1

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE DIN

CRAIOVA

ȘCOALA DOCTORALĂ

TEZĂ DE DOCTORAT

PRINCIPII ACTUALE DIAGNOSTICE ŞI

TERAPEUTICE ÎN TUMORILE MALIGNE

LARINGIENE

REZUMAT

Conducător științific:

Prof. Univ. Dr. ELENA IONIȚĂ

Doctorand:

OSMAN ANDREI

CRAIOVA

2016

2

3

CUPRINS

INTRODUCERE........................................................................................................................4

A. STADIUL CUNOAŞTERII

CAPITOLUL I. Anatomia laringelui...........................................................................................4

CAPITOLUL II. Fiziologia și fiziopatologia laringelui................................................................4

CAPITOLUL III. Metode de diagnosticare a cancerului laringian...............................................4

CAPITOLUL IV. Tratamentul cancerului de laringe...................................................................4

B. CONTRIBUȚIA PERSONALĂ

CAPITOLUL V. Materiale și metodă.........................................................................................5

V.1. Scopul și obiectivele studiului clinic............................................................5

V.2. Fișa pacientului cu cancer de laringe............................................................6

CAPITOLUL VI. Rezultatele studiului clinic..............................................................................7

VI.1. Incidența cancerului de laringe pe grupe de vârstă......................................8

VI.2. Incdența cancerului de laringe în funcție de stadiu......................................8

VI.3. Localizarea tumorii la nivelul laringelui......................................................9

VI.4. Rezultatele chirurgicale..............................................................................9

CAPITOLUL VII.

VII.1. Rezultate studiul histologic........................................................................9

VII.2. Rezultatele studiului imunohistochimic.....................................................10

CONCLUZII............................................................................................................................10

BIBLIOGRAFIE......................................................................................................................12

4

Cuvinte cheie: tumori maligne laringiene, glotă, subglotă, supraglotă, carcinom

scuamos keratinizat, carcinom scuamos nekeratinizat, carcinom verucos, carcinom bazaloid,

laringectomie totală, laringectomii parțiale, histopatologie, imunohistochimie, p53, ki67,

VEGF, EGF.

INTRODUCERE

Lucrarea de față reprezintă un studiu clinicostatistic, histopatologic și

imunohistochimic, efectuat în cadrul Clinicii ORL a Spitalului Județean de Urgență din

Craiova, cu ajutorul Laboratorului de Histopatologie al aceluiași spital, în perioada 2009-

2013. În studiu au fost incluși 382 de pacienți, pacienți ce reprezintă numărul total de tumori

maligne laringiene internate în Clinica ORL.

STADIUL CUNOAȘTERII

Stadiul cunoașterii este structurat în 4 capitole, cuprinzând: anatomia laringelui și

regiunilor endolaringiene, fiziologia laringelui, diagnosticul pozitiv al cancerului laringian și

metodele chirurgicale de tratament, radicale sau conservatorii.

Capitolul I prezintă amănunțit anatomia laringelui cuprinzând cartilajele care intră în

componența acestuia, mușchii intrinseci și extrinseci, ligamentele laringiene precum și

vascularizația și inervația laringelui. Este acordată atenție specială anatomiei corzilor vocale

și barierelor naturale ale laringelui ce preîntâmpină diseminarea și invazia celulelor

canceroase în spațiile extralaringiene.

Capitolul II redă cu fidelitate fiziologia complexă a laringelui, organ de răspântie al

căilor digestivă și aeriană, și sediu al fonației. O parte a acestui capitol este dedicată și

fiziopatologiei procesului vocal.

Capitolul III cuprinde diagnosticul complet al tumorilor maligne laringiene, pornind

de la anamneză, examen clinic ORL, metode endoscopice de examinare a laringelui, explorări

paraclinice și imagistice. Se menționează importanța și caracterul decisiv al biopsiei

laringiene, precum și tendințele moderne în acest sens.

Capitolul IV vizează tratamentul cancerului de laringe. Se discută diverse aspecte ale

acestor tumori maligne în funcție de etajul intralaringian la care debutează. Metodele

5

chirurgicale endoscopice sau chirurgia clasică, deschisă, sunt abordate. Sunt prezentate

intervențiile chirurgicale conservatoare și cele radicale. Tratamentul chirurgical al cancerelor

laringiene este dictat de clasificarea TNM, prezentată și ea în acest capitol. Chirurgia de

salvare și posibilitățile terapeutice combinate finalizează acest capitol.

CONTRBUȚII PERSONALE

Capitolul V, dedicat studiului personal, cuprinde un studiu clinico-statistic efectuat în

Clinica ORL a Spitalului Clinic Județean de Urgență din Craiova în perioada 2009-2013.

Cercetarea pacienţilor cu tumori maligne laringiene a fost efectuată printr-un studiu

clinico-statistic efectuat pe un lot de 11250 pacienţi, internaţi în Clinica ORL a Spitalului

Clinic Judeţean nr. 1 Craiova, în perioada 2009-2013. Dintre aceștia au fost selectați 382 de

pacienți cu dianosticul de tumoră malignă laringiană. Pacienţii au fost examinaţi printr-un

examen ORL clasic, completat cu examenul fibroscopic, astfel putându-se efectua corelaţii

între simptomele prezentate şi modificările tumorale situate la diferite nivele ale

endolaringelui.

Pacienţii cu patologie malignă laringiană au fost investigaţi prin examene de laborator,

examene radiologice: CT şi/sau RMN, ecografie cervicală, laringoscopie indirectă,

microlaringoscopie directă şi biopsie tumorală cu confirmarea malignităţii.

S-au luat în discuţie comorbidităţile pacienţilor, urmărind legătura dintre patologia

asociată şi tumorile maligne laringiene. Astfel, gradul de imunodepresie al organismului şi

nivelul de vindecare au fost luate în considerare la aceşti pacienţi.

În funcţie de răspunsul terapeutic, cuantificat prin metode statistice cantitative,

calitative şi descriptive, am putut să facem corelaţii între formele clinice existente, imaginile

computer tomograf şi /sau rezonanţă magnetică nucleară şi modalităţile optime de tratament.

Obiectivele studiului clinic au fost multiple:

- cercetarea etiologiei şi frcvenţa tumorilor maligne laringiene,

- actualizarea noţiunilor de anatomie, cu stabilirea reperelor fibroscopice de bază,

- corelaţia imagisticii cu patologia şi urmărirea eficacităţii răspunsului terapeutic,

- studierea localizării formaţiunii tumorale, tratamentul aplicat şi procedeele

chirurgicale folosite,

- codificarea intervenţiilor chirurgicale folosite cu stabilirea beneficiilor şi limitelor

fiecărui procedeu chirurgical (clasic sau endoscopic),

6

- raportarea experienţei noastre la datele de actualitate din literatura de specialitate şi

deschiderea unor noi direcţii de cercetare clinică,

- elaborarea unui ghid diagnostic şi terapeutic al pacienţilor cu tumori maligne

laringiene aplicabil.

Metoda de lucru folosită a fost cea clinic-statistică, retrospectivă bazată pe o cercetare

mixtă analitică şi descriptivă, reprezentată printr-un examen biostatistic şi matematic al

variabilelor în raport cu boala cercetată.

Examinarea pacienţilor a fost făcută după un protocol bine definit, putându-se astfel

stabili un diagnostic corect şi tratament adecvat.

Punctele cheie ale fişei pacientului cu neoplasm de laringe au cuprins anamneza,

examenul clinic ORL, laringoscopia flexibilă, laringoscopia rigidă, laringoscopia suspendată

cu biopsierea leziunii primare.

În anamneză primează:

1 – Datele generale ale pacientului (nume, prenume, sex, vîrstă, domiciliu, profesie,

loc de muncă).

2 – Motivele internării (disfonie-afonie, dispnee, disfagie, tumefacţie laterocervicală,

hemoptizie, fatigabilitate, scădere ponderală, caşexie, durere, otalgie, expectoraţie de ţesut,

halitoză).

3 – Istoricul bolii (data apariţiei şi debutul simptomelor, evoluţia acestora, tratamente

efectuate anterior prezentării, rezultatele acestora, explorări, recidive, complicaţii).

4 – Anecedente personale fiziologice şi patologice (intervenţii chirurgicale, TBC, lues,

diabet zaharat).

5 – Antecedente heredocolaterale (neoplasme, TBC, HTA).

6 – Condiţii de viaţă şi de muncă (fumat, alcool, noxe chimice, patologie gastro-

esofagiană, infecții virale).

Examenul clinic O.R.L. reține:

1 – Inspecţia feţei, a gâtului - am urmărit deformări laterocervicale sau prelaringiene,

modificări de culoare a tegumentului (cianoză periorală), leziuni cutanate, cicatrici

postoperatorii, mobilitatea laringelui în timpul deglutiţiei şi fonaţiei.

2 – Palparea regiunii laringiene şi cervicale este un examen important efectuat cu

multă atenţie cu capul iniţial în flexie, apoi în uşoară extensie pentru relaxarea musculaturii

gâtului şi pentru a putea evalua structurile implicate.

3 – Laringoscopia indirectă permiţe o bună vizualizare a larigelui, a hipofaringelui şi

mobilitatea corzilor vocale. Pentru efectuarea acestei manevre este necesar un echipament

7

minor: o sursă de lumină situată în spatele pacientului, o oglindă frontal şi o oglindă

laringiană.

3 – Laringoscopia flexibilă (fibroscopia laringiană) este importantă întrucât pot exista

pacienţi la care nu se poate efectua laringoscopie indirectă datorită reflexului de vomă

exacerbat, grav bolnavi necooperanţi, la copii sau pacienţi psihotici. La aceştia fibroscopia

este de un real folos evaluând în detaliu leziunea laringiană in vivo.

4 - Laringoscopia cu tub rigid folosește endoscoape rigide cu unghiuri de vizualizare

de 700 şi lungime de 15-20cm. Avantajul acestei metode este rapiditatea examinării, fără

anestezie şi decongestionante nazale. Permite o imagine de ansamblu mai bună cu calitate

optică superioară fibroscopiei, însă este grefată de confortul redus al pacientului.

5 - Laringoscopia suspendată este metoda de explorarea cea mai corectă şi detaliată a

laringelui şi a traheei, se efectuează sub anestezie generală. Examinarea continuă de obicei cu

evaluarea endoscopică a laringelui, cu endoscopia de contact şi nu în ultimul rând cu

manevrele terapeutice (ablaţia formaţiunilor tumorale, excizie biopsie, decorticarea corzilor

vocale sau rezecţii parţiale endoscopice). Această intervenţie se face sub anestezie generală şi

control microscopic. Ea permite evaluarea etajului supraglotic, corzile vocale şi etajul

subglotic. Aceasta se efectuează cu endoscoape Hopkins de 00, 30

0, 70

0, ele permiţând o bună

vizualizare a inserţiei, originii şi extensiei leziunii.

În capitolul VI am cercetat cazuistica Clinicii ORL Craiova a Spitalului Clinic

Judeţean de Urgenţă nr. 1, în perioada 2009-2013. Din totalul de 11250 internări, am

selecţionat 382 pacienţi (3,4%) care au prezentat tumori maligne laringiene aflate în diferite

stadii de evoluţie. În acest capitol sunt cuprinse rezultatele studiului clinic cât și rezultatele

studiului histopatologic și imunohistochimic.

Cancerul de laringe cel mai frecvent a fost întâlnit la grupele de vârstă 51 - 60 de ani

40%) și respectiv 61 – 70 de ani (31,5%), iar incidenţa cea mai mică la vârstele 31 – 40 ani

(0,5%) și respectiv respectiv 81 – 90 de ani (0,5%).

În perioada studiată 2009 – 2013, dintre pacienţii diagnosticaţi cu cancer de laringe, 7

pacienţi (1,8%) au fost în stadiul I, 19 pacienţi (5%) în stadiul II, 92 pacienţi (24%) în stadiul

III şi 262 pacienţi (69,2%) în stadiul IV.

8

Din numărul total de pacienți aflați în perioada de studiu, remarcăm că în 236 de

cazuri tumora a avut origine glotică (61,78%), în 101 sediul tumoral a fost supraglotic

(26,43%) și în 45 de cazuri originea a fost infraglotică (11,78%).

7

19

92

262

0 50 100 150 200 250 300

Stadiul 1

Stadiul 2

Stadiul 3

Stadiul 4

Numărul de pacienți diagnosticați în funcție de stadiu

Numărul de pacienți diagnosticați

61,78%

26,43%

11,78%

Localizarea tumorii la nivelul laringelui

Glotic

Supraglotic

Infraglotic

9

În lotul de pacienţi trataţi în clinica ORL Craiova în perioada 2009-2013 am avut 382

pacienți diagnosticați cu neoplasm laringian, dintre care 168 de pacienți (43,75%) au

beneficiat de laringectomii parțiale și totale. Restul pacienților (56,25%), nu li s-a putut

efectua decât traheotomie de necesitate și biopsie tumorală, în vederea diagnosticării și

stadializarii TNM.

Conform studiului adresabilitatea pacienților a fost destul de tardivă, majoritatea s-au

prezentat în stadiul IV de evoluție (69,2%), acestora putându-se efectua doar laringectomie

totală cu limfadenectomie jugulo-carotidiană bilaterală.

CAPITOLUL VII. Studiul histologic și respectiv imunohistologic reprezintă o

conduită a continuității diagnosticului și tratamentului pacientului cu neoplasm laringian. În

funcție de rezultatul histopatologic am inițiat atât tratamentul chirurgical cât și tratamentul

oncologic; pe când studiul imunohistochimic ne-a orientat asupra prognosticului bolii cu

ajutorul markerilor studiați.

Studiul histopatologic a carcinoamelor scuamoase laringiene a urmărit identificarea

principalilor parametri microscopici ai tumorilor, privind subtipul și gradul tumoral,

profunzimea invazivității, invazia perivasculară și perineurală, precum și implicații

prognostice privind categoria T și N din cadrul stadializării TNM.

Repartiţia pe tipuri histologice a fost astfel: 22 (5,65%) carcinoame in situ, 16 (4%)

carcinoame microinvazive, 162 (42,5%) carcinoame slab diferenţiate, 124 (32,5%)

carcinoame moderat diferenţiate, 42 (11%) carcinoame bine diferenţiate, 8 (2%) carcinoame

papilare, 1 (0,25%) leiomiosarcom, 1 (0,25%) condrosarcom, 6 (1,45%) carcinoame

bazaloide, 1 (0,25%) carcinom verucos, 1 (0,25%) melanom malign și 1 (0,25%) carcinom cu

celule fusiforme.

Studiul imunohistochimic a urmărit expresia EGFR, VEGF, a oncoproteinei p53 și a

proteinei Ki-67 la nivelul anumitor tumori maligne selectate, și a eventualeleor indicații

prognostice sau corelări cu terapeutica pe care imunoexpresia acestor gene o poate avea.

Atenție specială a fost acordată, expresiei EGFR care constituie și un biomarker pentru

identificarea pacienților ce pot beneficia de radioterapie accelerată cu carbogen (98% O2; 2%

CO2) și nicotinamidă (ARCON), o abordarea terapeutică care vizează implicarea

locoregională, în special pentru carcinoamele scuamoase cu niveluri scăzute ale EGFR. Ca

urmare, expresia EGFR identificată în momentul diagnosticului ar putea contribui la luarea

deciziilor terapeutice pentru aceste tumori.

10

CONCLUZII

1. Lucrarea de față este un studiu clinic ORL, histopatologic și imunohistochimic retrospectiv,

efectuat pe o perioadă de 5 ani, în itervalul 01.01.2009-31.12.2013, care etapizează pașii

pentu examinarea clinică, paraclinică, histopatologică și imunohistochimică a pacientului cu

neoplasm laringian, asigurând un management diagnostic și terapeutic corect.

2. Din cazuistica efectuată în cadrul Clinicii ORL a Spitalului Clinic Județean nr. 1 Craiova,

în perioada 01.01.2009-31.12.2013 am întâlnit 382 pacienți cu neoplasm laringian, respectiv

3,4%; incidența a fost comparabilă cu cea din literatura de specialitate.

3. Grupa de vârstă cu incidența cea mai mare a fost 51-60 ani fiind înregistrați 152 pacienți,

respectiv 40%, iar grupa de vârstă cu frecvența cea mai redusă a fost 31-40 ani și 81-90 ani

fiind găsit câte 2 pacienți din fiecare grupă, respectiv 0,5%.; sexul cel mai afectat a fost

masculin respectiv 370 (97%) pacienți, pe lângă 12 (3%) paciente.

4. Simptomatologia predominantă a pacienților cu neoplasm laringian, pentru care s-au

prezentat a fost disfonia aceasta reflectându-se și în stadializarea pacienților în funcție de

localizare tumorii laringien; localizarea glotică a fost întâlnit la 236 pacienți, reprezentând

61,78% din totalul pacienților internați în perioada de studiu.

5. Dinte tipurile histologice întâlnite pe perioada studiului, frecvența cea mai mare a fost a

carcinomului scuamos cu 379 cazuri, respectiv 99% din totalul pacienților, cifre asemănătoare

cu studii din străinătate care au prezentat un procent peste 95%.

6. Am remarcat incidenţa cancerului de laringe in funcţie de stadializarea TNM, foarte

crescută în stadiul IV, fiind înregistrați 262 de pacienți, respectiv 69,2%.

7. Din numărul total al pacienților cu cancer laringian internați, respectiv 382, a fost posibilă

efectuarea cu scop curativ a 168 (43,75%) de intervenții chirurgicale și 214 (56,25%) de

traheotomii de necesitate cu biopsie laringiană, în scop paleativ.

8. Dintre tehnicile chirurgicale folosite în perioada studiului, s-au remarcat atât intervențiile

chirurgicale endoscopice (videomicrolaringoscopia suspendată) dar și cele chirurgicale clasice

(laringectomii parțiale și totale).

9. Numărul mare de laringectomii totale 134 cazuri, respectiv 35% din cazuri ni le-am

explicat datorită adresabilității tardive la medic a pacientului, a extinderii procesului tumoral

la mai multe etaje ale laringelui și regiunilor învecinate acestuia.

10. Având în vedere numărul in creșere a patologiei neoplazice laringiene, al factorilor de

risc incriminați, al zilelor multe de spitalizare, al intervențiilor chirurgicale ample cu

deficiențe fonatorii postoperatorii și integrare dificălă a pacienților, am propus inițierea unui

11

ghid de prevenire a acestei patologii și mediatizarea acestuia încă din primii ani de

învățământ.

12

BIBLIOGRAFIE

1. Acikalin MF, Oner U, Tel N, Paώaoπlu O, Cakli H, Colak E. Prognostic

significance of Ki-67 expression for patients with laryngeal squamous cell carcinoma

primarily treated by total laryngectomy. Eur Arch Otorhinolaryngol 2004;261:376-80;

2. Almadori G, Cadoni G, Galli J, Ferrandina G, Scambia G, Exarchakos G.

Epidermal growth factor receptor expression in primary laryngeal cancer: an independent

prognostic factor of neck node relapse. Int J Cancer 1999 Apr;84(2):188-91;

3. Arabi Mianroodi A, Mirshekari T, Taheri A. Malignant melanoma metastatic

to the larynx: a case report, Ear Nose Throat J. 2013;

5. Ataman T. Tehnici chirurgicale otorinolaringologice, Ed. Sitech, Craiova 2005,

324-340, 348-360;

6. Auerbach O, Hammpnd Ec, Garfinkel L. Histologic changes inthe Larynx in

relation to smoking habits, Cancer, 1970, 25:92-104;

7. Bacalbașa A. Cancerul laringian, Editura Didactică și Pedagogică, 2004, 42,

71-145, 215-259;

8. Barnes L, Tse LLY, Hunt JL, et al. Tumors of the hypopharynx, larynx and

thrachea: Introduction. În: World Health Organization Classification of Tumours. Pathology

and Genetcs. Editori: Barnes L., Eveson JW, Reichart P., Sidransky D. Lyon: IARC Press;

2005:107-117;

9. BN Shivakumar, Bishwajeet Dash, Anshuta Sahu, and Barakha Nayak.

Basaloid squamous cell carcimoma: A rare case report with review of literature. J Oral

Maxillofac Pathol. 2014 May-Aug; 18(2): 291–294;

10. Cardesa A, Gale N, Nadal A, Zidar N. Squamous cell carcinoma. În : Barnes L,

Eveson JW, Reichart P. Pathology and Genetics of Head and Neck Tumors. Lyon: IARC

Press 2005; 118-121;

11. Călărașu Romeo, Îndrumar pentru examenul practic în specialitatea ORL și

Chirurgie cervico-facială, București, 2013, 64-92;

13. Cotulbea S. Criterii moderne de tratament și de recuperare ale tumorilor

maligne laringiene. Teza de doctorat. UMF. Timișoara , 1993;

14. Choussy O, Bertrand M, François A, Blot E, Hamidou H, Dehesdin D.

Basaloid squamous cell carcinoma of the head and neck: report of 18 cases. J Laryngol Otol.

2011 Jun;125(6):608-13;

13

15. Coehlo FH, Pellicioli AC, Martins MA, Pavesi VC, Schmerling RA, Martins

MD. Multiple metastases of malignant melanoma in the head and neck: a case report and

literature review., Gen Dent. 2014

16. Comsa G.I. – Elemente de patologie bucala, faringiana si esofagiana, Ed.

Europolis, Constanta 2005, pag. 49-62

17. Davies L., Welch H.G. - Epidemiology of head and neck cancer in the United

States. Otolaryngology Head Neck Surgery Sep. 2006; 135(3):451-7.

18. Doroș C. Microchirurgia endoscopică cu LASSER CO2 în tratamentul

cancerului laringian. Teza de doctorat. UMF. Timișoara, 2001;

20. Elena Ioniţă, Florin Anghelin, Iulică Ioniţă, Carmen Mogoantă, Sorin Ciolofan,

Carmen Popescu, Laurentiu Mogoantă, Immunohistochemy (EGFR and CD44) in

hypertrophic laryngeal lesions European Archives of Oto-Rhino-Laryngology and Head &

Neck, volume 264, supplement 1, June 2007, ISSN 0937-4477

21. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin D GLOBOCAN 2000: cancer incidence,

mortality and prevalence worldwide. IARC cancer base no. 5, IARC, 2001

22. Florin Anghelina, Elena Ioniţă, Carmen Mogoantă, Iulică Ioniţă, Sorin

Ciolofan, Carmen Popescu, Laurentiu Mogoantă, Morphological aspects in laryngeal

premalign lesions European Archives of Oto-Rhino-Laryngology and Head & Neck, volume

264, supplement 1, June 2007, ISSN 0937-4477

23. Florin Anghelina, Elena Ioniţă, Carmen-Florina Popescu, Iulică Ioniţă, Carmen

Mogoantă, Sorin Ciolofan, Laurenţiu Mogoantă – Clinical, morphological and

immunohistochemical aspects in laryngeal premalignant lesions, Romanian Journal of

Morphology and Embryology, volume 47, number 2, 2006, p169-174.