1997;35:2160–2.

[42] Duggan MJ, Quinn CP, Chaddock JA, Purkiss JR, AlexanderFC, Doward S, et al. Inhibition of release of neurotrans-mitters from rat dorsal root ganglia by a novel conjugateof a Clostridium botulinum toxin A endopeptidase frag-ment and Erythrina cristagalli lectin. J Biol Chem 2002;277:34846–52.

[43] Cruz F, Herschorn S, Aliotta P, Brin M, Thompson C, LamW, et al. Efficacy and safety of onaBTA in patients with uri-nary incontinence due to neurogenic detrusor overactivity: arandomised, double-blind, placebo-controlled trial. Eur Urol2011;60:742–50.

[44] Schurch B, de Sèze M, Denys P, Chartier-Kastler E, Haab F,Everaert K, et al. Botulinum toxin type A is a safe and effec-tive treatment for neurogenic urinary incontinence: results ofa single treatment, randomized, placebo controlled 6-monthstudy. J Urol 2005;174:196–200.

[45] Herschorn S, Gajewski J, Ethans K, Corcos J, Carlson K,Bailly G, et al. Efficacy of botulinum toxin A injectionfor neurogenic detrusor overactivity and urinary inconti-nence: a randomized, double-blind trial. J Urol 2011;185:2229–33.

[46] Ehren I, Volz D, Farrelly E, Berglund L, Brundin L, HultlingC, et al. Efficacy and impact of botulinum toxin A on qualityof life in patients with neurogenic detrusor overactivity: arandomised, placebo-controlled, double-blind study. Scand JUrol Nephrol 2007;41:335–40.

[47] Dmochowski R, Chapple C, Nitti VW. Efficacy and safetyof onabotulinumtoxinA for idiopathic overactive bladder: adoubleblind, placebo controlled, randomized, dose rangingtrial. J Urol 2010;184:2416–22.

[48] Flynn MK, Amundsen CL, PerevichM, Liu F, Webster GD.Outcome of a randomized, double-blind, placebo controlledtrial of botulinum A toxin for refractory overactive bladder. JUrol 2009;181:2608–15.

[49] Sahai A, Khan MS, Dasgupta P. Efficacy of botulinum toxin-A for treating idiopathic detrusor overactivity: results from asingle center, randomized, double-blind, placebo controlledtrial. J Urol 2007;177:2231–6.

[50] Brubaker L, Richter HE, Visco A, et al. Refractory idiopathicurge urinary incontinence and botulinum A injection. J Urol2008;180:217–22.

[51] Denys P, Le Normand L, Ghout I, Costa P, Chartier-KastlerE, Grise P, et al. Efficacy and safety of low doses of onaBTAfor the treatment of refractory idiopathic overactive bladder:a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlleddose-ranging study. Eur Urol 2012;61:520–9.

[52] Rovner E, Kennelly M, Schulte-Baukloh H, Zhou J, Haag-Molkenteller C, Dasgupta P. Urodynamic results and clinicaloutcomes with intradetrusor injections of onabotulinum-toxinA in a randomized, placebo-controlled dose-findingstudy in idiopathic overactive bladder. Neurourol Urodyn2011;30:556–62.

[53] Smith CP, Franks ME, McNeil BK. Effect of botulinumtoxin A on the autonomic nervous system of the rat lowerurinary tract. J Urol 2003;169:1896–900.

[54] Grise P, Ruffion A, Denys P, Egon G, Chartier Kastler E. Effi-cacy and tolerability of botulinum toxin type A in patientswith neurogenic detrusor overactivity and without concomi-tant anticholinergic therapy: comparison of two doses. EurUrol 2010;58:759–66.

[55] Schurch B, Denys P, Kozma CM, Reese PR, Slaton T,Barron RL. Botulinum toxin A improves the quality of lifeof patients with neurogenic urinary incontinence. Eur Urol2007;52:850–9.

[56] Schurch B, Denys P, Kozma CM, Reese PR, Slaton T, BarronR. Reliability and validity of the Incontinence Quality ofLife questionnaire in patients with neurogenic urinary incon-tinence. Arch Phys Med Rehabil 2007;88:646–52.

[57] Visco AG, Brubaker L, Richter HE, Nygaard I, Paraiso MF,Menefee SA, et al. Anticholinergic therapy vs. onabotuli-numtoxinA for urgency urinary incontinence. N Engl J Med2012;367:1803–13.

[58] Tincello DG, Kenyon S, Abrams KR, Mayne C, Toozs-Hobson P, Taylor D, et al. Botulinum toxin a versus placebofor refractory detrusor overactivity in women: a rando-mised blinded placebo-controlled trial of 240 women (theRELAX study). Eur Urol 2012;62:507–14.

[59] Brubaker L, Gousse A, Sand P, Thompson C, Patel V, ZhouJ, et al. Treatment satisfaction and goal attainment withonabotulinumtoxinA in patients with incontinence due toidiopathic OAB. Int Urogynecol J 2012;23:1017–25.

[60] Fowler CJ, Auerbach S, Ginsberg D, Hale D, RadziszewskiP, Rechberger T, et al. OnaBTA improves health-relatedquality of life in patients with urinary incontinence dueto idiopathic overactive bladder: a 36-week, double-blind,placebo-controlled, randomized, dose-ranging trial. Eur Urol2012;62:148–57.

[61] Khan S, Game X, Kalsi V, Gonzales G, Panicker J, ElneilS, et al. Long-term effect on quality of life of repeatdetrusor injections of botulinum neurotoxin-A for detru-sor overactivity in patients with multiple sclerosis. J Urol2011;185:1344–9.

[62] Wyndaele JJ, Van Dromme SA. Muscular weakness as sideeffect of botulinum toxin injection for neurogenic detrusoroveractivity. Spinal Cord 2002;40:599–600.

[63] Mangera A, Andersson KE, Apostolidis A, Chapple C, Das-gupta P, Giannantoni A, et al. Contemporary management oflower urinary tract disease with botulinum toxin A: a syste-matic review of Botox® (onaBTA) and Dysport® (aboBTA).Eur Urol 2011;60:784–95.

[64] Stoehrer M, Wolff A, Kramer G. Treatment of neurogenicdetrusor overactivity with botulinumtoxin A: the first sevenyears. Urol Int 2009;83:379–85.

[65] Schnitzer A, Genet F, Durand MC, Roche N, Bensmail D,Chartier-Kastler E, et al. Pilot study evaluating safety ofintradetrusor injections of botulinum toxin type A: investiga-tion of generalized spread using single-fiber EMG. NeurourolUrodyn 2011;30:1533–7.

[66] Apostolidis A, Jacques TS, Freeman A. Histological changesin the urothelium and suburothelium of human overactivebladder following intradetrusor injections of botulinum neu-rotoxin type A for the treatment of neurogenic or idiopathicdetrusor overactivity. Eur Urol 2008;53:1245–53.

[67] Compérat E, Reitz A, Delcourt A, Capron F, Denys P,Chartier-Kastler E. Histologic features in the urinary bladderwall affected from neurogenic overactivity: a comparison ofinflammation, oedema and fibrosis with and without injectionof botulinum toxin type A. Eur Urol 2006;50:1058–64.

EMC - Urología 11


[68] Schulte-Baukloh H, Herholz J, Bigalke H, Miller K, Knis-pel HH. Results of a BoNT/A antibody study in childrenand adolescents after onabotulinumtoxinA (Botox®) detrusorinjection. Urol Int 2011;87:434–8.

[69] Kuo HC. Comparison of effectiveness of detrusor, subu-rothelial and bladder base injections of botulinum toxin Afor idiopathic detrusor overactivity. J Urol 2007;178:1359–63.

[70] Kessler TM, Khan S, Panicker J, Roosen A, Elneil S, Fow-ler CJ. Clean intermittent self-catheterization after botulinumneurotoxin type A injections: short-term effect on quality oflife. Obstet Gynecol 2009;113:1046–51.

[71] Mehnert U, Boy S, Schmid M, Reitz A, von Hessling A,Hodler J, et al. A morphological evaluation of botulinum neu-rotoxin A injections into the detrusor muscle using magneticresonance imaging. World J Urol 2009;27:397–403.

[72] Abdel-Meguid TA. Botulinum toxin-A injections into neu-rogenic overactive bladder to include or exclude thetrigone? A prospective, randomized, controlled trial. J Urol2010;184:2423–8.

[73] Mascarenhas F, Cocuzza M, Gomes CM, Leao N. Trigonalinjection of botulinum toxin-A does not cause vesicou-reteral reflux in neurogenic patients. Neurourol Urodyn2008;27:311–4.

[74] Schulte-Baukloh H, Schobert J, Stolze T, Sturzebecher B,Weiss C, Knispel HH. Efficacy of botulinum-A toxin blad-der injections for the treatment of neurogenic detrusoroveractivity in multiple sclerosis patients: an objec-tive and subjective analysis. Neurourol Urodyn 2006;25:110–5.

[75] Ghalayini IF, Al-Ghazo MA, Elnasser ZA. Is efficacy ofrepeated intradetrusor botulinum toxin type A (Dysport®)injections dose dependent? Clinical and urodynamic resultsafter four injections in patients with drug-resistant neurogenicdetrusor overactivity. Int Urol Nephrol 2009;41:805–13.

[76] Karsenty G, Boy S, Reitz A. BotulinumtoxinA in the treat-ment of neurogenic detrusor overactivity incontinence: aprospective randomized study to compare 30 vs 10 injectionssites. Neuro Urol Urodyn 2005;24 [abstract 93].

[77] Manecksha RP, Cullen IM, Ahmad S. Prospective randomi-zed controlled trial compering trigonal versus trigone-sparingintradetrusor injection of botulinum toxin A for refractoryidiopathic detrusor overactivity. Eur Urol 2012;61:928–35.

[78] Lucioni A, Rapp DE, Gong EM, Fedunok P, Bales GT.Intravesical botulinumtype A toxin injection in patients withoveractive bladder: trigone versus trigone-sparing injection.Can J Urol 2006;13:3291–5.

[79] Karsenty G, Elzayat E, Delapparent T, St-Denis B, LemieuxMC, Corcos J. Botulinum toxin type a injections into thetrigone to treat idiopathic overactive bladder do not inducevesicoureteral reflux. J Urol 2007;177:1011–4.

[80] Popat A, Apostolidis V, Kalsi G, Gonzales CJ, Fowler P, Das-gupta P. A comparison between the response of patients withidiopathic detrusor overactivity and neurogenic detrusor ove-ractivity to the first intradetrusor injection of botulinum-Atoxin. J Urol 2005;174:984–8.

[81] Chancellor MB, Fowler CJ, Apostolidis A, de Groat WC,Smith CP, Somogyi GT, et al. Drug insight: biological effectsof botulinum toxin A in the lower urinary tract. Nat Clin PractUrol 2008;5:319–28.

R. Caremel, MD ([email protected]).Service d’urologie, Hôpital Charles-Nicolle, Centre hospitalier universitaire de Rouen, 1, rue de Germont, 76000 Rouen, France.Department of urology, McGill University, Montréal, Québec, Canada.

P. Grise, MD.Service d’urologie, Hôpital Charles-Nicolle, Centre hospitalier universitaire de Rouen, 1, rue de Germont, 76000 Rouen, France.

J. Corcos, MD.Department of urology, McGill University, Montréal, Québec, Canada.

Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Caremel R, Grise P, Corcos J. Principios de acción e indicaciones dela toxina botulínica en el tratamiento de la hiperactividad vesical del adulto. EMC - Urología 2013;45(4):1-12 [Artículo E – 18-207-F-30].

Disponibles en www.em-consulte.com/es

Algoritmos Ilustracionescomplementarias

Videos/Animaciones

Aspectoslegales

Informaciónal paciente

Informacionescomplementarias

Auto-evaluación

Casoclinico

12 EMC - Urología

principios de acción e indicaciones de la toxina botulínica en el tratamiento de la hiperactividad...

Documents