Univerza v Ljubljani

Fakulteta za kemijo in kemijsko tehnologijo

PREPARATIVNA ORGANSKA KEMIJA

Jurij Svete

2

Predgovor

Pri sintezi organskih spojin ima, poleg teoretičnega poznavanja osnov organske

kemije in reakcijskih mehanizmov, pomembno vlogo tudi preparativni del organske kemije,

ki obsega širok spekter laboratorijskih, analitskih in spektroskopskih metod. V tem delu, ki

naj bi imelo vlogo priročnika kot tudi učbenika, sem želel opisati najpomembnejše

laboratorijske metode, ki jih uporabljamo pri preparativnem delu, najpomembnejše metode za

določanje struktur organskih spojin, najpomembnejše zvrsti reakcijskih mehanizmov in

pretvorb ter osnove organske stereokemije. Eksperimentalni del je sestavljen iz relativno

enostavnih eksperimentov, namenjenih laboratorijskemu delu dodiplomskih študentov, in tudi

iz takih pretvorb, ki zahtevajo relativno dobro laboratorijsko usposobljenost in izkušenost. S

tem sem skušal namembnost učbenika razširiti z osnovnega kurza organske kemije tudi na

področje kasnejšega poglobljenega in specializiranega študija organske sinteze. Zato sem v

eksperimentalni del uvrstil tudi večstopenjske sinteze in pripravo nekaterih naravnih spojin.

Vsekakor menim, da je danes poznavanje in obvladovanje zahtevnejših laboratorijskih tehnik

ter čimprejšnje seznanjanje študentov z njimi ne samo osnovni pogoj, ampak tudi imperativ

pri študiju organske kemije. Eksperimentalni del vsebuje tudi ustrezne 1H ali 13C NMR

spektre. Večina teh spektrov so računalniške simulacije, narejene s pomočjo programa gNMR

V4.0.1. Simulacije se razlikujejo glede na realen spekter predvsem v vrednostih kemijskih

premikov, v osnovi pa ustrezajo pričakovanim spektrom. Zmotno in zavajajoče bi bilo

mnenje, da je danes ob zmogljivi računalniški obdelavi sicer obsežne banke podatkov možna

nedvoumna napoved in interpretacija NMR spektrov spojin. Zato pomenijo simulacije

predvsem pripomoček pri identifikaciji produktov, saj lahko študenti primerjajo lastni

pričakovani spekter s simuliranim, nato pa še z realnim.

Pri pisanju učbenika sem stremel k zgoščenosti in preglednosti informacij. Seveda je

vsak avtor zaradi lastnega subjektivnega pogleda na tematiko že po definiciji pristranski.

Temu sem se skušal čimbolj ogniti s študijem domačih[1-4] in nekaterih tujih učbenikov[5-11]

ter s pomočjo posvetovanj in diskusij s poklicnimi kolegi. Zahvala velja vsem sodelavcem

Katedre za organsko kemijo. Posebej pa se zahvaljujem Branku Stanovniku, Urški Bratušek,

Alojzu Demšarju, Simoni Fajfar, Luciji Jukić, Patriku Kolarju, Tončki Kozamernik, Andreju

Petriču, Božu Plesničarju, Luciji Pizzioli, Simonu Rečniku, Lovru Seliču, Gorazdu Soršaku,

3

Tatjani Stipanovič, Borisu Šketu, Marku Škofu, Renati Toplak, Cvetki Turk, Marku Zupanu,

Roku Zupetu in vsem ostalim, ki so na kakršenkoli način prispevali k nastanku tega dela.

Jurij Svete Ljubljana, maj 1999

4

Kazalo

1. Osnove laboratorijske tehnike in metode za izvajanje

kemijskih reakcij

1.1 Laboratorijska oprema 10

1.1.1 Steklovina 10

1.1.2 Grelni elementi 12

1.1.3 Hladilni elementi 13

1.1.4 Mešala in stresalniki 15

1.2 Dodajanje reagentov 16

1.2.1 Dodajanje trdnih snovi 16

1.2.2 Dodajanje tekočin 17

1.2.3 Uvajanje plinov 18

1.3 Segrevanje in hlajenje 19

1.3.1 Delo pri povišanih temperaturah 19

1.3.2 Delo pri nizkih temperaturah 20

1.4 Delo pri povišanem in znižanem tlaku 22

1.4.1 Delo pri povišanem tlaku 22

1.4.2 Delo pri znižanem tlaku 23

1.5 Uparevanje in sušenje 25

1.5.1 Uparevanje 25

1.5.2 Sušenje 26

1.5.2.1 Sušenje plinov in tekočin 27

1.5.2.2 Sušenje trdnih snovi 28

1.6 Delo v inertni atmosferi 29

1.7 Katalitsko hidrogeniranje 32

1.8 Zasledovanje poteka organskih reakcij

34

2. Izolacija, separacija in čiščenje spojin 35

2.1 Filtracija in centrifugiranje 35

2.2 Kristalizacija 37

2.2.1 Izbira topila 37

2.2.2 Izvedba kristalizacije 37

2.3 Destilacija 39

5

2.3.1 Destilacija pri atmosferskem tlaku in vakuumska destilacija 39

2.3.2 Frakcionirna destilacija 42

2.3.3 Kratkopotna destilacija (Kugelrohr, short path distillation) 45

2.3.4 Destilacija z vodno paro 46

2.3.5 Azeotropna destilacija 47

2.4 Sublimacija 50

2.5 Ekstrakcija 51

2.5.1 Ekstrakcija trdno-tekoče 51

2.5.2 Ekstrakcija tekoče-tekoče 51

2.5.3 Kontinuirna ekstrakcija 55

2.6 Preparativna kromatografija 56

2.6.1 Preparativna tenkoplastna kromatografija 58

2.6.2 Preparativna tekočinska kromatografija 61

2.6.3 Preparativna plinska kromatografija

63

3. Določanje struktur organskih spojin in njihove čistote 64

3.1 Tališče 64

3.2 Vrelišče 66

3.3 Polarimetrija 67

3.4 Spektroskopske metode 68

3.4.1 UV-VIS spektroskopija 68

3.4.2 IR spektroskopija 70

3.4.3 NMR spektroskopija 72

3.4.3.1 1H NMR spektroskopija 72

3.4.3.2 13C NMR spektroskopija 74

3.4.4 Masna spektrometrija 76

3.4.4.1 Določanje števila atomov elementa v molekuli na podlagi izotopskih

efektov

79

4. Organske reakcije in njihovi mehanizmi 80

4.1 Osnovni elementi reakcijskih mehanizmov 80

4.1.1 Adicije 80

4.1.2 Eliminacije 81

4.1.3 Substitucije 82

4.2 Oksidacije in redukcije 83

6

4.2.1 Oksidacije 83

4.2.2 Redukcije 84

4.3 Premestitve

85

5. Organska stereokemija 88

5.1 Osnovni simetrijski elementi 88

5.2 Diastereoizomeri in enantiomeri 89

5.3 Relativna in absolutna konfiguracija 91

5.4 Stereoselektivna sinteza

94

6. Literatura 98

6.1 Originalna literatura 98

6.1.1 Znanstvene in strokovne publikacije 98

6.1.2 Patenti 100

6.2 Pregledna literatura 101

6.3 Referirajoča literatura 103

6.3.1 Chemical Abstracts 103

6.3.2 Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie

105

7. Varnost pri delu v laboratoriju 108

7.1 Osnovni pogoji za varno delo v laboratoriju 108

7.2 Spojine, ki lahko ogrozijo življenje ali zdravje ljudi ali pa lahko škodljivo

vplivajo na okolje

108

7.3 Prva pomoč 118

7.4 Ravnanje z odpadnimi kemikalijami

118

8. Preparativni del 120

8.1 Izbira reagentov, topil in opreme 120

8.2 Čiščenje reagentov 120

8.3 Čiščenje in sušenje organskih topil 120

8.4 Preparati 123

8.4.1 Adicije in eliminacije 123

1 ekso-cis-2,3-Dihidroksi-biciklo[2.2.1]heptan 123

2 5α,6α-Epoksi-3β--hidroksiholestan 125

7

3 Sharplessovo asimetrično epoksidiranje geraniola: sinteza (2S,3S)-epoksigeraniola 126

4 Katalitsko hidrogeniranje holesterola s Pd-C 127

5 Katalitsko hidrogeniranje α-benzilidenacetofenona s PtO2 128

6 Konjugativna adicija acetofenona na akrilonitril 130

7 Konjugativna adicija metilmagnezijevega bromida na 2-butil krotonat 132

8 Aminometiliranje indola: sinteza gramina 134

9 Holesterol 135

10 Fenilacetilen 137

11 Sinteza etil fenilpropiolata iz etilnega estra cimetove kisline 139

12 Trifenilciklopropenijev bromid 141

13 Priprava diazometana 142

8.4.2 Substitucije 143

14 1-Jodobutan 143

15 Etil N-ftaloilglicinat 144

16 4-Bromometilbenzojska kislina 146

17 Nitroacetaldehid dietil acetal 147

18 Metil (S)-5-okso-tetrahidrofuran-2-karboksilat 148

19 (R,R)-Diacetoksi-tetrahidrofuran-2,5-dion 150

20 1,2-O-Izopropiliden-D-ksilo-furanoza 152

21 2,3,4,6-Tetra-O-acetil-α-D-gluko-piranozil bromid 153

22 (S)-N-trifluoroacetilasparaginska kislina-4-klorid-1-metil ester 155

23 Priprava enolnih derivatov 2-metilcikloheksanona 157

24 Priprava litijevih enolatov in njihovo sililiranje 159

25 Acetiliranje cikloheksanona prek njegovega pirolidin enamina in hidroliza do 7-

oksooktanojske kisline

161

26 Sinteza metil benzoilacetata iz metil fenilpropiolata 163

27 Bromiranje acetanilida in priprava bromoanilina 165

28 Acetiliranje tiofena po Friedel-Craftsu 167

29 Sinteza etil fenilpropiolata s karboksiliranjem fenilacetilena 169

8.4.3 Adicije s sledečo eliminacijo (kondenzacije) 170

30 (E)-2-(fenilmetiliden)-6-metilcikloheksanon 170

31 5,5-Dimetilcikloheksan-1,3-dion (dimedon) 172

32 3-Metilcikloheks-2-enon 174

33 4-Benziliden-2-fenil-5(4H)-oksazolon 175

34 Metil 2-benzoilamino-3-dimetilaminopropenoat 176

35 Wittigova reakcija: priprava E-stilbena 178

8

36 Sinteza olefinov iz stabilnih fosforanov: α-metiliden- in α-etiliden-γ-butirolakton 179

37 Wittigova reakcija: 1,1-difenileten 181

38 Sinteza metil fenilpropiolata iz (metoksikarbonilmetiliden)-trifenilfosforana 182

8.4.4 Oksidacije 183

39 Oksidacija 2-metilcikloheksanola s kromovo (VI) kislino 183

40 Oksidacija (–)-mentola s kromovo (VI) kislino 185

41 Oksidacija 1-heptanola s piridinijevim klorokromatom 187

42 Oksidacija (furil-2)metanola in heksan-1,6-diola s srebrovim karbonatom na

Celitu®

189

43 Swernova oksidacija: 2,3:5,6-di-O-izopropiliden-D-manono-1,4-lakton 191

44 Oksidacija naftalena s CrO3 v ocetni kislini 193

45 Oksidacija o-ksilena s koncentrirano dušikovo (V) kislino 195

46 D-Eritronolakton 197

8.4.5 Redukcije 199

47 Redukcija benzofenona v difenilmetanol 199

48 Redukcija 4-terc-butilcikloheksanona z natrijevim borohidridom 200

49 Redukcija krotonaldehida in cimetaldehida z natrijevim borohidridom 201

50 Redukcija D-(+)-kafre z litijevim aluminijevim hidridom 202

51 Enantioselektivna encimatska redukcija etil acetoacetata v etil (S)-3-hidroksibutirat 204

52 Rosenmundova redukcija: (S)-N-trifluoroacetil-3-formilalanin metil ester 206

53 Redukcija γ-butirolaktona z diizobutilaluminijevim hidridom 208

54 Redukcija cikloheksan karboksilne kisline z metillitijem v cikloheksil metil keton 210

55 Arndt-Eistertova reakcija: (S)-N-trifluoroacetil-5-diazo-4-oksonorvalin metil ester 211

56 Wolff-Kischnerjeva redukcija propiofenona 213

57 Birchova redukcija o-ksilena 215

8.4.6 Periciklične reakcije 217

58 Diels-Alderjeva reakcija: [4+2]-cikloadicija furana na benzin 217

59 Fotokemična reakcija cikloadukta ciklopentadiena z benzokinonom 219

60 [2+2]-Cikloadicija ciklopentadiena na dikloroketen 221

61 1,3-Dipolarna cikloadicija benzonitril oksida na stiren 222

62 rel-(2R,3R,5S)-2-Benzoilamino-6,7-bis(metoksikarbonil)-3,5-difenil-2,3-dihidro-1-

okso-1H,5H-pirazolo[1,2-a]pirazol

224

8.4.7 Premestitve 227

63 Beckmannova premestitev 4-bromofenil metil keton oksima 227

64 Claisenova premestitev 2-propeniloksibenzena (alil fenil etra) 230

65 Hoffmanova premestitev: sinteza β-alanina 233

9

8.4.7 Sintezne strategije 234

66 Inverzija polarnosti: sinteza etil fenilpiruvata prek 1,3-ditian-2- karboksilata 234

67 Kronski etri: sinteza in uporaba 18-krona-6 236

68 (–)-2-O-Benzil-L-gliceraldehid in etil (–)-[R-(E)]-4-O-benzil-4,5-dihidroksi-2-

pentenoat

239

69 Derivatizacija sladkorjev: 2,3,5-tri-O-benzil-D-arabino-furanoza in 2,3-di-O-

benzil-D-ksilo-furanoza

242

70 Metil (2S,4S)-4-acetilamino-5-okso-tetrahidrofuran-2-karboksilat 245

71 3-Amino-7-metil-4-okso-4H-piridino[3,2-a]pirimidin 247

72 Sinteza optično aktivnih β-heteroarilalaninov 250

73 Sinteza C-glikozidov 253

8.4.8 Naravne spojine 257

74 Izolacija kofeina iz čaja in teobromina iz kakava 257

75 Sinteza flavona 259

76 Feromoni insektov: sinteza 4-metilheptan-3-ola in 4-metilheptan-3-ona 261

77 Sinteza trans-krizantemske kisline 263

78 3’-Deimino-2’,4’-bis(demetil)-3’-oksaaplisinopsin

266

9 Literatura 268

10 Klasifikacija eksperimentov po težavnosti 269

10

1 Osnove laboratorijske tehnike in metode za izvajanje kemijskih

reakcij

1.1 Laboratorijska oprema

Vsak laboratorij mora biti za optimalen potek dela primerno opremljen. Pri opremi

ločimo med osnovno (standardno) opremo, ki je nujno potrebna za delo v vsakem

laboratoriju, in dodatno opremo, ki je odvisna predvsem od specifičnosti področja

raziskovalnega dela. V nadaljevanju je opisana osnovna oprema za delo v organskem

laboratoriju.

1.1.1 Steklovina

Pri izvedbi reakcije najpogosteje uporabljamo stekleno posodje in druge elemente, ki

jih potrebujemo za sestavo aparature. Razlogov za uporabo steklenih elementov je več,

pomembna pa je zlasti transparentnost, ki omogoča vidno spremljanje poteka reakcije, visoka

kemijska inertnost stekla (tudi pri povišani temperaturi), temperaturna obstojnost, dobra

toplotna prevodnost, zadovoljiva mehanska trdnost in gladkost površine, ki onemogoča

adsorpcijo spojin in olajšuje čiščenje. Ločimo med tremi osnovnimi vrstami steklenega

posodja (Sheme 1-3):

Shema 1: izvedba reakcij in shranjevanje reagentov (buče in čaše)

Shema 2: prenos spojin v buče ali čaše (pipete, merilni valji, liji, kapalniki)

Shema 3: povezava sestavnih delov aparature (vezni elementi)

Shema 1

A B C Č D

A: buča; B: erlenmajerica; C: dvogrla buča; Č: trogrla buča; D: čaša

11

Shema 2

A B C Č D E

A: pipeta; B: merilni valj; C: lij; Č: lij ločnik; D, E: kapalnika

Shema 3. Primeri veznih elementov

A B C Č D

E F G

A, B: obrusi; C: dvopotni ventil; Č, D: tropotna ventila; E: destilacijski nastavek; F: Claisenov

destilacijski nastavek; G: nastavek za predložko (podaljšek za hladilnik)

12

1.1.2 Grelni elementi

Mnoge kemijske reakcije ne potekajo pri sobni temperaturi, zato je treba reakcijo

izvajati pri povišani temperaturi. Segrevanje lahko izvajamo direktno z uporabo Bunsenovega

gorilnika, grelne plošče ali pa z grelno blazino. Ker je segrevanje nad odprtim plamenom

lahko nevarno, uporabljamo za segrevanje čaš in erlenmajeric raje grelno ploščo, za

segrevanje buč pa grelno blazino. Pri enostavnem segrevanju vedno pride do določenega

lokalnega pregrevanja reakcijske zmesi. Takšno pregrevanje lahko v določenih primerih

povzroči nastanek neželjenih stranskih produktov, s tem povezane težave pri izolaciji

produkta, ter znižanje izkoristka reakcije. Da se temu izognemo, uporabljamo segrevanje z

nastavljivo temperaturo kopeli in s hkratnim mešanjem, ki nam poleg tega omogoča natančno

uravnavanje reakcijske temperature (Shema 4).

Shema 4. Grelni elementi

A B C

D E

A, B: segrevanje z Bunsenovim gorilnikom preko azbestne mrežice ali kopeli; C: segrevanje z grelno

blazino (kaloto) z regulacijo gretja; D, E: ogrevanje z magnetnim mešalom z ogrevalno ploščo in

regulacijo gretja (direktno in preko kopeli).

13

1.1.3 Hladilni elementi

Pri hladilnih elementih ločimo predvsem med hladilnimi kopelmi, hladilnimi pastmi in

hladilniki. Hladilne kopeli uporabljamo za hlajenje reakcijskih zmesi, hladilnike in hladilne

pasti pa za kondenzacijo par tekočin oziroma za ohlajanje (utekočinjanje) plinov. Hladilne

kopeli so enake ogrevalnim, le da so napolnjene s hladilnim medijem namesto z ogrevalnim.

Primeri hladilnih medijev so hladna voda, led, trdni CO2 (suhi led) in tekoči dušik. Pri

ohlajanju na temperature, nižje od –20°C, uporabljamo Dewarjeve posode, ki zaradi dobre

toplotne izolacije preprečujejo prehitro segrevanje kopeli. Pasti, hlajene s tekočim dušikom,

uporabljamo za preprečevanje prehoda par iz enega dela v drug del aparature. Uporaba take

pasti je obvezna pri vakuumski destilaciji z oljno črpalko, kjer moramo med aparaturo in

črpalko vedno namestiti vsaj eno hladilno past, sicer se zaradi raztapljanja rezidualnih par v

olju poslabša učinkovitost delovanja oljne črpalke (Shema 5).

Shema 5

A B

A: Dewarjeva posoda; B: past, hlajena s tekočim dušikom

Hladilnike uporabljamo za kondenzacijo par, zlasti pri segrevanju ob refluksu. Glede

na hlapnost tekočine lahko izbiramo med zračnim in vodnim hlajenjem. Kolikor imamo pri

destilaciji opravka z izredno hlapnimi strupenimi tekočinami ali plini, pa lahko uporabimo

poseben hladilnik, ki je hlajen (–78°C) z zmesjo suhi led-aceton (Shema 6).

14

Shema 6. Hladilniki

A B C Č D

E F

A: zračni hladilnik; B: Liebigov hladilnik; C: Dimrothov hladilnik; Č: kačni hladilnik; D: krogelni

hladilnik; E: hladilnik za intenzivno hlajenje; F: nizkotemperaturni hladilnik (hlajenje z zmesjo suhi

led/aceton, –78°C).

15

1.1.4 Mešala in stresalniki

Za zagotovitev čimboljše homogenizacije reakcijske zmesi je potrebno mešanje ali

stresanje. Ta operacija je nujna predvsem, kadar poteka reakcija v suspenziji, kadar hočemo

zagotoviti zares enakomerno dodajanje reagenta brez lokalnih koncentracijskih maksimov ali

pa, kadar želimo zagotoviti zares enakomerno temperaturo reakcijske zmesi brez lokalnega

pregrevanja ali podhlajanja. Kratkotrajna mešanja, zlasti pri pripravi raztopin, izvedemo ročno

s stekleno ali plastično palčko. Za dolgotrajnejša mešanja, in kadar moramo mešati, ne da bi

bila reakcijska zmes v stalnem stiku z zrakom, pa uporabljamo mehansko mešalo, ki ga

poganja elektromotor, ali magnetno mešalo, kjer rotirajoče magnetno polje povzroči vrtenje z

inertnim materialom oblečenega magneta v reakcijski zmesi. Če tudi z mešalom ne moremo

doseči učinkovite homogenizacije suspenzije, uporabimo stresalnik, ki premika (stresa)

reakcijsko posodo skupaj z njeno vsebino (Shema 7).

Shema 7. Mešala in stresalniki

A B

C

A: magnetno mešalo; B: mehansko mešalo, C: stresalnik z ekscentrično vrtečo se ploščo

16

1.2 Dodajanje reagentov

Nekatere kemijske reakcije izvedemo tako, da vse potrebne reagente enostavno

zatehtamo v bučko in nato izvedemo reakcijo. Pogosto pa vseh potrebnih reagentov ne

dodamo hkrati, ampak v določenem vrstnem redu, na določen način in z določeno hitrostjo. V

teh primerih uporabljamo ustrezne laboratorijske tehnike.

1.2.1 Dodajanje trdnih snovi

Trdne snovi lahko enostavno dodajamo s spatulo ali žlico v količinah (odmerkih), ki

jih preračunamo glede na količino reagenta in čas dodajanja. Pri tem seveda nobeden od

reagentov ne sme biti občutljiv na atmosfersko vlago ali kisik. Kolikor pa delamo z

občutljivimi spojinami, preprečimo stik z zrakom tako, da reakcijo izvajamo pod zaščitnim

plaščem inertnega plina (dušik, argon). Včasih so zahteve po izključitvi vlage ali kisika še

posebej ostre in takrat izvedemo reakcijo v inertni atmosferi z aparaturo, ki je opremljena z

dodajalnikom trdnih snovi (Shema 8).

Shema 8. Dodajanje trdnih snovi

A B

A: dodajanje trdnega reagenta pod zaščitnim plaščem inertnega plina; B: dodajalnik trdnih snovi

17

1.2.2 Dodajanje tekočin

Tekočine, ki niso občutljive na vlago in kisik, dodajamo s kapalko ali s kapalnikom, če

želimo natančneje regulirati hitrost dodajanja. Pri reakcijah, ki potekajo v inertni atmosferi,

uporabljamo praviloma kapalnik ali pa z injekcijo (siringo) skozi septum dodajamo reagent.

Zlasti pri manjših volumnih se pojavi tudi problem natančnosti hitrosti dokapavanja tekočine.

Na voljo imamo dve metodi (Shema 9):

– dodajanje s perfuzorjem; perfuzor je aparatura, ki z enakomerno hitrostjo stiska

siringo in s tem tekočino v reakcijsko zmes. Pretok preračunamo glede na volumen

siringe in hitrost premikanja bata.

– dodajanje z dozirnim aparatom; razlika med perfuzorjem in dozirnim aparatom je v

tem, da dozirni aparat zajema tekočino iz večjega rezervoarja (npr. 500 ml) ter da je

hitrost dodajanja (npr. ml/min) elektronsko nastavljiva.

Shema 9. Dodajanje tekočin

A B C

A: dodajanje s kapalko; B: dodajanje s kapalnikom s cevjo za izravnavo tlaka; C: dodajanje s

perfuzorjem

18

1.2.3 Uvajanje plinov

Pri uvajanju plinov gre večinoma za njihovo uvajanje v tekočine (raztopine,

suspenzije), izvedemo pa ga z uvajalno cevjo, ki sega v reakcijsko posodo in je lahko tudi

opremljena z ventilom, ki ga po potrebi odpiramo in zapiramo. Iz varnostnih razlogov, pa tudi

zaradi odstranjevanja morebitnih nečistot, plina nikoli ne uvajamo direktno, temveč prek

pasti, ki preprečujejo, da bi reakcijska zmes prišla v stik z jeklenko ali aparaturo za razvijanje

plina. Na Shemi 10 je prikazana standardna aparatura za uvajanje plinov. Plin iz jeklenke (1)

vodimo najprej prek pasti 2 do varnostnega ventila (A). Princip delovanja varnostnega ventila

(A) je enostaven. Če pride do zamašitve cevovoda v reakcijski posodi, začne plin izhajati

skozi tekočino v posodi A. Nato vodimo plin prek pasti 3 v čistilno posodo B ter nazadnje

skozi past 4 v reakcijsko posodo C (Shema 10).

Shema 10. Uvajanje plinov

1: jeklenka s plinom, 2-4: pasti; A: varnostni ventil; B: čistilna posoda; C: reakcijska posoda

19

1.3 Segrevanje in hlajenje

1.3.1 Delo pri povišanih temperaturah

Kadar izvajamo reakcijo pri povišani temperaturi, moramo poskrbeti, da nam hlapne

komponente ne uhajajo iz zmesi, ali pa, da izhajanje poteka kontrolirano. Za preprečevanje

uhajanja hlapnih komponent opremimo aparaturo s povratnim hladilnikom, kjer pare

kondenzirajo in se vračajo v reakcijsko zmes. Za zagotovitev enakomernega vrenja dodamo

zmesi vrelne kamenčke (Shema 11).

Shema 11. Buča s povratnim hladilnikom

Pri komponentah z nizkim vreliščem uporabimo hladilnik z intenzivnim vodnim

hlajenjem, če pa so tekočine zelo težko hlapne, zadostuje že hladilnik z zračnim hlajenjem.

Opisani način izvajanja reakcij pri povišanih temperaturah je zelo pogost v organski

preparativni kemiji, kajti reakcije praviloma izvajamo v topilu pri temperaturi vrelišča topila,

ki ga na ta način sproti vračamo v reakcijsko zmes. Kadar pri izvedbi reakcije uporabljamo

vnetljivo ali gorljivo topilo, moramo segrevanje vedno izvesti prek kopeli z nevnetljivim

medijem (voda, silikonsko olje), pri čemer kopel segrevamo z ustreznim električnim grelcem

in nikoli nad odprtim plamenom! Izjemoma, zlasti če delamo z manjšimi količinami topil,

lahko uporabljamo tudi grelno blazino s preciznim regulatorjem gretja (Shema 4).

20

1.3.2 Delo pri nizkih temperaturah

Reakcijo pri znižani temperaturi izvedemo tako, da reakcijsko posodo potopimo v

ustrezno hladilno kopel in s tem zagotovimo ohlajanje zmesi na želeno temperaturo.

Pomembna je predvsem izbira hladilnega medija (Tabela 1).

Tabela 1. Hladilne kopeli za izvajanje operacij pri znižanih temperaturah

Hladilni medij

Najnižja temperatura (°C)

led 0

led/NaCl –15

led/CaCl2 x 6H2O –40

suhi led/acetona –78

tekoči dušik/acetona, b –100

tekoči dušik –200

a poleg acetona lahko uporabimo tudi ostala organska topila s tališčem, nižjim od –80°C (npr. 2-

propanol, metanol).

b Pri zmeseh s tekočim dušikom je najnižja temperatura omejena s temperaturo tališča topila.

Pomembna je tudi izbira posode, v kateri imamo hladilno zmes. Pri ledu in zmesi

led/sol lahko uporabimo kakršno koli posodo, medtem ko je pri nižjih temperaturah

priporočljiva uporaba Dewarjeve posode, sicer se hladilna zmes prehitro ogreva. Za izvajanje

dolgotrajnejših reakcij pri kontrolirani nizki temperaturi pa je najprimerneje uporabiti

kriostat, ki je pretočna termostatska naprava za zagotavljanje pretoka hladilne tekočine s

konstantno temperaturo. Kriostat uporabljamo v kombinaciji s posodo z dvojnim dnom.

Prostor med obema plaščema obliva hladilna tekočina, ki zagotavlja konstantno temperaturo

reakcijske zmesi. V kriostatu se hladilna tekočina ohladi, nato ohlajena na izbrano

temperaturo oblije reakcijsko zmes in se ogreta vrača v kriostat, ki jo ponovno ohladi (Shema

12).

21

Shema 12. Delo pri nizkih temperaturah

A

B

A: običajna aparatura za delo pri znižani temperaturi; B: delo pri znižani temperaturi s pomočjo

kriostata v posodi z dvojnim plaščem.

22

1.4 Delo pri povišanem in znižanem tlaku

1.4.1 Delo pri povišanem tlaku

Za delo pri povišanem tlaku uporabljamo posebne posode (avtoklave), in sicer:

– steklene (do 15 barov),

– kovinske (do 1000 barov).

Prednost steklenih avtoklavov je v tem, da lahko potek reakcije tudi opazujemo.

Vendar pa smo omejeni z mehanskimi lastnostmi stekla, ki dopuščajo delo pri tlakih do 15

barov. Zato pogosteje uporabljamo kovinske avtoklave, ki prenesejo mnogo višje tlake.

Seveda pa je reakcijska posoda znotraj avtoklava lahko tudi steklena. Moderne izvedbe

avtoklavov omogočajo tudi hkratno kontrolirano mešanje in segrevanje, imajo pa tudi

vgrajeno lino iz debelega stekla za opazovanje poteka reakcije. Avtoklavi so praviloma

opremljeni z merilnikom tlaka (manometrom) in ventilom za izpust plinov (Shema 13).

Shema 13. Avtoklav

23

1.4.2 Delo pri znižanem tlaku

Izvedba reakcij pri znižanem tlaku je sorazmerno redka, vendar pa je uporaba

vakuumske tehnike pri postopkih izolacije tako rekoč neizogibna (vakuumska destilacija,

uparevanje, sušenje – poglavja 1.5, 2.3 in 2.4). Ker je največja možna teoretična razlika v

tlakih 1 bar (glede na atmosferski tlak), uporabljamo pri nizkotlačnih tehnikah steklene

elemente in aparature. Kljub temu moramo biti vedno pozorni na obrabljenost in razpoke v

steklu, ki lahko povzročijo implozijo. Pomembno je tudi, da so vsi stekleni deli čimbolj

zaobljeni, tako da se pritisk enakomerno porazdeli. Za dosego vakuuma uporabljamo različne

vrste črpalk (Tabela 2).

Tabela 2. Osnovne vrste vakuumskih črpalk

Črpalka

Tlak (mbar)

vodna 15

membranska 1

oljna 10–3

oljno-difuzijska 10–6

Pri delu z oljno in oljno-difuzijsko črpalko, zlasti pri vakuumski destilaciji, moramo

med sistem in črpalko namestiti dve zaporedni hladilni pasti, ki sta hlajeni s tekočim dušikom

in tako preprečujeta prehod hlapnih komponent v črpalko. V nasprotnem primeru se te

raztapljajo (akumulirajo) v olju črpalke, kar seveda kvarno vpliva na karakteristike črpalke,

kolikor pa so v parah prisotne še korozivne komponente, bi te brez zaščite s sistemom

hladilnih pasti hitro uničile črpalko (Shema 14).

24

Shema 14. Sistem hladilnih pasti za zaščito črpalke

25

1.5 Uparevanje in sušenje

1.5.1 Uparevanje

Ponavadi izvajamo reakcije v topilu, ki ga moramo na koncu odstraniti iz reakcijske

zmesi z uparevanjem. Uparevanje lahko izvedemo z destilacijo pri atmosferskem ali znižanem

tlaku, vendar pa ta metoda ni praktična. V laboratoriju uporabljamo za uparevanje rotacijski

vakuumski uparjevalnik (rotavapor), ki omogoča hitro, učinkovito in elegantno uparevanje.

Prednost rotavaporja pred vakuumsko destilacijo je v tem, da se zaradi vrtenja buče bistveno

poveča površina, s katere odpareva topilo, s tem pa tudi hitrost uparevanja. Moderni

rotavaporji so opremljeni z regulatorjem tlaka – vakustatom, ki zagotavlja željen podtlak v

sistemu (Shema 15).

Shema 15. Rotacijski vakuumski uparjevalnik (rotavapor)

26

Pri uparevanju na vakuumskem uparjevalniku se pogosto zgodi, da se raztopina, ki jo

uparevamo, nenadoma speni ("butne") in tako nam umaže hladilnik uparjevalnika, del

raztopine pa steče v predložko. Temeljito čiščenje rotavaporja je lahko zamudno opravilo,

zato pri uparevanju ponavadi uporabljamo posebna nastavka, ki preprečujeta prehod spenjene

raztopine v hladilni del rotavaporja (Shema 16).

Shema 16. Nastavka za uparevanje tekočin

A B

A: nastavek za uparevanje težje hlapnih topil; B: nastavek za uparevanje lahko hlapnih topil

1.5.2 Sušenje

Sušenje je postopek odstranjevanja hlapnih komponent iz vzorca. Večinoma želimo

odstraniti vodo, kar lahko dosežemo s sušilnim sredstvom (ki veže vodo ali pa z njo reagira), z

znižanim tlakom, s povišano temperaturo in seveda s kombinacijo posameznih metod.

Najpomembnejša sušilna sredstva so navedena v Tabeli 3.

Tabela 3. Sušilna sredstva

Nevtralna

Kisla Alkalna

Na2SO4 98% H2SO4 CaH2

Mg2SO4 (x H2O) P4O10 MgO, CaO

CaSO4 (gips) CaCl2 NaOH, KOH

Mg(ClO4)2 silikagel K2CO3

molekulska sita (velikost por: 3–4Å)

P4O10, uporablja se tudi nanesen na različne nosilce (Al2O3, silikagel)

27

1.5.2.1 Sušenje plinov in tekočin

Plin, ki ga uporabljamo pri izvedbi reakcije, praviloma ne sme vsebovati vode (vlage).

To je zlasti pomembno pri uporabi inertnih zaščitnih plinov, pa tudi pri reagenčnih plinih,

kadar izvajamo reakcijo pri brezvodnih pogojih. Plin sušimo tako, da ga vodimo skozi kolono

z inertnim sušilnim sredstvom (Shema 17). Podobno kot pline, sušimo tudi tekočine z

ustreznimi sušilnimi sredstvi, po sušenju pa jih dokončno očistimo še z destilacijo ali

filtracijo. Brezvodna topila lahko hranimo nad molekulskimi siti ali pa nad sušilnim

sredstvom, ki je do tekočine kemijsko inertno in v njej netopno (Shema 17).

Shema 17. Sušenje plinov in tekočin

A B

A: sušenje plinov; B: sušenje tekočin

28

1.5.2.2 Sušenje trdnih snovi

Sušenje trdnih snovi izvajamo termično, vakuumsko, ob prisotnosti sušilnih sredstev

ali pa s kombinacijo teh metod. Za termično sušenje uporabljamo predvsem sušilne pištole,

medtem ko so za sušenje pri sobni temperaturi zlasti primerni eksikatorji (Shema 18).

Shema 18. Eksikator in sušilna pištola

A B

A: eksikator; B: sušilna pištola

29

1.6 Delo v inertni atmosferi

Kadar je vsaj ena od komponent reakcijske zmesi občutljiva na zračni kisik ali vlago,

moramo eksperiment izvesti v atmosferi inertnega plina. Kot inertni plin najpogosteje

uporabljamo dušik ali argon. Aparatura mora biti opremljena s cevjo za uvajanje inertnega

plina in ustrezno zaporo, ki preprečuje dostop zraka vanjo. Kot zaporo lahko uporabimo cev,

napolnjeno s sušilnim sredstvom, past s silikonskim oljem ali pa regulacijski ventil za izpust

plina (Shema 19).

Shema 19. Zapore za delo v inertni atmosferi

A B

C

A: cev s sušilnim sredstvom (npr. s CaCl2); B: tekočinski zapori; C: mehanska zapora

Pred izvedbo reakcije aparaturo evakuiramo in s segrevanjem na 120°C odstranimo

vso na steklo adsorbirano vodo, nato pa jo prepihamo s suhim inertnim plinom. Reakcijo

izvedemo tako, da ob stalnem rahlem pretoku plina dodamo topilo in reagente. Pri delu z

majhnimi količinami lahko kot rezervoar z inertnim plinom uporabimo gumijast balon

(Shema 20).

30

Shema 20. Primera aparatur za delo v inertni atmosferi

A B

A: Reaktor za delo v inertni atmosferi, opremljen s kapalnikom za dodajanje reagenta, oljno zaporo,

mehanskim mešalom, termometrom in povratnim hladilnikom; B: Mini »reaktor« za delo v inertni

atmosferi, opremljen s septumom, siringo za dodajanje reagentov in ventilom.

Določen problem predstavljata tudi prenos in dodajanje tekočih reagentov v inertni

atmosferi. Kadar potrebujemo manjše količine reagenta (do 50 ml), ga lahko preprosto

odmerimo s siringo in ga nato skozi septum dodamo v reakcijsko zmes. Pri večjih volumnih

reagenta pa prenos v aparaturo izvedemo s pomočjo igelne tehnike. V reagenčno steklenico s

pomočjo igle, ki jo prebodemo skozi septum, uvedemo suh inertni plin. Nato steklenico s

pomočjo igelne kovinske cevi povežemo s kapalnikom (oziroma aparaturo) in odmerimo

potrebno količino reagenta (Shema 21).

31

Shema 21. Prenos tekočin v inertni atmosferi

A B

A: prenos s siringo; B: prenos večjih volumnov s pomočjo igelne tehnike.

Ker imamo ponavadi na voljo le en izvor inertnega plina in vakuuma, si delo v inertni

atmosferi bistveno poenostavimo s pomočjo razdelilnega elementa, ki je sestavljen iz dveh

cevi z več tropotnimi ventili. Ena od cevi je povezana z izvorom inertnega plina, druga pa z

izvorom vakuuma. Uporaba takega razdelilnega elementa omogoča hkratno neodvisno

prepihavanje (sušenje) aparatur in hkratno izvajanje več reakcij v inertni atmosferi (Shema

22).

Shema 22. Razdelilni element za simultano delo v inertni atmosferi

32

1.7 Katalitsko hidrogeniranje

Katalitsko hidrogeniranje je reakcija v vodikovi atmosferi, kjer je vodik sam eden od

reaktantov. Ker vodik tvori z zrakom eksplozivne zmesi, moramo biti pri izvedbi

hidrogeniranja zelo natančni in previdni, zlasti v začetni in končni fazi, ko lahko pride do

mešanja vodika z zrakom. Dodatno nevarnost predstavlja tudi pirofornost večine

katalizatorjev, na primer Pd-C, Pt-C in Raney-Ni. Za varno izvedbo katalitskega

hidrogeniranja se moramo strogo držati naslednjih pravil:

1 Vedno dodamo katalizator v raztopino in ne obratno. Pred dodatkom katalizatorja in

po njem moramo reakcijsko posodo prepihati z dušikom ali argonom!

2 Ko sestavimo aparaturo, najprej odstranimo zračni kisik tako, da jo prepihamo z

dušikom ali argonom!

3 Inertni plin izmenjamo z vodikom. Zmes vodika in inertnega plina med prepihavanjem

spuščamo v posebno odduho.

4 Po končani reakciji ponovno izmenjamo vodik z inertnim plinom!

5 Katalizator odstranimo s centrifugiranjem ali s filtracijo skozi steklen filter (frito). Pri

filtraciji moramo paziti, da se katalizator na filtru ne »posuši«, oziroma da ne pride suh

katalizator v stik z zrakom. Priporočljivo je, da filtracijo izvedemo v inertni atmosferi!

6 Katalizator uničimo s sežigom v varnostni komori!

Hidrogeniranje se pogosto uporablja v preparativni organski kemiji, saj zvečine poteka

kvantitativno in brez nastanka nečistot. Tako lahko ponavadi enostavno z uparevanjem

izoliramo analitsko čist produkt. Aparaturi za hidrogeniranje pri atmosferskem in povišanem

tlaku sta prikazani na Shemah 23 in 24.

33

Shema 23. Aparatura za hidrogeniranje pri atmosferskem tlaku

Shema 24. Paarova aparatura za hidrogeniranje pri povišanem tlaku (3 bari)

34

1.8 Zasledovanje poteka kemijskih reakcij

Za zasledovanje poteka organskih reakcij imamo na voljo več metod. Izbira

najprimernejše metode, ki jo uporabimo za zasledovanje poteka neke določene pretvorbe, je

odvisna od fizikalnih in kemijskih lastnosti eduktov ali produktov reakcije. Uporabljamo

predvsem naslednje metode:

– fizikalne: merjenje pH, lomnega količnika, zasuka polarizirane svetlobe, ipd.

– spektroskopske: UV-VIS spektroskopija, IR spektroskopija, NMR spektroskopija

– kromatografske: papirna, tenkoplastna, tekočinska in plinska kromatografija

– kemijske: dokazne reakcije na funkcionalne skupine za kvalitativno analizo ter

titracijske metode za kvantitativno analizo reakcijske zmesi.

Ponavadi reakcije spremljamo s pomočjo kromatografskih tehnik, z meritvami

vrednosti pH, ekstinkcije, lomnega količnika, zasuka polarizirane svetlobe ter z IR in NMR

spektroskopijo. NMR spektroskopija je vsekakor metoda, ki daje največje število informacij o

dogajanju v reakcijski zmesi, saj omogoča tudi ugotavljanje struktur produktov in

intermediatov.

Primer kemijske metode je spremljanje poteka nitroziranja aminov, kjer lahko konec

reakcije določimo z uporabo kalijev jodid/škrob papirja. Dokler nitroziranje poteka, se

oksidant sproti porablja, na koncu reakcije pa imamo prisoten prebiten oksidant, ki povzroči

obarvanje papirja.

Najenostavnejša in v organski sintezi najpogosteje uporabljana metoda, ki je primerna

tudi za zasledovanje poteka novih (neznanih) reakcij, pa je tenkoplastna kromatografija

(TLC). Način spremljanja poteka reakcij s TLC je opisan v poglavju 2.6.1. Za natančno,

kvantitativno analizo reakcijskih zmesi sta najprimernejši tekočinska in plinska

kromatografija (glej poglavji 2.6.2 in 2.6.3).

35

2 Izolacija, ločba in čiščenje spojin

Pri izvedbi kemijskih reakcij predstavlja izbira ustreznih pogojev, reagentov in načina

izvedbe reakcije le del priprave določene spojine. Po uspešno izvedeni reakciji moramo

spojino (produkt) čim enostavneje in čim bolj učinkovito izolirati iz reakcijske zmesi. V ta

namen uporabljamo različne separacijske tehnike in metode čiščenja spojin.

2.1 Filtracija in centrifugiranje

Filtracija je metoda, ki se uporablja pri suspenzijah za ločevanje trdnih snovi

(kristalov) od tekočin. Izmed različnih filtrirnih materialov se največkrat uporablja filtrirni

papir, lahko pa uporabimo tudi vato, stekleno volno in steklene filtre (frite). Hitrost in

učinkovitost filtracije povečamo z znižanjem tlaka v presesalni posodi. Pri spojinah, ki so

občutljive na vlago ali kisik, moramo izvesti filtracijo v inertni atmosferi (Shema 25).

Shema 25. Filtracija pri atmosferskem in znižanem tlaku

A B C

A: filtracija; B: filtracija pri znižanem tlaku s pomočjo Büchnerjevega lija; C: filtracija v inertni

atmosferi pri povišanem ali pri znižanem tlaku.

Kadar je trdna komponenta suspenzije amorfna oziroma v primeru, da je velikost

trdnih delcev zelo majhna, pa filtracija ni primerna za ločevanje, ker se pore filtrirnega

materiala zamašijo s trdnimi delci in filter postane nepropusten. Zato je v takem primeru za

ločitev trdne snovi od tekočine bolj smiselno uporabiti centrifugiranje, nato pa obe

36

komponenti ločiti z dekantiranjem. Zelo pomembno pri centrifugiranju je, da imata vzorčna

posoda 1 in protiutežna posoda 2 enaki masi. (Shema 26).

Shema 26. Centrifugiranje

37

2.2 Kristalizacija

Kristalizacija je osnovna metoda za čiščenje trdnih (kristaliničnih) spojin. Temelji na

odvisnosti topnosti spojine v določenem mediju (topilu) od temperature. Kristalizacijo

uporabljamo tudi za separacijo spojin, seveda če je razlika v topnostih dovolj velika. Primer:

Topnost substance A v vodi je 1 g/l pri 20°C in 50 g/l pri 100°C. Pri substanci B pa je topnost

20 g/l pri 20°C in 60 g/l pri 100°C. Če raztopimo 50 g zmesi, ki vsebuje 80% spojine A in

20% spojine B, v 1 L vrele vode, bo po ohladitvi na 20°C kristalizirala iz raztopine le spojina

A (39 g), medtem ko bo ostala spojina B še v celoti raztopljena.

2.2.1 Izbira topila

Uspeh izvedbe kristalizacije je odvisen predvsem od izbire primernega topilnega

sistema. Uporabljamo lahko tako čista topila kot tudi zmesi topil v različnih razmerjih. Izbira

topila je pri znanih spojinah relativno enostavna, saj je način kristalizacije podan že v

literaturi. Kolikor pa želimo prekristalizirati novo, še neznano spojino, moramo

najprimernejši topilni medij poiskati sami. V tem primeru je najbolj racionalno preizkusiti

topnostne lastnosti spojine v različnih topilih in nato eksperimentalno najti najprimernejši

topilni sistem. Delno nam pri iskanju pogojev kristalizacije pomaga empirična ugotovitev, da

se podobno topi v podobnem. Torej se bo polarna spojina najbolje topila v polarnih topilih in

obratno. Če je le mogoče, izvedemo kristalizacijo iz čistega (enokomponentnega) sistema, na

primer iz vode, etanola, etil acetata, 1,2-dikloroetana, toluena ali heksana. Če pa nikakor ne

najdemo ustreznega topila za kristalizacijo, moramo uporabiti zmes dveh ali celo več topil.

Pogosto, zlasti pri uporabi večkomponentnih topilnih sistemov, se zgodi, da pri ohlajanju ne

izpadejo kristali, temveč spojina v obliki olja. Zato je priporočljivo, da primernost pogojev

preizkusimo najprej z manjšo količino vzorca (10–20 mg) in šele nato izvedemo kristalizacijo

celotne količine spojine.

2.2.2 Izvedba kristalizacije

Spojino suspendiramo v primerni (ne preveliki) količini hladnega topila, segrejemo

med mešanjem do vrenja, in po potrebi dodamo toliko topila, da se vsa spojina raztopi. Nato

vročo raztopino filtriramo skozi lij z gubanim filtrom (Shema 25). Filtracija vroče raztopine je

pomembna za odstranitev morebitnih mehanskih ali pa netopnih primesi. Uporabimo lij s

kratko iztočno cevjo, sicer lahko pride že na iztočni cevi do ohlajanja in nastanka kristalov

38

spojine, ki nato zamašijo lij in onemogočijo potek filtracije. Pri ohlajanju se začnejo izločati

kristali čiste spojine. Po ohladitvi na sobno (ali nižjo) temperaturo kristale odfiltriramo pri

znižanem tlaku (odnučamo) skozi Büchnerjev lij (Shema 25). Kristalizacijske zmesi pogosto

ni smiselno preveč ohladiti, kajti prenizka temperatura lahko povzroči tudi izločanje nečistot

zlasti na površini kristalov in s tem ponovno onesnaženje spojine. Kolikor spojine ni mogoče

kristalizirati iz čistega topila, moramo uporabiti dvo- ali večkomponentni topilni sistem.

Primer: Za določeno spojino ugotovimo, da se odlično topi v topilu A že pri sobni

temperaturi, v topilu B pa izredno slabo tudi pri temperaturi vrelišča. Kristalizacijo lahko

izvedemo na dva načina:

– Spojino raztopimo v primernem volumnu topila A, segrejemo do vrenja in nato počasi

dodajamo topilo B do pojava prve motnosti.

– Spojino suspendiramo v topilu B, segrejemo do vrenja in nato počasi dodajamo topilo

A, dokler se vsa spojina ne raztopi.

Pogosto lahko nedvoumno določimo strukturo spojine le z rentgensko strukturno

analizo. V tem primeru potrebujemo primerno velike in oblikovane kristale spojine. Zato je

zelo pomembno, da je rast kristalov počasna. Pri pripravljanju večjih kristalov je priporočljivo

uporabiti topilni sistem, v katerem je topnost tudi v hladnem relativno dobra. Po filtraciji

posodo z raztopino postavimo na mesto, kjer je čim manj tresljajev in ostalih motenj. Posodo

tudi ustrezno zavarujemo tako, da jo obdamo z vato in postavimo v večjo posodo. Rast večjih

kristalov je dolgotrajnejša in lahko traja tudi do 1 mesec.

39

2.3 Destilacija

Destilacija je osnovna metoda za čiščenje in ločevanje tekočin. Fizikalni princip

destilacije temelji na različnih specifičnih parnih tlakih tekočin v zmesi ter s tem povezanimi

temperaturami vrelišča. Pare tekočine, ki izhajajo iz destilacijske posode, vodimo v hladilnik,

kjer se pare ohladijo, kondenzirajo nazaj v tekoče agregatno stanje, kondenzat pa se steka v

predložko. Lep primer komercialne uporabe destilacije je žganjekuha. Glede na lastnosti

posameznih tekočin v zmesi uporabljamo različne vrste destilacije, kot so navadna,

frakcionirna, vakuumska in azeotropna destilacija ter destilacija z vodno paro.

2.3.1 Destilacija pri atmosferskem tlaku in vakuumska destilacija

Za binarno zmes tekočin A in B velja Raoultov zakon:

PA = PA0 . xA in PB = PB

0. xB

PA, PB parcialni parni tlak v plinski fazi

PA0, PB

0 parni tlak čiste komponente A oziroma B

xA, xB molski delež komponente A oziroma B v tekoči fazi

xB = 1–xA, torej velja:

PA/PB = (PA0/PB

0)[xA/(1–xA)]

Parcialni parni tlak v plinski fazi (PA, PB) je povezan s celotnim parnim tlakom plinske faze P

in molskim deležem (yA, yB) komponente v plinski fazi:

PA = P . yA in PB = P . (1–yA)

Torej tudi velja:

yA/(1–yA) = (PA0/PB

0)[xA/(1–xA)]

yA/(1–yA) = α[xA/(1–xA)] α = PA0/PB

0 relativna hlapnost

40

Sestava plinske faze zmesi spojin A in B je torej različna od sestave tekočine le v

primeru, če je α ≠ 1. V tem primeru je tudi možna separacija komponent A in B z destilacijo,

saj je sestava plinske, v primerjavi s tekočo fazo obogatena z bolj hlapno komponento.

Navadno destilacijo uporabljamo za čiščenje in separacijo tekočin, kadar je razlika v

specifičnih parnih tlakih posameznih komponent dovolj velika. V praksi to pomeni, da mora

biti razlika v vreliščih dveh tekočin najmanj 80°C. Zato uporabljamo navadno destilacijo

najpogosteje kot metodo za čiščenje tekočin od primesi (nečistot) z bistveno višjimi ali

nižjimi vrelišči. Primer je destilacija topil tehnične čistote (ca. 90–95%), pri čemer kot destilat

dobimo topilo z analitsko čistoto (>99%). Destilacija topil pred uporabo v sintetske namene je

pri raziskovalnem delu izredno pomembna, saj na ta način preprečimo napake, ki lahko

nastanejo zaradi nečistot v surovem topilu. Destilacijo tekočin, ki imajo vrelišča nižja od

200°C in so hkrati termično obstojne, izvajamo pri normalnem tlaku. Pri višjih temperaturah

pogosto prihaja do termičnega razkroja organskih spojin, zato je destilacijo težko hlapnih

tekočin in olj smiselno izvesti z vakuumsko destilacijo pri znižanem tlaku in posledično pri

nižji temperaturi vrelišča, saj na ta način preprečimo razkrajanje spojine in zvišamo izkoristek

čiščenja. Ker zaradi znižanega tlaka ne moremo enostavno menjati predložk za destilate,

namestimo pri vakuumski destilaciji na konec hladilnika vime, nanj pa buče. Z vrtenjem

vimena lahko nato izvedemo menjavo predložke med samo destilacijo (Shema 27).

41

Shema 27. Aparatura za destilacijo pri atmosferskem (A) in znižanem tlaku(B)

A

B

42

2.3.2 Frakcionirna destilacija

Frakcionirno destilacijo uporabljamo za ločbo zmesi tekočin, kadar je razlika njihovih

vrelišč manjša od 80°C. Praktičen primer uporabe frakcionirne destilacije je destilacija surove

nafte, ki se v petrokemijski industriji uporablja za proizvodnjo cele vrste naftnih derivatov.

Princip frakcionirne destilacije je naslednji: Pri vrenju binarne zmesi je delež bolj

hlapne komponente v plinski fazi (y1) obogaten glede na delež v tekoči fazi (x1):

y1/(1-y1) = α[x1/(1-x1)]

Pri kondenzaciji teh par dobimo seveda tekočino s sestavo x2 = y1:

y1/(1-y1) →kondenzacija par→ x2/(1-x2) = α[x1/(1-x1)]

Pri temperaturi vrelišča te nove zmesi (x2) je ta v ravnotežju s paro s sestavo y2:

y2/(1-y2) = α[x2/(1-x2)] = α2[x1/(1-x1)]

Po n-kratni ponovitvi procesa uparevanja in kondenzacije dobimo:

yn/(1-yn) = αn[x1/(1-x1)]

Torej se na ta način učinkovitost destilacije bistveno izboljša. V laboratoriju

uporabljamo kolone s fizičnimi prekati (Vigreuxova kolona), lahko pa prekate nadomestimo s

polnilnimi telesi, kot so npr. steklene cevke, kovinske spirale, koščki karborunda ipd.

Učinkovitost frakcionirne kolone podajamo s številom teoretičnih prekatov kolone. Na

splošno velja, da potrebujemo za separacijo zmesi dveh tekočin v razmerju 1:1 in z razliko v

vreliščih 20–30°C frakcionirno kolono z vsaj 3 teoretičnimi prekati, če želimo, da destilira

bolj hlapna komponenta z najmanj 95% čistoto. Število teoretičnih prekatov pri večini

laboratorijskih kolon se giblje med 2 in 15. Tako ima na primer 25–30 cm dolga kolona,

polnjena s steklenimi cevkami, učinkovitost enako približno 8–10 teoretičnim prekatom in je

primerna za učinkovito separacijo tekočin z razliko v vreliščih 20°C. Učinkovitost

frakcionirne kolone pa ni odvisna le od števila teoretičnih prekatov, pač pa tudi od

prepustnosti in mrtvega volumna kolone. Prepustnost kolone nam pove, kakšna je največja

43

možna hitrost destilacije, pri kateri se v koloni še vedno ohranja potrebno ravnotežje med

parami in tekočino. Če na primer destilacijsko bučo premočno segrevamo, s tem sicer

bistveno pospešimo hitrost destilacije, vendar se ravnotežje v koloni poruši. Destilat ima zato

podobno sestavo, kot bi jo imel pri navadni (enoprekatni) destilaciji. Mrtvi volumen kolone

pa je volumen destilata, ki po končani destilaciji ostane v koloni. Pri koloni z veliko

specifično površino (in tudi dobro ločljivostjo!) nam lahko velik mrtvi volumen bistveno

zniža izkoristek sicer separacijsko uspešne destilacije.

Vrelni diagram za zgoraj opisano frakcionirno destilacijo, shematski prikaz delovanja

frakcionirne kolone s tremi prekati in primera frakcionirnih kolon je prikazan na Shemi 28.

Shema 28. Frakcionirna destilacija – vrelni diagram, shematski prikaz delovanja

frakcionirne kolone in primera laboratorijskih frakcionirnih kolon

A B C D

A: vrelni diagram; B: shematski prikaz delovanja frakcionirne kolone; C: frakcionirna kolona po

Vigreuxu; D: frakcionirna kolona s polnilnimi telesi

44

Aparatura za izvedbo frakcionirne destilacije je podobna kot pri navadni destilaciji, le

da je med destilacijsko posodo in nastavkom s hladilnikom nameščena frakcionirna kolona

(Shema 29).

Shema 29. Aparatura za frakcionirno destilacijo

45

2.3.3 Kratkopotna destilacija (Kugelrohr destilacija, short path distillation)

Pri vakuumski destilaciji manjših količin vzorca (50 mg – 2 g) ali pa pri destilaciji

težko hlapnih viskoznih olj se pogosto srečujemo z učinkovitostjo prenosa tekočine iz

hladilnika v predložko, saj nam manjša količina viskozne tekočine ne priteče v predložko,

temveč ostane v hladilniku. V takem primeru moramo vzorec sprati iz hladilnika s primernim

topilom, nato pa raztopino ponovno vakuumsko upareti. Proces spiranja in uparevanje je

dejansko nepotreben, poleg tega pa s topilom lahko vnesemo nečistote v sicer (po destilaciji)

analitsko čist destilat. V takih primerih uporabljamo kratkopotno (Kugelrohr) destilacijo.

Aparatura je sestavljena iz več zaporednih krogel (ovalnih, bučkam podobnih elementov, ki

jih med seboj povežemo); na en konec pritrdimo bučo z vzorcem, drug konec pa povežemo z

vakuumsko črpalko. Nato potisnemo vse skupaj v pečico tako, da le ena od krogel ni

ogrevana. Ko se ta krogla napolni z destilatom ali pa, če spremenimo pogoje destilacije

(temperatura, tlak), potegnemo iz pečice naslednjo kroglo, v kateri se zbira destilat (ali

frakcija). Število in velikost (volumen, obliko) krogel lahko prilagodimo tako količini kot tudi

lastnostim vzorca. Bistven element kratkopotnega destilacijskega aparata je rotacijski del, ki

omogoča vrtenje bučke in krogel, s tem pa se poveča hitrost odparevanja in prepreči

nekontrolirano penjenje ali vrenje v bučki. Princip kratkopotne destilacije ni popolnoma

identičen klasični destilaciji, saj vzorec med destilacijo praviloma ne vre. Kratkopotna

destilacija je po svojem principu sorodna vakuumskem uparevanju z rotacijskim vakuumskim

uparjevalnikom – rotavaporjem (poglavje 1.5.1, Shema 15). Razlika je v tem, da pri

kratkopotni destilaciji zbiramo destilat, pri rotacijskem uparevanju pa odstranjujemo topilo iz

raztopine in nas zanima le preostanek v buči (Shema 30).

Shema 30. Rotacijska destilacijska aparatura – Kugelrohr

46

2.3.4 Destilacija z vodno paro

Destilacija z vodno paro se uporablja za izolacijo in čiščenje težje hlapnih tekočin (Tv

> 100°C), ki se ne mešajo z vodo. Ker gre za neidealno zmes tekočin A in B, je celotni parni

tlak P enak seštevku parnega tlaka vode PA in parnega tlaka druge tekočine PB:

P = PA + PB

Torej je vrelišče take zmesi vedno nižje od vrelišča vode oziroma temperature vodne pare, ki

jo uvajamo. Zato najprej destilira zmes vode in spojine, ki jo čistimo, destilacija pa je

končana, ko destilira samo še voda. Primer uporabe parne destilacije v industriji je izolacija

eteričnih olj iz različnih rastlin (npr. janeževo olje, ki se uporablja v živilski industriji).

Aparatura za parno destilacijo je prikazana na Shemi 31.

Shema 31. Aparatura za parno destilacijo

47

2.3.5 Azeotropna destilacija

Nekatere zmesi tekočin niso idealne, ampak prihaja do odstopanj. Tako ima lahko

zmes z določeno sestavo bistveno višji ali pa nižji parni tlak, kot bi ga morala imeti glede na

Raoultov zakon o parnem tlaku zmesi tekočin. Take zmesi imenujemo neidealne zmesi

tekočin. Zmes, ki ima od vseh možnih zmesi najvišje ali najnižje vrelišče, imenujemo

azeotropna zmes. Poznamo azeotropne zmesi z minimumom in take z maksimumom vrelišča.

Vrelna diagrama za oba primera azeotropnih zmesi sta prikazana na Shemi 32.

Shema 32. Vrelna diagrama za neidealne zmesi tekočin

Tipičen primer azeotropne zmesi je 96% etanol, ki mu z običajno destilacijo ne

moremo odstraniti vse vode. Če pa 96% etanolu dodamo malo benzena in zmes frakcionirno

destiliramo, potem najprej destilira pri 64.5°C ternarna (trokomponentna) azeotropna zmes

benzen-etanol-voda v razmerju 74.1:18.5:7.4. Ko odstranimo vso vodo, začne pri 68.3°C

destilirati binarna (dvokomponentna) azeotropna zmes, zmes etanol-benzen v razmerju

67.6:32.4. Ko tako odstranimo še ves benzen, pa pri 78.3°C destilira čisti etanol. S

poznavanjem kombinacij in sestava azeotropnih zmesi si lahko pomagamo tudi pri čiščenju

tekočin in odstranjevanju rezidualnih topil iz surovih preostankov reakcijskih zmesi. Na

primer metanol, etanol ali ocetno kislino lahko odstranimo tako, da preostanku dodamo toluen

in zmes ponovno uparimo. Pogosto imamo opravka z ravnotežnimi reakcijami, pri katerih

poleg produkta nastaja voda (npr. tvorba derivatov aldehidov, ketonov in karboksilnih kislin).

Z uporabo primernega topila in odstranjevanjem vode iz reakcijske zmesi s pomočjo

azeotropne destilacije lahko premaknemo ravnotežje v levo in reakcija poteče do konca.

Najprimernejša topila za azeotropno odstranjevanje vode so navedena v Tabeli 4.

48

Tabela 4. Nekatere azeotropne zmesi tekočin

Zmes

Vrelišči

komponent

(°C)

Sestava

azeotropne

zmesi (%)

Vrelišče

zmesi

(°C)

voda – etanol 100 78.30 4 96 78.15

voda – etil acetat 100 78 9 91 70

voda – mravljična kislina 100 101 23 77 107

voda – 1,4-dioksan 100 101 20 80 87

voda – tetraklorometan 100 77 4 96 66

voda – benzen 100 81 9 91 69

voda – toluen 100 111 20 80 84

etanol – etil acetat 78.3 78 30 70 72

etanol – benzen 78.3 81 32 68 68

etanol – kloroform 78.3 61 7 93 59

etanol – tetraklorometan 78.3 77 16 84 65

etil acetat – tetraklorometan 78 77 43 57 75

metanol – tetraklorometan 65 77 21 79 56

metanol – benzen 65 81 39 61 48

ocetna kislina – toluen 119 111 28 72 105

V praksi izvajamo azeotropno odstranjevanje vode na kontinuiran način, tako da

destilat vodimo v poseben nastavek, kjer se fazi ločita. Voda ostaja v nastavku, medtem ko se

topilo vrača v destilacijsko bučo (Shema 33).

49

Shema 33. Aparatura in nastavki za kontinuirno azeotropno destilacijo

A: Dean-Starkova aparatura za azeotropno odstranjevanje vode. Nastavek je prirejen za topila z

gostoto, ki je manjša od gostote vode (d<1g/ml). B, C: nastavek, prirejen za topila z gostoto, ki je

večja od gostote vode (d>1g/ml).

50

2.4 Sublimacija

Sublimacija je direkten prehod iz trdnega v plinasto agregatno stanje. Uporabljamo jo

za čiščenje trdnih spojin, ki imajo relativno visok parni tlak že pred temperaturo tališča.

Spojina, ki ima pri temperaturi tališča nizek parni tlak, lahko sublimira le pri izredno nizkem

tlaku (< 10–6 bara). Kolikor poznamo fazni diagram spojine, lahko pogoje za sublimacijo

enostavno odčitamo. Za uspešno izvedbo sublimacije je pomembno, da se fazne lastnosti

čiščene spojine bistveno razlikujejo od faznih lastnosti primesi (Shema 34).

Shema 34. Fazni diagram in sublimacijske aparature

51

2.5 Ekstrakcija

Ekstrakcija je metoda za čiščenje in izolacijo spojin, ki temelji na porazdelitvi spojine

med dve fazi. Porazdelitev je odvisna od topnosti spojine v posamezni fazi. V laboratoriju

največ uporabljamo ekstrakcijo trdno-tekoče in tekoče-tekoče.

2.5.1 Ekstrakcija trdno-tekoče

Ekstrakcijo trdno-tekoče uporabljamo za ločbo in izolacijo spojin iz trdnih vzorcev.

Pogoj za uspešnost ekstrakcije trdno-tekoče je, da je spojina, ki jo želimo izolirati, dobro

topna v izbranem topilu, hkrati pa so nečistote netopne. Po končani ekstrakciji željeno spojino

izoliramo tako, da suspenzijo filtriramo in filtrat uparimo. Lahko pa je ravno obratno, primesi

nečistot v trdnem vzorcu odstranimo z raztapljanjem v topilu, ki dobro topi nečistote, medtem

ko spojina v njem ni topna in jo po končani ekstrakciji izoliramo s filtracijo pri znižanem

tlaku. Ekstrakcijo sámo izvedemo tako, da vzorec suspendiramo v primernem topilu, mešamo

in nato s filtracijo ločimo trden preostanek od raztopine.

2.5.2 Ekstrakcija tekoče-tekoče

Pri ekstrakciji tekoče-tekoče gre za porazdelitev topljenca med dve topili (A in B), ki

se med seboj ne mešata v vseh razmerjih. Porazdelitev topljenca med dve topili ponazorimo s

porazdelitvenim koeficientom K:

K = CA/CB

CA ravnotežna koncentracija topljenca v topilu A

CB ravnotežna koncentracija topljenca v topilu B.

Cilj ekstrakcije je prenos topljenca iz enega v drugo topilo. Ponavadi uporabljamo

kombinacijo vode in nepolarnega organskega topila, kot so estri, etri, ogljikovodiki in

klorirani ogljikovodiki. Učinkovitost ekstrakcije je odvisna od porazdelitvenega koeficienta in

števila ekstrakcij.

Topilo, ki ga izberemo za izvedbo ekstrakcije, ne sme reagirati s spojino, ki jo

ekstrahiramo, kot tudi ne s topilom, iz katerega ekstrahiramo. Pomembno je tudi, da imata obe

topili čim bolj različni gostoti, po stresanju pa se morata fazi čim prej ločiti. Pri izbiri topila

52

igra pomembno vlogo tudi njegovo vrelišče, saj se mora dati topilo po končani ekstrakciji čim

lažje odpareti. Za ekstrakcijo so torej najprimernejša topila z vreliščem v območju med 30 in

150°C. V laboratoriju izvajamo ekstrakcijo tekoče-tekoče z lijem ločnikom. Obe fazi zlijemo

v lij ločnik, stresamo, počakamo, da se fazi ločita in odlijemo fazo s spojino. Postopek večkrat

ponovimo, tako da ekstrahiramo čim večji delež topljenca. Izvedba ekstrakcije z lijem

ločnikom je prikazana na Shemi 35.

Shema 35. Izvedba ekstrakcije z lijem ločnikom

A B C

A: Raztopino in topilo zlijemo v lij ločnik in ga zamašimo.

B: Lij ločnik primemo z obema rokama, s prstom ene roke držimo zamašek in stresamo. Nato

prenehamo stresati in odpremo izpustni ventil, da izenačimo tlak. Postopek stresanja in

izenačevanja tlaka večkrat ponovimo.

C: Lij ločnik postavimo nazaj v stojalo, počakamo, da se fazi ločita, odstranimo zamašek in

ločimo fazi.

V organski preparativni kemiji zvečine uporabljamo kombinacijo vode in nepolarnih

aprotičnih topil. Na ta način dosežemo:

– selektiven prenos organske spojine iz vodne v organsko fazo, pri čemer ostanejo

polarne in ionske komponente raztopljene v vodi. Najpogosteje uporabljana topila za

ekstrakcijo iz vode so podana v Tabeli 5.

53

– odstranitev polarnih in ionskih spojin, kot tudi primesi kislin in baz, iz raztopin

organskih spojin v nepolarnih topilih. Odstranitev izvedemo z vodo in vodnimi

raztopinami kislin, baz in soli. Najznačilnejše standardne vodne raztopine, ki se

uporabljajo v ta namen, so podane v Tabeli 6.

Tabela 5. Nekatera primerna topila za ekstrakcijo iz vodnih raztopin

Topilo Občutljivost na

kisline

baze oksidante reducente

benzen - - - -

cikloheksan - - - -

dietil eter - - - -

diklorometan - +/- - +/-

etil acetat +/- + - +

heksan - - - -

kloroform - + - +

petroleter - - - -

tetraklorometan - + - +

toluen - - - -

višji alifatski alkoholi (n-butanol) - - + -

54

Tabela 6. Vodne raztopine za ekstrakcijo polarnih primesi iz organskih faz

Vodna raztopina

Odstranjevanje

NaCl (nasičena) polarne in ionske primesi

NaOH (0.1–1N) kisle primesi

Na2CO3 kisle primesi

NaHCO3 (nasičena) kisle primesi, če spojina vsebuje skupine, ki so

v močno bazičnem mediju labilne

NH3 (1–10%) kisle primesi

HCl (1–10%) bazične primesi

citronska kislina (1%) bazične primesi, če spojina vsebuje skupine, ki

so v močno kislem mediju labilne

CaCl2 alkoholi

CuSO4 amini

Na2S2O3 oksidanti, npr. prosti halogeni (J2, Br2)

Organska faza je po ekstrakciji nasičena z vodo, zato jo je potrebno najprej sušiti s

sušilnim sredstvom, ki ga nato odfiltriramo in filtrat uparimo. Najpogosteje uporabljana

sušilna sredstva so brezvodne inertne anorganske soli (natrijev sulfat, magnezijev sulfat), ki

tvorijo z vodo kompleksne hidrate. Sušilna sredstva so navedena v Tabeli 7.

Tabela 7. Sušilna sredstva

natrijev sulfat

magnezijev sulfat (monohidrat)

kalcijev sulfat

kalcijev klorid

bakrov sulfat

55

2.5.3 Kontinuirna ekstrakcija

Kadar je vrednost porazdelitvenega koeficienta majhna, bi za učinkovito izvedbo

morali ekstrakcijo (stresanje) velikokrat ponoviti. Zato v takih primerih uporabljamo

kontinuirno ekstrakcijo. Pri tipu trdno-tekoče uporabljamo Soxhletov aparat, medtem ko

poznamo pri tipu tekoče-tekoče dve vrsti aparatur, ki jih uprabljamo glede na to, ali je gostota

organskega topila večja ali manjša od gostote vode (Shema 36).

Shema 36. Aparature za kontinuirno ekstrakcijo

A B C

A: Soxhletov aparat za ekstrakcijo trdno-tekoče; B: kontinuirna ekstrakcija tekoče-tekoče s topili z

d>1g/ml; C: kontinuirna ekstrakcija s topili z d<1g/ml.

56

2.6 Preparativna kromatografija

Kromatografske metode so postopki za separacijo spojin na osnovi porazdelitve med

mirujočo stacionarno fazo in potujočo mobilno fazo. Zaradi njihove univerzalnosti in

fleksibilnosti jih uporabljamo tako za zasledovanje poteka kemijskih pretvorb kot tudi za

kvalitativno in kvantitativno določanje sestave vzorcev ter za izolacijo, separacijo in čiščenje

spojin. Delimo jih na tri osnovne razrede:

1 tenkoplastna kromatografija (TLC)

2 tekočinska kromatografija (LC)

3 plinska kromatografija (GC).

Stacionarna faza je lahko trdna (TLC, LC) ali tekoča (GC), medtem ko je mobilna faza

lahko tekočina (TLC, LC) ali plin (GC). Porazdelitev večinoma temelji na specifičnih

adsorpcijskih lastnostih spojine. Vrsto kromatografske metode izberemo glede na količino

vzorca kot tudi glede na preciznost separacije, ki je značilna za posamezno kromatografsko

metodo. Za manjše količine vzorca (do 500 mg) uporabljamo vse preparativne

kromatografske metode, medtem ko za večje količine vzorca (do 10 g) uporabljamo zlasti

tekočinsko kromatografijo. Princip kromatografske separacije spojin A in B je prikazan na

Shemi 37.

57

Shema 37. Kromatografska ločba spojin A in B

1 2 3 4

Porazdelitveno ravnotežje med stacionarno in mobilno fazo je pri spojini A premaknjeno v desno

(večji delež spojine v mobilni fazi), pri spojini B pa je ravno obratno. 1: začetek ločbe, 2: ločba v teku,

3: elucija spojine A, 4: elucija spojine B.

58

2.6.1 Preparativna tenkoplastna kromatografija (TLC)

Tenkoplastne kromatografije ne uporabljamo zgolj za izolacijo, ločbo in čiščenje

spojin, pač pa predvsem kot metodo za zasledovanje poteka reakcij. Zaradi enostavnosti in

nezahtevne opreme je verjetno najbolj razširjena kromatografska tehnika. Separacijo spojin A

in B izvedemo na naslednji način (Shema 38):

Shema 38. Izvedba tenkoplastne kromatografije

1 Na TLC ploščico nanesemo (približno 1 cm od roba) s pomočjo kapilare raztopino zmesi

spojin A in B ter odparimo topilo.

2 Ploščico z vzorcem postavimo v komoro z mobilno fazo, ter počakamo, da zaradi kapilarnega

tlaka mobilna faza pripotuje skoraj do vrha ploščice.

3 Ploščico vzamemo iz komore, označimo fronto mobilne faze in počakamo, da topilo odpari.

4 Z ustreznim detekcijskim reagentom ali s pomočjo UV svetlobe napravimo lise vidne in jih

označimo.

TLC ploščica je sestavljena iz nosilca z naneseno tanko plastjo stacionarne faze. Kot

stacionarno fazo uporabljamo predvsem silikagel in aluminijev oksid, kot nosilec pa

aluminijevo pločevino ali steklo. Običajna ploščica je dolga 10 cm. Največni problem

predstavlja izbira mobilne faze, ki pa jo lahko na podlagi eksperimentalnih izkušenj relativno

dobro predvidimo. Količnik med razdaljo, ki jo prepotuje spojina, in tisto, ki jo prepotuje

mobilna faza (fronta topila), imenujemo retencijski faktor – Rf :

59

Rf = dspojina / dmobilna faza

S tenkoplastno kromatografijo lahko tudi enostavno zasledujemo potek pretvorb. Način

zasledovanja reakcij s TLC je naslednji:

1 na ploščico nanesemo standarde (izhodne spojine ali reagente, pri znanih reakcijah

tudi produkte) in reakcijsko zmes

2 razvijemo kromatogram in detektiramo lise.

S primerjavo lis in kromatogramov, ki jih razvijemo v teku reakcije, nato sklepamo na

njen potek (Shema 39).

Shema 39. Spremljanje poteka reakcije A + B → C s pomočjo tenkoplastne kromatografije

0 kromatogram na začetku reakcije

1h kromatogram po 1 uri

2h kromatogram po 2 urah (konec reakcije)

Preparativno separacijo (do 500 mg spojine) s tenkoplastno kromatografijo izvajamo

na posebej pripravljenih ploščah z nosilcem na dva načina:

– Na ploščah za enkratno uporabo; po končani separaciji ploščo posušimo in postrgamo

ustrezne pasove nosilca, ki vsebujejo posamezne spojine. Nato z ekstrakcijo trdno-

tekoče odstranimo posamezne spojine z nosilca, filtriramo ter vakuumsko uparimo

posamezne filtrate (Shema 40).

– Na rotirajoči krožni plošči za večkratno uporabo, ki je del posebne aparature za

radialno tenkoplastno kromatografijo (kromatotron). Pretok topila prilagodimo

60

centrifugalni sili, ki potiska topilo z notranjega oboda navzven. Frakcije, vsebujoče

posamezne spojine, lovimo v posode ter jih vakuumsko uparimo. Ta metoda je

bistveno bolj praktična od klasične preparativne tenkoplastne kromatografije, saj

omogoča večkratno uporabo iste plošče in sprotno spremljanje poteka separacije

(Shema 40).

Shema 40. Preparativna tenkoplastna kromatografija

A

B

A: preparativna tenkoplastna kromatografija na plošči; B: radialna preparativna tenkoplastna

kromatografija (kromatotron).

61

2.6.2 Preparativna tekočinska kromatografija

Preparativna tekočinska kromatografija je med vsemi kromatografskimi

metodami najuporabnejša za preparativno čiščenje in separacijo organskih spojin. V klasični

obliki uporabljamo t. i. kolonsko kromatografijo, kjer razen ustrezne steklene kolone in

rezervoarja ne potrebujemo nikakršne dodatne laboratorijske opreme. Kot stacionarno fazo

uporabljamo silikagel (kisel) in Al2O3 (bazičen). Priporočljiva velikost delcev stacionarne

faze je 0.04–0.06 mm. Učinkovitost separacije je odvisna tudi od razmerja med maso vzorca

in stacionarne faze, kar pomeni, da moramo velikost (dolžino in premer) kolone prilagoditi

količini vzorca, ki ga želimo ločiti. V večini primerov je razmerje med maso stacionarne faze

in maso zmesi v območju 20:1 – 100:1. Najprej moramo poiskati primerne pogoje, ki

omogočajo učinkovito separacijo v preparativnem merilu. V ta namen uporabimo običajno

»analitsko« tenkoplastno kromatografijo. Na splošno velja, da mora biti količnik med Rf

vrednostmi obeh spojin vsaj 2. Idealen »povprečni« retencijski faktor zmesi ima vrednost 0.2

– 0.3. Primer: separacija spojin A(Rf = 0.2) in B (Rf = 0.4) bo uspešna, medtem ko ločba

spojin C (Rf = 0.6) in D (Rf = 0.8) verjetno ne bo.

Izvedba kolonske (tekočinske) kromatografije:

1 Zmes stacionarne in mobilne faze mešamo, dokler ne dobimo homogene suspenzije

(brez mehurčkov), ki jo zlijemo v kolono.

2 Odpremo ventil na izhodu iz kolone in počakamo, da se stacionarna faza usede

(kolona se stabilizira). Pred nanosom vzorca je priporočljivo nanesti še 1–2 cm debelo

plast peska. Ko mobilna faza doseže vrh stacionarne faze (peska), zapremo iztočni

ventil.

3 Na stabilizirano kolono nato nanesemo čim bolj koncentrirano raztopino vzorca v

mobilni fazi. Če je topnost majhna, lahko namesto mobilne faze uporabimo

diklorometan. Lahko pa dodamo vzorec, ki smo ga predtem nanesli na silikagel (suhi

nanos). V tem primeru pustimo nad fazno mejo vsaj 5–10 cm visok nivo mobilne faze.

4 Nato odpremo iztočni ventil, dodamo mobilno fazo in eluiramo posamezne

komponente vzorca iz kolone. Frakcije s približno enakim volumnom zbiramo v

označene erlenmajerice ali epruvete. Volumen frakcij je odvisen od mase vzorca, v

principu pa je priporočljiv čim manjši volumen (npr. 10–50 ml).

5 Po končani separaciji analiziramo vsebnost frakcij s pomočjo TLC (glej Shemo 37).

6 Frakcije, vsebujoče posamezne spojine, združimo in vakuumsko uparimo.

62

Pri organski sintezi so produkti reakcij zvečine kontaminirani z obarvanimi

nečistotami, ki po uparitvi reakcijske zmesi povzročijo zasmoljenost preostanka in

onemogočajo čiščenje produkta s kristalizacijo. Če so adsorpcijske lastnosti teh nečistot

bistveno različne od lastnosti spojine, potem lahko za čiščenje produkta uporabimo t. i. flash-

kromatografijo (filtracija skozi silikagel). Gre za poenostavljeno varianto kolonske

kromatografije, kjer nečistote ostajajo na vrhu kolone (startu), željeno spojino pa eluiramo z

mobilno fazo in vakuumsko uparimo eluat. Pogoje separacije lahko določimo s pomočjo

tenkoplastne kromatografije, pri čemer se idealen »povprečni« retencijski faktor giblje okrog

vrednosti 0.3 – 0.4 (npr. Rf (A) = 0.2, Rf (B) = 0.6; Shema 41).

Shema 41. Preparativna tekočinska kromatografija

A B

A: kolonska kromatografija; B: filtracija skozi silikagel (flash kromatografija)

63

Kadar je za separacijo potrebna večja ločljivost, uporabljamo preparativno tekočinsko

kromatografijo visoke ločljivosti-HPLC (high performance liquid chromatography). Razlika

med navadno tekočinsko kromatografijo in HPLC je predvsem v velikosti zrn stacionarne

faze, ki so pri HPLC bistveno drobnejša (0.005–0.040 mm), zato je tudi njena ločljivost

bistveno boljša. Temu primerno je večji tudi padec tlaka na koloni (do 100 barov). Problem,

ki se pojavi pri ločevanju večjih količin vzorcev, je logistične narave, saj je poraba topil

ogromna, kar iz ekonomskih in ekoloških razlogov zahteva dosledno regeneracijo topil

(Shema 42).

Shema 42. Preparativna tekočinska kromatografija visoke ločljivosti (HPLC)

2.6.3 Preparativna plinska kromatografija

Plinska kromatografija je izredno uporabna metoda za določevanje vsebnosti hlapnih

vzorcev in predstavlja zlasti v povezavi z masnim spektrometrom izredno močno analitsko

orodje. V preparativne namene se plinska kromatografija ne uporablja pogosto, saj je

frakcionirna destilacija v laboratoriju bistveno bolj uporabna. Tekočine z zelo podobnimi

vrelišči lahko ločimo le na kromatografski način. Pri kvantitativnem določevanju vsebnosti

spojin v hlapnih vzorcih in s tem tudi za spremljanje poteka reakcij je plinska kromatografija

ena od najbolj natančnih metod.

64

3. Določanje struktur organskih spojin in njihove čistote

3.1 Tališče

Temperatura tališča (tališče) spojine je temperatura, pri kateri je trdna spojina v

ravnotežju s svojo talino. Tališče spada med osnovne fizikalne lastnosti spojin, na podlagi

katere lahko potrdimo tako čistoto kot tudi identičnost določene spojine. Čiste spojine imajo

zelo ostra tališča z ozkim intervalom taljenja (< 1°C), majhne količine nečistot razširijo talilni

interval (1–5°C), zmesi spojin pa imajo na splošno široke talilne intervale (> 10°C). Tališče

zmesi je vedno nižje od tališča posameznih spojin v zmesi. Pri določeni sestavi imajo tudi

zmesi ozke talilne intervale (< 1°C). Take zmesi imenujemo evtektične zmesi. Odvisnost

talilnega intervala zmesi od njene sestave podamo s talilnim diagramom (Shema 43).

Shema 43. Talilni diagram zmesi spojin X in Y

Poleg določevanja čistosti vzorca lahko z merjenjem tališča zelo enostavno potrdimo

tudi identičnost spojine. Če na primer predvidevamo, da je naš vzorec X identičen s spojino

Y, katere tališče že poznamo, lahko to potrdimo na naslednji način: zatehtamo približno enaka

masna dela spojin X in Y, jih zmešamo in temeljito stremo, nato pa izmerimo tališče zmesi.

Nato postopek ponovimo še z zmesmi z različnimi masnimi razmerji spojin X in Y. Če se t. i.

zmesna tališča ujemajo s tališčem spojine Y, potem smo s tem potrdili identičnost spojin X in

Y.

65

Pogosto opazimo, da taljenje spojine spremlja tudi njen razkroj. Tedaj sicer navedemo

temperaturo in interval tališča, vendar z opombo: z razkrojem. Nekatere organske spojine pa

so bodisi termično nestabilne ali pa strukturno tako stabilne (na primer določene amino

kisline), da se začnejo razkrajati že pri temperaturi, ki je nižja od temperature njihovega

tališča. V teh primerih ne podajamo temperature tališča, temveč temperaturo, nad katero se

začne razkroj spojine (npr. nad 250°C).

Najenostavnejša metoda za določanje tališča je v kapilari s Thielejevim aparatom.

Danes so v uporabi zlasti moderne izvedbe Thielejeve aparature z nastavljivo hitrostjo

segrevanja. Druga razširjena metoda za določanje tališča pa je s pomočjo Koflerjevega

mikroskopa z ogrevalno mizico in nastavljivo hitrostjo segrevanja. Prednost te metode je v

tem, da za določitev tališča vzorca zadostuje že izredno majhna (s prostim očesom komaj

vidna) količina vzorca (Shema 44).

Shema 44. Določanje tališča

A B

A: Določanje tališča (po Thieleju) ali vrelišča (po Sivolobovu) v kapilari; B: določanje tališča s

Koflerjevim mikroskopom z ogrevalno mizico

66

3.2 Vrelišče

Temperatura vrelišča (vrelišče) spojine je temperatura, pri kateri je parni tlak tekoče

spojine enak zunanjemu parnemu tlaku. Za razliko od tališča je vrelišče spojine zelo odvisno

od zunanjega tlaka. Zato moramo pri vrelišču upoštevati tudi tlak, pri katerem ga določamo.

Vrelišča običajnih tekočin, kot so npr. organska topila, so izmerjena in podana pri normalnih

pogojih, to je pri atmosferskem tlaku. Kadar pa imamo opravka s težko hlapnimi olji, moramo

določiti vrelišče pri znižanem tlaku, saj bi se sicer pod normalnimi pogoji spojina lahko

razkrojila. Kljub vsemu je pogosto nepraktično izvajati določanje vrelišča pri nekem točno

določenem tlaku, zato si v takih primerih pomagamo z nomogrami, ki jih najdemo v

laboratorijskih priročnikih.

Na enostaven način lahko določimo vrelišča spojine med destilacijo, kjer s

termometrom v destilacijskem nastavku merimo temperaturo par, ki izhajajo iz destilacijske

buče. Ker z destilacijo najpogosteje tudi čistimo tekoče spojine, je ta način vsekakor najbolj

praktičen, saj hkrati s čiščenjem izmerimo tudi temperaturo vrelišča pri določenem tlaku.

Poleg tega uporabljamo tudi metodo po Sivolobovu. Gre za izpeljanko Thielejeve

kapilarne metode določanja tališča, ki je prilagojena za tekočine. V majhno in ozko epruvetko

dodamo vzorec, nato pa vanjo z odprtim koncem potopimo kapilaro, vse skupaj povežemo s

termometrom in segrevamo v Thielejevem aparatu. Ko dosežemo in presežemo temperaturo

vrelišča, izhajajo mehurčki neprekinjeno. Nato segrevanje prekinemo, pri čemer se tok

mehurčkov upočasnjuje. Ko se utrne zadnji mehurček, je parni tlak tekočine enak zunanjemu.

Odčitamo temperaturo vrelišča (Shema 44).

67

3.3 Polarimetrija

Veliko število organskih spojin je optično aktivnih, kar pomeni, da povzročijo pri

prehodu linearno polarizirane svetlobe skoznje ali skozi njihove raztopine določen zasuk (α)

ravnine polarizirane svetlobe. Zasuk polarizirane svetlobe merimo s polarimetrom (Shema

45).

Shema 45. Polarimeter

Velikost zasuka je odvisna ne le od narave optično aktivne spojine, pač pa tudi od

topila, temperature, koncentracije in dolžine optične poti. Praviloma podajamo specifičen

zasuk [α]λT:

[α]λT = 100 α/l c

λ valovna dolžina svetlobe (nm)

T temperatura (°C)

α odčitek na polarimetru (°)

l dolžina kivete (dm)

c koncentracija (g/100ml)

Meritev izvedemo tako, da najprej pripravimo raztopino spojine z natančno določeno

koncentracijo, nato napolnimo kiveto, jo vstavimo v polarimeter, termostatiramo in odčitamo

zasuk α. Vrednost specifičnega zasuka podamo v kotnih stopinjah s predznakom (+ ali –), v

oklepaju pa navedemo koncentracijo in topilo (če smo uporabili raztopino). Večina meritev je

narejena pri natrijevi D črti (589 nm) in temperaturi 20°C. Primera navajanja sučnosti: [α]D20

= –20.3° (c = 1.23, etil acetat); [α]25623 = –31.8° (c = 1.87, metanol).

68

3.4 Spektroskopske metode

Spektroskopske metode zavzemajo najpomembnejše mesto pri določevanju struktur

organskih spojin. Prednost spektroskopskih metod v primerjavi s kemijskimi (klasičnimi) je

vsekakor v tem, da lahko ustrezne postopke izvedemo že z zelo majhnimi količinami vzorca

(< 10 mg) in da spojine pri večini spektroskopskih metod ne izgubimo. Vse te metode (z

izjemo masne spektrometrije) temeljijo na interakciji elektromagnetnega valovanja (energije)

s karakterističnimi strukturnimi elementi spojine. Najpomembnejše spektroskopske metode,

ki jih uporabljamo pri preparativnem delu za določevanje struktur produktov ali

intermediatov, so UV-VIS spektroskopija, IR-spektroskopija, NMR-spektroskopija in masna

spektrometrija. Namen tega učbenika ni razlaga in opis navedenih metod, saj se študenti z

njimi podrobno seznanijo pri predmetu Organska analiza, opisane pa so v drugem

učbeniku[4]. V nadaljevanju so navedene tabele z vrednostmi, ki so pri posameznih metodah

značilne za tipične funkcionalne skupine ali strukturne elemente, služijo pa naj kot pomoč pri

interpretaciji spektroskopskih podatkov, podanih v eksperimentalnem delu.

3.4.1 UV-VIS spektroskopija

Pri UV-VIS spektroskopiji določamo odvisnost absorpcije energije (UV in vidne

svetlobe) v odvisnosti od valovne dolžine. V večini primerov izvajamo meritve v področju

med 180 nm in 750 nm, ki se deli na UV (180–360 nm) in vidno področje (VIS, 360–750

nm). Splošno gledano absorbirajo v področju nad 180 nm vse spojine, ki vsebujejo multiple

vezi (π-elektrone) ali pa proste elektronske pare. Pri obsevanju prehajajo ti elektroni iz veznih

v razvezne molekulske orbitale, molekule same pa iz osnovnega v vzbujeno stanje. Ker se pri

tem porablja energija svetlobe, s katero obsevamo, se glede na specifične strukturne elemente

(funkcionalne skupine) v UV-VIS spektru pojavljajo ustrezni absorpcijski maksimi. Iz

valovnih dolžin, pri katerih se pojavijo maksimi, pa lahko sklepamo na prisotnost

funkcionalne skupine oziroma strukturih elementov v spojini. Tipične valovne dolžine

absorpcijskih maksimov značilnih zvrsti organskih spojin so navedene v Tabeli 8. Absorpcija

UV-VIS svetlobe v področju nad 200–250 nm je značilna za vse vrste organskih spojin, zato

to področje ne daje pravih podatkov o strukturi molekule. Nekateri tipi spojin pa v tem

območju ne absorbirajo svetlobe. Tak primer so ogljikovodiki in alifatski alkoholi, ki jih

zaradi tega lahko uporabljamo kot topila za snemanje spektrov trdnih organskih spojin. S

krajšanjem valovne dolžine (in večanjem energije) svetlobe vedno pridemo v področja, kjer

69

topilo začne absorbirati svetlobo. Valovno dolžino, pri kateri se prične področje absorpcije,

imenujemo mejna valovna dolžina. Mejne valovne dolžine za nekatera topila pa so podane v

Tabeli 9.

Tabela 8. Značilni absorpcijski maksimi funkcionalnih skupin

Funkcionalna skupina

λmax (nm) log ε Prehod

(C=C)n, (n = 1–6) 174–380 4.4–5.2 π→π*

C=O 280 1.3 n→π*

C=S 500 1.0 n→π*

C=N 240 2.2 n→π*

N=N 350 1.1 n→π*

N=O 660 1.3 n→π*

NO2 (nitro) 270 1.3 n→π*

Tabela 9. Valovne dolžine mejnih absorpcij (λ∞) nekaterih organskih topil

Topilo

λ∞ (nm) Topilo

λ∞ (nm)

voda 100 diklorometan 233

heksan 190 kloroform 237

acetonitril 190 etil acetat 256

cikloheksan 200 tetraklorometan 257

metanol 203 dimetilsulfoksid 268

2-propanol 205 N,N-dimetilformamid 268

etanol 210 benzen 280

tetrahidrofuran 212 toluen 285

1,4-dioksan 215 piridin 305

dietileter 215 aceton 330

Poleg valovne dolžine absorpcijskega maksima je pomemben podatek tudi

ekstinkcijski koeficient pri valovni dolžini maksima. Tako na primer velja za benzen: log ε =

2.31 (254 nm), medtem ko je vrednost pri piridinu: log ε = 3.48 (257 nm).

70

3.4.2 IR spektroskopija

Pri infrardeči (IR) spektroskopiji obsevamo vzorec z infrardečo svetlobo (λ > 750

nm), vendar pa tu za razliko od UV-VIS spektroskopije namesto z valovno dolžino opišemo

energijo z valovnim številom ν (cm–1):

ν = 107/λ(nm) [cm–1]

Prehod infrardeče svetlobe skozi vzorec povzroči nihanja vezi, ki jih delimo na valenčna in

deformacijska nihanja. Alkalijski halogenidi (npr. NaCl, KBr) so transparentni za IR svetlobo,

zato snemanje spektrov izvajamo na tri načine:

1 Pri trdnih spojinah stisnemo tableto iz dobro zmlete homogene zmesi spojine in

kalijevega bromida.

2 Pri tekočih vzorcih nanesemo par kapljic spojine v obliki filma med dve ploščici iz

natrijevega klorida.

3 Pri raztopinah posnamemo IR spekter v NaCl kiveti. Vzorčno kiveto napolnimo z

raztopino vzorca, referenčno kiveto pa s čistim topilom.

IR spektroskopija se uporablja predvsem za določevanje prisotnosti značilnih

funkcionalnih skupin v vzorcu, pa tudi za ugotavljanje identičnosti vzorca s spojino z znano

sestavo in strukturo. Tipična nihanja značilnih funkcionalnih skupin in primer IR spektra so

podani v Tabeli 10.

Zaradi hitre in enostavne izvedbe snemanja IR spektrov uporabljamo to

spektroskopsko metodo za preliminarno potrditev pričakovanega poteka pretvorb. Primer je

redukcija karbonilnih spojin do alkoholov (in obratno – oksidacija alkoholov do karbonilnih

spojin). Značilna nihanja C=O skupine se nahajajo v področju okrog 1700 cm–1, medtem ko

se nihanja OH skupin pri alkoholih nahajajo v območju okrog 3500 cm–1. Torej lahko že na

podlagi IR spektra produkta ugotovimo, ali je pretvorba potekla. Poleg tega lahko hkrati tudi

potrdimo identičnost produkta z znano spojino. Kolikor sta IR spektra obeh spojin, produkta

in znane spojine (standarda), popolnoma identična, sta tudi spojini identični. V primeru

stereoizomernih spojin so razlike v spektrih majhne, zato moramo biti pri analizi identičnosti

stereoizomerov s pomočjo IR spektrov zelo previdni.

71

Tabela 10. Tipična področja IR-nihanj funkcionalnih skupin in primer IR spektra

Strukturni element

Področje (cm–1) Strukturni element Področje (cm–1)

C-H (alkani, alkeni) 2800–3100 (C=O) anhidridi 1710–1870

C-H (alkini) 3280–3320 (C=O) kislinski kloridi 1720–1790

O-H 2700–3650 (C=O) peroksi kisline 1740–1820

N-H 3000–3500 (C=O) nasičeni estri 1730–1750 +N-H 2300–2700 (C=O) α,β-nenasičeni estri 1710–1730

S-H 2550–2600 (C=O) enol estri 1740–1800

P-H 2350–2450 (C=O) laktoni 1730–1820

C≡C 2100–2250 (C=O) nasičeni aldehidi 1710–1740

C≡N 2200–2250 (C=O) nenasičeni aldehidi 1650–1720

N2+ 2220–2280 (C=O) nasičeni ketoni 1690–1730

S-C≡N 2140–2190 (C=O) nenasičeni ketoni 1650–1730

CO2 2370 (C=O) 1,2-diketoni 1700–1770

–N=C=O 2220–2260 (C=O) α-halo ketoni 1720–1770

–N3 2130–2170 (C=O) karboksilne kisline 1680–1730

N=C=N 2130–2170 (C=O) amidi 16540–1700

C=C=O 2140–2180 (C=O) β-laktami 1740–1770

N=C=S 1990–2140 (C=O) γ-laktami 1690–1710

C=N+=N– 2080–2120 (C=O) imidi 1690–1770

C=C=N 1975–2025 (C=O) uretani 1690–1740

C=C=C 1930–1970 (C=O) tioestri 1680–1730

72

3.4.3 NMR spektroskopija

Jedrska resonančna spektroskopija (NMR spektroskopija) je ena najbolj uporabnih

metod za določanje struktur organskih spojin, kajti število podatkov o strukturi spojine je pri

tej največje izmed vseh spektroskopskih metod. NMR spekter dobimo, če jedra z lastnim

magnetnim momentom, ki se nahajajo v statičnem magnetnem polju, obsevamo z

visokofrekvenčnim elektromagnetnim valovanjem (50–1000 MHz, valovna dolžina radijskih

valov). Sodobni komercialno dostopni NMR spektrometri dosegajo frekvence do 500 MHz.

Pri interpretaciji NMR spektrov so pomembne naslednje značilne vrednosti signalov:

– Kemijski premik signala δ (ki je sam po sebi sicer vrednost brez enot). Kemijski

premiki se nahajajo v območju od 10–5 do 10–7, zato jih označujemo z enotami 10–6,

oziroma ppm (parts per million). Kot standard najpogosteje uporabljamo

tetrametilsilan (TMS), čigar vrednost kemijskega premika označimo kot δ = 0,

medtem ko so vrednosti za signale, ki se pojavijo v nižjem polju, δ > 0.

– Multipliciteta signala, oziroma spin-spin sklopitev, ki je posledica medsebojnega

delovanja sosednjih magnetiziranih jeder. Tako na primer vidimo za proton, ki je v

bližini drugega protona, signal v obliki dubleta zaradi delovanja spina tega drugega

protona. Za sklopitve med protoni velja: M = n+1 (M = multipliciteta, n = število

magnetno ekvivalentnih sosednjih protonov). Multipliciteta signala za proton, ki je

sklopljen z enim sosednjim protonom (CH–CH), je 2 (dublet,), če pa je ta proton

sklopljen z dvema magnetno ekvivalentnima sosednjima protonoma (CH–CH2), je

multipliciteta signala 3 (triplet), če pa je sklopljen s tremi magnetno ekvivalentnimi

protoni (CH–CH3), je multipliciteta signala 4 (kvartet).

– Sklopitvena konstanta J, ki npr. ustreza razdalji med ustreznima vrhovoma

multipliciranega signala, npr. med dvema vrhovoma dubleta. Njeno vrednost

podajamo v hertzih (Hz).

– Relativna intenziteta signalov (integracija signalov), s pomočjo katere lahko določimo

relativno število protonov, ki pripadajo ustreznim signalom.

3.4.3.1 1H-NMR spektroskopija 1H-NMR spektroskopija se uporablja za določevanje struktur organskih spojin na

osnovi ugotavljanja zvrsti protonov v preiskovani molekuli in njihove razporeditve. Kemijski

premiki δ nekaterih tipičnih strukturnih elementov so podani v Tabeli 12.

73

Tabela 12. 1H-Kemijski premiki δ tipičnih strukturnih elementov

Strukturni element

δ (ppm) Strukturni element δ (ppm)

(CH3)4Si (TMS) 0 -CH-C=O 2.4–3.9

CH3-C-C- 0.8–1.3 -CH-Ar 2.9–3.9

CH3-C≡C- 1.8–2.1 -CH-N 2.8–4.5

CH3-C=C- 1.6–2.1 -CH-O 3.5–5.2

CH3-C=O 1.9–2.7 -CH-X (X = halogen) 4.1–4.6

CH3-S 2.0–2.6 H2C=C 3.8–6.7

CH3-Ar 2.1–2.7 CH=C (olefini) 4.4–8.8

CH3-N 2.1–3.1 CH=C (aromati) 6.0–8.8

CH3-O 2.3–4.0 CH=C (heteroaromati) 5.8–10.0

CH3-O-C=O 3.6–3.8 CH≡C 1.8–3.1

CH3-X (X = I, Br, Cl, F) 2.2, 2.7, 3.1, 4.3 CH=O (aldehidi) 7.8–10.9

-CH2- (ciklopropan) 0.2 CH=N (aldimini) 6.1–8.5

-CH2- (alkani) 0.9–1.6 CH=N2 (diazo spojine) 3.2–5.2

-CH2-C= 1.1–2.4 alkil-OH 1.0–4.4

-CH2-S 2.4–3.0 (hetero)aril-OH 4.2–13.4

-CH2-N 2.3–3.6 COOH 9.2–13.2

-CH2-Ar 2.6–3.3 alkil-SH 1.0–2.7

-CH2-O 3.3–4.5 aril-SH 3.0–4.5

-CH2-Cl 3.3–3.7 COSH 4.0–6.0

Ar-CH2-O 4.3–5.3 alkil-NH- 1.0–3.2

-CH- (alkani) 1.3–2.1 aril-NH- 2.9–5.6

-CH-C= 2.2–2.7 CONH- 5.5–9.6

74

Osnovne vrste multiplicitet pri protonskih spektrih so:

singlet (s) H

dublet (d) H-H (1:1)

triplet (t) H-2H (1:2:1)

kvartet (q) H-3H (1:3:3:1)

Velikost sklopitvene konstante je odvisna od razdalje med protonoma, zato lahko na

osnovi sklopitvene konstante določimo geometrijsko strukturo spojine. Tipične vrednosti

sklopitvenih konstant so podane v Tabeli 13.

Tabela 13. Tipične vrednosti sklopitvenih konstant

Strukturni element

J (Hz) Strukturni element J (Hz)

-CH2- (geminalna sklopitev) 10–20 H2C=C 0–3.5

H-C-C-H (alkani) 6–8 H-C=C-H (cis) 6–14

H-C-C-H (cikloalkani) 2–10 H-C=C-H (trans) 11–18

ciklopropan 3–5 H-C=C-C-H 0.5–2

ciklobutan 6–10 C=CH-C-H 4–10

ciklopentan 4–5 H-C-C≡C-H 2–3

cikloheksan

a-a

a-e

e-e

8–10

2–3

2–3

aromati

o

m

p

7–10

2–3

1

3.4.3.2 13C-NMR-spektroskopija

Poleg 1H-NMR spektroskopije spada 13C-NMR spektroskopija med najpogosteje, če

ne že rutinsko uporabljane metode za določitev struktur organskih spojin. Ker je magnetno

aktivnega izotopa 13C v naravi le približno 1%, in ker je poleg tega tudi magnetni moment 13C nižji od 1H, je občutljivost 13C NMR spektroskopije 1.8 104 krat nižja od tiste pri 1H-

NMR. Z razvojem tehnike in uvedbo pulznih spektrometrov lahko danes to težavo

premagamo in uporabljamo 13C-NMR kot standardno metodo za določevanje struktur spojin.

Kljub temu pa zahteva snemanje teh spektrov bistveno več časa kot snemanje protonskih. Čas

meritve lahko skrajšamo z uporabo večje količine vzorca (> 5mg). 13C-NMR spektri so zaradi

75

bližnjih in daljnih C-H sklopitev zelo kompleksni, zato v praksi rutinsko snemamo tako

imenovane razklopljene spektre, kjer za posamični ogljikov atom vidimo singlet. Število

signalov se ujema s številom magnetno neekvivalentnih ogljikovih atomov v spojini.

Kemijski premiki za posamezne zvrsti ogljikovih atomov so zelo specifični (bistveno bolj kot

pri vodiku!) in predstavljajo pomembno strukturno informacijo o spojini (Shema 51). Tipične

vrednosti kemijskih premikov za 13C so podane v Tabeli 14.

Tabela 14. Tipične vrednosti kemijskih premikov v 13C NMR spektroskopiji

Strukturni element

δ (ppm) Strukturni element δ (ppm)

(CH3)4Si (TMS) 0 -CH-O 50–90

CH3-C 0–35 -CH-X (X = halogen) 35–100

CH3-S 10–45 C=C (olefini) 90–155

CH3-N 25–55 C=C (aromati) 95–165

CH3-O 40–55 C=C (heteroaromati) 100–175

CH3-X (X = I, Br, Cl, F) –21, 10, 25, 75 C≡C 70–110

-CH2- (alkani) 15–45 C≡N 105–130

-CH2-S 20–60 C=N 145–170

-CH2-N 35–70 C=O (kisline, estri) 165–185

-CH2-O 45–85 C=O (amidi) 165–185

-CH2-X (X = halogen) 0–85 C=O (kislinski kloridi) 165–180

-CH- (alkani) 20–70 C=O (aldehidi) 180–205

-CH-N 45–80 C=O (ketoni) 185–225

76

3.4.4 Masna spektrometrija

Masna spektrometrija je analitska metoda za določevanje molske mase spojine, njene

elementne sestave in strukture. Je zelo občutljiva in zahteva zelo majhne količine vzorca (< 1

mg). Zlasti uporabna je v kombinaciji s kromatografskimi analitskimi metodami, saj na ta

način lahko vsak posamezen eluat ustrezno analiziramo glede na elementno sestavo in

strukturo. Pri masni spektrometriji merimo tako maso molekulskega iona M+·, ki nastane pri

ionizaciji molekule pri obstreljevanju z elektroni (M + e· → M+· + 2e-), kot tudi maso ionskih

fragmentov, ki nastanejo kot posledica razpada molekulskega iona (M+·→ A+ + B·ali M+·→

A+· + C). Masni spekter je torej sestavljen iz molskega signala (M+·) in signalov, ki so

posledica fragmentacije molskega iona (M–n)+·. Intenzitete signalov so različne, podajamo pa

jih relativno glede na najintenzivnejši (100%) signal v spektru. Intenziteta je odvisna od

stabilnosti kationskega fragmenta in je pomemben podatek pri ugotavljanju prisotnosti

določenih strukturnih elementov preiskovane molekule. Ponavadi velja, da je intenziteta

molskega signala relativno šibka. S pomočjo masne spektrometrije lahko določimo ne samo

molsko maso spojine, pač pa tudi njeno elementno sestavo. Ioni z različno elementno sestavo

in enakim masnim številom imajo dejansko tudi različne mase. Zato lahko na podlagi

natančne meritve mase iona (na šest decimalnih mest natančno) tudi ugotovimo njihovo

elementno sestavo. V ta namen uporabljamo masno spektrometrijo visoke ločljivosti (high

resolution mass spectrometry, HRMS). Največ informacij o strukturi preiskovane molekule

dobimo na podlagi fragmentacij molekule in intenzitete posameznih fragmentov. Tipični ioni,

ki nastanejo pri fragmentaciji, in njihove mase so navedeni v Tabeli 15.

77

Tabela 15. Tipični fragmenti in njihove mase

Masno število

Fragment Izvor fragmenta

16 NH2+ aromatski karboksamidi

17 OH+ aromatske karboksilne kisline

18 OH2+ alkoholi, karboksilne kisline

26 HC=CH+ kondenzirani aromati

27 HCN+ dušikovi heterocikli, aromatski amini

28 C=O+ kinoni, fenoli, karbonilne spojine

N2+ azo- in N-N-spojine

30 N=O+ nitroalkani

CH2=NH2+ amini

31 CH2=OH+ alkoholi, etri

CH3O+ metoksi spojine

34 H2S+ tioli

35, 36, 37, 38 35Cl+, H35Cl+, 37Cl+,

H37Cl+

kloro spojine

39 C3H3+ aromati, heterocikli

44 CH3-CH=NH2+ amini

CH2=CH=OH+ alifatski aldehidi

CO2+ karboksilne kisline

CO + NH2 aromatski karboksamidi

45 CH3-CH=OH+ alkoholi

CH3-O=CH2+ etri

C2H5O+ etoksi spojine

46 NO2+ nitroalkani

51 C4H3+ aromati

56 2CO kinoni

58 CH2=C(OH)-CH3+ alifatski ketoni

59 CH2=C(OH)-NH2+ alifatski karboksamidi

60 CH2=C(OH2)+ alifatske karboksilne kisline

78

64 SO2+ sulfonamidi

65 C5H5+ aromati

75 C6H3+ disubstituirani benzeni z najmanj enim

močno elektron privlačnim substituentom

76 C6H4+ aromati

77 C6H5+ monosubstituirani benzeni

79, 80, 81, 82 79Br+, H79Br+, 81Br+,

H81Br+

bromo spojine

89 C7H5+ kisik in dušik vsebujoči heterocikli

90 C7H6+ kisik in dušik vsebujoči heterocikli

91 C7H7+ alkilaromati

105 C6H5C=O+ benzoilirane spojine

127, 128 I+, HI+ jodo spojine

79

3.4.4.1 Določanje števila atomov elementa v molekuli na podlagi izotopskih signalov

Pri stehiometričnem preračunavanju uporabljamo t.i. povprečne atomske (molske)

mase, ki so posledica različne izotopske zastopanosti posameznih elementov v naravi. Tako

na primer pri ogljiku uporabljamo atomsko maso 12.011, čeprav je masa izotopa 12C

natančno 12.000. Večja atomska masa je posledica prisotnosti 1.10% izotopa 13C v naravi.

Masni spektrometer torej zazna dva signala z intenziteto 98.90% in 1.10%. Pri elementih, kjer

sta v naravi zastopana vsaj dva izotopa v relativno visokem deležu (npr. Si, S, Cl, Br), pa

lahko na podlagi števila in intenzitete izotopskih signalov določimo tudi število atomov teh

elementov v preiskovani spojini (Tabela 16).

Tabela 16. Relativne intenzitete izotopskih signalov za nekatere elemente

Element At.št.

M

I (%)

M+1

I (%)

M+2

I (%)

M+3

I (%)

M+4

I (%)

B 10 24.4 100

Si 28 100 5.1 3.4

Si2 56 100 10.2 7.0 0.3 0.1

S 32 100 0.8 4.4 0.01

S2 64 100 1.6 8.9 0.1 0.2

Cl 35 100 32.4

Cl2 70 100 64.8 10.5

Br 79 100 98.1

Br2 158 51.1 100 48.9

Pri določevanju strukture je pogosto zelo uporabno dušikovo pravilo: Spojine s sodo

molsko maso imajo sodo število dušikovih atomov ali pa ne vsebujejo dušika. Spojine z liho

molsko maso pa vsebujejo liho število dušika. S pomočjo izmerjene molske mase in

dušikovega pravila lahko pogosto izključimo marsikatere teoretično možne strukture.

80

4 Organske reakcije in njihovi mehanizmi

4.1 Osnovni elementi reakcijskih mehanizmov

Poznavanje kemizma (reaktivnosti) posameznih zvrsti organskih spojin in s tem

povezanih reakcijskih mehanizmov ima velik pomen tako v organski sintezi kot tudi v analizi.

Tako lahko s pomočjo poznavanja reaktivnosti in mehanizmov predvidevamo ali (in na

kakšen način) bo določena reakcija potekla, in si tako olajšamo izbiro reagentov in reakcijskih

pogojev. Vse organske reakcije potekajo po treh osnovnih mehanističnih elementih: adicije,

eliminacije in substitucije ali pa prek njihovih kombinacij. Pri bimolekularnih organskih

reakcijah ponavadi označimo posamezna reaktanta, ki vstopata v reakcijo kot nukleofil in

elektrofil, glede na njuno elektronsko naravo v določeni reakciji. Reaktant, ki pri reakciji

kakorkoli donira elektrone, imenujemo nukleofil, komplementarni reaktant, ki deluje kot

akceptor elektronov, pa elektrofil. Pri določenih reakcijah, npr. pri cikloadicijah, pa zaradi

sinhronosti njihove narave reaktantov ne moremo klasificirati na prej omenjeni način, zato

uporabljamo izraze dipol-dipolarofil (1,3-dipolarne cikloadicije) in dien-dienofil (Diels-

Alderjeva 4+2-cikloadicija). Pri radikalskih reakcijah reaktantov praviloma ne klasificiramo.

4.1.1 Adicije

Stehiometrično lahko adicijo napišemo kot A + B → AB, pri čemer je produkt AB

spojina, ki je sestavljena iz strukturnih elementov izhodnih spojin A in B. Adicija poteče, če

vsaj eden od reaktantov reagira kot sistem z multiplimi vezmi. Primeri adicijskih reakcij so

podani v Tabeli 17 in na Shemi 46.

Tabela 17. Pomembne adicijske reakcije

polarna adicija na olefine in acetilene

konjugativna adicija nukleofilov na konjugirane olefine in acetilene

adicije nukleofilov na C=X vezi (X = O, N, S)

1,3-dipolarne cikloadicije

periciklične cikloadicije in elektrociklizacije

81

Shema 46. Primeri adicijskih reakcij

polarna adicija na C=C vez

konjugativna (Michaelova) adicija adicija na C=X vez

1,3-dipolarna cikloadicija Diels-Alderjeva [4+2] cikloadicija

4.1.2 Eliminacije

Eliminacija je obratni proces od adicije in ga lahko zapišemo kot AB → A + B.

Praviloma nastanejo pri eliminacijah sistemi z multiplimi vezmi, lahko pa tudi karbeni, nitreni

ali 1,3-dipolarne spojine. Eliminirajo se manjše stabilne molekule (npr. HCl, H2O, N2, H2S,

itd.). Primeri eliminacijskih reakcij so podani v Tabeli 18 in na Shemi 47.

Tabela 18. Pomembne eliminacijske reakcije

eliminacija HX (X = halogen, OR, SR, SO3R, NR2)

eliminacija dušika iz sistemov z N-N strukturnim elementom

α,α-eliminacije

Br

Br

Br2

Br

Br

COMe COMeNHPhPhNH2

O

H HCN H

HO CN

COOMeMeOOC COOMeCOOMe

H2C N NNN

MeOOC COOMe

82

Shema 47. Primeri eliminacijskih reakcij

eliminacija HX eliminacija dušika

α,α-eliminacija

4.1.3 Substitucije

Substitucije so reakcije izmenjave in jih zapišemo kot AB + C → AC + B. Potekajo

tako na sp3 hibridiziranem ogljiku kot na sistemih z multiplimi vezmi. Mehanizem substitucij

na nasičenih sistemih je substitucijski, pri multiplih vezeh pa zvečine adicijsko-eliminacijski

(celoten efekt je seveda substitucija). Primeri substitucijskih reakcij so podani v Tabeli 19 in

na Shemi 48.

Tabela 19. Pomembne substitucijske reakcije

substitucije na sp3 hibridiziranem ogljiku

substitucije na sp2 hibridiziranem ogljiku

Shema 48. Primeri substitucijskih reakcij

substitucija na sp3 atomu substitucija na sp2 atomu

-HX

HX

NN

R R'

-N2

R R'

HCl

ClCl

-HCl

Cl

Clkarben

Br

RO

OR

Br+

O

Cl NH3 NH2

O

+ HCl

83

4.2 Oksidacije in redukcije

4.2.1 Oksidacije

O oksidacijah organskih spojin govorimo, kadar pride do zamenjave vodika ali ogljika

v vezi C-C in C-H z elektronegativnejšim heteroatomom (halogen, O, N, S). Čeprav lahko v

principu med oksidacije uvrstimo tudi adicije halogenskih, kisikovih, dušikovih in žveplovih

elektrofilov na multiple vezi, pa praviloma pod tem pojmom razumemo predvsem oksidacije

posameznih funkcionalnih spojin (npr. olefinov, alkoholov, aminov, tiolov). Najpomembnejše

oksidacije in reagenti (oksidanti) so navedeni v Tabeli 20.

Tabela 20. Oksidacija organskih spojin

Substrat Oksidant

Produkt

olefin OsO4 (kat.)/N-metilmorfolin-N-oksid, KMnO4 (pH > 12)

H2O2 (RCOOOH)

cis-1,2-diol

epoksid

alkohol Cr6+ = CrO3, H2Cr2O7, CrO3/piridin, piridinijev dikromat

(PDC), piridinijev klorokromat (PCC)

DMSO/SO3/piridin, 1. TosCl/piridin 2. DMSO

aldehid, keton

1,2-diol NaIO4, HIO4 (samo za cis-diole), Pb(OAc)4 aldehid (2x)

aldehid Ag2O, HgO, H2Cr2O7 kislina

84

4.2.2 Redukcije

Redukcije organskih spojin so komplementarne oksidacijam, zato o njih govorimo,

kadar pride do zamenjave elektronegativnejšega heteroatoma C-X vezi (halogen, O, N, S) z

vodikom ali ogljikom, pri čemer nastane C-H ali C-C vez. Najpomembnejše redukcije so

navedene v Tabeli 21.

Tabela 21. Redukcija organskih spojin

Substrat Reducent

Produkt

olefin H2/ katalizator, katalizator: Pd, Pt, Raney-Ni alkan

alkil halogenid H2/ katalizator, katalizator: Pd, Pt, NaBH3CN,

NaBH4, LiAlH4

alkan

tiol Raney-Ni alkan

alkohol 1. TosCl/Py, 2. NaBH3CN ali NaBH4 ali LiAlH4 alkan

aldehid, keton NaBH3CN (pH < 4), NaBH4, LiAlH4, RMgX alkohol

imin H2/ katalizator, katalizator: Pd, Pt

NaBH3CN (pH < 8), NaBH4, LiAlH4, RMgX

amin

enamin H2/ katalizator, katalizator: Pd, Pt

NaBH3CN (pH < 3), NaBH4, LiAlH4, RMgX

amin

karboksilna

kislina

a) LiAlH4, RMgX

b) R-Li

a) alkohol

b) keton

kislinski klorid

a) H2/ Pd-BaSO4

b) NaBH4, LiAlH4

a) aldehid

a) alkohol

anhidrid NaBH4, LiAlH4 alkohol

ester a) LiAlH4, RMgX

b) (i-Bu)2AlH (DIBAH)

a) alkohol

b) aldehid

amid a) LiAlH4

b) (i-Bu)2AlH (DIBAH)

a) amin

b) aldehid

nitril a) LiAlH4

b) RMgX

a) imin, amin

b) imin

85

4.3 Premestitve

Premestitve so intramolekularne reakcije, pri katerih poteče premestitev določenega

strukturnega elementa ali funkcionalne skupine v molekuli izhodne spojine. V večini

primerov so nastali produkti izomerni izhodnim spojinam, včasih pa premestitev povzročimo

z adicijo ali eliminacijo. Najpomembnejše premestitve so navedene v Tabeli 22.

Elektrofilnost/nukleofilnost premestitve se nanaša na skupino, ki migrira.

Tabela 22. Najpomembnejše premestitve organskih molekul

Premestitev Tip premestitve

po Stevensu

NR

R'

R'R' N

R

R'

R'

R'

po Wittigu

OR

R'OLi

R

R'Li

elektrofilna

[1,2]; C→C

elektrofilna

[1,2]; C→C

Pinakolna

HO

R3R1

R4R2

R3R1

R4

HOR2

R3R1

R4

O R2

po Wagnerju in Meerweinu

nukleofilna

[1,2]; C→C

nukleofilna

[1,2]; C→C

R3

HR1

R4R2

R3R1

R4

R2H R2

R1 R3

R4

-H

86

po Wolffu

R

O

R'

NN

R

O

R'-N2

CR

R'O

nukleofilna

[1,2]; C→C

po Hofmannu

po Lossenu

po Curtiusu

po Schmidtu

po Beckmannu

nukleofilna

[1,2]; C→N

nukleofilna

[1,2]; C→N

nukleofilna

[1,2]; C→N

nukleofilna

[1,2]; C→N

nukleofilna

[1,2]; C→N

po Baeyerju in Villigerju

OR'

R OH

OR'R

OR''

O

OH

ORR'

O

ORR'

R''COOO-

nukleofilna

[1,2]; C→O

po Copeu

R

R

R

R

sinhrona

[3,3]; C→C

RO

NH2

RO

NHOH

RO

N3

RO

NR N C O

NR'

RN N

NR'

ROH

NR'

RC NR R'

H2O

RO

NHR'

-H

87

po Claisenu (oksa-Copeova premestitev)

O HO

aza-Copeova premestitev (Fischerjeva sinteza indolov)

HNNH

HNNH

H

NNH2H

NH

sinhrona

[3,3]; C→C

sinhrona

[3,3]; N→C

88

5 Organska stereokemija

Organska stereokemija zajema področje geometrijske in prostorske izomerije molekul.

Mnoge izomerne organske molekule z enakimi strukturnimi in funkcionalnimi elementi se

med seboj namreč ločijo le po prostorski razporeditvi posameznih, sicer identičnih strukturnih

elementov. Pri stereoizomeriji ločimo med dvema glavnima vrstama izomerij: konfiguracijska

izomerija in konformacijska izomerija (Shema 49).

Shema 49. Primeri izomerij

R

H HR

HHR

H

H

R

HH

ae

a

e

a

a

e

e

a

e

a

e

H

R HR

HHH

R

H

R

HH

antiperiplanaren sinklinalen antiklinalen sinperiplanaren

rotacijski konformeri

konformeri cikloheksana

a e

a

e

a

a

e

e

a

e

a

e

stol (oblika A) zvita kad kad stol (oblika B)zvita kad

cistrans

stilben

COOH

NH2MeH

alaninS-

COOH

NH2HMe

R-

konfiguracijska izomerija

5.1 Osnovni simetrijski elementi

Geometrijsko gledano lahko struktura organske molekule vsebuje določene elemente

simetrije. Te opišemo s simetrijskimi operatorji, ki generirajo ponavljajoč se vzorec simetrije.

Osnovni simetrijski operatorji so n-števna os simetrije (Cn), ravnina simetrije (σ), center

simetrije (i) in alternirajoča os simetrije (Sn). Primeri molekul z osnovnimi simetrijskimi

elementi so podani na Shemi 50.

89

Shema 50. Primeri molekul z osnovnimi simetrijskimi elementi

5.2 Diastereoizomeri in enantiomeri

Konfiguracijske izomere delimo v dve skupini: Enantiomeri se med seboj razlikujejo

po prostorski razporeditvi sicer identičnih strukturnih elementov in nimajo elementa simetrije

(razen v določenih izjemnih primerih). Nastopajo v parih, pri čemer je vsak enantiomer

zrcalna slika drugega enantiomera. Spojine, ki lahko nastopajo v enantiomernih parih,

imenujemo kiralne, ustrezne strukturne elemente asimetrije pa centre kiralnosti. V večini

primerov je center kiralnosti sp3 hibridiziran ogljikov atom. Pri prehodu polarizirane svetlobe

R

R

R

R

R

R

R

R

90°

alternirajoča os simetrije (Sn )

(zrcalna slika)

NN

R

RO

O

HH

NN

R

RO

O

HH

180°

(zrcalna slika)

S4

S2

HR

RH

HR

RH

ravnina simetrije

C2

R

H

H

R

H

R

H

R

center simetrije

H R

R H

iH R

R H

R H

H R

(zrcalna slika)

Primer (trans-alken): i + S2

S2

180°

σ

i

os simetrije

i

90

skozi enantiomerno čiste spojine in njihove raztopine pride do zasuka ravnine polarizirane

svetlobe.

Diastereoizomeri so izomeri molekul, ki se med seboj prav tako razlikujejo po

prostorski razporeditvi sicer identičnih strukturnih elementov, vendar pa lahko vsebujejo tudi

elemente simetrije. Za razliko od enantiomerov pa ne nastopajo vedno le v parih, ampak je

možno tudi večje število različnih diastereoizomerov. Diastereoizomeri so lahko akiralni ali

kiralni. Kiralni diastereoizomeri vsebujejo vsaj dva ali več centrov kiralnosti. Primeri

enantiomerov in diastereoizomerov so prikazani v Shemi 51.

Shema 51. Primeri diastereoizomerov in enantiomerov

Diastereoizomeri imajo različne fizikalne (tališče, vrelišče, topnost, itd.),

spektroskopske in kemijske (reaktivnost) lastnosti, zato jih lahko med seboj preparativno

ločimo s klasičnimi separacijskimi metodami in med njimi razlikujemo z običajnimi

spektroskopskimi metodami (glej poglavji 2 in 3). Enantiomeri pa imajo identične fizikalne,

spektroskopske in kemijske lastnosti in se med seboj ločijo le po predznaku zasuka

polarizirane svetlobe. Zato jih za njihovo razlikovanje in separacijo pretvarjamo v

diastereoizomerne derivate. Enantiomeri so torej optično aktivni in kiralni, medtem ko

obratno ne velja vedno: kiralne spojine so lahko tudi optično neaktivne, npr. če vsebujejo

zmes obeh enantiomerov v razmerju 1:1. Take zmesi imenujemo racemne zmesi, v trdnem

stanju pa nastopajo kot:

2-butanol

(R)-enantiomer

OH

H EtMe

(S)-enantiomer

CH3

OH

OH

1,2-dihidroksi-1-fenilpropan

CH3

OH

OH

CH3

OH

OHCH3

OH

OH

1R,2R 1S,2S

1S,2R 1R,2S

enantiomera

enantiomera

diastereoizomeradiastereoizomerastilben

HH H

H

Z-diastereoizomer E-diastereoizomer

OH

Me EtH

91

– racemati, če osnovna kristalna celica vključuje tako levo- kot desno desnosučen

enantiomer

– konglomerati, če gre za mehansko zmes kristalov posameznih enantiomerov v

statističnem razmerju 1:1

– psevdoracemati (trdne raztopine), če so odbojne sile med enantiomeroma enake

privlačnim.

Zvrst racemne zmesi določimo tako, da optično neaktivni zmesi dodamo čist

enantiomer in izmerimo zmesno tališče. Pri konglomeratu se tališče zviša, pri racematu zniža,

pri psevdoracematu pa ostane nespremenjeno (Shema 52).

Shema 52. Primeri talilnih diagramov za racemat, konglomerat in psevdoracemat

A: konglomerat; B: racemat; C: idealen psevdoracemat

5.3 Relativna in absolutna konfiguracija

Z označbo konfiguracije opišemo prostorsko strukturo spojine. Za označevanje

konfiguracije uporabljamo deskriptorje cis, trans (Z, E), R in S. Primeri uporabe deskriptorjev

so prikazani na Shemi 53.

92

Shema 53. Označevanje konformacij in konfiguracij spojin

Pri akiralnih spojinah in optično neaktivnih spojinah z več centri kiralnosti lahko

govorimo le o relativni konfiguraciji, medtem ko je struktura optično aktivnih spojin podana z

absolutno konfiguracijo. Za določevanje absolutne konfiguracije kiralnih spojin uporabljamo

več metod, od katerih je najadekvatnejša rentgenska strukturna analiza. Vendar pa moramo za

uspešno določitev kristalne strukture pripraviti kristale primernih dimenzij, kar je pogosto

zelo težavno in zamudno. Absolutno konfiguracijo na centru kiralnosti lahko določimo tudi z

metodo korelacije. Spojino z neznano konfiguracijo pretvorimo v drugo spojino z znano

absolutno konfiguracijo. Seveda moramo pri tem uporabljati pretvorbe, ki ne potekajo na

centru kiralnosti, ali pa mora biti njihov stereokemijski potek znan (definiran). Iz optičnega

zasuka tako dobljene znane spojine lahko potem potrdimo absolutno konfiguracijo prvotne

spojine. Dokler niso poznali spektroskopskih metod, so metodo korelacije veliko uporabljali.

Danes za določevanje relativne konfiguracije uporabljamo predvsem NMR-spektroskopijo.

NMR metode so uporabne za določanje cis-trans konfiguracije, pa tudi za določitev absolutne

konfiguracije na centru kiralnosti, če spojina vsebuje vsaj še en drug center kiralnosti z znano

absolutno konfiguracijo. Kolikor pa ne poznamo absolutne konfiguracije nobenega od centrov

kiralnosti, lahko z NMR določimo le relativno konfiguracijo glede na poljubno izbrani center

kiralnosti. Relativno konfiguracijo dveh centrov kiralnosti označimo z deskriptorji sin in anti

(eritro in treo; cis in trans), lahko pa tudi s predpono rel-, ki jo postavimo pred navedbo

fiktivne absolutne konfiguracije z deskriptorji R in S (Shema 54).

Me H

Et H

(Z)-2-pentencis-2-penten

Me H

H Et

(E)-2-pententrans-2-penten

OH

EtMeH

OH

MeEt

H

(R)-2-butanol (S)-2-butanol

COOH

NH2OH

(2S,4R)-4-hidroksinorvalin

HN

Me

Me O

(4S,5R)-4,5-dimetil-3-[(E)-etiliden]-2-pirolidinon

Me

93

Shema 54. Absolutna in relativna konfiguracija izomerov 2,3-dimetiloksirana

O

Me Me

O

Me Me

C2

O

Me Me

O

Me Me

(2S,3R)- = (2R,3S)-

cis-2,3-dimetiloksiraneritro-2,3-dimetiloksiranmezo-2,3-dimetiloksiran

(2S,3S)-2,3-dimetiloksiranL-treo-2,3-dimetiloksiran

(2R,3R)-2,3-dimetiloksiranD-treo-2,3-dimetiloksiran

1

23

O

Me Me

racematrel-(2S,3S)-2,3-dimetiloksiran

trans-2,3-dimetiloksirantreo-2,3-dimetiloksiran

(+ enantiomer, 1:1)

absolutna konfiguracija

relativna konfiguracijaσ

C2

akiralen

94

5.4 Stereoselektivna sinteza

Stereoselektivna sinteza je zvrst organske sinteze, kjer prednostno tvorimo enega od

več možnih izomerov produkta. Na splošno ločimo med dvema pristopoma, in sicer

diastereoselektivna sinteza ter enantioselektivna sinteza. Diastereoselektivne sinteze delimo

na tri podzvrsti:

1 Diastereoselektivna sinteza alkenov. Prednostno nastane le en izomer olefina (Z ali E).

2 Diastereoselektivna sinteza "racematov". Izhajamo iz akiralnih reaktantov, ki zaradi

steričnih ali elektronskih vplivov prednostno tvorijo en sam optično neaktiven kiralen

diastereoizomer (enantomerni par), pri čemer nastaneta vsaj dva nova centra kiralnosti.

3 Diastereoselektivna sinteza z uvedbo novega centra kiralnosti. Izhajamo iz kiralnega

(optično čistega) reaktanta, v katerem tvorimo nov center kiralnosti. Zaradi

stereoinduktivnega ali stereoelektronskega efekta že prisotnega centra kiralnosti v

izhodni spojini poteče reakcija stereoselektivno in nastane prednostno le en

enantiomer.

4 Enantioselektivna sinteza. Izhajamo iz sicer akiralnih reaktantov, vendar pa reakcijo

kataliziramo z optično čistim kiralnim katalizatorjem, pri čemer prednostno nastane en

enantiomer.

Zvrsti 2 in 3 zajemata enake pretvorbe in se razlikujeta le po optični aktivnosti

reaktantov. Stopnjo diastereoselektivnosti reakcije lahko opišemo na dva načina, in sicer kot

razmerje diastereoizomerov (d.r., diastereoisomer ratio), ali pa navedemo diastereoizomerni

prebitek (d.e., diastereoisomeric excess).

Primer: pri pretvorbi nastaneta dva diastereoizomera v razmerju 4:1. Torej velja:

d.r. = 4: 1

d.e. = [ω(glavni)–ω(stranski)] / [ω(glavni)+ω(stranski)] = (4–1) / 5 = 0.6 = 60%

Značilni primeri diastereoselektivnih pretvorb so prikazani v Shemi 55.

95

Shema 55. Tipični primeri diastereoselektivnih pretvorb

Diastereoselektivna sinteza alkenov

Z/E

cis/trans

redukcija alkinov:

a) H2-kat., R2BH

R RRR

b) Na, Li, LiAlH4

R

RR R

Z

E

Adicija aril sulfon karbanionov na karbonilne spojine:

RO

+R'

SO2Ar

Ac2O AcO R'

HHR

R'

R

-AcO

E

Wittigova reakcija:

RO

+ Ph3P CHR'

RLi

R

R

RR

E

Z

Sinteza 2-substituiranih-3-dimetilaminopropenoatov:

t-BuONMe2

NMe2

R'

COOR+

R'

COOR

Me2N

Z

96

Diastereoselektivna sinteza racematov in diastereoselektivne sinteze z

nastankom novega centra kiralnosti

Reakcije kiralnih nukleofilov: (L > M > S)

elektrofil (npr. R-O-OH)

LS

M LSM

OR

R

Reakcije kiralnih elektrofilov: (L > M > S)

L

HO

S

M

nukleofil (npr. MeMgBr)

HL

OHMS Me

Pri enantioselektivni sintezi izhajamo iz akiralnih reaktantov, center kiralnosti pa

tvorimo s pomočjo kiralnega (optično čistega) katalizatorja. Dejansko gre za podzvrst

diastereoselektivne sinteze, le da se v tem primeru vzpostavi diastereoizomerno prehodno

stanje (kompleks s kiralnim katalizatorjem). Za razliko od diastereoselektivnosti izražamo

enantioselektivnost praviloma v obliki enantiomernega prebitka (e.e., enantiomeric excess),

ki ga izračunamo na enak način kot d.e.. Enantiomerni prebitek določamo s tekočinsko

kromatografijo (HPLC, prek predhodne "diastereoizomerizacije" vzorca ali pa direktno na

kiralnih nosilcih) in NMR (predhodna "diastereoizomerizacija" ali direktno z uporabo kiralnih

shift-reagentov). Tipični primeri enantioselektivnih reakcij so prikazani v Shemi 56.

97

Shema 56. Tipični primeri enantioselektivnih reakcij.

Pretvorba

Sharplessovo epoksidiranje in bishidroksiliranje:

OH

t-BuOOH, Ti(OPr- i)4, (S,S)-DET

OHO

Katalitsko hidrogeniranje s kiralnimi katalizatorji:

Redukcije s kiralnimi hidridi in organokovinskimi reagenti:

Reakcije, katalizirane s kiralnimi bazami in kislinami:

NHAc

COOH

Ar NHAc

COOH

ArH2, [Rh (R,R)-DIPAMP]

C OH

H

O

Cl3C H+kinidin

OCl3CH

O

CHO+

HOOCCOOH

OAc

OH

BH3, THF

10 mol%

CHO

COOEtR

NH

N

CN

OTBDMSTBDMSO

1.2 mol%

NaBH4, CoCl2 (1%)COOEtR

98

6. Literatura Spremljanje znanstvene in strokovne literature je bistven element vsakega znanstveno

raziskovalnega dela. S pomočjo podatkov, ki so na voljo v literaturi, lahko preverimo

identičnost produkta, kot tudi izvedljivost določene ideje v zvezi z našim delom. Z dobrim

poznavanjem literature, zlasti na svojem raziskovalnem področju, si lahko marsikdaj

prihranimo dolgotrajno iskanje pravega reagenta ali ustreznih reakcijskih pogojev za

pretvorbo, ko jo želimo izvesti. Glavni problem, ki se pojavlja v zvezi z znanstveno

strokovnimi publikacijami, je njihova obsežnost, saj je iskanje ustreznih literaturnih

informacij pogosto dolgotrajno opravilo. Kljub temu pa se premišljen in sistematski pristop k

študiju literature vedno izplača, zlasti zaradi prihranka časa na račun manjšega števila

neuspelih eksperimentov. Poleg tega sodi k znanstvenemu pristopu pri objavljanju rezultatov

tudi navajanje ustreznih referenc oziroma predhodnih sorodnih rezultatov drugih avtorjev.

Literaturo lahko v grobem razdelimo na tri razrede:

1 Originalna literatura

2 Pregledna literatura

3 Referirajoča literatura

6.1 Originalna literatura

6.1.1 Znanstvene in strokovne publikacije

Gre za tako imenovano periodično literaturo, ki izhaja v posameznih znanstvenih ali

strokovnih revijah, kjer so objavljena originalna, praviloma kratka dela. Najpomembnejše

revije, ki pokrivajo področje kemije, so:

Acta Chemica Scandinavica

Acta Chimica Slovenica

Angewandte Chemie

Australian Journal of Chemistry

Bulletin des Sociétés Chimique de Belges

Bulletin de la Société Chimique de France

Bulletin of the Chemical Society of Japan

Canadian Journal of Chemistry

Carbohydrate Research

Chemische Berichte

99

Chemistry Letters

Collection of Czechoslovak Chemical Communications

Comptes Rendus des Seances de l'Academie des Sciences, Série 2

Chemistry of Heterocyclic Compounds

European Journal of Organic Chemistry

Helvetica Chimica Acta

Heterocycles

Journal of American Chemical Society

Journal of Chemical Society, Chemical Communications

Journal of Chemical Society, Perkin Transactions 1

Journal of Chemical Society, Perkin Transactions 2

Journal of Heterocyclic Chemistry

Journal of Indian Chemical Society

Journal of Medicinal Chemistry

Journal of Molecular Structure

Journal of Organic Chemistry

Journal of Organometallic Chemistry

Journal of Photochemistry

Journal für Praktische Chemie

Liebigs Annalen der Chemie

Monatshefte für Chemie

Naturwissenschaften

Nouveau Journal de Chemie

Organometallics

Organic Magnetic Resonance

Organic Preparations and Procedures International

Pure and Applied Chemistry

Recueil: Journal of the Royal Netherlands Chemical Society

Synthetic Communications

Synlett

Synthesis

Tetrahedron

Tetrahedron Asymmetry

Tetrahedron Letters

Zhurnal Obshchei Khimii

Zhurnal Organicheskoi Khimii

100

Zeitschrift für Naturforschung, Teil B

6.1.2 Patenti

Patenti pokrivajo zlasti področje industrijskih raziskav zaradi zaščite intelektualne

lastine. Čeprav v patentih pogosto lahko najdemo koristne informacije, pa je njihova glavna

slabost ta, da so eksperimenti pogosto preveč splošno ali pa pomanjkljivo opisani. Razlogi za

to seveda niso kemijske (strokovne), pač pa pravne narave. Interes lastnika patentnih pravic

je, da svoje odkritje čim bolj široko zaščiti in s tem prepreči zlorabo patenta. Avtorji namreč

poleg specifičnih spojin in postopkov zaščitijo tudi celo vrsto analogov in derivatov, ki jih je

moč pripraviti po opisanem postopku. Kljub temu pa je pri sistematičnem pregledu literature

treba pregledati tudi patente.

101

6.2 Pregledna literatura

Sem spadajo predvsem pregledni članki v specializirani periodiki in monografske

izdaje (knjige) z določenih področij organske kemije. Zajemajo daljša časovna obdobja in so

zelo uporabni pri iskanju splošnih informacij in pridobivanju splošnega znanja o obravnavani

tematiki. Z ustreznimi referencami pa bralca napotijo k ustreznim virom originalne literature.

Najpomembnejše izdaje pregledne literature za področje organske kemije so:

Accounts of Chemical Research

Advances in Alicyclic Chemistry

Advances in Catalysis

Advances in Fluorine Chemistry

Advances in Free-Radical Chemistry

Advances in Heterocyclic Chemistry

Advances in Organometallic Chemistry

Advances in Organic Chemistry

Advances in Photochemistry

Advances in Physical Organic Chemistry

Advances in Protein Chemistry

Angewandte Chemie

Essays in Chemistry

Fluorine Chemistry Reviews

Fortschritte der Chemie Organischer Naturstoffe

Chemical Reviews

Chemical Society Reviews

Heterocycles

Houben-Weyl (Methods in Organic Chemistry)

Methods in Free-Radical Chemistry

Natural Product Reports

Organic Photochemistry

Organic Procedures and Preparations International

Organic Syntheses

Organic Reactions

Organometallic Reactions

Progress in Bioorganic Chemistry

Progress in Heterocyclic Chemistry

Progress in Macrocyclic Chemistry

102

Progress in Organic Chemistry

Progress in Physical Organic Chemistry

Progress in Stereochemistry

Synthesis

Tetrahedron

Topics in Stereochemistry

Uspekhi Khimii

103

6.3 Referirajoča literatura

V raziskovalnem delu najpogosteje potrebujemo informacije o določeni spojini ali pa

o nekem točno določenem tipu spojin. Lahko pa poznamo samo ime avtorja, ki se ukvarja z

nam zanimivo tematiko. Zaradi velikega števila revij kot tudi njihovih izdaj je tako rekoč

nemogoče dobiti potrebne ozke informacije direktno z iskanjem po originalni, pogosto pa tudi

po pregledni literaturi. Zato se lotimo iskanja osnovnih informacij preko specializirane

referirajoče literature, kjer so zbrani podatki o določeni tematiki glede na ime spojine,

formulo spojine ali pa glede na ime avtorja. Gre za periodično izhajajoče zbirke, ki v zgoščeni

obliki pokrivajo vse literaturne informacije o spojinah in avtorjih. Najbolj sta v uporabi dve:

Chemical Abstracts (CA) in Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie (Beilstein, Beil.).

6.3.1 Chemical Abstracts

Chemical Abstracts (CA) so zasnovani na tekočih izvlečkih originalnih objav in

pokrivajo literaturo od leta 1907 pa do danes. Izdaja jih American Chemical Society, od leta

1967 pa izhajajo enkrat tedensko. Vse objave v originalni znanstveni literaturi, vključno s

patenti so v Chemical Abstracts opisani v obliki kratkih izvlečkov (abstraktov). Urejeni so po

volumnih, pri čemer je nekdaj en volumen pomenil eno leto, od leta 1962 pa v enem letu

izideta vsaj dva volumna. Poleg tega izhajajo za nazaj tudi kolektivni volumni, ki pokrivajo

desetletna obdobja do leta 1956, od leta 1957 pa petletna obdobja. Kljub zgoščenosti

informacij v izvlečkih, bi bilo iskanje informacij praktično nemogoče, zato so CA sestavljeni

iz dveh delov: CA-indeks (Formula Index, Substance Index, General Index, Patent Index,

Ring Index, Index Guide), kjer poiščemo željeno temo, spojino ali avtorja. V indeksu

najdemo številko željenega izvlečka in ta nas napoti v drugi (glavni) del Chemical Abstracts,

kjer so objavljeni izvlečki. V vsakem abstraktu je navedena originalna literatura (naslov

članka, njegovi avtorji in revija) ter v nekaj stavkih povzeta vsebina originalnega članka.

Dobra stran CA je enostaven način iskanja, slaba stran pa neselektivnost informacij, saj pri

iskanju ponavadi naletimo na veliko število objav, pri čemer le manjši del ustreza ozkemu

področju, ki ga želimo raziskati. CA so dostopni tudi v elektronski obliki (CD-ROM) ali on-

line (SciFinder). Primer iskanja informacij s pomočjo Chemical Abstracts:

Problem: Za obdobje okrog leta 1990 nas zanima priprava 2-metilindola iz indola (alkiliranje na položaju 2).

HN ?

HN

Me

104

Rešitev: Iskanje lahko začnemo v kolektivnem indeksu CA za volumne (obdobje 1987-1991)

na dva načina:

Pot A: prek bruto formule (C9H9N) s pomočjo Formula Indexa. Izomerne spojine s to

bruto formulo so razvrščene po abecednem vrstnem redu. Poiščemo željeno spojino: 1H-

indole, 2-methyl. Ob spojini so običajno napisane številke abstraktov, v katerih se ta spojina

pojavlja. Te potem poiščemo v CA, pregledamo posamezne izvlečke ter izberemo tiste, ki

vsebujejo iskane informacije. V našem primeru (ker je spojina enostavna, ima širok spekter

uporabe, s tem pa veliko število referenc) nas Formula Index napoti v Chemical Substance

Index (Pot B). Iskanje prek Formula Indexa je zlasti priporočljivo na začetku posameznega

iskanja, saj na ta način enostavno pridemo do sistematskega imena spojine, ki se sicer

uporablja v CA (ime večine organskih spojin je mogoče nomenklaturno pravilno napisati na

več načinov!). Če poznamo sistematsko ime spojine, ki se uporablja v CA, potem hitro

pridemo do klasificiranih informacij v Chemical Substance Indexu.

Pot B: prek sistematskega imena (1H-indole, 2-methyl) s pomočjo Chemical

Substance Indexa. Spojine so razvrščene po abecednem vrstnem redu. Ko jo najdemo, imamo

na voljo večjo selektivnost informacij kot pri Formula Indexu. Takoj na začetku je navedenih

nekaj številk abstraktov, nato pa po abecednem vrstnem redu sledijo podsekcije, npr.:

acylation of, alkylation of, preparation of, reduction of, itd. Ker pod "preparation of" nismo

našli željenega načina priprave, izpišemo neklasificirane številke abstraktov na začetku. Med

njimi najdemo tudi 112: 235128t. S tem smo iskanje po indeksih zaključili.

Nato poiščemo abstrakt št. 235128t v Chemical Abstracts, Vol. 112:

112: 235128t An alternative route to 2-substituted indoles via N-aminal-directed lithiation.

Katritzky, Alan R.; Lue, Ping; Chen, Ya Xiong (Dep. Chem., Univ. Florida, Gainesville, FL 32611,

USA). J. Org. Chem. 1990, 55(11), 3688-91.

Isogramine was prepd. by the Mannich reaction of indole with Me2NH and then lithiated

rebioselectively and alkylated or thiolated with Ph2CO, PhCHO, 4-MeC6H4CHO, Ph2S2, MeI, or 4-

MeOC6H4CHO to give the corresponding 1-[(dimethylamino)methyl]-α-alkyl-1H-indole-2-methanol

NH

R

105

derivs. These were deprotected with NaBH4 to give indolemethanol derivs. I (R = CPh2OH,

CHPhOH, CH(OH)C6H4Me-4, SPh, Me, CH(OH)C6H4OMe-4).

V reviji Journal of Organic Chemistry, volumen 55, letnik 1990, na strani 3688

najdemo članek, ki opisuje elektrofilno substitucijo na položaju 2 v indolu.

6.3.2 Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie

Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie (Beilstein, Beil.) je zasnovan drugače

kot CA, saj obravnava posamezne znane organske spojine. Pokriva celotno obdobje raziskav

od začetka 19. stoletja do danes. Deli se na šest izdaj, osnovno in 5 dopolnilnih. Te ustrezajo

daljšim, približno desetletnim obdobjem. Osnovna in prve štiri dopolnilne izdaje so napisane

v nemščini, 5. dopolnilna izdaja pa v angleščini. Določenim tipom spojin pripadajo ustrezne

sistemske številke, ki so enake v vseh izdajah. Prav tako se spojina vedno nahaja v istem

volumnu določene izdaje. 2-Metilindol na primer najdemo v volumnu 20 osnovne izdaje

(Syst. Nr. 3070), ter ravno tako tudi v dopolnjenih izdajah v istem volumnu 20 in pod

sistemsko številko 3070. Spojine so razdeljene v tri osnovne razrede:

1 aciklične spojine volumni 1–4 sist. št. 1–449

2 karbociklične spojine volumni 5–16 sist. št. 450–2359

3 heterociklične spojine volumni 17–27 sist. št. 2360–4720

Vsi trije razredi se nato delijo na več sistemov. Iskanje si bistveno olajšamo z uporabo

indeksa formul (Formelregister) in indeksa spojin (Sachregister), ki pa sta v celoti narejena le

do 2. dopolnjene izdaje (do leta 1929), sicer pa je vsak posamezen zvezek na koncu opremljen

tudi z obema kazaloma. Pri novejših spojinah si lahko pomagamo tudi tako, da v starejših

izdajah poiščemo sorodno, dlje znano spojino, nato pa s pomočjo tako dobljene številke

volumna in sistemske številke iščemo v novejših izdajah. Dobra stran Beilsteina je

selektivnost informacij, saj so pri vsaki spojini s pripadajočimi referencami navedene njene

fizikalne lastnosti (tališče, vrelišče, optična sučnost), način priprave (včasih tudi tipične

pretvorbe), način čiščenja in lastnosti nekaterih derivatov. Poleg tega so podatki o spojinah in

pretvorbah iz prejšnjega stoletja sistematsko zbrani le v Beilsteinu. Slaba stran pa je relativno

kompliciran način klasifikacije spojin, ki otežuje hitro iskanje. Za hitro in učinkovito iskanje

po Beilsteinu je potrebno določeno znanje in izkušnje, vendar pa se v učenje vložen trud

kmalu povrne. Podobno kot CA je tudi Beilstein dostopen v elektronski obliki (Crossfire), za

razliko od CA pa je iskanje s pomočjo programa Crossfire bolj usmerjeno v pripravo in

106

pretvorbe ter fizikalne, kemijske in spektroskopske karakteristike spojin. Primer iskanja

podatkov v Beilsteinu:

Problem: Zanimajo nas načini priprave 2-metilindola, čiščenje in njegove fizikalne in

kemijske lastnosti:

Rešitev: Ker je spojina enostavna, Fischerjeva sinteza indolov pa prav tako izvira iz konca

19. stoletja, obstaja velika verjetnost, da spojino najdemo v splošnem indeksu formul

(General-Formelregister) ali v splošnem seznamu spojin (General-Sachregister) 2.

dopolnjene izdaje, ki pokriva vso literaturo do leta 1929. V splošnem seznamu spojin

informacije niso tako selektivne: Methylindol, 20, 308, 311, 315, 317, I 124, 125, 127, II 200,

201, 203, 204, 205. Zato pa v splošnem indeksu formul najdemo pod C9H9N: 2-Methyl-indol

20, 311, I 125, II 201. To pomeni, da se 2-metilidnol vedno nahaja v volumnu 20 posamezne

izdaje, in sicer na strani 311 v osnovni izdaji, na strani 125 v 1. dopolnjeni izdaji in na strani

201 v 2. dopolnjeni izdaji. V osnovni izdaji na str. 311 torej najdemo (Syst. No. 3070):

2-Methyl-indol, α-Methyl-indol, Methylketol, C9H9N = strukturna formula.

B. Man trägt Phenylaceton allmählich in mit Eis gekühlte, rauchende Salpetersäure ein, reduziert das

Nitrietungs produkt mit Zinkstaub und Ammoniak und destilliert das entstandene 2-Methyl-indol mit

Wasserdampf über (Baeyer, Jackson, B. 13, 187; J., B. 14, 879).

Nato sledijo še ostali tedaj znani postopki priprave. V našem primeru je opisana tudi priprava:

Darst. Man erwärmt ein Gemisch von 30 g Phenylhydrazin mit ca. 18 g Aceton, destilliert das

Überschüssige Aceton ab, verrührt den Rückstand mit 200 g trockenem Zinkchlorid zu einer

homogenen Masse und erhitzt im Ölbad auf 180°, bis die Masse sich dunkel zu färben

beginnt…itd.……(E. Fischer, Anleitung zur Darstellung organischer Präparate, 10. Aufl.

[Braunschweig 1922], S. 68).

Nadeln (aus heißem Wasser), Blättchen (aus verd. Alkohol). Riecht indolartig (Baeyer, Jackson, B. 13,

188; J., B. 14, 880). F: 59°(B., J.; J.), 60°(Fischer, A. 236, 127). Kp750: 272°(korr.) (F:).

Nato sledijo še ostale fizikalne lastnosti ter pretvorbe 2-metilindola; vse je seveda opremljeno z

ustreznimi referencami. Okrajšave za imena revij se sicer razlikujejo od običajnih, vendar so vse

okrajšave navedene na začetku vsakega zvezka.

NH

CH3

107

Podatke o pripravi in lastnostih 2-metil indola torej lahko najdemo v:

Avtor(ji): Baeyer, Jackson,

Revija: Chemische Berichte, volumen 14, stran 880.

ali

Avtor(ji): Fischer,

Revija: Liebigs Annalen der Chemie, volumen 236, stran 127.

Kolikor nas zanimajo informacije o 2-metilindolu za obdobje po letu 1929, preprosto

poiščemo volumen 20 in zvezek, ki zajema sistemsko številko 3070. Nato na koncu zvezka v

seznamu s pomočjo bruto formule ali imena poiščemo stran, na kateri je opisan 2-metilindol.

108

7. Varnost pri delu v laboratoriju

7.1 Osnovni pogoji za varno delo v laboratoriju

Za varno delo v laboratoriju moramo upoštevati varnostne predpise, saj so različne

spojine (kemikalije) lahko vnetljive, eksplozivne ali strupene. Zato moramo pred začetkom

dela dobro preučiti, s čim in kako bomo delali ter kakšne potencialne nevarnosti so s tem

povezane. Najosnovnejša pravila za varno delo v laboratoriju so:

-vedno nosimo ustrezno zaščitno obleko in očala, pri delu z jedkimi in strupenimi spojinami

pa še zaščitne rokavice

– vse operacije z vnetljivimi in strupenimi snovmi izvajamo v digestoriju

– izogibamo se stiku s kemikalijami, nikoli ne pipetiramo z usti

– izogibamo se delu s strupenimi in rakotvornimi kemikalijami

– z eksplozivnimi spojinami delamo v čim manjših količinah in za zaščitno steno

– prebitne ali odpadne reagente po delu takoj ustrezno uničimo, če pa to ni mogoče, jih

zberemo v ustrezno posodo in oddamo službi za uničenje odpadkov

– odpadna topila (halogenirana topila, vnetljiva topila) ter vodne lužnice (npr. raztopine

soli težkih kovin) zbiramo v ustreznih posodah in jih dajemo ustreznim službam v

reciklažo ali uničenje

– skrbimo za red in čistočo v laboratoriju

– redno preverjamo ustreznost električne napeljave in aparatur, ki delujejo na elektriko

– ne uporabljamo odprtega plamena, če to ni res nujno potrebno

– redno testiramo gasilne aparate, ki morajo biti postavljeni na lahko dostopna, vidna in

posebej označena mesta

– redno preverjamo tesnenje vodovodne napeljave

– nevarne snovi hranimo na za to določenih mestih

– večje količine topil hranimo v protipožarno zaščitenem prostoru

– v laboratoriju ne kadimo, ne jemo, ne pijemo in ne vznemirjamo sodelavcev.

7.2 Spojine, ki lahko ogrozijo življenje ali zdravje ljudi ali pa škodljivo vplivajo na

okolje

Pravilo št. 1: Pri laboratorijskem delu moramo z vsemi spojinami ravnati enako kot

s tistimi, za katere vemo, da so nevarne!

109

Na ta način že v temelju bistveno zmanjšamo možnost za kakršnokoli nesrečo. Seveda

pa stopnja pazljivosti pri delu posameznika ne more biti enaka za vse spojine, saj je na primer

stopnja ogroženosti pri delu z etanolom ali pa cianovodikom bistveno različna. Po drugi strani

lahko užitna spojina, voda, povzroči eksplozijo ali požar, če pride v stik z alkalijskimi

kovinami. Ta dva sicer ekstremna primera navajam kot ilustracijo in dokaz za to, da je delo

kemika v laboratoriju, zlasti sinteznem, izredno kompleksno. Bistvo osnovnih sinteznih

raziskav je priprava novih (neznanih) spojin in novih (neznanih) pretvorb. Zato tveganj pri

načrtovanem sinteznem delu ni mogoče predvideti zgolj na osnovi pravilnika ali drugega

pravnega akta, temveč se je ob siceršnjem strogem upoštevanju veljavnih predpisov in

poznavanju škodljivosti spojin potrebno zavedati predvsem lastne odgovornosti do sebe, do

drugih in do okolja. Pri preprečevanju in zmanjševanju nevarnosti sta zato najpomembnejša

znanje in izkušnje kemika samega.

Pri nekaterih spojinah, zlasti pri rakotvornih (kancerogenih), se učinki lahko pokažejo

šele po nekaj letih. Zato moramo vedeti, katere spojine spadajo med kancerogene (Tabela 23)

ali verjetno kancerogene (Tabela 24).

Tabela 23. Kancerogene spojine[a]

Spojina

CAS reg. št.

alfatoksin 1402-68-2

4-aminobifenil 92-67-1

arzen in arzenove spojine 7440-38-2

azbest 1332-21-4

azatioprin 446-86-6

banzen 71-43-2

benzidin in soli 92-87-5

berilij in njegove spojine 7440-41-7

N,N-bis(2-kloroetil)-2-naftilamin (klornafazin) 494-03-1

bis(klorometil) eter 542-88-1

1,4-butandiol dimetansulfonat (busulfan, mileran) 55-98-1

ciklosporin 79217-60-0

ciklofosfamid 50-18-0 in

6055-19-2

110

dietilstilboestrol 56-53-1

erionit 66733-21-9

etilen oksid 75-21-8

kadmij in kadmijeve spojine 7440-43-9

klorambucil 305-03-3

1-(2-kloroetil)-3-(4-metoksicikloheksil)-1-nitrozosečnina

(metil-CCNU, semustin)

13909-09-6

kromove (VI) spojine vse

melfalan 148-82-3

8-metoksipsoralen (metoksalen) v kombinaciji z UV sevanjem 298-81-7

2-naftilamin 91-59-8

nikljeve spojine vse

radon in razpadni produkti 10043-92-2

silicijevi oksidi (vdihavanje prahu) 14808-60-7

2,3,7,8-tetrakloro-dibenzo-para-dioksin 1746-01-6

tiotepa 52-24-4

treosulfan 299-75-2

vinil klorid 75-01-4

[a] Vir: World Health Organisation – International Agency for Research on Cancer, »List of

Evaluations« v »IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans«;

IARC, Lyon, Marec 1998.

Tabela 24. Verjetno kancerogene spojine[a]

Spojina

CAS reg. št.

akrilamid 79-06-1

adriamicin 23214-92-8

2-amino-3-metilimidazo[4,5-f]kinolin (IQ) 76180-96-6

azacitidin 320-67-2

benz[a]antracen 56-55-3

benzidinska barvila -

benzo[a]piren 50-32-8

bis(kloroetil) nitrozosečnina (BCNU) 154-93-8

111

1,3-butadien 106-99-0

cisplatin 15663-27-1

dibenz[a, h]antracen 53-70-3

dietil sulfat 64-67-5

dimetilkarbamoil klorid 79-44-7

1,2-dimetilhidrazin 540-73-8

dimetil sulfat 77-78-1

epiklorohidrin 106-89-8

etilen dibromid 106-93-4

N-etil-N-nitrozosečnina 759-73-9

formaldehid 50-00-0

kaptafol 2425-06-1

kloramfenikol 56-75-7

α-klorirani tolueni (npr. benzil klorid) -

1-(2-kloroetil)-3-cikloheksil-1-nitrozosečnina (CCNU) 13010-47-4

p-kloro-o-toluidin in njegove soli 95-69-2

klorozotocin 54749-90-5

5-metoksipsoralen 484-20-8

4,4'-metilen bis(2-kloroanilin) (MOCA) 101-14-4

metil metansulfonat 66-27-3

N-metil-N'-nitro-N-nitrozogvanidin (MNNG) 70-25-7

N-nitrozodietilamin 55-18-5

N-nitrozodimetilamin 62-75-9

fenacetin 62-44-2

prokarbazin hidroklorid 336-70-1

stiren-7,8-oksid 96-09-3

tetrakloroetilen 127-18-4

trikloroetilen 79-01-6

1,2,3-trikloropropan 96-18-4

tris(2,3-dibromopropil)fosfat 126-72-7

vinil bromid 593-60-2

vinil fluorid 75-02-5

[a] Vir: World Health Organisation – International Agency for Research on Cancer, »List of

Evaluations« v »IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans«;

IARC, Lyon, Marec 1998.

112

Pravilo št. 2

Pred izvedbo eksperimenta si nadrobno ogledamo vsa morebitna opozorila in

opombe, ki so navedene na embalaži komercialno dostopnih kemikalij ter jih pri delu z

njimi upoštevamo!

Zaradi enostavnosti so morebitna opozorila na embalaži podana v obliki grafičnih

znakov s pripadajočimi črkovnimi znaki in napisi za nevarnost. Poleg so dodani standardni

opozorilni R (= risk) in S (= safety) stavki za označevanje nevarnih snovi (Shema 64).

Kolikor embalaža ne vsebuje nikakršnih opozorilnih znakov, lahko morebitno nevarnost

substance preverimo v seznamu razvrščenih nevarnih snovi[b].

[b] »Pravilnik o razvrščanju, pakiranju, opremljanju in označevanju nevarnih snovi, ki

lahko ogrozijo življenje ali zdravje ljudi ali lahko škodljivo delujejo na življenjsko

okolje, Priloga 1 – Seznam že razvrščenih nevarnih snovi in njihova dogovorjena

označitev«; založ. in izd.: Ministrstvo za Zdravstvo Republike Slovenije, Ljubljana,

december 1996.

113

Shema 57. Grafični simboli, pripadajoči črkovni znaki, napisi za nevarnost ter opozorilni R

in S stavki

E

eksplozivno

O

oksidativno

F+

zelo lahko vnetljivo

F

lahko vnetljivo

T+

zelo strupeno

T

strupeno

C

jedko

Xn

zdravju škodljivo

Xi

dražilno

N

okolju nevarno

114

Shema 57 – nadaljevanje.Grafični simboli, pripadajoči črkovni znaki, napisi za nevarnost

ter opozorilni R in S stavki

STANDARDNI OPOZORILNI STAVKI 'R' ZA OZNAČEVANJE NEVARNIH SNOVI IN PRIPRAVKOV (R= risk)

STANDARDNI OBVESTILNI STAVKI 'S' ZA OZNAčEVANJE NEVARNIH SNOVI IN PRIPRAVKOV (S = safety)

R 1 Eksplozivno v suhem stanju S 1 Hraniti zaklenjeno. R 2 Nevarnost eksplozije ob udarcu, trenju,

požaru ali drugih virih vžiga. S 2 Hraniti izven dosega otrok.

R 3 Velika nevarnost eksplozije ob udarcu, trenju, požaru ali drugih virih vžiga

S 3 Hraniti na hladnem.

R 4 Tvori zelo občutljive eksplozivne kovinske spojine.

S 4 Hraniti izven bivališč.

R 5 Segrevanje lahko povzroči eksplozijo. S 5 Hraniti pod .....(ustrezno tekočino, v kateri je treba snov ali pripravek hraniti, določi proizvajalec).

R 6 Eksplozivno na zraku ali brez zraka. S 6 Hraniti v .....(ustrezen inertni plin, v katerem je treba snov ali pripravek hraniti, določi proizvajalec).

R 7 Lahko povzroči požar. S 7 Hraniti v tesno zaprti posodi. R 8 V stiku z vnetljivim materialom lahko

povzroči požar. S 8 Posodo hraniti na suhem.

R 9 Eksplozivno pri mešanju z vnetljivim materialom.

S 9 Posodo hraniti na dobro prezračevanem mestu.

R 10 Vnetljivo. R 11 Lahko vnetljivo. R 12 Zelo lahko vnetljivo. S 12 Posoda ne sme biti tesno zaprta. S 13 Hraniti ločeno od hrane, pijače in

krmil. R 14 Burno reagira z vodo. S 14 Hraniti ločeno od .....( nezdružljive

snovi določi proizvajalec). R 15 V stiku z vodo se sproščajo zelo lahko

vnetljivi plini. S 15 Varovati pred toploto.

R 16 Eksplozivno pri mešanju z oksidativnimi snovmi.

S 16 Hraniti ločeno od virov vžiga - ne kaditi.

R 17 Samovnetljivo na zraku. S 17 Hraniti ločeno od gorljivih snovi. R 18 Pri uporabi lahko tvori vnetljivo/

eksplozivno zmes hlapi-zrak. S 18 Previdno ravnati s posodo in jo

previdno odpirati. R 19 Lahko tvori eksplozivne perokside. R 20 Zdravju škodljivo pri vdihavanju. S 20 Med uporabo ne jesti in ne piti. R 21 Zdravju škodljivo v stiku s kožo. S 21 Med uporabo ne kaditi. R 22 Zdravju škodljivo pri zaužitju. S 22 Ne vdihavati prahu. R 23 Strupeno pri vdihavanju. S 23 Ne vdihavati

plina/dima/hlapov/meglice (ustrezno besedilo določi proizvajalec).

R 24 Strupeno v stiku s kožo. S 24 Preprečiti stik s kožo. R 25 Strupeno pri zaužitju. S 25 Preprečiti stik z očmi. R 26 Zelo strupeno pri vdihavanju. S 26 če pride v oči, takoj izpirati z obilo

vode in poiskati zdravniško pomoč. R 27 Zelo strupeno v stiku s kožo. S 27 Takoj sleči vso onesnaženo obleko. R 28 Zelo strupeno pri zaužitju. S 28 Ob stiku s kožo takoj izprati z obilo

.....(sredstvo določi proizvajalec). R 29 V stiku z vodo se sprošča strupen plin. S 29 Ne izprazniti v kanalizacijo. R 30 Med uporabo utegne postati 'lahko

vnetljivo'.

S 30 Nikoli dolivati vode.

115

R 31 V stiku s kislinami se sprošča strupen plin.

R 32 V stiku s kislinami se sprošča zelo strupen plin.

R 33 Nevarnost za zdravje zaradi kopičenja v organizmu.

S 33 Preprečiti statično naelektrenje.

R 34 Povzroča opekline. R 35 Povzroča hude opekline. S 35 Vsebina in embalaža morata biti varno

odstranjeni. R 36 Draži oči. S 36 Nositi primerno zaščitno obleko. R 37 Draži dihala. S 37 Nositi primerne zaščitne rokavice. R 38 Draži kožo. S 38 Ob nezadostnem prezračevanju nositi

primerno dihalno opremo. R 39 Nevarnost zelo hudih trajnih okvar

zdravja. S 39 Nositi zaščitno masko za obraz/oči.

R 40 Močna nevarnost trajnih okvar zdravja. S 40 Tla in predmete, onesnažene s to snovjo, očistiti s/z.....(čistilo določi proizvajalec).

R 41 Nevarnost hudih poškodb oči. S 41 Ne vdihavati plinov, ki nastanejo ob požaru in/ali eksploziji.

R 42 Vdihavanje lahko povzroči preobčutljivost.

S 42 Med zaplinjanjem/razprševanjem nositi primerno dihalno opremo (natančnejše pogoje določi proizvajalec).

R 43 Stik s kožo lahko povzroči preobčutljivost.

S 43 Za gašenje uporabiti.....(natančno navesti vrsto gasila in opreme za gašenje; če voda povečuje nevarnost, dodati: 'Ne uporabljati vode!').

R 44 Nevarnost eskplozije ob segrevanju v zaprtem prostoru.

R 45 Lahko povzroči raka. S 45 Ob nezgodi ali slabem počutju, takoj poiskati zdravniško pomoč. Po možnosti pokazati etiketo in embalažo.

R 46 Lahko povzroči dedne genetske okvare. S 46 če pride do zaužitja, takoj poiskati zdravniško pomoč in pokazati embalažo in etiketo.

S 47 Ne hraniti pri temperaturi, ki presega ...oC (temperaturo določi proizvajalec).

R 48 Nevarnost hudih okvar zdravja pri dolgotrajnejši izpostavljenosti.

S 48 Hraniti prepojeno z/s ... (primerno omočilo določi proizvajalec).

R 49 Pri vdihavanju lahko povzroči raka. S 49 Hraniti samo v izvirni posodi. R 50 Zelo strupeno za vodne organizme. S 50 Ne mešati z/s ... (določi proizvajalec). R 51 Strupeno za vodne organizme. S 51 Uporabljati le v dobro prezračevanih

prostorih. R 52 Škodljivo za vodne organizme. S 52 Ne uporabljati na velikih notranjih

površinah. R 53 Lahko povzroči dolgotrajne škodljive

učinke na vodno okolje. S 53 Izogibati se izpostavljanju - pred

uporabo pridobiti posebna navodila. R 54 Strupeno za rastline. R 55 Strupeno za živali. R 56 Strupeno za organizme v zemlji. S 56 Snov in embalažo predati

odstranjevalcu nevarnih ali posebnih odpadkov.

R 57 Strupeno za čebele. S 57 S primerno posodo preprečiti onesnaženje okolja.

R 58 Lahko povzroči dolgotrajne škodljive učinke na okolje.

R 59 Nevarno za ozonski plašč. S 59 Posvetovati se s proizvajalcem/dobaviteljem o ponovni uporabi/predelavi.

116

R 60 Lahko škoduje plodnosti. S 60 Snov in embalažo odstraniti kot nevarni odpadek.

R 61 Lahko škoduje nerojenemu otroku S 61 Ne izpuščati/odlagati v okolje. Upoštevati posebna navodila/varnostni list.

R 62 Domnevna nevarnost oslabitve plodnosti.

S 62 Po zaužitju ne izzivati bruhanja: takoj poiskati zdravniško pomoč in pokazati embalažo ali etiketo.

R 63 Domnevna nevarnost škodovanja nerojenemu otroku.

R 64 Lahko škoduje zdravju dojenčka preko materinega mleka.

R 65 Zdravlju škodljivo: ob zaužitju lahko povzroči poškodbe pljuč.

STANDARDNI SESTAVLJENI STAVKI 'R' R 14/15 Burno reagira z vodo, pri čemer se sprošča zelo lahko vnetljiv plin. R 15/29 V stiku z vodo se sprošča strupen, zelo lahko vnetljiv plin. R 20/21 Zdravju škodljivo pri vdihavanju in v stiku s kožo. R 20/22 Zdravju škodljivo pri vdihavanju in pri zaužitju. R 20/21/22 Zdravju škodljivo pri vdihavanju, v stiku s kožo in pri zaužitju. R 21/22 Zdravju škodljivo v stiku s kožo in pri zaužitju. R 23/24 Strupeno pri vdihavanju in v stiku s kožo. R 23/25 Strupeno pri vdihavanju in pri zaužitju. R 23/24/25 Strupeno pri vdihavanju, v stiku s kožo in pri zaužitju. R 24/25 Strupeno v stiku s kožo in pri zaužitju. R 26/27 Zelo strupeno pri vdihavanju in v stiku s kožo. R 26/28 Zelo strupeno pri vdihavanju in pri zaužitju. R 26/27/28 Zelo strupeno pri vdihavanju, v stiku s kožo in pri zaužitju. R 27/28 Zelo strupeno v stiku s kožo in pri zaužitju. R 36/37 Draži oči in dihala. R 36/38 Draži oči in kožo. R 36/37/38 Draži oči, dihala in kožo. R 37/38 Draži dihala in kožo. R 39/23 Strupeno: nevarnost zelo hudih trajnih okvar zdravja pri vdihavanju. R 39/24 Strupeno: nevarnost zelo hudih trajnih okvar zdravja v stiku s kožo. R 39/25 Strupeno: nevarnost zelo hudih trajnih okvar zdravja pri zaužitju. R 39/23/24 Strupeno: nevarnost zelo hudih trajnih okvar zdravja pri vdihavanju in v stiku s kožo. R 39/23/25 Strupeno: nevarnost zelo hudih trajnih okvar zdravja pri vdihavanju in pri zaužitju. R 39/24/25 Strupeno: nevarnost zelo hudih trajnih okvar zdravja v stiku s kožo in pri zaužitju. R 39/23/24/25 Strupeno: nevarnost zelo hudih trajnih okvar zdravja pri vdihavanju, v stiku s kožo in pri

zaužitju. R 39/26 Zelo strupeno: nevarnost zelo hudih trajnih okvar zdravja pri vdihavanju. R 39/27 Zelo strupeno: nevarnost zelo hudih trajnih okvar zdravja v stiku s kožo. R 39/28 Zelo strupeno: nevarnost zelo hudih trajnih okvar zdravja pri zaužitju. R 39/26/27 Zelo strupeno: nevarnost zelo hudih trajnih okvar zdravja pri vdihavanju in v stiku s

kožo. R 39/26/28 Zelo strupeno: nevarnost zelo hudih trajnih okvar zdravja pri vdihavanju in pri zaužitju. R 39/27/28 Zelo strupeno: nevarnost zelo hudih trajnih okvar zdravja v stiku s kožo in pri zaužitju. R 39/26/27/28 Zelo strupeno: nevarnost zelo hudih trajnih okvar zdravja pri vdihavanju, v stiku s kožo

in pri zaužitju. R 40/20 Zdravju škodljivo: močna nevarnost trajnih okvar zdravja pri vdihavanju. R 40/21 Zdravju škodljivo: močna nevarnost trajnih okvar zdravja v stiku s kožo. R 40/22 Zdravju škodljivo: močna nevarnost trajnih okvar zdravja pri zaužitju. R 40/20/21 Zdravju škodljivo: močna nevarnost trajnih okvar zdravja pri vdihavanju in v stiku s

kožo. R 40/20/22 Zdravju škodljivo: močna nevarnost trajnih okvar zdravja pri vdihavanju in pri zaužitju. R 40/21/22 Zdravju škodljivo: močna nevarnost trajnih okvar zdravja v stiku s kožo in pri zaužitju.

117

R 40/20/21/22 Zdravju škodljivo: močna nevarnost trajnih okvar zdravja pri vdihavanju, v stiku s kožo in pri zaužitju.

R 42/43 Lahko povzroči preobčutljivost pri vdihavanju in v stiku s kožo. R 48/20 Zdravju škodljivo: nevarnost hudih okvar zdravja zaradi dolgotrajnejšega vdihavanja. R 48/21 Zdravju škodljivo: nevarnost hudih okvar zdravja zaradi dolgotrajnejšega stika s kožo. R 48/22 Zdravju škodljivo: nevarnost hudih okvar zdravja zaradi dolgotrajnejšega zauživanja. R 48/20/21 Zdravju škodljivo: nevarnost hudih okvar zdravja zaradi dolgotrajnejšega vdihavanja in

stika s kožo. R 48/20/22 Zdravju škodljivo: nevarnost hudih okvar zdravja zaradi dolgotrajnejšega vdihavanja in

zauživanja. R 48/21/22 Zdravju škodljivo: nevarnost hudih okvar zdravja zaradi dolgotrajnejšega stika s kožo in

zauživanja. R 48/20/21/22 Zdravju škodljivo: nevarnost hudih okvar zdravja zaradi dolgotrajnejšega vdihavanja,

stika s kožo in zauživanja. R 48/23 Strupeno: nevarnost hudih okvar zdravja zaradi dolgotrajnejšega vdihavanja. R 48/24 Strupeno: nevarnost hudih okvar zdravja zaradi dolgotrajnejšega stika s kožo. R 48/25 Strupeno: nevarnost hudih okvar zdravja zaradi dolgotrajnejšega zauživanja. R 48/23/24 Strupeno: nevarnost hudih okvar zdravja zaradi dolgotrajnejšega vdihavanja in stika s

kožo. R 48/23/25 Strupeno: nevarnost hudih okvar zdravja zaradi dolgotrajnejšega vdihavanja in

zauživanja. R 48/24/25 Strupeno: nevarnost hudih okvar zdravja zaradi dolgotrajnejšega stika s kožo in

zauživanja. R 48/23/24/25 Strupeno: nevarnost hudih okvar zdravja zaradi dolgotrajnejšega vdihavanja, stika s kožo

in zauživanja. R 50/53 Zelo strupeno za vodne organizme: lahko povzroči dolgotrajne škodljive učinke na

vodno okolje. R 51/53 Strupeno za vodne organizme: lahko povzroči dolgotrajne škodljive učinke na vodno

okolje. R 52/53 Škodljivo za vodne organizme: lahko povzroči dolgotrajne škodljive učinke na vodno

okolje. STANDARDNI SESTAVLJENI STAVKI 'S' S 1/2 Hraniti zaklenjeno in izven dosega otrok. S 3/7 Hraniti v tesno zaprti posodi na hladnem. S 3/14 Hraniti na hladnem, ločeno od ... (nezdružljive snovi določi proizvajalec). S 3/9/14 Hraniti na hladnem, dobro prezračevanem mestu, ločeno od ... (nezdružljive snovi določi

proizvajalec). S 3/9/49 Hraniti samo v izvirni posodi na hladnem in dobro prezračevanem mestu. S 3/9/14/49 Hraniti samo v izvirni posodi, na hladnem, dobro prezračevanem mestu, ločeno od ...

(nezdružljive snovi določi proizvajalec). S 7/8 Hraniti v tesno zaprti posodi na suhem. S 7/9 Hraniti v tesno zaprti posodi ne dobro prezračevanem mestu. S 7/47 Hraniti v tesno zaprti posodi pri temperaturi, ki ne presega ... oC (temperaturo določi

proizvajalec). S 20/21 Med uporabo ne jesti, ne piti in ne kaditi. S 24/25 Preprečiti stik s kožo in očmi. S 29/56 Ne izprazniti v kanalizacijo - snov in embalažo predati odstranjevalcu nevarnih ali

posebnih odpadkov. S 36/37 Nositi primerno zaščitno obleko in zaščitne rokavice. S 36/39 Nositi primerno zaščitno obleko in zaščitno masko za obraz/oči. S 37/39 Nositi primerne zaščitne rokavice in zaščitno masko za obraz/oči. S 36/37/39 Nositi primerno zaščitno obleko, zaščitne rokavice in zaščitno masko za obraz/oči. S 47/49 Hraniti samo v izvirni posodi pri temperaturi, ki ne presega...oC (temperaturo določi

proizvajalec).

118

7.3 Prva pomoč

V primeru nesreče takoj poklicati ustrezno strokovno medicinsko pomoč in se nato

(medtem) držati njihovih navodil! Do prihoda strokovne pomoči ne improviziramo, ker

lahko poškodbo samo še poslabšamo. Ker pa v tem času že lahko pride do nepopravljivih

poškodb, lahko naredimo naslednje:

– Pri poškodbah s kemikalijami najprej odstranimo s kemikalijami prepojeno obleko,

nato pa poškodovano mesto spiramo z vodo.

– Pri poškodbah oči dvignemo veke in spiramo z vodo vsaj 5 minut. Spiranje izvedemo

s prho za oči ali pa z izpiralko, ki jo napolnimo s svežo vodo. Najprej preverimo, ali

poškodovanec nosi kontaktne leče, ki jih moramo pred izpiranjem odstraniti.

– Pri opeklinah spiramo 5–10 minut s hladno vodo, če pa je opečena večja površina

kože, lahko hladimo z mokrimi čistimi krpami.

– Pri zaužitju strupenih snovi izzovemo bruhanje s toplo raztopino kuhinjske soli (3–4

kavne žličke na kozarec vode), pri tem pa s prstom dražimo zadnjo steno ustne votline.

Če je zastrupljenec nezavesten ali pa je zaužil topilo, kislino ali bazo, bruhanja ne

smemo povzročiti!

– Pri urezninah oziroma krvavenju najprej pustimo, da kri spere nečistoče in delce,

nato pa rano sterilno povežemo. Kolikor pa je krvavenje hudo, ga poskušamo ustaviti

ali vsaj zmanjšati hitrost krvavenja tako, da stisnemo arterijo nad poškodovanim

mestom in povijemo rano s kompresijskim povojem.

7.4 Ravnanje z odpadnimi kemikalijami

V laboratoriju imamo opravka s celo vrsto različnih kupivnih kemikalij, ki s časom

razpadejo do te mere, da niso več uporabne v preparativne namene. Vse te kemikalije moramo

seveda ustrezno nevtralizirati ali uničiti, ne da bi pri tem povzročili škodo. Na srečo so v

raziskovalnih laboratorijih kemikalije prisotne v manjših količinah. Največji problem

predstavlja ravnanje z odpadnimi topili in s spojinami, ki so zelo vnetljive ali pa eksplozivno

reagirajo z vodo ali zračnim kisikom. Odpadna topila zbiramo v najmanj treh ločenih

varnostnih posodah: v posodi za vnetljiva in gorljiva topila, v posodi za halogenirana topila in

v posodi za odpadne vodne faze. Za odvoz in deponiranje odpadnih topil so pristojne posebej

za to pooblaščene službe. Kolikor nam pri delu ostajajo strupene snovi ali njihove raztopine,

jih moramo posebej uskladiščiti in poskrbeti za njihovo uničenje. Zelo pogost problem v

organskem laboratoriju predstavlja ravnanje z odpadnimi alkalijskimi kovinami, ki jih

119

uporabljamo za sušenje topil. Paziti moramo, da odpadne alkalijske kovine ne pridejo v stik z

vodo, njihovo nevtralizacijo pa izvedemo z absolutnim metanolom ali etanolom).

120

8 Preparativni del

8.1 Izbira reagentov in topil ter izbira opreme

Prva stvar, ki jo moramo preveriti pred izvedbo reakcije, je, ali imamo na razpolago

vse zahtevane reagente in topila (kemikalije). Ko imamo vse potrebno na razpolago, pa

moramo preveriti čistoto kemikalij, saj sta od tega odvisna tako uspešna izvedba pretvorbe kot

tudi njen izkoristek. Poleg tega moramo tudi temeljito preučiti specifične zahteve reakcije, kot

so na primer brezvodni pogoji, preprečevanje pregrevanja reakcijske zmesi, varno

odstranjevanje in nevtralizacija strupenih komponent ter protipožarna varnost (glej poglavje

7). Če je le mogoče, uporabljamo kemikalije čistote p.a. (pro analysi), vendar moramo tudi v

tem primeru vsaj na etiketi preveriti prisotnost in delež neželjenih primesi. Primer: Kloroform

čistote p.a. je standardno stabiliziran z dodatkom etanola (< 0.7%). Če želimo izvesti npr.

aciliranje substrata z reaktivnim kislinskim derivatom v kloroformu kot topilu, moramo

upoštevati tudi delež etanola, ki znaša do 0.7%. Torej vsebuje 100 ml kloroforma 0.7 ml

etanola (12 mmol), ki lahko konkurenčno reagira s kislinskim derivatom. Ker v praksi

uporabljamo topilo in substrat najmanj v razmerju 2 ml/mmol, to pomeni, da lahko od 50

mmol substrata ne reagira tudi do 12 mmol oziroma 24%! Torej moramo kloroform pred

uporabo destilirati, da odstranimo etanol.

8.2 Čiščenje reagentov

Večina reagentov, ki jih uporabljamo v organski preparativni kemiji, je komercialno

dostopnih v čisti obliki. Sveže kupljene reagente lahko uporabljamo direktno, če pa so bili že

dlje časa skladiščeni, moramo pred uporabo preveriti njihovo čistoto. To najenostavneje

storimo s pomočjo meritve tališča, s kromatografskimi metodami ali pa z NMR

spektroskopijo. Trdne reagente ponavadi očistimo s kristalizacijo ali sublimacijo, tekoče pa z

(vakuumsko) destilacijo.

8.3 Čiščenje in sušenje organskih topil

Vsa organska topila čistimo z destilacijo. Ker ponavadi želimo hkrati pripraviti tudi

brezvodno topilo, ga pred destilacijo sušimo z ustreznim sušilnim sredstvom. Načini čiščenja

in sušenja organskih topil so podani v Tabeli 25.

121

Tabela 25. Čiščenje in sušenje organskih topil

Topilo Tv (°C) Sušenjea

aceton 56.2 mol. sita 3Å, P4O10 (1h), CaCl2, K2CO3 (refluks 1h)

acetonitril 81.5 mol. sita 3Å

benzen 80 mol. sita 3Å, Na

dietilenglikol dimetileter (diglim) 161 CaH2 (12h, refluks)

dietileter 34.6 (Na + benzofenon) b

diklorometan 40 K2CO3, P4O10, mol. sita 4Å

N,N-dimetilformamid (DMF) 153.0 CaH2 (4h, refluks)

dimetilsulfoksid (DMSO) mol. sita 4Å, CaH2 (2h, refluks)c

1,4-dioksan 101 (Na + benzofenon) b

etanol 78.3 Mg (dodatek I2, refluks 3h), mol. sita 3Å, CaO

etil acetat 77.1 P4O10, CaCl2, K2CO3 (refluks), mol. sita 4Å

heksan 68.7 P4O10, CaCl2, KOH, Na, mol. sita 4Å

ksilen 136-144 Na

kloroform 61.2 CaCl2, mol. sita 4Å

metanol 64.7 Mg (dodatek I2, refluks 3h), mol. sita 3Å, CaO

piridin 115.6 KOH

tetraklorometan 76.8 P4O10, CaCl2, mol. sita 4Å

tetrahidrofuran (THF) 65.4 (Na + benzofenon) b

toluen 110.8 Na

a Če ni drugače navedeno v oklepajih, izvajamo sušenje vsaj 24 ur pri sobni temperaturi. Po

sušenju topilo oddestiliramo.

b Etri tvorijo z zrakom eksplozivne perokside. Pred sušenjem stresamo etre z raztopino

železovega (II) sulfata, in predhodno sušimo s trdnim KOH. Benzofenon se uporablja kot

indikator. V brezvodnih pogojih se z natrijem tvori ketil radikal, ki je intenzivno modro

obarvan.

c Topilo oddestiliramo pri znižanem tlaku.

122

Za enostavno čiščenje topil z destilacijo lahko uporabimo kar običajno destilacijsko aparaturo

(Shema 27). Pri pripravi brezvodnih topil, ki so občutljiva na atmosfersko vlago in kisik, pa

moramo postopek čiščenja izvesti v inertni atmosferi. V ta namen uporabljamo posebej za to

prirejeni izvedbi destilacijskih aparatur (Shema 58).

Shema 58. Destilacijski aparaturi za čiščenje topil v inertni atmosferi

123

8.4 Preparati

8.4.1. Adicije in eliminacije

Eksperiment 1: ekso-cis-2,3-Dihidroksi-biciklo[2.2.1]heptan

Reagenti: biciklo[2.2.1]hepten (norbornen, M = 94.2), kalijev permanganat (M =

158.0), natrijev hidroksid, etanol, 5% vodna raztopina natrijevega hidrogensulfita,

diklorometan, natrijev klorid, brezvodni natrijev sulfat, petroleter.

Izvedba: V 500 ml bučo, opremljeno z magnetnim mešalom, vlijemo raztopino

biciklo[2.2.1]heptena (2.826 g, 30 mmol) v etanolu (50 ml) in ohladimo na –15°C (zmes

led/sol). Nato med mešanjem dodamo ledenomrzlo (0°C) raztopino kalijevega permanganata

(4.108 g, 26 mmol) in natrijevega hidroksida (1.0 g, 25 mmol) v 100 ml vode, mešamo še 5

minut, odnučamo oborino in jo speremo s 5% vodno raztopino natrijevega hidrogensulfita (50

ml). Filtrat vakuumsko uparimo na 40 ml, nasitimo z natrijevim kloridom, prelijemo v lij

ločnik in ekstrahiramo produkt z diklorometanom (5 x 15 ml). Organske faze združimo,

sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo.

Preostanku dodamo petroleter (10 ml), drgnemo s palčko, dokler produkt ne kristalizira in

odnučamo oborino. Surov produkt prekristaliziramo iz n-heptana. Izkoristek: 40%. Tališče:

139–140°C.

Problemi:

1 Zakaj pri oksidaciji s permanganatom nastane cis-diol?

2 Od česa je odvisen potek oksidacije s permanganatom?

3 Na kakšen način lahko še pripravimo cis-diole iz olefinov?

4 Primerjajte realni NMR spekter produkta s simuliranim spektrom.

Literatura:

1 S. Winstein, M. Shatavsky, J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 592.

KMnO4, NaOH, EtOH OH

OH

124

13C NMR spekter ekso-cis-2,3-dihidroksinorbornana (100 MHz, simulacija)

52.000 48.000 44.000 40.000 36.000 32.000

125

Eksperiment 2: 5α,6α-Epoksi-3β-hidroksiholestan

Reagenti: holesterol (M = 386.7), magnezijev monoperoksiftalat (90%, M = 386.6),

diklorometan, 5% raztopina natrijevega hidroksida, 10% raztopina natrijevega sulfita,

nasičena raztopina natrijevega hidrogenkarbonata, nasičena raztopina natrijevega klorida.

Izvedba: Holesterol (1.93 g, 5.0 mmol) stresemo v dvogrlo bučko, opremljeno s

povratnim hladilnikom, kapalnikom in magnetnim mešalom, dodamo 20 ml diklorometana ter

napolnimo kapalnik z raztopino magnezijevega peroksiftalata (90%, 3.00 g, 5.5 mmol) v 15

ml vode. Nato med intenzivnim mešanjem dodamo po kapljicah (v približno 10 minutah)

raztopino peroksiftalata, pri čemer začne reakcijska zmes vreti. Po končanem dodajanju

reakcijsko zmes mešamo pri temperaturi vrelišča še 90 minut, pri čemer pazimo, da se pH

zmesi giblje v območju 4.5–5.0. Vrednost pH po potrebi uravnavamo z dodatkom 5%

raztopine natrijevega hidroksida (po kapljicah in skozi povratni hladilnik!). Nato reakcijsko

zmes ohladimo in uničimo prebitek peroksi kisline z nekaj kapljicami 10% raztopine

natrijevega sulfita. Uničenje peroksidov lahko potrdimo s KI–škrob indikatorskim papirjem.

Reakcijsko zmes prelijemo v lij ločnik in stresamo organsko fazo najprej z nasičeno raztopino

natrijevega hidrogenkarbonata (2 x 10ml), nato z vodo (2 x 5 ml) in nazadnje z nasičeno

raztopino natrijevega klorida (5 ml). Organsko fazo sušimo z brezvodnim magnezijevim

sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Trden preostanek prekristaliziramo iz

zmesi aceton/voda (9:1). Izkoristek: 88%. Tališče: 141–142°C.

Problemi:

1 Kakšen je mehanizem epoksidacije alkenov s peroksi kislinami?

2 Zakaj nastane pri epoksidaciji α-izomer kot glavni produkt?

3 Na kakšen način lahko še sintetiziramo epokside?

Literatura:

1 P. Brougham, M. S. Cooper, D. A. Cummerson, H. Heaney, N. Thompson, Synthesis, 1987,

1015.

HOHH

COOOH

COO Mg

CH2Cl2, H2O HOHH

O

H H2

126

Eksperiment 3: Sharplessovo asimetrično epoksidiranje geraniola: sinteza (2S,3S)-

epoksigeraniola

Reagenti: uprašena aktivirana molekularna sita (3Å), L–(+)-dietil tartrat, titanov (IV)

izopropoksid, terc-butilhidroperoksid (TBHP, 6 M raztopina v CH2Cl2), geraniol,

diklorometan, 30% raztopina natrijevega hidroksida, Celite®.

Izvedba: V trogrlo bučo, opremljeno s termometrom, magnetnim mešalom, cevjo za

uvajanje dušika, dodamo molekularna sita (280 mg) in diklorometan (15 ml), prepihamo z

dušikom ter tretji vrat zamašimo s septumom. Zmes med mešanjem v dušikovi atmosferi

ohladimo na –10°C, nato pa s siringo skozi septum dodamo L–(+)-dietil tartrat (0.128 ml, 154

mg, 0.75 mmol), titanov (IV) izopropoksid (0.146 ml, 140 mg, 0.49 mmol) in raztopino

TBHP (2.5 ml, 15 mmol). Zmes mešamo 10 minut pri –10°C, jo ohladimo na –20°C in počasi

po kapljicah dodamo raztopino geraniola (1.73 ml, 1.54 g, 10 mmol) v 1 ml diklorometana.

Nato mešamo 45 minut pri –20 do –15°C, pustimo, da se zmes v 5 minutah segreje na 0°C,

dodamo 3 ml vode in pustimo, da se v 10 minutah segreje na sobno temperaturo. Nato

dodamo 30% raztopino natrijevega hidroksida, nasičeno z natrijevim kloridom (0.7 ml, za

hidrolizo prebitnega tartrata) in intenzivno mešamo še 10 minut. Zmes zlijemo v lij ločnik,

fazi ločimo in vodno fazo stresamo z diklorometanom (2 x 5 ml). Organske faze združimo,

sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo skozi Celite® in filtrat vakuumsko

uparimo. Preostanek čistimo s kratkopotno vakuumsko destilacijo (Kugelrohr) pri 89°C/0.05

mm Hg. Izkoristek: 77%.

Problemi:

1 Kakšen je mehanizem asimetričnega epoksidiranja s TBHP?

2 Kako bi določili optično čistoto produkta?

2 Zakaj poteče epoksidacija le na dvojni vezi na položaju 2?

Literatura:

1 T. Katsuki, K. B. Sharpless, Chem. Ber., 1980, 102, 5974.

2 R. M. Hanson, K. B. Sharpless, J. Org. Chem., 1986, 51, 1922.

OH

t-BuOOH, Ti(OPr-i)4, L-(+)-DET

OH

O

(2S,3S)-epoksigeraniol L-(+)-DET: dietil (R,R)-tartrat

127

Eksperiment 4: Katalitsko hidrogeniranje holesterola s Pd-C

Reagenti: holesterol (M = 386.7), tetrahidrofuran, 5% paladij na aktivnem oglju (5%

Pd-C), ocetna kislina.

Izvedba: Vodik je vnetljiv plin, ki tvori z zrakom eksplozivne zmesi. Pred

hidrogeniranjem moramo bučo (aparaturo) prepihati z dušikom, po končanem

hidrogeniranju pa vodik izmenjamo z dušikom in ne z zrakom! Pri filtraciji moramo paziti,

da se katalizator na filtru ne posuši, sicer lahko pride do vžiga! V 100 ml buči z ravnim

dnom, opremljeni z magnetnim mešalom, raztopimo holesterol (3.87 g, 10 mmol) v

tetrahidrofuranu (30 ml) in dodamo nekaj kapljic ocetne kisline. Bučo nato prepihamo z

argonom, zatehtamo vanjo katalizator (5% Pd-C, ca. 200mg), ponovno prepihamo z argonom

in priključimo na aparaturo za hidrogeniranje pri atmosferskem tlaku. Bučo nato trikrat

prepihamo z vodikom, zapremo in hidrogeniramo med mešanjem pri sobni temperaturi,

dokler poraba vodika ne preneha (224 ml, 10 mmol). Nato hidrogeniranje prekinemo,

prepihamo bučo z argonom in odstranimo katalizator s filtracijo skozi steklen filter (frito). Pri

odstranjevanju katalizatorja moramo paziti, da se katalizator na filtru ne posuši! Filtrat

vakuumsko uparimo. Izkoristek: 88%. Tališče: 141–142°C.

Problemi:

1 Kakšen je mehanizem katalitskega hidrogeniranja?

2 Kakšen je stereokemijski potek katalitskega hidrogeniranja?

3 Kakšne katalizatorje še uporabljamo za adicijo vodika na multiple vezi?

4 Katere druge metode imamo še na voljo za redukcijo izoliranih C=C vezi?

Literatura:

1 W. F. Bruce, J. O. Ralls, Org. Synth., Coll. Vol. 2, 1943, 191

2 E. B. Hershberg, E. Oliveto, M. Rubin, H. Stedule, L. Kuhlen, J. Am. Chem. Soc., 1951, 73,

1144.

3 H. R. Nace, J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 2379.

HO

H

HHO

H

H

H2 (1 bar), PtO2, THF, 20°C

128

Eksperiment 5: Katalitsko hidrogeniranje α-benzilidenacetofenona s PtO2

Reagenti: α-benzilidenacetofenon (M = 208.3), platinov (IV) oksid (M = 227.1), etil

acetat, etanol.

Izvedba: Vodik je vnetljiv plin, ki tvori z zrakom eksplozivne zmesi. Pred

hidrogeniranjem moramo bučo (aparaturo) prepihati z dušikom, po končanem

hidrogeniranju pa vodik izmenjamo z dušikom in ne z zrakom! Pri filtraciji moramo paziti,

da se katalizator na filtru ne posuši, sicer lahko pride do vžiga! V 100 ml bučo, opremljeno

z magnetnim mešalom, dodamo raztopino α-benzilidenacetofenona (2.08 g, 10 mmol) v etil

acetatu (15 ml) in platinov (IV) oksid (20 mg). Bučo prepihamo z dušikom in jo priključimo

na aparaturo za hidrogeniranje pri atmosferskem tlaku. Nato izmenjamo dušik z vodikom ter

hidrogeniramo, dokler se ne porabi en ekvivalent vodika (224 ml, 10 mmol). Nato vodik

ponovno izmenjamo z dušikom, katalizator odfiltriramo skozi steklen filter (frito) in speremo

z malo etil acetata. Filtrat uparimo, dodamo preostanku nekaj kapljic etil acetata in drgnemo s

palčko, dokler produkt ne kristalizira. Surov α-benzilacetofenon očistimo s kristalizacijo iz

etanola. Izkoristek: 90%. Tališče: 72–73°C.

Problemi:

1 Kaj so prednosti in slabosti katalitskega hidrogeniranja v primerjavi z drugimi metodami

redukcije organskih spojin?

2 Ali lahko s hidrogeniranjem reduciramo tudi C=X vezi (X = heteroatom)?

3 Simulirajte 1H NMR spekter α-benzilacetofenona.

Literatura:

1 R. Adams, J. W. Kern, R. L. Shriner, Org. Synth. Coll. Vol. 1, 1932, 101.

O

Raney-Ni, H2 (1 bar), 60-70°C

O

129

1H NMR spekter α-benzilidenacetofenona (300 MHz, CDCl3)

2.00

00

1.00

72

9.34

92

0.29

17

Inte

gral

(ppm)7.207.257.307.357.407.457.507.557.607.657.707.757.807.857.907.958.008.058.10

130

Eksperiment 6: Konjugativna adicija acetofenona na akrilonitril

Reagenti: acetofenon (M = 120.2), akrilonitril (M = 53.1), terc-butanol, 30%

metanolna raztopina kalijevega hidroksida, petroleter.

Izvedba: V 100 ml trogrlo bučo, opremljeno s termometrom, kapalnikom in

mehanskim mešalom, zatehtamo acetofenon (6.010 g, 50 mmol), nato pa med intenzivnim

mešanjem na vodni kopeli (20°C) dodamo najprej 30% metanolno raztopino kalijevega

hidroksida (0.5 ml), nato pa še raztopino akrilonitrila (7.965 g, 150 mmol) v terc-butanolu (15

ml). Temperatura reakcijske zmesi ne sme preseči 30–40°C. Nato mešamo še 1 uro pri sobni

temperaturi, dodamo petroleter (10 ml), odnučamo oborino in jo speremo s petroletrom.

Surov produkt prekristaliziramo iz etanola. Izkoristek: 57%. Tališče: 128–129°C.

Problemi:

1 Katere konkurenčne reakcije bi lahko še potekle pri adiciji acetofenona na akrilonitril?

2 Kakšnim strukturnim zahtevam mora zadostiti spojina, da nanjo lahko poteče konjugativna

adicija?

3 Navedite nekaj tipičnih Michaelovih akceptorjev.

4 Kaj dirigira adicijo nukleofila na položaj β glede na elektron privlačno skupino?

5 Primerjajte realni NMR spekter s simuliranim spektrom produkta.

Literatura:

1 E. D. Bergmann, Org. React., 1959, 10, 179.

2 H. R. Bruson, T. W. Reiner., J. Am. Chem. Soc., 1942, 64, 2850.

CH3

O

KOH, MeOH,CN

OCN

CN

CN

131

1H NMR spekter nitrila γ-benzoil-γ-(2-cianoetil)pimelinske kisline (100 MHz, simulacija)

13C NMR spekter nitrila γ-benzoil-γ-(2-cianoetil)pimelinske kisline (100 MHz, simulacija)

9.000 8.000 7.000 6.000 5.000 4.000 3.000 2.000 1.000

240.000 200.000 160.000 120.000 80.000 40.000 0.000

132

Eksperiment 7: Konjugativna adicija butilmagnezijevega bromida na 2-butil

krotonat

Reagenti: magnezijevi opilki (M = 24.3), 1-bromobutan (M = 137.0), 2-butil but-2-

enoat (M = 142.2), brezvodni dietil eter, koncentrirana solna kislina, etanol, nasičena

raztopina natrijevega hidrogenkarbonata, nasičena raztopina natrijevega klorida, kalijev

hidroksid (M = 56.1).

Izvedba: Pred uporabo moramo aparaturo temeljito posušiti (T>120°C) in prepihati

z dušikom! V 250 ml trogrlo bučo, opremljeno s povratnim hladilnikom z oljno zaporo,

mehanskim mešalom in kapalnikom, stresemo magnezijeve opilke (1.88 g, 77 mmol) in

dodamo skozi kapalnik 2 ml raztopine 1-bromobutana (10.5 ml, 98 mmol) v brezvodnem

dietil etru (25 ml). Zmes segrevamo pri temperaturi vrelišča na vodni kopeli 5 minut in

začnemo mešati, pri čemer začne nastajati Grignardov reagent. Nato dodamo preostanek

raztopine 1-bromobutana tako hitro, da vzdržujemo rahel refluks reakcijske zmesi. Ko

dodamo vso raztopino, segrevamo pri temperaturi vrelišča deset minut, nato pa hladimo na

ledu 10 minut. Nato raztopino 2-butil but-2-enoata (4.27 g, 30 mmol) v brezvodnem etru (30

ml) zlijemo v kapalnik, od tam pa med mešanjem na ledu po kapljicah v reakcijsko zmes. Po

dodatku vsega but-2-enoata mešamo pri 0°C še 10 minut in pri sobni temperaturi 30 minut.

Reakcijsko zmes med močnim mešanjem prelijemo v 250 ml čašo, v kateri je zmes

koncentrirane solne kisline (8 ml), etra (10 ml) in zdrobljenega ledu (50 g). Po potrebi

dodamo več zdrobljenega ledu, da vzdržujemo temperaturo pri 0°C. Nato zmes prelijemo v lij

ločnik, fazi ločimo in stresamo vodno fazo s 3 x 10 ml etra. Etrne faze združimo, stresamo z

nasičeno raztopino natrijevega hidrogenkarbonata (10 ml) in z vodo (10 ml). Organsko fazo

sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Surov

produkt čistimo s kratkopotno vakuumsko destilacijo (Kugelrohr) pri 92–93°C/9 mm Hg.

Izkoristek: 73%.

Problemi:

1 Zakaj poteče konjugativna adicija in ne redukcija estrske skupine?

2 Zakaj prebitni butilmagnezijev bromid ne reagira z estrsko skupino produkta?

3 Primerjajte realni NMR spekter s simuliranim spektrom edukta in produkta.

O

O

O

OMgBr

133

Literatura:

1 J. Munch-Petersen, Org. Synth., Coll. Vol 5, 1973, 762.

1H NMR spekter 2-butil krotonata (100 MHz, simulacija)

1H NMR spekter 2-butil 3-metilheptanoata (100 MHz, simulacija)

7.000 6.000 5.000 4.000 3.000 2.000 1.000 0.000

7.000 6.500 6.000 5.500 5.000 4.500 4.000 3.500 3.000 2.500 2.000 1.500 1.000 0.500

134

Eksperiment 8: Aminometiliranje indola: sinteza gramina

Reagenti: indol (M = 117.2), 40% vodna raztopina dimetilamina (M = 45.1), 35%

vodna raztopina formaldehida (M = 30.0), ocetna kislina, 2 N vodna raztopina natrijevega

hidroksida, kalijev hidroksid.

Izvedba: Zmes ocetne kisline (7 g) in vodne raztopine formaldehida (35%, d = 1.08,

4.371 g = 4.05 ml, 51 mmol HCHO) v 100 ml bučki ohladimo na ledu in dodamo najprej

vodno raztopino dimetilamina (40%, d = 0.88, 5.750 g = 6.53 ml, 51 mmol Me2NH), nato pa

še indol (5.860 g, 50 mmol). Bučko zapremo in pustimo stati pri sobni temperaturi 12 ur. Nato

reakcijsko zmes naalkalimo z 2 N raztopino natrijevega hidroksida do pH 10, odnučamo

oborino, speremo z vodo in sušimo v vakuumu pri sobni temperaturi nad kalijevim

hidroksidom 12 ur. Surov produkt prekristaliziramo iz toluena. Izkoristek: 99%. Tališče:

134°C.

Problemi: 1 Zakaj indol reagira na položaju 3? 2 Kaj je razlog za nukleofilnost indola? 3 Primerjajte realni NMR spekter s simuliranim spektrom produkta. Literatura: 1 H. Kühn, O. Stein, Chem. Ber., 1937, 70, 567.

NH

OH

HNMe2

H

HAcO NMe2

H

HAcO

Me2NH, AcOH

-H2O

NH

NMe2

NMe2H

H

135

Eksperiment 9: Holesterol

Reagenti: holesterol (M = 386.7), brom (M = 159.8), cinkov prah, brezvodni dietil

eter, brezvodni natrijev acetat, ocetna kislina, kalijev hidroksid, 1 N solna kislina, 2 N

raztopina natrijevega hidroksida, nasičena raztopina natrijevega klorida, brezvodni natrijev

sulfat, metanol.

Izvedba: Adukt 5α,6β-dibromo-3β-hidroksiholestan–ocetna kislina (2): V 250 ml

bučo, opremljeno z magnetnim mešalom in kapalnikom, zatehtamo holesterol (7.734 g, 20

mmol) in ga raztopimo v brezvodnem dietil etru (75 ml). Nato dodamo brezvodni natrijev

acetat (250 mg) in med intenzivnim mešanjem še raztopino broma (3.196 g, 20 mmol) v

ocetni kislini (30 ml). Oborino odnučamo, jo spiramo po porcijah z majhnimi volumni ocetne

kisline, dokler ta ne priteče skozi oborino brezbarvna. Nato speremo še z etanolom (10 ml),

ter oborino sušimo v vakuumu nad kalijevim hidroksidom. Surov adukt 2 lahko

prekristaliziramo iz zmesi etil acetat/metanol. Izkoristek: 84%.

Pretvorba 5α,6β-dibromo-3β-hidroksiholestana (2) v holesterol (1): V 250 ml

erlenmajerici, opremljeni z magnetnim mešalom, suspendiramo adukt 5α,6β-dibromo-3β-

hidroksiholestan-ocetna kislina 1 (5.465 g, 10 mmol) v zmesi ocetne kisline (7.5 ml) in dietil

etra (60 ml), ohladimo na ledu, med mešanjem po porcijah dodamo cinkov prah (4.5 g,

dodajanje naj traja približno 15 minut), nato pa mešamo pri sobni temperaturi še 15 minut.

Reakcijsko zmes prelijemo v lij ločnik, speremo z vodo (25 ml) in fazi ločimo. Etrno fazo

stresamo najprej s solno kislino (1 N, 50 ml), z nasičeno raztopino soli (25 ml), z raztopino

natrijevega hidroksida (2 N, 5 ml) in nazadnje ponovno z nasičeno raztopino soli (2 x 25 ml).

Po zadnjem stresanju mora biti vodna faza nevtralna (pH = 7). Etrno fazo sušimo z

brezvodnim natrijevim sulfatom, filtriramo, filtrat uparimo na 10 ml, dodamo metanol (20

ml), pokrijemo bučko in pustimo raztopino stati 12 ur v temi pri sobni temperaturi. Oborino

odnučamo in speremo s hladnim metanolom (5 ml). Izkoristek: 89%. Tališče: 147–149°C.

Problemi:

1 Zakaj pri adiciji broma na C=C vez nastane trans-dibromoalkan?

HO

H

HHHO

H

HH

BrBr

Br2, AcOH, Et2O

1 2Zn, AcOH, Et2O

x AcOH

136

2 Kakšen je stereokemijski potek adicije broma na holesterol?

3 Olefine pogosto sintetiziramo s pomočjo različnih eliminacij iz substituiranih alkanov. Zakaj

so 1,2-dihaloalkani primernejše izhodne spojine kot pa haloalkani?

Literatura:

1 L. F. Fieser, Org. Synth., Coll. Vol. 4, 1963, 195.

1H NMR spekter holesterola (300 MHz, CDCl3)

1.00

00

1.03

74

2.09

77

2.18

08

3.32

59

36.3

52

3.12

05

Inte

gral

(ppm)0.40.81.21.62.02.42.83.23.64.04.44.85.25.6

137

Eksperiment 10: Fenilacetilen

Reagenti: stiren (M = 104.2), brom (M = 159.8), kalijev terc-butoksid (M = 112.2),

18-krona-6, cikloheksan, diklorometan, 10% vodna raztopina natrijevega tiosulfata, silikagel

(za TLC).

Izvedba: (1,2-Dibromoetil)benzen (1): Raztopini stirena (5.21 g = 5.75 ml, 50 mmol)

v diklorometanu (50 ml) v dvogrli 250 ml bučki, opremljeni s kapalnikom, magnetnim

mešalom in termometrom, dodamo med mešanjem pri 0°C (ledena kopel) po kapljicah

raztopino broma (8.80 g = 2.85 ml, 55 mmol) v diklorometanu (25 ml). Dokapavamo tako

hitro, da temperatura reakcijske zmesi ne preseže 25°C. Po končanem dokapavanju uničimo

prebitek broma z dodatkom 10% vodne raztopine natrijevega tiosulfata (50 ml), nadaljujemo

z mešanjem, dokler se ves brom ne razbarva in fazi ločimo. Organsko fazo sušimo z

brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo na rotavaporju.

Za nadaljnjo pretvorbo uporabimo surov (1,2-dibromoetil)benzen (1).

Fenilacetilen (2): Pred uporabo moramo aparaturo temeljito posušiti (T>120°C) in

prepihati z dušikom! Zmes surovega (1,2-dibromoetil)benzena (1) iz prejšnjega

eksperimenta, kalijevega terc-butoksida (12.50 g, 110 mmol), 18-krona-6 (400 mg) in

cikloheksana (75 ml) segrevamo 1 uro v inertni atmosferi pri temperaturi vrelišča v 250 ml

buči, opremljeni s povratnim hladilnikom in oljno zaporo. Nato rjavo reakcijsko zmes

ohladimo, odstranimo netopne komponente s filtracijo skozi silikagel (za TLC, l = 5 cm) in

speremo še s 25 ml cikloheksana. Filtrat frakcionirno destiliramo pri atmosferskem tlaku in

zberemo frakcijo z vreliščem 142–144°C. Izkoristek: 95%.

Problemi:

1 Ali je molekula 1,2-dibromo-1-feniletana kiralna?

2 Kakšno vlogo igra kronski eter (18-krona-6) pri eliminaciji HBr?

3 Primerjajte realni NMR spekter s simuliranim spektrom fenilacetilena.

Literatura:

1 H. Fiesselmann, K. Sasse, Chem. Ber., 1956, 89, 1775.

2 K. N. Campbell, B. K. Campbell, Org. Synth., Coll. Vol. 4, 1963, 763.

BrBr

Br2, CH2Cl2 t-BuOK, 18-krona-6

1 2

138

3 E. V. Dehmlow, M. Lissel, Liebigs Ann. Chem., 1980, 1.

1H NMR spekter fenilacetilena (100 MHz, simulacija)

13C NMR spekter fenilacetilena (100 MHz, simulacija)

8.000 7.000 6.000 5.000 4.000 3.000 2.000 1.000

140.000 130.000 120.000 110.000 100.000 90.000 80.000 70.000

139

Eksperiment 11: Sinteza etil fenilpropiolata iz etilnega estra cimetove kisline

Reagenti: etilni ester cimetove kisline (M = 176.2), brom (M = 159.8), kalijev terc-

butoksid (M = 112.2), 18-krona-6, dietil eter, petroleter, brezvodni natrijev sulfat.

Izvedba: Etil α,β-dibromo-β-fenilpropanoat (1): V 50 ml bučo, opremljeno z

magnetnim mešalom in kapalnikom, zatehtamo etilni ester cimetove kisline (3.524 g, 20

mmol) in ga raztopimo v brezvodnem diklorometanu (5 ml). Nato med mešanjem dodamo

skozi kapalnik po kapljicah raztopino broma (1.00 ml, 3.047 g, 19.2 mmol) v diklorometanu

(5 ml) ter mešamo še 1 uro pri sobni temperaturi. Hlapne komponente vakuumsko uparimo

pri 30°C/12 mm Hg in trden preostanek prekristaliziramo iz petroletra. Izkoristek: 84%.

Tališče: 65–71°C.

Etil fenilpropiolat (2): V 50 ml bučo, opremljeno z magnetnim mešalom in povratnim

hladilnikom, zatehtamo etil 2,3-dibromo-3-fenilpropanoat 1 (1.680 g, 5 mmol), dodamo

petroleter (5 ml), kalijev terc-butoksid (1.12 g, 10 mmol) in 18-krona-6 (3 mg, 0.012 mmol)

ter mešamo 30 minut pri 25°C. Nato zlijemo reakcijsko zmes v 150 ml lij ločnik s 50 ml vode,

in stresamo z dietil etrom (3 x 10 ml). Organske faze združimo, sušimo z brezvodnim

natrijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo (30°C/30 mm Hg). Surov

produkt čistimo z vakuumsko destilacijo pri 148°C/15 mm Hg. Izkoristek: 79%.

Problemi:

1 Kakšna je relativna konfiguracija etil 2,3-dibromo-3-fenilpropanoata, če izhajamo iz etilnega

estra cimetove kisline z: a) cis-konfiguracijo; b) trans-konfiguracijo?

2 Kakšna je vloga 18-krona-6?

3 Kaj nastane pri reakciji etil 2,3-dibromo-3-fenilpropanoata z etanolno raztopino KOH? Primer

poiščite tudi v literaturi.

4 Primerjajte realni NMR spekter s simuliranim spektrom produkta.

Literatura:

1 T. W. Abbott, D. Althousen, Org. Synth., Coll. Vol. 2, 1943, 270.

2 E. V. Dehmlow, M. Lissel, Liebigs Ann. Chem., 1980, 1.

COOEt COOEtBr

Brt-BuOK, 18-krona-6

COOEtBr2

12

140

1H NMR spekter etil fenilpropiolata (100 MHz, simulacija)

13C NMR spekter etil fenilpropiolata (100 MHz, simulacija)

200.000 160.000 120.000 80.000 40.000 0.000

8.500 7.500 6.500 5.500 4.500 3.500 2.500 1.500

141

Eksperiment 12: 1,2,3-Trifenilciklopropenijev bromid

Reagenti: difenilacetilen (M = 178.2), kalijev terc-butoksid (M = 112.2), α,α-

diklorotoluen (M = 161.0), brezvodni benzen, dietil eter.

Izvedba: Pred uporabo moramo vse aparature temeljito posušiti (T>120°C) in

prepihati z argonom! Trogrlo bučo (500 ml), opremljeno z magnetnim mešalom, uvajalno

cevjo za argon, povratnim hladilnikom z oljno zaporo in septumom, prepihamo z argonom,

dodamo kalijev terc-butoksid (9.97 g, 89 mmol), difenilacetilen (3.92 g, 22 mmol) in

brezvodni benzen (100 ml). Nato začnemo z mešanjem, s siringo dodamo v 5 minutah α,α-

diklorotoluen (7.2 g, 45 mmol) ter po končanem dodajanju mešamo pri temperaturi vrelišča 3

ure. Reakcijsko zmes ohladimo, prelijemo v lij ločnik in stresamo z vodo (100 ml). Fazi

ločimo in vodno fazo stresamo še z dietil etrom (2 x 50 ml). Organske faze združimo, sušimo

z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat nasitimo z brezvodnim

bromovodikom. Rumeno oborino odnučamo. Izkoristek: 60%. Tališče: 253–255°C (z

razkrojem).

Problemi:

1 Kako lahko razložimo stabilnost 1,2,3-trifenilciklopropenijevega bromida?

2 Kakšen je reakcijski mehanizem njegovega nastanka?

Literatura:

1 R. Xu, R. Breslow, Org. Synth., 1996, 74, 72.

PhPhPhCHCl2, t-BuOK HBr

Ph Ph

Ph OBu-t

Ph Ph

PhBr

142

Eksperiment 13: Priprava diazometana

Reagenti: N-metil-N-nitrozo-4-metilbenzensulfonamid (Diazald®, M = 214.2),

etanol, dietil eter, 50% raztopina kalijevega hidroksida, dietilenglikol monometil eter.

Izvedba: Diazometan je strupen in eksploziven! Pripravo diazometana izvajamo v

digestoriju ob upoštevanju vseh varnostnih predpisov! Priporočljiva je uporaba posebej za

to prirejene aparature s poliranimi obrusi na stičnih površinah!

Metoda A (priprava etrne raztopine diazometana, ki vsebuje manjše količine etanola):

V destilacijsko bučko zlijemo 50% raztopino kalijevega hidroksida (15 ml), etanol (10 ml) in

dietil eter (10 ml). Nato sestavimo destilacijsko aparaturo, jo opremimo s kapalnikom in med

mešanjem na vodni kopeli pri 70–80°C dodajamo skozi kapalnik raztopino N-metil-N-nitrozo-

p-toluensulfonamida (Diazald®, 21.5 g, 100 mmol) v dietil etru (150 ml). Hitrost

dokapavanja naj bo enaka hitrosti destilacije etrne raztopine diazometana, ki je rumene barve.

Po dodatku celotne raztopine Diazalda®, dodamo skozi kapalnik še toliko dietil etra (ca. 50

ml), da postane destilat skoraj brezbarven. Tako pripravljena raztopina diazometana vsebuje

približno 80–100 mmol diazometana (izkoristek variira med 80–100%), poleg tega pa še

manjšo količino etanola. Tako pripravljena raztopina ni primerna za reakcije s spojinami, ki

so občutljive na protična topila.

Metoda B (priprava brezetanolne etrne raztopine diazometana): Diazometan

pripravimo na popolnoma enak način kot pri Metodi A, vendar pa namesto etanola (10 ml)

uporabimo dietilenglikol monometil eter (35 ml) ali pa (manj primerno) 2-etoksietanol (20

ml). Tako pripravljena raztopina diazometana ne vsebuje protičnih komponent in je primerna

tudi za reakcije s spojinami, ki so občutljive na protična topila (npr. Arndt-Eisterova

pretvorba kislinskih kloridov ali anhidridov v diazoketone). Izkoristek: 80–100%.

Problemi:

1 Napišite možne resonančne strukture diazometana.

2 Kje je vzrok za toksičnost in eksplozivnost diazometana?

Literatura:

1 T. J. de Boer, H. J. Backer, Org. Syntheses, Coll. Vol. 4, 1963, 250.

Me

S OON

N MeO

KOH, ROH, Et2OH2C N N (etrna raztopina)

143

8.4.2 Substitucije

Eksperiment 14: 1-Jodobutan

Reagenti: 1-bromobutan (M = 137.0), natrijev jodid (M = 149.9), aceton, dietil eter,

nasičena raztopina natrijevega hidrogensulfita.

Izvedba: V 250 ml bučko, opremljeno z magnetnim mešalom in povratnim

hladilnikom, zatehtamo natrijev jodid (15.0 g, 100 mmol), dodamo aceton (80 ml) in 1-

bromobutan (5.4 ml, 6.85 g, 50 mmol), mešamo pri temperaturi vrelišča 20 minut ter nato

ohladimo na sobno temperaturo. Nato sestavimo destilacijsko aparaturo, oddestiliramo 60 ml

acetona, ohladimo na ledu, dodamo 50 ml vode in ekstrahiramo produkt z dietil etrom (25

ml). Organsko fazo speremo z nasičeno raztopino natrijevega hidrogensulfita (10 ml), sušimo

z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat destiliramo. Zberemo frakcijo z

vreliščem 125–135°C. Izkoristek: 82%. Vrelišče: 130–131°C.

Problemi:

1 Po katerem mehanizmu poteče substitucija halogena?

2 Zakaj je ravnotežje reakcije pomaknjeno v desno?

3 Kako bi pripravili 1-bromobutan in 1-jodobutan iz 1-butanola?

4 Primerjajte realni NMR spekter s simuliranim spektrom produkta.

Literatura:

1 H. Finkelstein, Chem. Ber., 1910, 43, 1528.

2 K. Fukui, Y. Yoshimura, H. Kitano, J. Chem. Soc. Japan, Ind. Chem. Section., 1955, 58, 600;

CA: 1956, 50, 11241. 1H NMR spekter 1-jodobutana (100 MHz, simulacija)

3.500 3.000 2.500 2.000 1.500 1.000 0.500 0.000

BrNaI, aceton

I + NaBr

144

Eksperiment 15: Etil N-ftaloilglicinat

Reagenti: etil 2-kloroacetat (M = 122.5), kalijev ftalimid (M = 159.8), brezvodni

etanol, heksadeciltributilfosfonijev bromid (M = 507.7), toluen.

Izvedba: Metoda A: Zmes etil 2-kloroacetata (1.225 g, 10 mmol), kalijevega ftalimida

(1.60 g, 10 mmol) in brezvodnega etanola (10 ml) segrevamo 2 uri pri temperaturi vrelišča v

100 ml buči, opremljeni s povratnim hladilnikom. Nato reakcijsko zmes ohladimo na ledu,

dodamo vodo (40 ml) in odnučamo oborino. Surov produkt prekristaliziramo iz vode, etanola

ali n-heptana.

Metoda B: Zmes etil 2-kloroacetata (1.225 g, 10 mmol), kalijevega ftalimida (1.920 g,

12 mmol), heksadeciltributilfosfonijevega bromida (508 mg, 1 mmol) in toluena (5 ml)

mešamo 30 minut v 50 ml bučki, opremljeni z magnetnim mešalom. Nato reakcijsko zmes

filtriramo, oborino speremo z dietil etrom (5 ml) in filtrat čistimo s flash kromatografijo na

silikagelu (10 g; premer kolone: 3 cm; mobilna faza: etil acetat/petroleter 1:1). Frakcije,

vsebujoče produkt, združimo in hlapne komponente vakuumsko odparimo (40°C/12 mm Hg).

Surov produkt prekristaliziramo iz vode, etanola ali n-heptana. Izkoristek: 91%. Tališče: 105–

106°C.

Problemi:

1 Kaj je vzrok za razliko v reakcijskih časih med metodama A in B?

2 Kakšno vlogo igra heksadeciltributilfosfonijev bromid?

3 Kako deluje katalizator faznega prenosa?

Literatura:

1 D. Landini, F. Rolla, Synthesis, 1976, 389.

Cl

COOEtN

O

O

K + N

O

OCOOEt

145

1H NMR spekter etil N-ftaloilglicinata (300 MHz, CDCl3)

1.87

151.

9817

2.00

00

1.93

09

3.02

54

(ppm)0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0

146

Eksperiment 16: 4-bromometilbenzojska kislina

Reagenti: 4-metilbenzojska kislina (M = 136.2), N-bromosukcinimid (M = 178.0),

dibenzoil peroksid (M = 242.2), tetraklorometan, petroleter.

Izvedba: Dibenzoil peroksid je oksidant, ki lahko pri močnem segrevanju ali trenju

eksplodira! V bučko ga dodamo skozi lij tako, da se ne oprime obrusa ali sten bučke! V 100

ml bučko, opremljeno s povratnim hladilnikom, zatehtamo 4-metilbenzojsko kislino (2.72 g,

20 mmol), N-bromosukcinimid (3.60 g, 20 mmol) in dibenzoil peroksid (200 mg). Nato s

pipeto dodamo tetraklorometan (25 ml) tako, da s sten bučke speremo morebitne koščke

dibenzoil peroksida. Reakcijsko zmes previdno segrevamo na oljni kopeli pri temperaturi

vrelišča 1 uro, ohladimo na ledu, odnučamo oborino in jo speremo s petroletrom (3 x 10 ml).

Oborino prenesemo v čašo z magnetnim mešalom, dodamo vodo (50 ml, 60–80°C), mešamo

5 minut, ponovno odnučamo oborino in jo speremo najprej z vodo (2 x 10 ml) nato pa še s

petroletrom (2 x 10 ml). Produkt prekristaliziramo iz etil acetata. Izkoristek: 51%. Tališče:

219–220°C.

Problemi:

1 Kakšen je mehanizem bromiranja 4-metilbenzojske kisline?

2 Zakaj poteče bromiranje prednostno na metilni skupini in ne na obroču?

3 Kakšna je vloga dibenzoil peroksida?

4 Primerjajte realni NMR spekter s simuliranim spektrom produkta.

Literatura:

1 C. S. Marvel, E. A. Kraiman, J. Org. Chem., 1953, 18, 707.

1H NMR spekter 4-bromometilbenzojske kisline (100 MHz, simulacija)

8.200 7.800 7.400 7.000 6.600 6.200 5.800 5.400 5.000

COOH

CH3

COOH

CH2Br

NBS, (PhCOO)2, CCl4

147

Eksperiment 17: Nitroacetaldehid dietil acetal

Reagenti: nitrometan (M = 61.0), trietil ortoformat (M = 148.2), brezvodni cinkov

klorid (M = 136.3).

Izvedba: Reakcije z nitrometanom izvajamo v digestoriju za varnostnim ščitom in ob

upoštevanju vseh varnostnih predpisov! V 500 ml bučo, opremljeno z magnetnim mešalom,

dodamo trietil ortoformat (89.3 g, 0.602 mol), nitrometan (180 g, 2.95 mol) in brezvodni

cinkov klorid (5.0 g, 37 mmol). Nato sestavimo aparaturo za frakcionirno vakuumsko

destilacijo z Vigreuxovo frakcionirno kolono (l = 20 cm) in segrevamo reakcijsko zmes 16 ur

pri 90°C (oljna kopel). V tem času se v predložki nabere približno 30 ml etanola. Preostanek v

destilacijski buči ohladimo, filtriramo skozi frito in filtrat frakcionirno destiliramo pri

znižanem tlaku v 100 ml bučki in z enako destilacijsko aparaturo. Najprej odstranimo prebitek

nitrometana (Tv = 30°C/35 mm Hg), nato pa zberemo frakcijo pri 58–60°C/1 mm Hg.

Izkoristek: 40–42%.

Problemi:

1 Kakšen je mehanizem reakcije?

2 Kakšna je funkcija cinkovega klorida v tej pretvorbi?

3 V katero skupino reakcij lahko uvrstimo opisano pretvorbo?

4 Primerjajte realni NMR spekter s simuliranim spektrom produkta.

Literatura:

1 V. Jäger, P. Pogendorf, Org. Synth., 1996, 74, 130.

1H NMR spekter nitroacetaldehid dietil acetala (100 MHz, simulacija)

7.000 6.500 6.000 5.500 5.000 4.500 4.000 3.500 3.000 2.500 2.000 1.500 1.000 0.500

O2N CH3 OEtEtO

EtOH+

ZnCl2, 90°CO2N

OEt

OEt

148

Eksperiment 18: Metil (S)-5-okso-tetrahidrofuran-2-karboksilat

Reagenti: L–glutaminska kislina (M = 147.1.1), natrijev nitrit (M = 69.0), 36% solna

kislina, etil acetat, brezvodni natrijev sulfat, tionil klorid (M = 119.0), etrna raztopina

diazometana, diklorometan.

Izvedba: (S)-5-okso-tetrahidrofuran-2-karboksilna kislina (1): V 250 ml bučo,

opremljeno z magnetnim mešalom, zatehtamo L–glutaminsko kislino (14.70 g, 0.1 mol),

dodamo vodo (40 ml) in solno kislino (36%, 21 ml) ter ohladimo na zmesi led/sol (–10°C).

Nato počasi dodamo (60 minut) med mešanjem na ledu in po kapljicah vodno raztopino

natrijevega nitrita (8.28 g, 0.12 mol NaNO2 v 22 ml vode). Dodajanje raztopine natrijevega

nitrita naj traja vsaj eno uro. Ko dodamo ves natrijev nitrit, pustimo raztopino stati 12 ur pri

sobni temperaturi, vodo vakuumsko odparimo pri 40–50°C/12 mm Hg, dodamo preostanku

50 ml vode in ponovno vakuumsko uparimo. Preostanku dodamo etil acetat (100 ml),

mešamo pol ure, oborino odnučamo in speremo z etil acetatom (2 x 25 ml). Filtrat sušimo z

brezvodnim natrijevim sulfatom (10 g), filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo pri 40–50°C.

Surov (S)-5-karboksi-tetrahidrofuran-2-on (1) čistimo s kratkopotno vakuumsko (Kugelrohr)

destilacijo (146–154°C/0.03 mm Hg). Destilat kristalizira pri sobni temperaturi. Izkoristek:

70%. Tališče: 66–68°C.

Metil (S)-5-okso-tetrahidrofuran-2-karboksilat (2):

Postopek A: V 250 ml bučki, opremljeni z magnetnim mešalom in kapalnikom,

raztopimo (S)-2-okso-tetrahidrofuran-5-karboksilno kislino 1 (6.50 g, 50 mmol) v

brezvodnem metanolu (50 ml), dodamo med mešanjem pri –5 do 0°C po kapljicah tionilklorid

(10 ml), mešamo na ledu dve uri in pustimo raztopino stati čez noč pri sobni temperaturi.

Topilo vakuumsko odparimo, surov (S)-5-metoksikarbonil-tetrahidrofuran-2-on (2) pa čistimo

s kratkopotno vakuumsko (Kugelrohr) destilacijo pri 140°C/0.1mm Hg. Izkoristek: 76%.

Postopek B: V 500 ml erlenmajerici (brez obrusa!) raztopimo (S)-2-okso-

tetrahidrofuran-5-karboksilno kislino 1 (6.50 g, 50 mmol) v diklorometanu (200 ml) in počasi

dodajamo etrno raztopino diazometana (Eksperiment 13), dokler ne preneha izhajanje dušika.

HOOC COO-

NH3+

HNO2OHOOC O

MeOH, H+

OMeOOC O

1 2CH2N2, Et2O

B

A

149

Hlapne komponente vakuumsko odparimo pri 40°C/12 mm Hg. Tako pripravljen (S)-5-

metoksikarbonil-tetrahidrofuran-2-on (2) je zvečine analitsko čist, po potrebi pa ga lahko

dodatno čistimo s kratkopotno vakuumsko (Kugelrohr) destilacijo pri 107–114°C/0.1 mm Hg.

Izkoristek: 95%.

Problemi:

1 Kakšen je mehanizem nitroziranja glutaminske kisline?

2 Zakaj se absolutna konfiguracija na centru kiralnosti ohrani?

3 Kakšen je mehanizem estrenja karboksilnih kislin: a) z alkoholi v kislem, b) z diazoalkani?

4 Kakšne prednosti in slabosti ima estrenje kislin z diazometanom v primerjavi s kislinsko

kataliziranim estrenjem z alkoholi?

5 Katere metode estrenja karboksilnih kislin še poznate?

Literatura:

1 O. Červinka, L. Hub, Coll. Czech. Chem. Commun., 1968, 33, 2927.

2 M. Taniguchi, K. Koga, S. Yamada, Tetrahedron, 1974, 30, 3547.

3 O. H. Gringore, F. P. Rouessac, Org. Synth., Coll. Vol. 7, 1990, 99.

1H NMR spekter (S)-5-okso-tetrahidrofuran-2-karboksilne kisline 1 (300 MHz, DMSO)

0.64

50

0.77

01

3.00

00

0.85

81

Inte

gral

(ppm)2.03.04.05.06.07.08.09.010.011.012.013.0

150

Eksperiment 19: (R,R)-Diacetoksi-tetrahidrofuran-2,5-dion

Reagenti: L–vinska kislina (M = 150.1), acetanhidrid (M = 102.1), 98% žveplova (VI)

kislina (M = 98.1), brezvodni toluen, brezvodni dietil eter.

Izvedba: V 250 ml bučo, opremljeno z magnetnim mešalom in povratnim

hladilnikom, zatehtamo L–vinsko kislino (20.0 g, 0.135 mol), dodamo raztopino 98%

žveplove (VI) kisline (0.6 ml) v acetanhidridu (63 ml, 0.67 mol) ter začnemo mešati. Reakcija

je močno eksotermna, vinska kislina se raztopi. Nato reakcijsko zmes mešamo pri temperaturi

vrelišča 10 minut, zlijemo v 250 ml čašo in hladimo 1 uro na ledu. Oborino odnučamo,

speremo z brezvodnim toluenom (2 x 10 ml), nato oborino pretresemo v drugo 250 ml čašo,

opremljeno z magnetnim mešalom, dodamo brezvodni dietil eter (90 ml), mešamo 10 minut

na ledu in ponovno odnučamo oborino. Produkt sušimo v vakuumu nad fosforjevim

pentoksidom in parafinskimi ostružki. Izkoristek: 74%. Tališče: 133–134°C.

Problemi:

1 Kakšen je mehanizem reakcije?

2 Poimenujte (R,R)-diacetoksi-tetrahidrofuran-2,5-dion na drug način.

3 Kaj nastane pri reakciji (R,R)-diacetoksi-tetrahidrofuran-2,5-diona z alkoholi?

4 Razvrstite kislinske derivate po padajoči reaktivnosti.

Literatura:

1 R. L. Shriner, C. L. Furrow, Jr., Org. Synth., Coll. Vol. 4, 1963, 242.

HOOCCOOH

OH

O OOH O

OAcAcO

Ac2O, H+

151

1H NMR spekter metil (R,R)-3,4-diacetoksi-tetrahidrofuran-2,5-diona (300 MHz, CDCl3)

1.00

00

3.43

58

Inte

gral

(ppm)1.82.02.22.42.62.83.03.23.43.63.84.04.24.44.64.85.05.25.45.65.86.06.2

152

Eksperiment 20: 1,2-O-izopropiliden-D-ksilo-furanoza

Reagenti: D-ksiloza (M = 150.1), brezvodni aceton, brezvodni bakrov sulfat (M =

159.6), 96% žveplova (VI) kislina, 15 N vodna raztopina amoniaka, koncentrirana solna

kislina, nasičena vodna raztopina natrijevega karbonata.

Izvedba: 1,2:3,5-Di-O-izopropiliden-D-ksilo-furanoza (1): Zmesi brezvodnega

acetona (200 ml), 96% žveplove (VI) kisline (1¸ml) in brezvodnega bakrovega sulfata (20 g)

v 500 ml buči, opremljeni z magnetnim mešalom in zamaškom, dodamo D-ksilozo (10.0 g, 67

mmol), mešamo pri sobni temperaturi 25 ur, suspenzijo filtriramo in oborino speremo z

acetonom (2 x 25 ml). Filtrat naalkalimo z vodno raztopino amoniaka (15 N, ca. 3.5 ml),

ponovno filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Surov produkt čistimo s kratkopotno

vakuumsko (Kugelrohr) destilacijo pri 90–92°C/0.2 mm Hg. Izkoristek: 84%. Tališče: 39–

41°C.

1,2-O-Izopropiliden-D-ksilo-furanoza (2): Suspenziji 1,2:3,5-di-O-izopropiliden-D-

ksilo-furanoze 1 (6.50 g, 28 mmol) v vodi (50 ml) dodamo med intenzivnim mešanjem

koncentrirano solno kislino (0.13 ml), mešamo 3.5 ure in nevtraliziramo z dodatkom nasičene

vodne raztopine natrijevega karbonata. Hlapne komponente odparimo pri 50°C/12 mm Hg,

dodamo preostanku aceton, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Preostanek čistimo s

frakcionirno vakuumsko destilacijo pri 0.4 mm Hg. Zbiramo frakcije, ki destilirajo pri 140–

141°C. Sirupasti destilat v hladilniku počasi kristalizira. Spojina je higroskopna. Izkoristek:

95–100%. Tališče: 69–71°C.

Problemi:

1 Kakšen je mehanizem reakcije 1,2-diolov s ketoni?

2 Pri katerih pogojih je O-izopropilidenska skupina obstojna?

3 Kako izvedemo odstranitev ketalne (acetalne) zaščitne skupine?

4 Zakaj pri izbranih pogojih poteče selektivna hidroliza 3,5-O-izopropilidenske skupine?

5 Simulirajte 1H in 13C NMR spekter 1,2:3,5-di-O-izopropiliden-D-ksilo-furanoze (1).

Literatura:

1 B. R. Baker, R. E. Schaub, J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 5900.

2 B. Helferich, M. Burgdorf, Tetrahedron, 1958, 3, 274.

O OH

OHHO

HO

aceton, CuSO4, H+

1 2

O

O

OO

O

O

O

O

HO

HO

0.1% HCl

153

Eksperiment 21: 2,3,4,6-Tetraacetil-α-D-gluko-piranozil bromid

Reagenti: D-glukoza (M = 180.2), acetanhidrid (M = 102.1), brezvodni natrijev acetat

(M = 82.0), 33% raztopina bromovodika v ocetni kislini (M = 80.9), dietil eter, petroleter.

Izvedba: Pentaacetil-β-D-gluko-piranoza (1): Zmes brezvodne D-glukoze (18.2 g, 0.1

mol), brezvodnega natrijevega acetata (9.0 g, 0.11 mol) in acetanhidrida (90 ml) v 250 ml

buči, opremljeni z magnetnim mešalom in povratnim hladilnikom, mešamo 2.5 ure pri 100°C.

Nato reakcijsko zmes zlijemo na zmes led/voda (360 ml), mešamo s palčko, dokler produkt ne

kristalizira in odnučamo oborino. Surovo pentaacetil-β-D-gluko-piranozo (1)

prekristaliziramo iz etanola. Izkoristek: 74%. Tališče: 130–132°C.

2,3,4,6-Tetraacetil-α-D-gluko-piranozil bromid (2): Zmes uprašene pentaacetil-β-D-

gluko-piranoze 1 (15.0 g, 38 mmol) in raztopine bromovodika v ocetni kislini (33%, 30 g) v

100 ml bučki, opremljeni z magnetnim mešalom in zamaškom, mešamo pri sobni temperaturi

2 uri. Nato dodamo diklorometan (60 ml), med mešanjem zlijemo reakcijsko zmes v vodo

(200 ml), fazi ločimo in vodno fazo stresamo še enkrat z diklorometanom (15 ml). Organski

fazi združimo, stresamo z vodo (100 ml), nato pa organsko fazo sušimo z brezvodnim

kalcijevim kloridom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Preostanku dodamo petroleter

(20 ml), drgnemo s palčko, dokler produkt ne kristalizira in odnučamo oborino. Izkoristek:

76%. Tališče: 89–90°C.

Problemi:

1 Kakšen je mehanizem nastanka pentaacetil-β-D-gluko-piranoze?

2 Kakšen je mehanizem pretvorbe pentaacetil-β-D-gluko-piranoze v 2,3,4,6-tetraacetil-α-D-

gluko-piranozil bromid?

3 Narišite D-glukozo v obliki Fischerjeve in Haworthove projekcijske formule.

4 Katere izomerne oblike D-glukoze so v ravnotežju v njeni vodni raztopini?

OHO

OHOH

HO

OH Ac2O, AcONa OAcO

OAcOAc

AcO

OAc

1O

AcO

OAcOAc

AcO

OAc

1

HBr, AcOH OAcO

OAcOAc

AcO

Br

2

OHHO

OHOH

HO

O

154

5 Kakšen je sintetski pomen furanozil- in piranozil halidov?

Literatura:

1 E. Fischer, Chem. Ber., 1916, 49, 584.

1H NMR spekter pentaacetil-β-D-gluko-piranoze 1 (300 MHz, CDCl3)

0.41

32

1.00

00

1.02

831.

9369

1.03

30

1.01

47

1.01

18

6.03

218.

7502

(ppm)0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.0

1.00

00

1.00

76

1.90

36

1.01

89

1.00

43

0.99

62

Inte

gral

1720

.75

1712

.46

1586

.63

1577

.21

1568

.16

1550

.08

1548

.57

1541

.79

1538

.78

1532

.37

1529

.36

1296

.52

1292

.00

1284

.09

1279

.57

1242

.27

1240

.01

1229

.83

1227

.57

1160

.89

1158

.63

1156

.37

1154

.10

1150

.71

1148

.45

1146

.19

1143

.93

(ppm)3.73.83.94.04.14.24.34.44.54.64.74.84.95.05.15.25.35.45.55.65.75.85.9

155

Eksperiment 22: (S)-N-Trifluoroacetilasparaginska kislina-4-klorid-1-metil ester

Reagenti: L–asparaginska kislina (M = 133.1), trifluoroacetanhidrid (TFAA, M =

210.0), trifluoroocetna kislina (TFA, M =114.0), brezvodni metanol, brezvodni toluen, tionil

klorid (M = 119.0).

Izvedba: Anhidrid (S)-N-trifluoroacetilasparaginske kisline (1): V 250 ml bučo,

opremljeno z magnetnim mešalom in kapalnikom, stresemo L–asparaginsko kislino (26.6 g,

0.2 mol) ter dodamo med intenzivnim mešanjem in hlajenjem na –15°C (zmes led/sol) najprej

triflourocetno kislino (20 ml), nato pa počasi po kapljicah še trifluoroacetanhidrid (d = 1.487,

80 ml = 119 g, 0.566 mol). Po končanem dodajanju mešamo na ledu (0°C) še eno uro, nato pa

reakcijsko zmes segrejemo na sobno temperaturo, pri čemer se asparaginska kislina raztopi

(pogosto ne popolnoma!), takoj nato pa izkristalizira anhidrid (S)-N-

trifluoroacetilasparaginske kisline (1). Iz dobljene trdne gmote odstranimo hlapne

komponente (TFA in TFAA) z uparevanjem pri 40°C/12 mm Hg. Anhidrid 1 sušimo (v

bučki) 12 ur v vakuumu nad kalijevim hidroksidom.

(S)-N-trifluoroacetilasparaginska kislina 1-metil ester (2): Surovemu anhidridu 1 (v

isti bučki) dodamo brezvodni metanol (150 ml), segrevamo 1 uro pri temperaturi vrelišča in

hlapne komponente vakuumsko odparimo. Trdni preostanek je zmes izomernih estrov 2 in 3 v

približnem razmerju 2:3 = 4:1.

(S)-N-trifluoroacetilasparaginska kislina-4-klorid-1-metil ester (4): Surovemu

monoestru 2 (v isti bučki) dodamo brezvodni toluen (100 ml) in tionilklorid (30 ml),

opremimo bučko z magnetnim mešalom in zračnim hladilnikom ter segrevamo pri 60–70oC

eno uro oziroma dokler ne preneha izhajati zmes HCl/SO2. Nato reakcijsko zmes ohladimo na

sobno temperaturo, oborino odnučamo in speremo s hladnim toluenom (30 ml). Surov klorid

HOOCCOO

NH3

TFA, TFAA, -15°C-s.t. O OO

NHCOCF3

MeOH

HOOCCOOMe

NHCOCF3

1. SOCl2, toluenClOC

COOMe

NHCOCF3

1

2 4

MeOOCCOOH

NHCOCF3

3

+

4 : 1

2. kristalizacija

156

4 sušimo 12 ur v vakuumu nad kalijevim hidroksidom, nato pa ga prekristaliziramo iz

brezvodnega toluena. Izkoristek: 76%. Tališče: 114–115°C.

Problemi:

1 Kakšen je mehanizem pretvorbe asparaginske kisline v anhidrid 1?

2 Zakaj poteče reakcija anhidrida 1 z metanolom prednostno na položaju α glede na

trifluoroacetilaminsko skupino?

3 Katere reagente uporabljamo za pretvorbo karboksilnih kislin v njihove kloride?

4 Razložite pojem "one pot synthesis".

Literatura:

1 F. Weygand, P. Klinke, I. Eigen, Chem. Ber., 1957, 90, 1896.

2 D. Gani, D. W. Young, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1983, 2393

3 J. Svete, B. Stanovnik, M. Tišler, J. Heterocyclic Chem., 1994, 31, 1259.

1H NMR spekter (S)-N-trifluoroacetilasparaginske kisline-4-klorida-1-metil estra 4 (300 MHz,

CDCl3)

0.96

16

1.03

98

3.00

00

1.02

15

1.02

00

Inte

gral

(ppm)2.83.23.64.04.44.85.25.66.06.46.87.27.6

157

Eksperiment 23: Priprava enolnih derivatov 2-metilcikloheksanona

Reagenti: 2-metilcikloheksanon 1 (M = 112.2), klorotrimetilsilan (M = 108.6),

pirolidin (M = 71.1), p-toluensulfonska kislina, acetanhidrid (M = 102.1), tetraklorometan,

pentan, 70% perklorova kislina, toluen, trietilamin (M = 101.2), dimetilformamid (DMF),

pentan, nasičena raztopina natrijevega hidrogenkarbonata, natrijev hidrogenkarbonat.

Izvedba: 2-Metilcikloheksanon enol acetat (2): Zmesi 2-metilcikloheksanona 1 (2.5

ml, 2.3 g, 20 mmol), acetanhidrida (10 ml, 110 mmol) in tetraklorometana (25 ml) dodamo v

50 ml erlenmajerici 1 kapljico perklorove kisline (70%), bučo zamašimo, premešamo, da se

zmes homogenizira, in jo pustimo stati pri sobni temperaturi. Po 3 urah reakcijsko zmes

zlijemo med mešanjem v 250 ml erlenmajerico, ki vsebuje na ohlajeno zmes 15 ml nasičene

raztopine natrijevega hidrogenkarbonata in 15 ml pentana (–5 do 0°C). Med mešanjem

dodamo še trden natrijev hidrogenkarbonat (do pH = 8), celotno zmes prelijemo v lij ločnik,

fazi ločimo in stresamo vodno fazo še s 3 x 10 ml pentana. Organske faze združimo, sušimo z

O

Ac2O, CCl4, HClO4

OAc

OSiMe3 OSiMe3

in/aliMe3SiCl, Et3N, DMF, ∆

NH

, H+

N N

in/ali

OAc

in/ali

enol acetat

pirolidin enamin

trimetilsilil enol eter

3

2

4

1

158

brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Surov produkt

čistimo z vakuumsko destilacijo pri 20 mm Hg.

2-Metilcikloheksanon trimetilsilil enol eter (3): Zmesi dimetilformamida (10 ml),

trietilamina (6.7 ml, 4.9 g, 48 mmol) in klorotrimetilsilana (3.0 ml, 2.6 g, 24 mmol) v 50 ml

buči dodamo 2-metilcikloheksanon 1 (2.5 ml, 2.3 g, 20 mmol), opremimo bučo s povratnim

hladilnikom in magnetnim mešalom ter mešamo 48 ur pri temperaturi vrelišča. Nato

reakcijsko zmes ohladimo, razredčimo z 20 ml pentana, prelijemo v lij ločnik in stresamo z

nasičeno raztopino natrijevega hidrogenkarbonata (3 x 25 ml). Organsko fazo sušimo z

brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Surov produkt

čistimo z vakuumsko destilacijo pri 20 mm Hg.

2-Metilcikloheksanon pirolidin enamin (3): Zmes 2-metilcikloheksanona 1 (2.5 ml, 2.3

g, 20 mmol), pirolidina (1.7 ml, 1.45 g, 20 mmol), p-toluensulfonske kisline (0.1 g) in toluena

(20 ml) segrevamo 1 uro pri temperaturi vrelišča v 50 ml buči, opremljeni z Dean-Starkovo

aparaturo za odstranjevanje vode. Nato reakcijsko zmes ohladimo, razstavimo aparaturo in

hlapne komponente vakuumsko uparimo (40°C/12 mm Hg). Surov produkt čistimo z

vakuumsko destilacijo pri 15 mm Hg.

Problemi:

1 Kakšni so mehanizmi pretvorb 2-metilcikloheksanona: a) v enol acetat, b) silil enol eter, c)

pirolidin enamin?

2 S pomočjo 1H in 13C NMR spektroskopije ugotovite strukture posameznih produktov in

razmerje izomerov.

3 Razložite prednostni nastanek enega od dveh možnih izomerov enolnih derivatov 2-4.

4 Kako bi razložili nastanek enega samega izomera enol acetata 2?

5 Določite izkoristke in vrelišča produktov 1–3.

Literatura:

1 W. D. Gurowitz, M. A. Joseph, J. Org. Chem., 1967, 32, 3289.

2 H. O. House, L. J. Czuba, M. Gall, H. D. Olmstead, J. Org. Chem., 1969, 34, 2324.

3 S. Hünig, E. Lücke, W. Brenninger, Org. Synth. Coll. Vol. 5, 1973, 808.

4 R. B. Woodward, I. J. Pachter, Org. Synth., Coll. Vol. 6, 1988, 1014.

5 L. M. Harwood, C. J. Moody, “Experimental Organic Chemistry. Principles and Practice”,

Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989, pp. 573–577.

159

Eksperiment 24: Priprava litijevih enolatov in njihovo sililiranje

Reagenti: 2-metilcikloheksanon (M = 112.2), propiofenon (M = 134.2), 2-

metilpentan-3-on (M = 100.2), klorotrimetilsilan (TMSCl, M = 108.6), n-butil litij (M = 64.1),

brezvodni diizopropil amin (M = 101.2), brezvodni tetrahidrofuran (THF), nasičena raztopina

natrijevega hidrogenkarbonata.

Izvedba: Priprava litijevega diizopropilamida: Dobro osušeno bučko prepihamo z

dušikom in opremimo z magnetnim mešalom ter zapremo s septumom. Bučo prek igle

povežemo z dušikom, nato pa s primernimi siringami dodamo najprej brezvodni

tetrahidrofuran (20 ml), nato brezvodni diizopropilamin (0.77 ml, 5.5 mmol), zmes ohladimo

na 0°C in na koncu med mešanjem dodamo še n-butillitij (1.6 M raztopina v heksanu, 3.45

ml, 5.5 mmol).

Deprotoniranje in reakcija s trimetilsilil kloridom (TMSCl): Raztopino litijevega

diizopropilamida ohladimo na –78°C (kopel suhi led/aceton), dodamo s siringo po kapljicah

5.0 mmol ketona (glej spisek reagentov) ter mešamo pri tej temperaturi še 20 minut. Nato

dodamo s siringo klorotrimetilsilan (0.7 ml, 5.5 mmol) in pustimo, da se zmes segreje na

sobno temperaturo. Pri tej temperaturi mešamo še 30–45 minut, dodamo nasičeno raztopino

natrijevega hidrogenkarbonata, zlijemo zmes v lij ločnik in ekstrahiramo z 20 ml pentana.

Organsko fazo sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko

uparimo. Surov produkt po potrebi čistimo z vakuumsko destilacijo.

O i. LDA, THF, -78°Cii. Me3SiCl

OSiMe3

Ph

O i, iiPh

OSiMe3

Ph

OSiMe3

Oi, ii

OSiMe3 OSiMe3 OSiMe3

in/ali

in/ali

in/ali

160

Problemi:

1 Zakaj je pri pripravi enolatnih anionov zaželeno, da je baza čim močnejša in čim manj

nukleofilna?

2 Kakšna je regiokemija deprotoniranja posameznih ketonov?

3 Kako bi določili sestavo zmesi izomernih silil enol etrov?

4 Kako bi razlikovali med posameznimi izomeri?

5 Kakšen je sintezni pomen silil enol etrov?

6 Določite izkoristke in vrelišča produktov.

Literatura:

1 H. O. House, L. J. Czuba, M. Gall, H. D. Olmstead, J. Org. Chem., 1969, 34, 2324.

2 C. H. Heathcock, C. T. Buse, W. A. Klecshick, M. C. Pirrung, J. E. Sohn, J. Lampe, J. Org.

Chem., 1980, 45, 1066.

3 L. M. Harwood, C. J. Moody, “Experimental Organic Chemistry. Principles and Practice”,

Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989, pp. 579–582.

161

Eksperiment 25: Acetiliranje cikloheksanona prek njegovega pirolidin enamina in

hidroliza do 7-oksooktanojske kisline

Reagenti: cikloheksanon (M = 98.2), pirolidin (M = 71.1), p-toluensulfonska kislina,

acetanhidrid (M = 102.1), toluen, 3 M solna kislina, dietil eter, kloroform, 60% vodna

raztopina kalijevega hidroksida, koncentrirana solna kislina.

Izvedba: 2-Acetilcikloheksanon (1): Zmes cikloheksanona (5.0 ml, 4.7 g, 48 mmol),

pirolidina (4.0 ml, 3.4 g, 48 mmol), p-toluensulfonske kisline (0.1 g) in toluena (40 ml)

segrevamo 1 uro pri temperaturi vrelišča v 100 ml buči, opremljeni z Dean-Starkovo

aparaturo za odstranjevanje vode. Nato reakcijsko zmes ohladimo, odstranimo Dean-Starkov

nastavek in sestavimo destilacijsko aparaturo. Destiliramo, dokler temperatura par ne doseže

108–110°C, reakcijsko zmes (raztopino enamina v toluenu) ohladimo, dodamo raztopino

acetanhidrida (4.5 ml, 48 mmol) v 10 ml toluena in pustimo stati vsaj 24 ur pri sobni

temperaturi. Nato dodamo 5 ml vode, segrevamo pri temperaturi vrelišča 30 minut, ohladimo

in prelijemo zmes v lij ločnik, dodamo 10 ml vode in stresamo. Fazi ločimo in organsko fazo

stresamo najprej s 3 M solno kislino (3 x 10 ml), nato pa še z vodo (10 ml). Organsko fazo

sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in vakuumsko uparimo. Surov

produkt čistimo z vakuumsko destilacijo pri 92–93°C/5 mmHg. Izkoristek: 93%.

7-Oksooktanojska kislina (2): Zmes 2-acetilcikloheksanona 1 (1.40 g, 10 mmol) in

vodne raztopine kalijevega hidroksida (60%, 3 ml) segrevamo 15 minut pri 100°C, ohladimo,

dodamo 30 ml vode in nakisamo s koncentrirano solno kislino do pH 7–8. Nato zmes

prelijemo v lij ločnik, stresamo z 2 x 5 ml etra, etrno fazo zavržemo, vodno fazo pa nakisamo

s koncentrirano solno kislino do pH = 1. Produkt ekstrahiramo s kloroformom (3 x 10 ml),

1

2

OHN

, H+

ON O1. Ac2O2. H2O, H+ 1. KOH, H2O

2. H+

HOOCO

162

kloroformske faze združimo, sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in

filtrat vakuumsko uparimo. Surov produkt čistimo z vakuumsko destilacijo pri 160–162°C/4

mm Hg. Izkoristek: 50%.

Problemi:

1 Kakšen je mehanizem aciliranja in alkiliranja enaminov?

2 Zakaj je C-aciliranje karbonilnih spojin prek enaminov primernejše od aciliranja prek

enolatnih anionov?

3 Kakšen je mehanizem nastanka 7-oksooktanojske kisline?

4 Primerjajte realni NMR spekter s simuliranim spektrom 7-oksooktanojske kisline (2).

Literatura:

1 C. R. Hauser, F. W. Swamer, B. I. Ringler, J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 4023.

2 M. E. Kuehne, J. Am. Chem. Soc., 1959, 81, 5400.

3 P. W. Hickmott, Tetrahedron, 1982, 38, 1975.

4 R. B. Woodward, I. J. Pachter, Org. Synth., Coll. Vol. 6, 1988, 1014.

1H NMR spekter 7-oksooktanojske kisline (100 MHz, simulacija)

6.500 6.000 5.500 5.000 4.500 4.000 3.500 3.000 2.500 2.000 1.500 1.000 0.500

163

Eksperiment 26: Sinteza metil benzoilacetata iz metil fenilpropiolata

Reagenti: metil fenilpropiolat (M = 160.2), piperidin (M = 85.1), benzen, oksalna

kislina (M = 90.0), dietil eter, 95% etanol.

Izvedba: Reakcijo izvajamo v digestoriju! Benzen je kancerogen! Metil 3-fenil-3-

(piperidinil-1)-akrilat (1): V 100 ml bučo, opremljeno z magnetnim mešalom in kapalnikom,

zatehtamo piperidin (1.702 g, 20 mmol) in ga raztopimo v brezvodnem benzenu (20 ml). Nato

med mešanjem dodamo skozi kapalnik po kapljicah raztopino metil fenilpropiolata (3.346 g,

21 mmol) v brezvodnem benzenu (10 ml), odstranimo kapalnik, opremimo bučo s povratnim

hladilnikom ter mešamo 12 ur pri temperaturi vrelišča. Reakcijsko zmes vakuumsko uparimo

pri 40°C/12 mm Hg, preostanek pa čistimo s kratkopotno vakuumsko destilacijo (Kugelrohr)

pri 135°C/0.2 mm Hg. Izkoristek: 95%. Vrelišče: 135°C/0.2 mm Hg.

Metil benzoilacetat (2): V 100 ml bučki, opremljeni z magnetnim mešalom in

kapalnikom, raztopimo metil 3-fenil-3-(piperidinil-1)-akrilat 1 (2.453 g, 10 mmol) v dietil

etru (10 ml). Nato med intenzivnim mešanjem dodamo skozi kapalnik raztopino oksalne

kisline (1.170 g, 13 mmol) v zmesi dietil etra (40 ml) in 95% etanola (4 ml) in mešamo 12 ur

pri sobni temperaturi. Nato reakcijsko zmes filtriramo pri znižanem tlaku in filtrat stresamo z

vodo (2 x 10 ml). Organsko fazo sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in

filtrat vakuumsko uparimo pri 30°C/12 mm Hg. Surov produkt 2 čistimo s kratkopotno

vakuumsko destilacijo pri 109°C/1 mm Hg. Izkoristek: 81%.

Problemi:

1 Kakšen je mehanizem pretvorbe?

2 Na kakšen način običajno pripravljamo enamine?

3 Na kakšen način bi še lahko sintetizirali metil benzoilacetat?

4 Primerjajte realni NMR spekter s simuliranim spektrom metil benzoilacetata.

Literatura:

1 G. Märkl, Chem. Ber., 1961, 91, 3005.

2 H. J. Bestmann, C. Geismann, Liebigs Ann. Chem., 1977, 282.

COOMe

2

NH

COOMeNH+, H2O

COOMeO

1

164

1H NMR spekter metil benzoilacetata (100 MHz, simulacija)

13C NMR spekter metil benzoilacetata (100 MHz, simulacija)

8.500 8.000 7.500 7.000 6.500 6.000 5.500 5.000 4.500 4.000 3.500 3.000

220.000 200.000 180.000 160.000 140.000 120.000 100.000 80.000 60.000 40.000

165

Eksperiment 27: Bromiranje acetanilida in priprava bromoanilina

Reagenti: acetanilid (M = 135.2), brom (M = 159.8), ocetna kislina, natrijev

hidrogensulfit, 5 M solna kislina, 25% vodna raztopina natrijevega hidroksida.

Izvedba: Bromoacetanilid (1): V 50 ml buči, opremljeni z magnetnim mešalom, raztopimo

acetanilid (2.704 g, 20 mmol) v ocetni kislini (20 ml) in bučo opremimo s kapalnikom. Nato

med mešanjem pri 20°C (vodna kopel) dodamo skozi kapalnik po kapljicah raztopino broma

(3.356 g = 1.08 ml, 21 mmol) v ocetni kislini (10 ml). Dodajanje raztopine broma naj traja

približno 5 minut. Ko dodamo ves brom, mešamo pri sobni temperaturi še 15 minut, zlijemo

zmes v 100 ml ledene vode ter uničimo prebitni brom z dodatkom natrijevega hidrogensulfita

(1–2 g). Oborino odnučamo in speremo z vodo. Za nadaljnjo pretvorbo uporabimo surov

produkt, sicer pa ga lahko prekristaliziramo iz zmesi etanol-voda.

Bromoanilin (2): Zmes surovega bromoacetanilida (1) iz prejšnjega eksperimenta in 5

M solne kisline (30 ml) segrevamo pri temperaturi vrelišča v 100 ml buči, opremljeni s

povratnim hladilnikom, dokler se ves bromoacetanilid (1) ne raztopi, nato pa še 10 minut.

Raztopino ohladimo na ledu in jo (previdno!) naalkalimo do pH = 12 s 25% vodno raztopino

natrijevega hidroksida. Pri tem se izloči olje, ki kristalizira pri hlajenju in drgnjenju s stekleno

palčko. Oborino odnučamo in prekristaliziramo iz zmesi etanol-voda.

Problemi:

1 Zakaj pri bromiranju acetanilida poteče le monobromiranje?

2 S pomočjo NMR spektra bromoanilina ugotovite, na katerem položaju je poteklo bromiranje.

3 Simulirajte protonska NMR spektra ostalih dveh možnih izomerov.

4 Določite tališče bromoacetanilida in bromoanilina. Izračunajte izkoristek posamičnih pretvorb

in celotni izkoristek pretvorbe acetanilida v bromoanilin.

Literatura:

1 L. Remmers, Chem. Ber., 1874, 7, 346.

2 O. Gürcke, Chem. Ber., 1875, 8, 1114.

3 S. Hünig, G. Märkl, J. Sauer, “Integriertes Organisches Praktikum”, H. F. Ebel, Ed., Verlag

Chemie, Weinheim, New York, 1979, pp. 620–623.

HN HN

O

Br2, AcOH

Br

O

H+, H2ONH2

Br1 2

166

4 L. M. Harwood, C. J. Moody, “Experimental Organic Chemistry. Principles and Practice”,

Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989, pp. 451-453.

1H NMR spekter bromoanilina (300 MHz, CDCl3)

0.15

97

2.00

00

2.02

25

2.03

57

Inte

gral

(ppm)3.23.43.63.84.04.24.44.64.85.05.25.45.65.86.06.26.46.66.87.07.27.4

167

Eksperiment 28: Acetiliranje tiofena po Friedel-Craftsu

Reagenti: tiofen (M = 84.1, d = 1.06), acetil klorid (sveže destiliran!, M = 78.1, d =

1.11), brezvodni benzen, kositrov tetraklorid (sveže destiliran!, M = 260.5, d = 2.23),

koncentrirana solna kislina.

Izvedba: Reakcijo izvajamo v digestoriju! Benzen je kancerogen! V 100 ml trogrlo

bučo, opremljeno z mehanskim mešalom, termometrom in povratnim hladilnikom z oljno

zaporo, dodamo brezvodni tiofen (3.17 ml, 40 mmol), acetil klorid (1.86 ml, 16 mmol) in

brezvodni benzen (40 ml) ter zmes ohladimo na 0°C. Nato dodamo med mešanjem pri 0°C v

teku 40 minut kositrov tetraklorid (4.67 ml, 40 mmol), odstranimo hladilno kopel in mešamo

pri sobni temperaturi še 1 uro. Nato dodamo počasi (v 30 minutah) zmes 36% HCl (2 ml) in

vode (18 ml), prelijemo zmes v lij ločnik, fazi ločimo in stresamo organsko fazo s 25 ml vode.

Organsko fazo sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko

uparimo. Surov produkt čistimo z vakuumsko (Kugelrohr) destilacijo. Pri atmosferskem tlaku

destilirajo izhodne spojine, medtem ko produkt destilira pri 89–91°C/9 mm Hg. Izkoristek:

81%.

Problemi:

1 Kakšen je mehanizem Friedel-Craftsove reakcije?

2 Zakaj moramo pri aciliranju uporabiti vsaj ekvimolarno količino Lewisove kisline, medtem ko

za alkiliranje z alkil halidi praviloma zadoščajo že katalitske količine?

3 Kaj nastopa kot nukleofil pri elektrofilnih aromatskih substitucijah?

4 Primerjajte realni NMR spekter s simuliranim spektrom produkta.

Literatura:

1 J. R. Johnson, G. E. May, Org. Synth. Coll. Vol. 2, 1943, 8.

S CH3COCl, SnCl4S

O

168

1H NMR spekter 2-acetiltiofena (100 MHz, simulacija)

8.500 8.000 7.500 7.000 6.500 6.000 5.500 5.000 4.500 4.000 3.500 3.000 2.500 2.000

169

Eksperiment 29: Sinteza etil fenilpropiolata s karboksiliranjem fenilacetilena

Reagenti: fenilacetilen (M = 102.1), etil kloroformat (M = 108.5), natrij (M = 23),

brezvodni dietil eter, 10% solna kislina, nasičena raztopina natrijevega hidrogenkarbonata.

Izvedba: Pred uporabo moramo aparaturo temeljito posušiti (T>120°C) in prepihati

z dušikom! V 250 ml dvogrlo bučo, opremljeno z magnetnim mešalom, kapalnikom in

povratnim hladilnikom z oljno zaporo, dodamo brezvodni eter (50 ml) in koščke natrija (2.3

g, 0.1 mol). Nato med mešanjem počasi dodamo raztopino fenilacetilena (11.0 ml, 10.2 g, 0.1

mol) v brezvodnem etru (20 ml) in mešamo, dokler se ves natrij ne raztopi (nastane fina

suspenzija natrijevega fenilacetilida). Če se po enournem mešanju ves natrij še vedno ne

raztopi, potem zmes mešamo še na oljni kopeli pri temperaturi vrelišča. Ko se ves natrij

raztopi, dodamo raztopino etil kloroformata (9.5 ml, 10.8 g, 0.1 mol) v brezvodnem etru in

mešamo 12 ur pri sobni temperaturi. Nato previdno dodamo malo ledu in po nekaj minutah

mešanja še razredčeno solno kislino (25 ml) ter prenesemo zmes v lij ločnik. Fazi ločimo in

etrno fazo speremo z nasičeno raztopino natrijevega hidrogenkarbonata (25 ml) in z vodo (25

ml). Organsko fazo sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat

vakuumsko uparimo. Surov produkt čistimo z vakuumsko destilacijo pri 150–160°C/20 mm

Hg.

Problemi:

1 Kakšna je razlika med pretvorbami alkinov in alkenov?

2 Kako bi še lahko pripravili etil fenilpropiolat?

3 Kako lahko reagira etil fenilpropiolat z nukleofili?

Literatura:

1 J. U. Nef, Liebigs Ann. Chem., 1899, 308, 280; Beil., 9, 634.

2 H. Krauch, W. Kunz,”Reaktionen der Organischen Chemie”, Dr. Alfred Hüthig Verlag,

Heidelberg, 1976, 503.

3 L. M. Harwood, C. J. Moody, “Experimental Organic Chemistry. Principles and Practice”,

Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989, pp. 547–549.

H NaNa, Et2O ClCOOEt

COOEt

170

8.4.3 Adicije s sledečo eliminacijo (kondenzacije)

Eksperiment 30: (E)-2-(fenilmetiliden)-6-metilcikloheksanon

Reagenti: 2-metilcikloheksanon (M = 112.2), benzaldehid (M = 106.1), natrijev

hidroksid (M = 40), 95% etanol, metanol, 100% ocetna kislina.

Izvedba: Zmes 2-metilcikloheksanona (5.0 ml, 4.6 g, 41 mmol), benzaldehida (6.0 ml,

6.25 g, 59 mmol), etanola (15 ml) in vodne raztopine natrijevega hidroksida (2.5 g v 25 ml

vode) mešamo v 100 ml buči, opremljeni z magnetnom mešalom in povratnim hladilnikom,

90 minut pri temperaturi vrelišča. Nato vročo reakcijsko zmes zlijemo v lij ločnik in fazi

ločimo. Lij ločnik speremo z 20 ml metanola, dodamo metanolno raztopino k organski fazi in

ohladimo na ledu. Kristalizacijo produkta sprožimo z drgnjenjem s stekleno palčko,

počakamo 15 minut, oborino odnučamo in speremo s 5 ml metanola, ki vsebuje eno kapljico

ocetne kisline. Nekaj kristalov produkta (1–5 mg) damo na stran, glavnino pa raztopimo v

vročem metanolu (ca. 20 ml + 3 kapljice ocetne kisline), dodamo vodo (ca. 5 ml), ohladimo

na ledu in sprožimo rast kristalov s cepljenjem z vzorcem, ki smo ga dali prej na stran.

Produkt odnučamo, speremo s 5 ml hladnega metanola in sušimo v vakuumu in v temnem

prostoru. Izkoristek: 67%. Tališče: 62°C.

Problemi:

1 Kakšen je reakcijski mehanizem?

2 Kako bi izvedli izomerizacijo okrog eksociklične dvojne vezi?

3 Primerjajte realni NMR spekter s simuliranim spektrom produkta.

Literatura:

1 W. S. Johnson, J. Am. Chem. Soc., 1943, 65, 1317.

OMe

OMe

Ph

OH OMe

PhPhCHO, NaOH, EtOH -H2O

171

1H NMR spekter (E)-2-benziliden-6-metilcikloheksanona (100 MHz, simulacija)

8.000 7.000 6.000 5.000 4.000 3.000 2.000 1.000

172

Eksperiment 31: 5,5-Dimetilcikloheksan-1,3-dion (dimedon)

Reagenti: dietil malonat (M = 160.2), 4-metilpent-3-en-2-on (M = 98.2), natrij,

brezvodni etanol, petroleter, dietil eter, aceton, kalijev hidroksid, koncentrirana solna kislina.

Izvedba: Pred uporabo moramo aparaturo temeljito posušiti (T>120°C) in prepihati

z dušikom! V 100 ml bučo, opremljeno z magnetnim mešalom, Cleisenovim nastavkom,

kapalnikom in povratnim hladilnikom s klorkalcijevo cevjo, dodamo brezvodni etanol (30

ml), nato pa skozi povratni hladilnik med mešanjem in po koščkih še natrij (1.15 g, 50 mmol).

Natrij dodajamo tako hitro, da vzdržujemo rahel refluks. Po vsakem dodatku natrija

zamenjamo klorkalcijevo cev, pazimo pa, da nista v buči hkrati nikoli več kot dva koščka

natrija ter da se natrij pri dodajanju ne prilepi na steno hladilnika. Če se to zgodi, ga

potisnemo v etanol s stekleno palčko. Ko je ves natrij raztopljen, dodamo v času 5 minut s

kapalnikom dietil malonat (8.5 ml, 8.0 g, 50 mmol), nato pa še brezvodni etanol (5 ml). Na

enak način dodamo še 4-metilpent-3-en-2-on (6.0 ml, 4.9 g, 50 mmol) in brezvodni etanol (5

ml) ter mešamo pri temperaturi vrelišča 45 minut. Reakcijsko zmes ohladimo, dodamo skozi

povratni hladilnik vodno raztopino kalijevega hidroksida (6.3 g v 25 ml vode), segrevamo pri

temperaturi vrelišča 45 minut in ponovno ohladimo. Nato odstranimo povratni hladilnik in

kapalnik, sestavimo destilacijsko aparaturo in oddestiliramo ca. 35 ml zmesi etanol/voda.

Reakcijsko zmes ekstrahiramo z etrom (2 x 25 ml), fazi ločimo, vodno (spodnjo) fazo vrnemo

v bučo, nakisamo s koncentrirano solno kislino do pH = 1, opremimo bučo s povratnim

hladilnikom in segrevamo 15 minut pri temperaturi vrelišča. Po ohladitvi na ledu kristalizira

produkt, ki ga odnučamo in speremo najprej s 25 ml vode, nato pa še s 25 ml petroletra. Surov

dimedon čistimo s kristalizacijo iz zmesi aceton/voda. Izkoristek: 76%. Tališče: 145–147°C.

Problemi:

1 Kakšen je mehanizem opisane sinteze dimedona?

O

COOEt, EtONa

COOEt

OCOOEt

COOEt

O O

COOEt

O O

1. KOH, H2O2. H+

173

2 Pri katerih karboksilnih kislinah poteče termična dekarboksilacija že pod blagimi pogoji?

3 Kaj je vzrok za dekarboksilacijo?

4 Naštejte ostale tipe karboksilnih kislin, ki se dekarboksilirajo pod milimi pogoji.

Literatura:

1 R. L. Shriner, H. R. Todd, Org. Synth. Coll. Vol. 2, 1943, 200.

1H NMR spekter dimedona (300 MHz, CDCl3)

1.00

00

2.01

74

3.06

89

Inte

gral

(ppm)1.01.21.41.61.82.02.22.42.62.83.03.23.43.6

174

Eksperiment 32: 3-Metilcikloheks-2-enon

Reagenti: etil acetoacetat (M = 130.1), paraformaldehid (M = (30)n), piperidin (M =

85.2), ledocetna kislina, dietil eter, koncentrirana žveplova (VI) kislina, natrijev hidroksid.

Izvedba: Zmes drobno zmletega paraformaldehida (1.5 g, 50 mmol), etil acetoacetata

(12.7 ml, 13.0 g, 100 mmol) in piperidina (0.5 g) mešamo v 250 ml buči, opremljeni s

povratnim hladilnikom. Po nekaj minutah reakcija steče in reakcijska zmes se hitro segreje,

pri čemer se paraformaldehid raztopi (po potrebi lahko reakcijsko zmes tudi hladimo), nato pa

mešamo 1 uro pri 100°C.

Zmesi 30 ml ledocetne kisline in 20 ml vode previdno dodamo 3 ml koncentrirane

žveplove (VI) kisline. To raztopino dodamo prvotni reakcijski zmesi, segrevamo pri

temperaturi vrelišča 5 ur, ohladimo in previdno dodamo vodno raztopino natrijevega

hidroksida (2.6 g v 70 ml vode). Zmes prelijemo v lij ločnik in ekstrahiramo s 3 x 20 ml etra.

Organske faze združimo, sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat

vakuumsko uparimo. Surov produkt čistimo z destilacijo pri atmosferskem tlaku, lovimo pa

frakcije z vreliščem okoli 200°C. Izkoristek: 41%. Vrelišče: 199–200°C.

Problemi:

1 Kakšen je reakcijski mehanizem?

2 Kakšna je funkcija piperidina?

3 V čem sinteza 3-metilcikloheks-2-enona analogna sintezi dimedona (Eksperiment 31)?

Literatura:

1 S. Natelson, S. P. Gottfried, J. Am. Chem. Soc., 1939, 61, 1001.

COOEtO

HCHO,

HN O

Me

COOEt

COOEt

H+, H2O

O

Me

175

Eksperiment 33: 4-Benziliden-2-fenil-5(4H)-oksazolon

Reagenti: N-benzoilglicin (M = 179.2), benzaldehid (M = 106.1), acetanhidrid (M =

102.1), brezvodni natrijev acetat (M = 82.0), metanol, etanol.

Izvedba: Zmes N-benzoilglicina (3.58 g, 20 mmol), brezvodnega natrijevega acetata

(1.64 g, 20 mmol), sveže destiliranega benzaldehida (2.4 ml, 24 mmol) in acetanhidrida (10

ml) mešamo 1 uro pri 80–90°C v 100 ml buči, opremljeni z magnetnim mešalom in

zamaškom. Nato reakcijsko zmes ohladimo, opremimo bučo s povratnim hladilnikom,

dodamo skozenj metanol (20 ml), ponovno ohladimo na ledu in odnučamo oborino. Surov

produkt suspendiramo v etanolu (40 ml), segrejemo do vrenja in nato ohladimo na ledu.

Produkt odnučamo in speremo z metanolom. Izkoristek: 75%. Tališče: 165–166°C.

Problemi:

1 Kaj je vzrok za nukleofilnost 2-fenil-5(4H)-oksazolona?

2 Azlaktoni so intermediati pri sintezi α-amino kislin. Kako bi 4-benziliden-2-fenil-5(4H)-

oksazolon pretvorili v β-fenilalanin?

Literatura:

1 H. B. Gillespie, H. R. Snyder, Org. Syntheses, Coll. Vol. 2, 1943, 489.

1H NMR spekter 4-benziliden-2-fenil-5(4H)-oksazolona (300 MHz, CDCl3)

4.00

00

6.20

15

1.61

20

Inte

gral

(ppm)7.107.207.307.407.507.607.707.807.908.008.108.208.308.40

N

OO Ph

NHCOPh

COOH Ac2O PhCHO, AcONa

N

OO Ph

PhCH

176

Eksperiment 34: Metil (Z)-2-benzoilamino-3-dimetilaminopropenoat

Reagenti: N-benzoilglicin (M = 179.2), N,N-dimetilformamid (DMF, M = 73.1),

fosforjev oksiklorid (POCl3, M = 153.3), 85% kalijev hidroksid (M = 82.0), metanol, N,N-

dimetilformamid dimetil acetal (DMFDMA, M = 119.2), brezvodni toluen.

Izvedba: 4-Dimetilaminometilen-2-fenil-5(4H)-oksazolon (1): V 500 ml bučo,

opremljeno z magnetnim mešalom in kapalnikom, zatehtamo hipurno kislino (34.0 g, 0.190

mol), dodamo POCl3 (46 ml, 75.7 g, 0.494 mol), nato pa med mešanjem na vodni kopeli in po

kapljicah dodamo še N,N-dimetilformamid (40 ml, 37.8 g, 0.517 mol), pri čemer temperatura

zmesi ne sme preseči 45–50°C. Po končanem dokapavanju zmes ohladimo na sobno

temperaturo in jo nato zlijemo na 600 g zdrobljenega ledu. Produkt odnučamo, speremo z

vodo (3 x 100 ml) in posušimo na zraku. Za nadaljnje pretvorbe lahko uporabimo surov

oksazolon 1. Izkoristek: 95%.

Metil (Z)-2-benzoilamino-3-dimetilaminopropenoat (2):

Metoda A: V 500 ml buči, opremljeni z magnetnim mešalom, pripravimo raztopino

85% KOH (1 g) v brezvodnem metanolu (300 ml). Nato med mešanjem dodamo suh 4-

dimetilaminometiliden-2-fenil-5(4H)-oksazolon 1. Najprej se ves oksazolon 1 raztopi, nato pa

začnejo izpadati kristali propenoata 2. Oborino odnučamo, speremo z metanolom (2 x 20 ml)

in prekristaliziramo iz metanola ali toluena. Izkoristek: 94%. Tališče: 171°C.

Metoda B: Zmes hipurne kisline (1.79 g, 10 mmol), brezvodnega toluena (7 ml) in

N,N-dimetilformamid dimetil acetala (6 ml, 40 mmol) segrevamo pri temperaturi vrelišča 4

ure, ohladimo in odnučamo oborino. Izkoristek: 72%.

Problemi:

1 Kakšen je mehanizem nastanka oksazolona 1 in propenoata 2?

NHCOPh

COOH

N

OO Ph

NMe2

NHCOPh

COOMe

Me2N

POCL3, DMF ROH, RO-

12

Metoda A

Me2NOMe

OMe, toluen

Metoda B

177

2 Kaj nastane pri reakciji DMF s POCl3? Za uvedbo katere funkcionalne skupine se sicer ta

reagent uporablja?

3 Primerjajte metodi A in B ter analizirajte prednosti in pomanjkljivosti.

4 Kako bi pripravili N,N-dimetilformamid dimetil acetal?

5 Metil (Z)-2-benzoilamino-3-dimetilaminopropenoat se uporablja kot reagent za sintezo

heterocikličnih sistemov. V literaturi poiščite primere uporabe tega in sorodnih reagentov.

Literatura:

1 B. Stanovnik, J. Svete, M. Tišler, L. Žorž, A. Hvala, I. Simonič, Heterocycles, 1988, 27, 903.

2 B. Stanovnik, ‘Methyl 2-Benzoylamino-3-dimethylaminopropenoate in the Synthesis of

Heterocyclic Systems’ in ‘Progress in Heterocyclic Chemistry,’ Vol 5, H. Suschitzky, E. F. V.

Scriven, Eds, Pergamon Press, Oxford, 1993, pp. 34–53.

3 B. Stanovnik, B. Molecules, 1996, 1, 123.

1H NMR spekter metil (Z)-2-benzoilamino-3-dimetilaminopropenoata (300 MHz, CDCl3)

1.93

73

3.95

45

0.95

92

3.00

00

6.01

19

Inte

gral

(ppm)2.83.23.64.04.44.85.25.66.06.46.87.27.68.0

178

Eksperiment 35: Wittigova reakcija: priprava (E)-stilbena

Reagenti: sveže destiliran benzaldehid (M = 106.1), benziltrifenilfosfonijev klorid (M

= 388.9), diklorometan, petroleter, metanol, etanol, etil acetat, natrijev hidroksid, 10%

raztopina kalijevega karbonata, 5% raztopina natrijevega hidrogensulfita.

Izvedba: Suspenziji benziltrifenilfosfonijevega bromida (7.78 g, 20 mmol) v

diklorometanu (15 ml) dodamo med intenzivnim mešanjem v 100 ml erlenmajerici najprej

benzaldehid (2 ml, sveže destiliran!) nato pa še hladno raztopino natrijevega hidroksida (50 g,

v 50 ml vode) ter mešamo 30 minut. Reakcijsko zmes prelijemo v lij ločnik, speremo

erlenmajerico z diklorometanom (2 x 20 ml) in vodo (15 ml) in fazi ločimo. Organsko fazo

sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo.

Produkt ekstrahiramo iz preostanka z vročim petroletrom (5 x 25 ml), ekstrakte združimo,

odvzamemo majhen del (1 ml) za kasnejšo TLC analizo, ostanek pa vakuumsko uparimo na

25 ml. Bučo opremimo s povratnim hladilnikom, dodamo kristalček joda, segrevamo 30

minut pri temperaturi vrelišča in ohladimo. Raztopino prelijemo v lij ločnik, stresamo s 5%

raztopino natrijevega hidrogensulfita (10 ml), fazi ločimo in dodamo petroletrski fazi 25ml

metanola. Če se ne pojavita dve fazi, potem dodamo po kapljicah toliko vode, da se to zgodi.

Fazi ločimo, petroletrsko fazo sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in

filtrat vakuumsko uparimo. Surov produkt prekristaliziramo iz etanola. Izkoristek: 79%.

Tališče: 122–124°C.

Problemi:

1 Kakšen je mehanizem Wittigove reakcije?

2 Ali ima benziltrifenilfosfonijev klorid pri sintezi stilberna zgolj vlogo reaktanta?

3 Zakaj je hidroksidni ion v organski fazi bistveno močnejša baza kot v vodni fazi?

4 Ali nastane izomerno čist (E)-stilben? Zakaj dodamo katalitske količine joda?

5 Kako bi razlikovali med Z- in E stilbenom?

Literatura:

1 A. C. Maerker, Org. React., 1965, 14, 270. 2 E. V. Dehmlow, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1977, 16, 493.

PPh3Cl 1. NaOH, CHCl3, H2O2. PhCHO3. I2

179

Eksperiment 36: Sinteza olefinov iz stabilnih fosforanov: α-metiliden- in α-etiliden-

γ- butirolakton

Reagenti: α-bromobutirolakton (M = 165.0), trifenilfosfin (M = 262.3),

paraformaldehid (M = (30)n), acetaldehid (M = 44), 1,2-dimetoksietan, diklorometan,

dimetilformamid (DMF), petroleter, metanol, dietil eter, etil acetat, natrijev hidroksid, 5%

raztopina natrijevega karbonata, silikagel (za TLC).

Izvedba: α-Butirolaktoniltrifenilfosfonijev bromid (1): Zmes α-bromobutirolaktona

(16.5 g, 100 mmol), trifenilfosfina (26.2 g, 100 mmol) in 1,2-dimetoksietana (DME, 40 ml)

segrevamo pri temperaturi vrelišča 2 uri, ohladimo na ledu in oborino odnučamo. Fosfonijevo

sol 1 nato raztopimo v toplem metanolu (ca. 50 ml), oborimo z dodatkom etil acetata in

ponovno odnučamo.

α-Butirolaktonilidentrifenilfosforan (2): Raztopini trifenilfosfonijeve soli (9.0 g, 21

mmol)) v 30% vodnem metanolu (150 ml) v 250 ml erlenmajerici dodamo 60 ml 5%

raztopine natrijevega karbonata, pustimo stati pri sobni temperaturi 10 minut, oborino

odnučamo in prekristaliziramo iz dimetilformamida.

α-Metiliden-γ-butirolakton (3): Suspenzijo fosforana 2 (3.46 g, 10 mmol) in

paraformaldehida (1.2 g, 40 mmol) v 1,2-dimetoksietanu (100 ml) segrevamo pri temperaturi

vrelišča in pod argonovo atmosfero 90 minut, ohladimo in vakuumsko uparimo (30–40°C/12

mm Hg) na polovični volumen (50 ml). Nato dodamo petroleter (50 ml), filtriramo zmes pri

znižanem tlaku skozi frito (d = 4.5 cm), napolnjeno z 2–3 cm debelo plastjo TLC-silikagela,

ter speremo z zmesjo dietil eter/petroleter (1:4, 50 ml). Filtrat vakuumsko uparimo, surov

O O

Br

PPh3, DME, ∆ O O

PPh3Br

Na2CO3, H2O, MeOH O O

PPh3

O O

CHR

RCHO, CH2Cl2

12

3: R = H4: R = Me

O O

PPh3

2

180

produkt pa po potrebi čistimo z vakuumsko destilacijo (120°C/16 mm Hg). Izkoristek: 98%.

Vrelišče: 86–88°C/12 mmHg.

α-Etiliden-γ-butirolakton (4): Fosforan 2 (346 mg, 1 mmol) raztopimo v

diklorometanu (10 ml), bučko zapremo in ohladimo na ledu. Dodamo 10 kapljic acetaldehida,

pustimo stati na ledu 90 minut ter topilo vakuumsko odparimo. Produkt ekstrahiramo iz

preostanka s petroletrom (6 x 5 ml), frakcije združimo, vakuumsko uparimo in preostanek

raztopimo v 5 ml zmesi eter/petroleter (1:1). Raztopino filtriramo pri znižanem tlaku skozi

frito (d = 3.5 cm), napolnjeno z 2 cm debelo plastjo TLC-silikagela, ter speremo z zmesjo

eter/petroleter (1:1, 30 ml). Filtrat vakuumsko uparimo, surov produkt pa po potrebi čistimo z

vakuumsko destilacijo (100°C/2 mm Hg). Izkoristek: 80%.

Problemi:

1 Kaj je vzrok za stabilnost α-butirolaktonilidentrifenilfosforana (2)?

2 Kaj nastane pri reakciji α-metilidenbutirolaktona: a) s tiofenolom v prisotnosti piperidina; b)

ciklopentadienom; c) natrijevim metoksidom v metanolu?

3 Posnemite 1H NMR spektre intermediatov in produktov. Primerjajte realni NMR spekter s

simuliranimim spektrom α-metilidenbutirolaktona (3).

Literatura:

1 P. A. Grieco, Synthesis, 1975, 67.

2 J. C. Sarma, R. P. Sharma, Heterocycles, 1986, 24, 441.

13C NMR spekter α-metilidenbutirolaktona (100 MHz, simulacija)

180.000 160.000 140.000 120.000 100.000 80.000 60.000 40.000 20.000

181

Eksperiment 37: Wittigova reakcija: 1,1-difenileten

Reagenti: natrijev hidrid – 60% suspenzija v mineralnem olju (M = 24), brezvodni

dimetilsulfoksid (DMSO, M = 78.1), metiltrifenilfosfonijev bromid (M = 357.2), benzofenon

(M = 182.2), brezvodni petroleter, 2-propanol, dietil eter, aluminijev oksid (za

kromatografijo).

Izvedba: Pred uporabo moramo aparaturo temeljito posušiti (T>120°C) in prepihati

z dušikom! V trogrlo 100 ml bučo, opremljeno z magnetnim mešalom, septumom, uvajalno

cevjo za dušik in povratnim hladilnikom z oljno zaporo zatehtamo natrijev hidrid (60%

suspenzija v mineralnem olju, 600 mg, 15 mmol), in začnemo aparaturo prepihavati z rahlim

tokom dušika. Nato dodamo s siringo sveže sušen petroleter (20 ml), mešamo pol minute,

ustavimo mešanje, počakamo, da se natrijev hidrid posede na dno in s siringo previdno

odstranimo petroleter. Petroleter, v katerem je seveda suspendirano tudi malo natrijevega

hidrida, nato izbrizgamo v 250 ml čašo z 2-propanolom (50 ml). Pazimo, da igla ne pride v

stik s propanolom. Postopek spiranja natrijevega hidrida ponovimo še enkrat s 25 ml

petroletra ter preostanek rahlo segrejemo, da odpari ves petroleter. Nato dodamo s siringo

dimetilsulfoksid (DMSO, 10 ml), mešamo 30 minut pri 80°C (oljna kopel), ohladimo na ledu,

dodamo s siringo raztopino metiltrifenilfosfonijevega bromida (5.36 g, 15 mmol) v 10 ml

DMSO in mešamo pri sobni temperaturi 10 minut. Nato dodamo še raztopino benzofenona

(1.80 g, 10 mmol) v DMSO (10 ml), segrevamo pri 80°C eno uro, ohladimo na ledu in

zlijemo reakcijsko zmes v 250 ml erlenmajerico s 100 ml hladne vode. Produkt ekstrahiramo

s petroletrom (4 x 50 ml), organske faze združimo, speremo z vodo (50 ml), sušimo z

brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Preostanek

čistimo s kolonsko (flash) kromatografijo na aluminijevem oksidu (20 g). Kot mobilno fazo

uporabimo zmes eter/petroleter (1:10), zbiramo pa frakcije po 10 ml. Frakcije nato

analiziramo s TLC (Ph2C=CH2: Rf = 0.8), frakcije, vsebujoče produkt, združimo in

vakuumsko odparimo topilo. Izkoristek: 90%. Vrelišče: 270–271°C.

Problemi:

1 Kako bi pripravili 1,1,difenileten iz: a) benzofenona; b) bromobenzena; c) difenilmetana?

Literatura:

1 R. Greenwald, M. Chaykovski, E. J. Corey, J. Org. Chem., 1963, 28, 1128.

Ph3P CH3BrS O

H3C

H2CDMSO NaH

Ph3P CH2

O

Ph PhCH2

Ph Ph

182

Eksperiment 38: Sinteza metil fenilpropiolata iz (metoksikarbonilmetiliden)-

trifenilfosforana

Reagenti: (metoksikarbonilmetiliden)-trifenilfosforan (M = 334.4), benzoil klorid (M

= 140.6), brezvodni toluen, etil acetat.

Izvedba: [(Metoksikarbonil)benzoilmetiliden]-trifenilfosforan (1): V 100 ml bučo,

opremljeno z magnetnim mešalom in kapalnikom, zatehtamo (metoksikarbonilmetiliden)-

trifenilfosforan (6.688 g, 20 mmol) in ga raztopimo v brezvodnem toluenu (50 ml). Nato med

mešanjem dodamo skozi kapalnik po kapljicah raztopino benzoil klorida (1.406 g, 10 mmol)

v brezvodnem toluenu (10 ml) ter mešamo še 12 ur pri sobni temperaturi. Izpadlo fosfonijevo

sol odnučamo in speremo s toluenom. Filtrat vakuumsko uparimo (40°C/1 mm Hg), oljnat

preostanek raztopimo v etil acetatu (5 ml) in pustimo raztopino stati, dokler fosforan 1 ne

kristalizira. Oborino odnučamo in prekristaliziramo iz etil acetata. Izkoristek: 90%, Tališče:

133–135°C.

Metil fenilpropiolat (2): [(Metoksikarbonil)benzoilmetiliden]-trifenilfosforan 1 (2.190

g, 5 mmol) segrejemo pri rahlo znižanem tlaku v kratkopotni (Kugelrohr) destilacijski

aparaturi na 220–250°C, nato počasi nižamo tlak, dokler ne začne destilirati prudukt.

Predložko hladimo z ledom. Surov produkt vsebuje manjše količine trifenilfosfin oksida.

Čistimo ga z vakuumsko destilacijo pri 132–133°C/16 mm Hg. Izkoristek: 83%.

Problemi:

1 Kakšen je reakcijski mehanizem?

2 Zakaj so za eliminacijo trifenilfosfin oksida iz fosforana 1 potrebni pirolitski pogoji?

Literatura:

1 H. J. Bestmann, C. Geismann, Liebigs Ann. Chem., 1977, 282.

Ph3PCOOMe PhCOCl, 1 ekv.

Ph3PCOOMe

COPh

Ph COOMePh3PCOOMe

COPh

220-250°C

-Ph3P

183

8.4.4 Oksidacije

Eksperiment 39: Oksidacija 2-metilcikloheksanola s kromovo (VI) kislino

Reagenti: 2-metilcikloheksanol (M = 114.2), natrijev dikromat dihidrat (M = 298.0),

98% žveplova (VI) kislina, dietil eter, 5% raztopina natrijevega hidrogenkarbonata.

Izvedba: Priprava raztopine kromove (VI) kisline: V 100 ml čaši med mešanjem s

stekleno palčko raztopimo natrijev dikromat dihidrat (10 g, 33 mmol) v 30 ml vode, dodamo

počasi 98% žveplovo (VI) kislino in razredčimo z vodo na 50 ml. Nato raztopino hladimo 30

minut na ledu, medtem pa pripravimo aparaturo.

2-Metilcikloheksanon: V 250 ml buči z ravnim dnom raztopimo 2-metilcikloheksanol

(5.7 g, 50 mmol) v 30 ml dietil etra, opremimo bučo z magnetnim mešalom in kapalnikom in

mešamo na ledu 15 minut. Nato dodamo med mešanjem na ledu po kapljicah raztopino

kromove (VI) kisline in mešamo še 20 minut. Reakcijsko zmes prenesemo v lij ločnik, ločimo

fazi in vodno fazo stresamo z 2 x 15 ml dietil etra. Etrne faze združimo in speremo najprej s

5% raztopino natrijevega hidrogenkarbonata (20 ml), nato pa še z vodo (4 x 20 ml). Organsko

fazo sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo.

Surov produkt čistimo z destilacijo pri atmosferskem tlaku, pri čemer zberemo frakcije, ki

destilirajo v območju 160–165°C. Izkoristek: 87%. Vrelišče: 162–163°C.

Problemi:

1 Kakšen je mehanizem oksidacije sekundarnih alkoholov s Cr6+?

2 S katero spektroskopsko metodo lahko enostavno potrdimo uspešnost oksidacije alkohola?

3 Kako poteče oksidacija s kromovo (VI) kislino pri primarnih alkoholih?

4 Primerjajte realni NMR spekter s simuliranim spektrom edukta in produkta.

Literatura:

1 H. C. Brown, C. P. Garg, K.-T. Liu, J. Org. Chem., 1971, 36, 387.

OHMe

OMeH2Cr2O7

184

1H NMR spekter 2-metilcikloheksanola (100 MHz, simulacija)

1H NMR spekter 2-metilcikloheksanona (100 MHz, simulacija)

3.800 3.400 3.000 2.600 2.200 1.800 1.400 1.000 0.600

6.500 6.000 5.500 5.000 4.500 4.000 3.500 3.000 2.500 2.000 1.500 1.000 0.500 0.000

185

Eksperiment 40: Oksidacija (–)-mentola s kromovo (VI) kislino

Reagenti: (–)-(1R,2S,5R)-mentol (M = 156.3), natrijev dikromat dihidrat (M = 298.0),

98% žveplova (VI) kislina, dietil eter, 5% raztopina natrijevega hidrogenkarbonata.

Izvedba: Priprava raztopine kromove (VI) kisline: V 50ml čaši med mešanjem s

stekleno palčko raztopimo natrijev dikromat dihidrat (1.2 g, 4 mmol) v 98% žveplovi (VI)

kislini (1.5 ml) in razredčimo z 12 ml vode.

Oksidacija (–)-mentola: V 50 ml trogrli buči raztopimo (–)-mentol (1.56 g, 10 mmol)

v 15 ml dietil etra, bučo opremimo s termometrom, kapalnikom in mehanskim mešalom ter

raztopino med mešanjem ohladimo na –15°C. Med mešanjem dodamo po kapljicah raztopino

kromove (VI) kisline tako hitro, da notranja temperatura ne preseže –3 do 0°C. Dodajanje naj

traja približno 15–20 minut. Nato mešamo 2 uri pri 0°C, pustimo reakcijsko zmes stati čez

noč pri sobni temperaturi, jo prenesemo v lij ločnik, ločimo fazi in vodno fazo stresamo z 2 x

5 ml dietil etra. Etrne faze združimo, speremo s 5% raztopino natrijevega hidrogenkarbonata

(2 x 5 ml), sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko

uparimo. Surov produkt čistimo z vakuumsko destilacijo pri 98–100°C/18 mm Hg. Izkoristek:

84%. Vrelišče: 207–210°C.

Problemi:

1 Katera topila so primerna za izvedbo oksidacije s kromovo (VI) kislino?

2 Zakaj moramo pri dodajanju kromove kisline vzdrževati nizko temperaturo?

3 Kakšen je mehanizem izomerizacije mentona v izomenton in kaj katalizira to izomerizacijo?

Literatura:

1 L. T. Sandborn, Org. Synth. Coll. Vol. 1, 1932, 340.

2 H. C. Brown, C. P. Garg, K.-T. Liu, J. Org. Chem., 1971, 36, 387.

OH O

H2Cr2O7

186

1H NMR spekter (–)-mentola (300 MHz, CDCl3)

1.00

00

1.01

55

1.03

70

2.31

61

1.06

63

0.99

59

1.05

71

12.5

32

Inte

gral

(ppm)0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.02.22.42.62.83.03.23.43.6

187

Eksperiment 41: Oksidacija 1-heptanola s piridinijevim klorokromatom

Reagenti: 1-heptanol (M = 116.2), piridinijev klorokromat (PCC, M = 215.6),

brezvodni diklorometan, brezvodni dietil eter, silikagel.

Izvedba: Priprava piridinijevega klorokromata: V 100 ml erlenmajerico, opremljeno

z magnetnim mešalom, zlijemo 6 M solno kislino (18.4 ml, 0.11 mol), dodamo CrO3 (10.0 g,

0.1 mol), mešamo pri sobni temperaturi 5 minut, ohladimo na 0°C in dodamo previdno (po

kapljicah) piridin (7.7 ml, 0.1 mol). Dodajanje piridina naj traja približno 10 minut. Nato

zmes ponovno ohladimo na 0°C, odnučamo oborino in jo sušimo vsaj 1 uro v vakuumu nad

P4O10.

Oksidacija 1-heptanola: V 250 ml buči, opremljeni z magnetnim mešalom in

povratnim hladilnikom, pripravimo suspenzijo PCC (16.2 g, 75 mmol) v diklorometanu (100

ml). Med mešanjem zlijemo v bučo skozi povratni hladilnik raztopino 1-heptanola (5.81 g, 50

mmol) v brezvodnem diklorometanu (10 ml) in mešamo pri sobni temperaturi 90 minut. Nato

dodamo brezvodni dietil eter (100 ml), ustavimo mešanje, oddekantiramo raztopino, črn

smolnat preostanek pa speremo z vrelim dietil etrom (3 x 25 ml). Organsko fazo filtriramo

skozi kratko kolono, napolnjeno s silikagelom (3 x 5 cm), in eluat vakuumsko uparimo. Surov

produkt čistimo z destilacijo pri atmosferskem tlaku. Zberemo frakcije z vreliščem okrog

153°C. Izkoristek: 78%.

Problemi:

1 Katere selektivne oksidante še uporabljamo za oksidacijo primarnih alkoholov do aldehidov?

2 Primerjajte realni NMR spekter s simuliranim spektrom produkta.

Literatura:

1 E. J. Corey, J. W. Suggs, Tetrahedron Lett., 1975, 2647.

2 A. Scettri, M. D’Auria, Synthesis, 1982, 245.

OHPCC, CH2Cl2

O

188

1H NMR spekter heptanala (100 MHz, simulacija)

10.000 8.000 6.000 4.000 2.000 0.000

189

Eksperiment 42: Oksidacija (furil-2)metanola in heksan-1,6-diola s srebrovim (I)

karbonatom na Celitu®

Reagenti: (furil-2)metanol (M = 98.1), heksan-1,6-diol (M = 118.2), Celite®, srebrov

nitrat, natrijev karbonat dekahidrat, brezvodni toluen, diklorometan.

Izvedba: Priprava Fetizonovega reagenta: Celite® (25 g) stresemo v lij s frito in ga

dobro speremo najprej z zmesjo metanola (50 ml) in koncentrirane solne kisline (5 ml) nato

pa še z destilirano vodo dokler filtrat ni nevtralen. Očiščen Celite® sušimo v pečici pri 120°C.

Srebrov nitrat (17.0 g, 0.1 mol) raztopimo v 100 ml destilirane vode. Nato med mešanjem z

mehanskim mešalom dodamo očiščen Celite® (15 g) in po kapljicah še raztopino natrijevega

karbonata dekahidrata (15.0 g, 53 mmol) v 150 ml destilirane vode, mešamo še 10 minut in

odnučamo oborino. Oborino nato prenesemo v bučo in jo sušimo na rotavaporju 2 uri.

Reagent vsebuje približno 2 mmol srebrovega karbonata na gram reagenta. Kolikor je to

potrebno, lahko sledove vode odstranimo z azeotropno destilacijo s toluenom.

Oksidacija (furil-2)metanola v furfural (1): V 50 ml buči, opremljeni s povratnim

hladilnikom, pripravimo suspenzijo Fetizonovega reagenta (3.5 g, ca. 7 mmol) v brezvodnem

toluenu (25 ml), dodamo s siringo (furil-2)metanol (0.087 ml, 1 mmol) in segrevamo 6 ur pri

temperaturi vrelišča. Reakcijsko zmes filtriramo, speremo oborino z diklorometanom (3 x 5

ml) in filtrat vakuumsko uparimo. Surov furfural čistimo z vakuumsko destilacijo. Izkoristek:

80%. Vrelišče: 162°C.

Oksidacija heksan-1,6-diola v kaprolakton (2): V 100 ml buči, opremljeni s povratnim

hladilnikom, pripravimo suspenzijo Fetizonovega reagenta (13.1 g, ca. 23 mmol) v

brezvodnem toluenu (50 ml), dodamo heksan-1,6-diol (118 mg, 1 mmol) in segrevamo 2.5

ure pri temperaturi vrelišča. Reakcijsko zmes filtriramo, speremo oborino z diklorometanom

O Ag2CO3, Celite , toluen, ∆ OH

OOH R

OHHO

O OAg2CO3, Celite , toluen, ∆R

1

2

190

(3 x 5 ml) in filtrat vakuumsko uparimo. Surov kaprolakton čistimo z vakuumsko destilacijo.

Izkoristek: 96%. Vrelišče: 96–98°C/10 mm Hg.

Problemi:

1 Kakšen je mehanizem oksidacije s srebrovim (I) karbonatom?

2 Oksidacija primarnih alkoholov z Ag2CO3 se ustavi na stopnji aldehida. Kako razložimo

nastanek kaprolaktona (2), ki je kislinski derivat?

3 Primerjajte realna NMR spektra s simuliranima spektroma produktov.

Literatura:

1 F. J. Kakis, M. Fetizon, N. Douchkine, M. Golfier, P. Mourgues, T. Prange, J. Org. Chem.,

1974, 39, 523.

2 M. Fetizon, M. Golfier, J.-M. Louis, Tetrahedron, 1975, 31, 171.

3 M. Fetizon, F. Gomez-Parra, J.-M. Louis, J. Heterocyclic. Chem., 1976, 13, 525.

1H NMR spekter furfurala (100 MHz, simulacija)

1H NMR spekter kaprolaktona (100 MHz, simulacija)

9.500 9.000 8.500 8.000 7.500 7.000 6.500 6.000

5.000 4.500 4.000 3.500 3.000 2.500 2.000 1.500 1.000

191

Eksperiment 43: Swernova oksidacija: 2,3:5,6-di-O-izopropiliden-D-manono-1,4-

lakton

Reagenti: D-manoza (M = 180.2), brezvodni aceton (M = 58.1), žveplova (VI) kislina

(98%, M = 98.1), brezvodni dimetilsulfoksid, acetanhidrid, dietil eter, diklorometan, nasičena

vodna raztopina natrijevega hidrogenkarbonata, brezvodni magnezijev sulfat.

Izvedba: 2,3:5,6-Di-O-izopropiliden-D-mano-furanoza (1): V 100 ml bučo,

opremljeno z magnetnim mešalom, zatehtamo D-manozo (1.802 g, 10 mmol), dodamo

raztopino 98% žveplove kisline (1.6 ml, 30 mmol) v brezvodnem acetonu (40 ml) in mešamo

2 uri pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes nato med mešanjem počasi zlijemo v 250 ml

čašo s 100 ml nasičene raztopine natrijevega hidrogenkarbonata, prelijemo zmes v lij ločnik

in ekstrahiramo produkt z diklorometanom (3 x 50 ml). Organske faze združimo, sušimo z

brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Trden

preostanek prekristaliziramo iz n-heptana. Izkoristek: 90%. Tališče: 121–122°C.

2,3:5,6-Di-O-izopropiliden-D-manono-1,4-lakton (2): Zmesi 2,3:5,6-di-O-

izopropiliden-D-mano-furanoze 1 (1.40 g, 5.38 mmol) in brezvodnega dimetil sulfoksida

(DMSO, 19 ml) v 100 ml bučki, opremljeni z magnetnim mešalom, dodamo acetanhidrid

(12.7 ml, 0.134 mol), mešamo pri sobni temperaturi 2 uri in zlijemo na zmes led/voda (100

ml). Produkt ekstrahiramo z dietil etrom (4 x 30 ml), etrne faze združimo, speremo z vodo (50

ml), sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Surov

produkt prekristaliziramo iz n-heptana. Izkoristek: 79%. Tališče: 125–126°C.

Problemi:

1 Kakšen je mehanizem Swernove oksidacije?

2 Iz katerih zvrsti spojin lahko pripravimo aldehide in ketone s pomočjo različic Swernove

oksidacije?

Literatura:

1 J. B. Lee, T. J. Nolan, Tetrahedron, 1967, 23, 2789.

2 S. Manna, B. H. McAnalley, H. L. Ammon, Carbohydr. Res., 1993, 243, 11.

CHOHOHO

OHOHOH

O OH

O O

OOaceton, H+ DMSO, Ac2O O O

O O

O

O

1 2

192

1H NMR spekter 2,3:5,6-di-O-izopropiliden-D-mano-furanoze (300 MHz, CDCl3)

1.00

00

1.02

62

1.01

15

1.01

54

1.02

79

2.10

57

1.01

29

6.25

37

6.33

87

Inte

gral

(ppm)1.01.21.41.61.82.02.22.42.62.83.03.23.43.63.84.04.24.44.64.85.05.25.45.6

193

Eksperiment 44: Oksidacija naftalena s CrO3 v ocetni kislini

Reagenti: naftalen (M = 129.1, mp 81°C), kromov tioksid (M = 100.0), 80% ocetna

kislina, 100% ocetna kislina, etanol.

Izvedba: 100 ml trogrlo bučo opremimo s termometrom, mehanskim mešalom in

kapalnikom, dodamo raztopino CrO3 (6.0 g, 60 mmol) v 80% ocetni kislini (7.5 ml) in

ohladimo na 0°C. Nato med intenzivnim mešanjem dodamo po kapljicah raztopino naftalena

(3.2 g, 25 mmol) v 100% ocetni kislini (6 ml). Dodajanje raztopine naftalena naj traja 2–3 ure,

pri čemer vzdržujemo temperaturo reakcijske zmesi pri 10–15°C. Nato mešamo čez noč pri

sobni temperaturi ter pustimo stati (občasno premešamo) 3 dni pri sobni temperaturi.

Reakcijsko zmes zatem zlijemo na 200–300 ml zmesi led/voda, rumeno oborino odnučamo in

speremo s 100 ml vode. Surov produkt sušimo v eksikatorju nad natrijevim hidroksidom ter

prekristaliziramo iz etanola. Izkoristek: 20%. Tališče: 121–122°C.

Problemi:

1 Ali lahko na enak način oksidiramo tudi benzen?

Literatura:

1 E. A. Braude, J. S. Fawcett, Org. Synth., Coll. Vol. 4, 1963, 698.

CrO3, AcOH

O

O

194

1H NMR spekter 1,4-naftokinona (300 MHz, CDCl3)

2.04

07

2.12

40

2.00

00

Inte

gral

(ppm)6.907.007.107.207.307.407.507.607.707.807.908.008.108.20

195

Eksperiment 45: Oksidacija o-ksilena s koncentrirano dušikovo (V) kislino

Reagenti: o-ksilen (M = 106.2), koncentrirana dušikova (V) kislina (M = 63.0), 2 N

raztopina natrijevega hidroksida, dietil eter, aktivno oglje, 36% solna kislina.

Izvedba: Reakcijo izvajamo v digestoriju! Izhajajoče dušikove okside (nitrozne

pline) vodimo preko pasti z raztopino natrijevega hidroksida v odduho! V 100 ml bučo

zlijemo 22 ml vode, koncentrirano dušikovo (V) kislino (65%, d = 1.40, 15.5 ml, 160 mmol)

in o-ksilen (d = 0.88, 4.83 ml, 40 mmol) ter bučo opremimo s povratnim hladilnikom. Nato

zmes segrevamo 55 ur pri temperaturi vrelišča in še vročo zlijemo v 250 ml čašo z ledom (ca.

20 g). Oborino odnučamo, suspendiramo v 20 ml hladne vode in ponovno odnučamo.

Oborino raztopimo v 2 N raztopini natrijevega hidroksida (16 ml) in ekstrahiramo nečistote z

dietil etrom (4 ml). Vodni fazi dodamo aktivno oglje (300–400 mg), segrejemo na 100°C

(vodna kopel) in filtriramo. Brezbarvni filtrat med intenzivnim mešanjem s stekleno palčko

nakisamo s 36% solno kislino (3 ml). Oborino odnučamo in speremo s hladno vodo. Surov

produkt prekristaliziramo iz zmesi etanol/voda (1:1). Izkoristek: 54%. Tališče: 103–105°C.

Problemi:

1 Kakšen je mehanizem oksidacije s HNO3?

2 Kaj nastane pri reakciji o-ksilena s CrO2Cl2?

3 Primerjajte realni NMR spekter s simuliranim spektrom produkta.

Literatura:

1 H. E. Zaugg, R. T. Rapala, Org. Synth., Coll. Vol. 3, 1955, 820.

CH3

CH3 HNO3, ∆

CH3

COOH

196

1H NMR spekter 2-metilbenzojske kisline (100 MHz, simulacija)

8.500 8.000 7.500 7.000 6.500 6.000 5.500 5.000 4.500 4.000 3.500 3.000 2.500

197

Eksperiment 46: D-Eritronolakton

Reagenti: D-izoaskorbinska kislina (M = 176.1), 30% raztopina vodikovega peroksida

(M = 34.0), natrijev karbonat (M = 106.0), aktivno oglje, 6 N solna kislina, aceton, 2,2-

dimetoksipropan (M = 104.1), Celite®, koncentrirana solna kislina, kalijev karbonat (M =

138.2), dietil eter, heksan

Izvedba: D-eritronolakton (1): V 1 L trogrlo bučo, opremljeno z magnetnim mešalom,

termometrom in kapalnikom, zlijemo raztopino D-izoaskorbinske kisline (35.2 g, 0.2 mol) v

500 ml destilirane vode in med mešanjem na ledu (največ 6°C!) dodamo počasi po odmerkih

uprašen brezvodni natrijev karbonat (42.4 g, 0.4 mol), nato pa v 10 minutah še 30% vodikov

peroksid (44 ml, 0.45 mol). Na ledu mešamo 5 minut, nato pa 30 minut pri 42°C (vodna

kopel). V 10 minutah dodamo po odmerkih aktivno oglje (8 g) in mešamo 30 minut pri 80°C

(notranja temperatura naj doseže 75–78°C). Vročo reakcijsko zmes filtriramo pri znižanem

tlaku skozi Celite® in speremo z destilirano vodo (5 x 20 ml). Filtrat zlijemo v 1 L bučo,

previdno nakisamo s 6 N solno kislino (150 ml, 0.9 mol) do pH = 1 in hlapne komponente

vakuumsko odparimo (50°C/12 mm Hg, nato 50°C/0.2 mm Hg). Preostanku dodamo etil

acetat (325 ml), zmes segrevamo pri temperaturi vrelišča 5 minut in oddekantiramo raztopino.

Postopek ponovimo še enkrat s 130 ml etil acetata. Ekstrakta združimo, ohladimo na 5°C,

filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Preostanek pri sušenju na zraku kristalizira.

Izkoristek: 77%. Tališče: 98–100°C.

2,3-O-Izopropiliden-D-eritronolakton (2): Zmesi D-eritronolaktona (5.91 g, 50 mmol),

brezvodnega acetona (100 ml), 2,2-dimetoksipropana (6.25 g, 60 mmol) in koncentrirane

solne kisline (36%, 0.2 ml) v 250 ml buči, opremljeni z magnetnim mešalom in zamaškom,

mešamo pri sobni temperaturi 1 uro, dodamo trdni kalijev karbonat (13.8 g, 0.1 mol) in

mešamo še 20 minut. Nato netopne anorganske soli odnučamo skozi Celite®, speremo z

acetonom (2 x 20 ml) in filtrat vakuumsko uparimo. Trden preostanek raztopimo v vrelem

dietil etru (40 ml), dodamo heksan (55 ml), ohladimo in odnučamo oborino. Izkoristek: 75%.

Tališče: 66°C.

O O

OHHO

O O

OHHO

HO

HOO O

O O

H2O2, Na2CO3

MeO OMeH+

12

198

Problemi:

1 Kakšen je mehanizem pretvorbe izoaskorbinske kisline v D-eritronolakton?

2 Katere druge metode imamo še na voljo za oksidativno cepitev C-C vezi?

3 Kakšna bi bila konfiguracija laktona, če bi izhajali iz L-askorbinske kisline?

4 V literaturi poiščite primere uporabe D-eritronolaktona v organski sintezi.

5 Simulirajte 1H in 13C NMR spekter produkta.

Literatura:

1 N. Cohen, B. L. Banner, A. J. Laurenzano, L. Carozza, Org. Synth., Coll. Vol. 7, 1990, 297.

13C NMR spekter D-eritronolaktona (100 MHz, simulacija)

200.000 160.000 120.000 80.000 40.000 0.000

199

8.4.5 Redukcije

Eksperiment 47: Redukcija benzofenona v difenilmetanol

Reagenti: benzofenon (M = 182.2), natrijev borohidrid (M = 38), etanol, petroleter,

36% solna kislina.

Izvedba: V 25ml erlenmajerici, opremljeni z magnetnim mešalom, raztopimo

benzofenon (364 mg, 2.0 mmol) v etanolu (5 ml). Med mešanjem dodamo po kapljicah vodno

raztopino natrijevega borohidrida (84 mg, 2.2 mmol, v 1.5 ml hladne vode) in mešamo še 40

minut. Nato reakcijsko zmes počasi zlijemo v 50 ml čašo z zmesjo led-voda (10 ml) in 36%

solne kisline (1 ml). Oborino odnučamo, sušimo na nuči 10 minut, nato pa surov produkt

prekristaliziramo iz petroletra. Izkoristek: 81%. Tališče: 65–67°C.

Problemi:

1 Kakšen je mehanizem redukcije aldehidov in ketonov z natrijevim borohidridom?

2 Na kakšen način bi še lahko pripravili difenilmetanol?

3 Kako bi pripravili devteriran difenilmetanol (Ph2CDOH)? Po katerih lastnostih (kemijskih ali

fizikalnih) bi se ta razlikoval od običajnega difenilmetanola?

Literatura:

1 F. Y. Wiselogle, H. Sonneborn, III, Org. Synth. Coll. Vol. 1, 1932, 90.

2 S. W. Chaikin, W. G. Brown, J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 122.

3 B. F. Nystrom, S. W. Chaikin, W. G. Brown, J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 3245.

4 H. C. Brown, B. C. Subba Rao, J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 2582.

O OH

NaBH4, EtOH

200

Eksperiment 48: Redukcija 4-terc-butilcikloheksanona z natrijevim borohidridom

Reagenti: 4-terc-butilcikloheksanon (M = 154.3), natrijev borohidrid (M = 38),

etanol, petroleter, dietil eter, 1 M solna kislina.

Izvedba: V 50 ml erlenmajerici, opremljeni z magnetnim mešalom, raztopimo 4-terc-

butilcikloheksanon (3.08 g, 20 mmol) v etanolu (20 ml). Med mešanjem dodamo počasi po

odmerkih (v teku 15 minut) natrijev borohidrid (380 mg, 10 mmol) in mešamo še 30 minut.

Nato reakcijsko zmes zlijemo v 250 ml čašo z zmesjo led-voda (50ml) in počasi dodamo 1 M

solno kislino (10 ml). Zmes prenesemo v 250 ml lij ločnik in ekstrahiramo produkt z dietil

etrom (2 x 50 ml). Organske faze združimo, sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom in

filtrat vakuumsko uparimo. Trden preostanek prekristaliziramo iz petroletra. Izkoristek: 91%.

Problemi:

1 Kakšen je stereokemijski potek redukcije 4-terc-butilcikloheksanona?

2 Koliko izomerov nastane?

3 Kako bi določili izomerno čistost pridukta?

4 Določite tališče produkta in posnemite njegov 1H NMR spekter.

Literatura:

1 W. G. Dauben, G. J. Fonken, D. S. Noyce, J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 2579.

2 E. L. Eliel, R. J. L. Martin, D. Nasipuri, Org. Synth. Coll. Vol.5, 1973, 175.

Me MeMe

O

NaBH4, EtOH

Me MeMe

OH

Me MeMe

OH

+

cis trans

201

Eksperiment 49: Redukcija krotonaldehida in cimetaldehida z natrijevim

borohidridom

Reagenti: krotonaldehid (R = Me, M = 70.1), cimetaldehid (R = Ph, M = 132.2, bp

125-128°C), natrijev borohidrid (M = 37.8), metanol, vodna raztopina natrijevega hidroksida

(0.25 N in 2 N), dietil eter, natrijev disulfit, natrijev klorid, kalijev karbonat.

Izvedba: 3-metilalil alkohol (1): V 100 ml erlenmajerici, opremljeni z magnetnim

mešalom in termometrom, suspendiramo natrijev borohidrid (1.90 g, 50 mmol) v 10 ml 0.25

N vodne raztopine natrijevega hidroksida in ohladimo na ledu, da temperatura suspenzije

doseže 0°C. Nato med intenzivnim mešanjem skozi kapalnik dodamo raztopino

krotonaldehida (3.51 g, 50 mmol) v zmesi vode (10 ml) in metanola (3 ml) tako hitro, da

temperatura reakcijske zmesi ne preseže 20°C. Mešamo 30 minut na ledu in še eno uro pri

30°C. Reakcijsko zmes pazljivo nakisamo s koncentrirano solno kislino do pH = 7–8, dodamo

natrijev disulfit (0.75 g), nasitimo z natrijevim kloridom in ekstrahiramo z dietil etrom (8 x 15

ml). Etrne faze združimo, sušimo s kalijevim karbonatom, filtriramo in filtrat frakcionirno

destiliramo. Produkt destilira v območju 100–130°C. Izkoristek: 85%. Vrelišče: 121–122°C.

3-fenilalil alkohol (2): V 100 ml erlenmajerici, opremljeni z magnetnim mešalom in

termometrom, raztopimo cimetaldehid (2.64 g, 20 mmol) v metanolu (6 ml), dodamo nekaj

kapljic 2 N raztopine natrijevega hidroksida in ohladimo na 0°C. Nato med mešanjem

dodamo v majhnih porcijah natrijev borohidrid (473 mg, 12.5 mmol) ter mešamo še 15 minut.

Reakcijsko zmes zlijemo v lij ločnik, speremo s 25 ml vode in ekstrahiramo z dietil etrom (3 x

10 ml). Etrne faze združimo, sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom, filtriramo in filtrat

vakuumsko uparimo. Produkt čistimo z vakuumsko (Kugelrohr) destilacijo pri 100°C/0.01

mm Hg. Izkoristek: 97%. Vrelišče: 250°C.

Problemi:

1 Ali pri redukciji krotonaldehida z NaBH4 lahko poteče tudi redukcija C=C dvojne vezi?

2 Kakšno je sistematsko ime krotonaldehida in cimetaldehida?

3 Posnemite 1H NMR spektre eduktov in produktov.

Literatura:

1 R. F. Nystrom, W. G. Brown, J. Am. Chem. Soc., 1947, 69, 1197.

2 S. W. Chaikin, W. G. Brown, J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 122.

HO

R

NaBH4, NaOH, H2O, MeOH OH

R

1 (R = Me)2 (R = Ph)

202

Eksperiment 50: Redukcija D-(+)-kafre z litijevim aluminijevim hidridom

Reagenti: D-(+)-kafra (M = 152.2), litijev aluminijev hidrid (LAH, M = 38.0), 50%

žveplova (VI) kislina, brezvodni dietil eter, kalijev karbonat.

Izvedba: 100 ml trogrlo bučo temeljito posušimo in prepihamo z dušikom. Nato vanjo

zatehtamo litijev aluminijev hidrid (760 mg, 20 mmol) in dodamo brezvodni dietil eter (25

ml). Bučo opremimo z mehanskim mešalom, kapalnikom in povratnim hladilnikom z oljno

zaporo. Suspenzijo med mešanjem na oljni kopeli segrejemo do vrenja in dodamo po

kapljicah raztopino D-(+)-kafre (2.54 g, 16.7 mmol) v brezvodnem etru (10 ml). Dodajanje

kafre naj traja 30–40 minut. Zatem mešamo pri temperaturi vrelišča še 5 ur, ohladimo na 0°C

in uničimo prebitek LAH tako, da dodamo najprej etil acetat (2 ml), nato po 10 minutah vodo

(2 ml, previdno!) in na koncu še 50% H2SO4 (8 ml, previdno!). Reakcijsko zmes zlijemo v lij

ločnik, fazi ločimo in vodno fazo stresamo z dietil etrom (2 x 10 ml). Etrne faze združimo,

sušimo z brezvodnim kalijevim karbonatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Produkt

čistimo s sublimacijo pri 100°C/12 mm Hg. Izkoristek: 94%.

Problemi:

1 Katere reducente bi še lahko uporabili za dosego enake pretvorbe?

2 Kateri od izomernih produktov nastane prednostno: a) izoborneol (2), b) borneol (3)?

3 Kakšna je razvrstitev kompleksnih hidridov glede na reaktivnost in selektivnost?

Literatura:

1 D. S. Noyce, D. B. Denney, J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 5743.

O

OH

H

H

OH

+LiAlH4, Et2O

1 2 3

203

1H NMR spekter kafre 1 (300 MHz, CDCl3)

1H NMR spekter borneola 3 (300 MHz, CDCl3)

1.00

00

0.97

80

1.07

77

0.98

86

1.25

89

2.16

30

6.05

48

3.06

12

Inte

gral

(ppm)0.80.91.01.11.21.31.41.51.61.71.81.92.02.12.22.32.42.5

0.89

09

0.93

84

0.96

29

2.47

56

0.92

81

1.97

00

1.19

13

9.00

00

Inte

gral

(ppm)0.60.81.01.21.41.61.82.02.22.42.62.83.03.23.43.63.84.04.2

204

Eksperiment 51: Enantioselektivna encimatska redukcija etil acetoacetata v (S)-etil

3-hidroksibutirat

Reagenti: etil acetoacetat (M = 130.1), saharoza (M = 342.3), kvas, dietil eter,

magnezijev sulfat, Celite®.

Izvedba: V trogrlo 1 L bučo, opremljeno z mehanskim mešalom, oljno zaporo in

zamaškom, vlijemo vodno raztopino saharoze (75 g saharoze v 400 ml vode iz vodovoda),

dodamo kvas (50 g) in mešamo 1 uro pri 30°C. Nato dodamo sveže destiliran etil acetoacetat

(5 g, 38.5 mmol) in mešamo 24 ur pri sobni temperaturi. Zatem dodamo toplo (ca. 40°C)

vodno raztopino saharoze (50 g saharoze v 250 ml vode) ter po eni uri še nov odmerek sveže

destiliranega etil acetoacetata (5 g, 38.5 mmol) in nadaljujemo z mešanjem pri sobni

temperaturi 50–60 ur. Ko je reakcija končana, dodamo Celite® (80 g), reakcijsko zmes

filtriramo skozi frito (poroznost 4, premer 4–5 cm) in oborino speremo z vodo (50 ml). Filtrat

zlijemo v lij ločnik (1000 ml), stresamo z etrom (5 x 125 ml), etrne faze združimo, sušimo z

brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo pri 35°C na 50–

80 ml. Preostanek čistimo s frakcionirno vakuumsko destilacijo (12 mm Hg, Vigreuxova

frakcionirna kolona dolžine 10 cm). Zberemo frakcije z vreliščem 71–73°C/12 mm Hg.

Izkoristek: 68%.

Problemi:

1 Kako bi določili enantiomerni prebitek (S)-izomera?

2 Katere metode imamo na voljo za izvedbo enantioselektivnih redukcij C=C in C=X vezi?

3 Primerjajte realni NMR spekter s simuliranim spektrom produkta.

Literatura:

1 D. Seebach, M. A. Sutter, R. H. Weber, M. F. Züger, Org. Synth, Coll. Vol. 7, 215.

COOEtO

COOEtOH

COOEtOHkvas, H2O, saharoza, 25-30°C

(S)-93% (R)-7%

+

205

1H NMR spekter etil 3-hidroksibutirata (100 MHz, simulacija)

6.500 6.000 5.500 5.000 4.500 4.000 3.500 3.000 2.500 2.000 1.500 1.000

206

Eksperiment 52: Rosenmundova redukcija: (S)-N-trifluoroacetil-3-formilalanin

metil ester

Reagenti: vodik, (S)-N-trifluoroacetilasparaginske kisline-4-klorid-1-metil ester (M =

261.6), brezvodni toluen, paladij na aktivnem oglju (10% Pd-C).

Izvedba: Vodik je izredno vnetljiv in tvori z zrakom eksplozivne zmesi! Reakcijo

izvajamo v dobro prezračevanem digestoriju, izhodne pline pa vodimo v prezračevalni

jašek! Vodik uvajamo preko pasti s koncentrirano H2SO4! Paladij na aktivnem oglju je

piroforen! Filtracijo katalizatorja po končani reakciji izvedemo v inertni atmosferi! V

dvogrlo 250 ml bučo zlijemo brezvodni toluen (100 ml), prepihamo z dušikom, dodamo

katalizator (10% Pd-C, 300 mg) in (S)-N-trifluoroacetilasparaginske kisline-4-klorid-1-metil

ester (5.230 g, 20 mmol)). Bučo opremimo z magnetnim mešalom, povratnim hladilnikom in

uvajalno cevjo za vodik, na vrh povratnega hladilnika pa pritrdimo odvodno cev za izhajajoče

pline, ki jo speljemo v odduho. Reakcijsko zmes nato med mešanjem pri temperaturi vrelišča

(oljna kopel) prepihavamo z rahlim tokom vodika (1 mehurček na sekundo), dokler ne

preneha izhajati HCl (ca. 3 ure, detekcijo HCl izvedemo z vlažnim indikatorskim papirjem ali

z vodno raztopino amoniaka). Po končani reakciji vročo reakcijsko zmes filtriramo skozi

stekleno frito in filtrat vakuumsko uparimo. Za nadaljnje pretvorbe lahko uporabimo surov

produkt, po potrebi pa ga lahko prekristaliziramo iz n-heptana. Izkoristek: 96%. Tališče: 77–

78°C.

Problemi:

1 Kako pripravljamo aldehide iz kislinskih derivatov?

Literatura:

1 F. Weygand, H. Fritz, Chem. Ber., 1965, 98, 72.

2 J. Svete, B. Stanovnik, M. Tišler, J. Heterocyclic Chem., 1994, 31, 1259.

COOMe

NHCOCF3

COOMe

NHCOCF3

Cl

O

H

O

H2, Pd-C, toluen, 110°C

207

1H NMR spekter (S)-N-trifluoroacetil-3-formilalanin metil estra (300 MHz, CDCl3)

10.500 9.500 8.500 7.500 6.500 5.500 4.500 3.500 2.500 1.500

1

1

12

3

208

Eksperiment 53: Redukcija γ-butirolaktona z diizobutilaluminijevim hidridom

Reagenti: γ-butirolakton (M = 86.1), raztopina diizobutilaluminijevega hidrida

(DIBAH, M = 142.2) v toluenu (25%, 1.5 M), brezvodni toluen, metanol, dietil eter.

Izvedba: Celotno aparaturo moramo pred izvedbo temeljito posušiti (> 120°C) in

prepihati s suhim dušikom! V 100 ml trogrlo bučo, opremljeno z nizkotemperaturnim

termometrom (–100 do +30°C), magnetnim mešalom, cevjo za uvajanje dušika in septumom,

vbrizgamo s siringo raztopino γ-butirolaktona (2.15 g, 25 mmol) v brezvodnem toluenu (30

ml). Raztopino nato ohladimo s pomočjo suhi led/izopropanol kopeli na –20°C in med

mešanjem dodamo s siringo po kapljicah raztopino DIBAH v toluenu (18.4 ml, 27.5 mmol)

tako hitro, da temperatura reakcijske zmesi ne preseže –15°C. Reakcijsko zmes mešamo 90

minut pri –20°C, nato pa prebitek hidrida razgradimo z dodatkom metanola (10 ml, prek

siringe!) in pustimo da se zmes segreje na sobno temperaturo. Dodamo vodo (2 ml) in

želatinasto zmes prenesemo v 1000 ml bučo ter speremo trogrlo (prvotno) bučo še s 3 x 5 ml

metanola. Hlapne komponente vakuumsko uparimo (T < 40°C!) ter ekstrahiramo produkt iz

preostanka z vrelim dietil etrom (5 x 50 ml), pri čemer nežno segrevamo bučo na vodni kopeli

(T < 60°). Organske faze združimo, sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo

in filtrat vakuumsko oparimo. Surov produkt (oranžno olje) čistimo z vakuumsko destilacijo

pri 59–60°C/8 mm Hg. Izkoristek: 80%.

Problemi:

1 Kakšen je mehanizem redukcije estrov z DIBAH-om?

2 Zakaj se redukcija z DIBAH-om ustavi na stopnji aldehida?

3 Kako bi še lahko pripravili 4-hidroksi butanal?

4 Posnemite NMR spekter produkta in ga primerjajte s spektrom γ-butirolaktona.

Literatura:

1 E. Winterfeld, Synthesis, 1975, 617.

O OAl H

i-Bu

i-Bu, toluen

O OH

209

1H NMR spekter γ-butirolaktona (300 MHz, CDCl3)

2.00

00

2.02

40

1.97

61

Inte

gral

(ppm)2.02.22.42.62.83.03.23.43.63.84.04.24.44.6

210

Eksperiment 54: Redukcija cikloheksan karboksilne kisline z metillitijem v

cikloheksil metil keton

Reagenti: cikloheksan karboksilna kislina (M = 128.2), metil litij (1.4 M v dietil etru),

brezvodni dietil eter, petroleter (bp 40-60°C), nasičena raztopina natrijevega klorida, silikagel.

Izvedba: Pred uporabo moramo aparaturo temeljito posušiti (T>120°C) in prepihati

z dušikom! V 100 ml trogrlo bučo, opremljeno z magnetnim mešalom, zatehtamo cikloheksan

karboksilno kislino (2.56 g, 20 mmol), opremimo bučo s septumom, uvajalno cevjo za argon

in termometrom ter začnemo prepihovati z argonom. S siringo dodamo brezvodni eter (30

ml), mešamo, dokler se cikloheksan karboksilna kislina ne raztopi in raztopino med mešanjem

ohladimo na 0°C (led/sol-kopel). Nato med intenzivnim mešanjem dodamo s siringo počasi in

po kapljicah v približno 20 minutah etrno raztopino metillitija (1.4 M, 29 ml, ca. 40 mmol),

pri čemer pazimo, da temperatura reakcijske zmesi ne preseže 5°C. Med dodajanjem prvega

ekvivalenta MeLi se lahko obori litijeva sol cikloheksan karboksilne kisline, ki se po dodatku

drugega ekvivalenta spet raztopi. Po končanem dodajanju mešamo še eno uro pri sobni

temperaturi ter med intenzivnim mešanjem zlijemo reakcijsko zmes v 500 ml čašo z vodo

(100 ml) in speremo bučo še z 10 ml etra. Nato dodamo nasičeno raztopino natrijevega

klorida (50 ml), fazi ločimo in vodno fazo stresamo z etrom (2 x 20 ml). Etrne faze združimo

in stresamo še s 50 ml nasičene raztopine natrijevega klorida. Nato organsko fazo sušimo z

brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo pri 20°C.

Preostanek čistimo s kolonsko (flash) kromatografijo na silikagelu, kot mobilno fazo pa

uporabimo zmes eter/petroleter (1:9). Frakcije združimo in topilo vakuumsko odparimo pri

20°C. Produkt očistimo z vakuumsko destilacijo pri 57–60°C/8 mm Hg. Izkoristek: 92%.

Problemi:

1 Na kakšen način še lahko pretvorimo karboksilno kislino v keton?

2 Kakšna je razlika med alkillitijevimi in Grignardovimi reagenti?

Literatura:

1 V. Theus, H. Schinz, Helv. Chim. Acta, 1956, 39, 1290.

2 T. M. Bare, H. O. House, Org. Synth. Coll. Vol. 5, 1973, 775.

O OH O CH3MeLi, Et2O

211

Eksperiment 55: Arndt-Eistertova reakcija: (S)-N-trifluoroacetil-5-diazo-4-

oksonorvalin metil ester

Reagenti: etrna raztopina diazometana (80–100 mmol, Opomba 1), (S)-N-

trifluoroacetilasparaginska kislina-4-klorid-1-metil ester (M = 261.6), brezvodni etil acetat,

brezvodni dietil eter, 33% raztopina HBr v ocetni kislini, nasičena vodna raztopina

natrijevega hidrogenkarbonata, brezvodni magnezijev sulfat.

Izvedba: Diazometan je strupen in eksploziven! Pripravo diazometana izvajamo v

digestoriju ob upoštevanju vseh varnostnih predpisov! Priporočljiva je uporaba posebej za

to prirejene aparature s poliranimi obrusi!

(S)-N-trifluoroacetil-5-diazo-4-oksonorvalin metil ester (1): Etrni raztopini

diazometana (Opomba 1, 80–100 mmol v 150–200 ml etra) v 500 ml buči brez obrusa,

opremljeni z magnetnim mešalom in kapalnikom, dodamo počasi med mešanjem pri 0°C

raztopino (S)-N-trifluoroacetilasparaginske kisline-4-klorida-1-metil estra (7.848 g, 30 mmol)

v brezvodnem etil acetatu (60 ml). Raztopino mešamo na ledu še eno uro, nato pa prebitni

diazometan in topilo pustimo odpareti v digestoriju pri sobni temperaturi. Za nadaljnje

pretvorbe lahko uporabimo surov diazo keton 1, po potrebi pa ga lahko prekristaliziramo iz

benzena ali toluena. Izkoristek: 100%. Tališče: 105–107°C.

(S)-N-trifluoroacetil-5-bromo-4-oksonorvalin metil ester (2): V 250 ml bučo,

opremljeno z magnetnim mešalom in kapalnikom, zatehtamo (S)-N-trifluoroacetil-5-diazo-4-

oksonorvalin metil ester (8.01 g, 30 mmol), dodamo dietil eter (50 ml) in suspenzijo med

mešanjem ohladimo na ledu. Med intenzivnim mešanjem dodamo počasi 33% raztopino HBr

v ocetni kislini (7 ml = 8.83 g, 33–35 mmol HBr), mešamo na ledu še 15 minut in pustimo, da

se reakcijska zmes segreje na sobno temperaturo. Dodamo etil acetat (100 ml), prelijemo

zmes v lij ločnik (1 L) in stresamo najprej z vodo (100 ml), nato pa še z nasičeno vodno

raztopino natrijevega hidrogenkarbonata (3 x 100 ml). Pri stresanju s hidrogenkarbonatom

moramo biti na začetku previdni, saj se pri nevtralizaciji sprošča precejšnja količina CO2 -

COOMe

NHCOCF3

COOMe

NHCOCF3

Cl

O ON

NN N , Et2O, 0°C

1

COOMe

NHCOCF3ON

N

1

COOMe

NHCOCF3OBr

2

HBr, AcOH

212

pazimo na sprotno izenačevanje pritiska! Nato fazi ločimo, organsko fazo sušimo z

brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Surov bromo

keton 2 prekristaliziramo iz n-heptana, cikloheksana ali vode. Izkoristek: 80. Tališče: 109–

110°C.

Opomba: Brezetanolno raztopino diazometana pripravimo po standardni proceduri, ki je opisana v Eksperimentu 13.

Problemi: 1 Kako pripravljamo ketone iz kislinskih derivatov? 2 Zakaj etrna raztopina diazometana ne sme vsebovati etanola? 3 Zakaj dodajamo kislinski klorid k prebitku raztopine diazometana in ne obratno? 4 S katero metodo najenostavneje potrdimo prisotnost diazo skupine v molekuli? 5 Kako pripravljamo α-halogenirane aldehide in ketone? Navedite prednosti in slabosti uporabe

diazoketonov? Literatura: 1 F. Weygand, P. Klinke, I. Eigen, Chem. Ber., 1957, 90, 1896. 2 K. Burger, M. Gold, H. Neuhauser, M. Rudolph, E. Höß, Synthesis, 1992, 1145. 3 J. Svete, B. Stanovnik, M. Tišler, J. Heterocyclic Chem., 1994, 31, 1259.

1H NMR spekter (S)-N-trifluoroacetil-5-bromo-4-oksonorvalin metil estra 2 (300 MHz, CDCl3)

1.27

49

1.00

00

1.86

24

3.01

62

1.07

32

1.04

13

Inte

gral

(ppm)3.03.23.43.63.84.04.24.44.64.85.05.25.45.65.86.06.26.46.66.87.07.27.47.6

213

Eksperiment 56: Wolff-Kishnerjeva redukcija propiofenona

Reagenti: propiofenon (M = 134.2), hidrazin hidrat (M = 32.1), trietilen glikol, kalijev

hidroksid (M = 56.1), 6 M solna kislina, dietil eter.

Izvedba: Zmesi propiofenona (6.7 g, 50 mmol), trietilen glikola (50 ml) in kalijevega

hidroksida (6.7 g) v 100 ml buči dodamo hidrazin hidrat (100%, 4.25 ml), bučo opremimo s

povratnim hladilnikom in segrevamo 45 minut pri temperaturi vrelišča. Nato odstranimo

povratni hladilnik, sestavimo destilacijsko aparaturo in oddestiliramo lažje hlapne tekočine (v

glavnem voda). Ko se temperatura par povzpne na 180°C, razstavimo destilacijsko aparaturo,

ponovno namestimo povratni hladilnik in segrevamo 1 uro pri temperaturi vrelišča. Destilat in

preostanek v buči nato združimo v liju ločniku in stresamo z dietil etrom (2 x 20 ml). Etrne

faze združimo in stresamo s 6 M solno kislino (2 x 10 ml). Organsko fazo nato sušimo z

brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Surov produkt

čistimo z destilacijo pri atmosferskem tlaku. Izkoristek: 82%. Vrelišče: 160–163°C.

Problemi:

1 Kakšen je mehanizem Wolff-Kishnerjeve redukcije?

2 Kakšni stranski produkti lahko nastanejo in kdaj?

4 Katere druge metode imamo še na voljo za redukcijo C=O v CH2?

5 Primerjajte realni NMR spekter s simuliranim spektrom produkta.

Literatura:

1 Huang-Minlon, J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 2487.

2 Huang-Minlon, J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 3301.

O

N2H4, KOH, ∆

214

1H spekter propilbenzena (100 MHz, simulacija)

8.000 7.000 6.000 5.000 4.000 3.000 2.000 1.000 0.000

215

Eksperiment 57: Birchova redukcija o-ksilena

Reagenti: o-ksilen (M = 106.2), brezvodni etanol (M = 46.1), tekoči amoniak, natrij,

brezvodni dietil eter.

Izvedba: Trogrlo 100 ml bučo opremimo z magnetnim mešalom, kapalnikom, cevjo

za uvajanje plinov in nizkotemperaturnim hladilnikom. Bučo ohladimo na –78°C (kopel suhi

led/aceton) in z uvajanjem plinastega amoniaka zberemo 10 ml tekočega amoniaka. Uvajalno

cev zamenjamo z zamaškom in dodamo s kapalnikom (v naslednjem vrstnem redu!)

brezvodni eter (2 ml), absolutni etanol (1.95 ml, 33 mmol) in o-ksilen (1.18 ml, 10 mmol).

Nato počasi dodamo koščke natrija (0.69 g, 30 mmol), pri čemer naj dodajanje traja 30–60

minut. Hladilno kopel odstranimo in pustimo amoniak čez noč počasi odpareti. Nato previdno

dodamo 5 ml vode in mešamo, dokler se ves anorganski material ne raztopi. Zmes prenesemo

v lij ločnik, dodamo 5 ml etra in fazi ločimo. Organsko fazo stresamo s 3 x 5 ml vode, sušimo

z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Surov produkt

čistimo z vakuumsko destilacijo pri 70–72°C/50 mm Hg. Izkoristek: 85%.

Problemi:

1 Kakšen je mehanizem Birchove redukcije?

2 Zakaj nastane le 1,4-cikloheksadien?

3 Kaj nastane pri Birchovi redukciji anizola, naftalena in 1,2,3,4-tetrahidronaftalena?

4 Primerjajte realni NMR spekter s simuliranim spektrom produkta.

Literatura:

1 L. A. Paquette, J. H. Barrett, Org. Synth. Coll. Vol. 5, 1973, 467.

Me

Me

Me

Me

Na, NH3, EtOH, Et2O

216

1H NMR spekter 2,3-dimetil-1,4-dihidrobenzena (100 MHz, simulacija)

6.000 5.500 5.000 4.500 4.000 3.500 3.000 2.500 2.000

217

8.4.6 Periciklične reakcije

Eksperiment 58: Diels-Alderjeva reakcija: [4+2]-cikloadicija furana na benzin

Reagenti: furan (M = 68.1), izoamil nitrit (M = 117.2), antranilna kislina (M = 137.1),

1,2-dimetoksietan (DME), petroleter, natrijev hidroksid, dietil eter, koncentrirana solna

kislina.

Izvedba: 1,4-Dihidronaftalen-1,4-endoksid (1): V 100 ml buči, opremljeni s

povratnim hladilnikom, segrevamo zmes furana (10 ml, 9.4 g, 140 mmol) in 1,2-

dimetoksietana (DME, 10 ml) pri temperaturi vrelišča. V 8–10 minutnih intervalih nato hkrati

(simultano) dodajamo skozi povratni hladilnik po 2 ml raztopine izoamil nitrita (4 ml, 30

mmol, v 10 ml DME) in antranilne kisline (2.74 g, 20 mmol, v 10 ml DME). Za dodajanje

uporabimo dve Pasteurjevi pipeti. Po končanem dodajanju segrevamo pri temperaturi vrelišča

še 30 minut, ohladimo in dodamo raztopino natrijevega hidroksida (500 mg) v 25 ml vode.

Zmes prelijemo v lij ločnik, ekstrahiramo produkt s petroletrom (3 x 15 ml) in petroletrne faze

združimo. Organsko fazo speremo z vodo (6 x 15 ml), sušimo z brezvodnim magnezijevim

sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Trden preostanek lahko po potrebi

prekristaliziramo iz zelo majhne količine petroletra. Izkoristek: 55%. Tališče: 55–56°C.

Premestitev endoksida (1) v kislem: Zmes endoksida 1 (432 mg, 3 mmol), etanola (10

ml) in koncentrirane solne kisline (5 ml) mešamo pri sobni temperaturi eno uro, zlijemo v lij

ločnik in dodamo 20 ml etra in 15 ml vode. Stresamo, fazi ločimo in vodno fazo stresamo še s

15 ml etra. Organske faze združimo, sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo

in filtrat vakuumsko uparimo. Preostanek čistimo s kristalizacijo iz petroletra ali pa s

sublimacijo pri znižanem tlaku. Izkoristek: 81%. Tališče: 95–96°C.

Problemi:

1 Kakšen je mehanizem tvorbe benzina iz antranilne kisline?

2 Kaj je razlog za neobstojnost (reaktivnost) benzina?

3 S pomočjo NMR spektra ugotovite strukturo produkta izomerizacije endoksida 1 v kislem.

4 Predlagajte mehanizem izomerizacije endoksida 1.

Literatura:

1 G. Wittig, L. Pohmer, Angew. Chem., 1955, 67, 348.

NH2

COOH

O

O-N2, -CO2

H+

?izoamil nitrit

218

2 M. Stiles, R. G. Miller, J. Am. Chem. Soc., 1960, 82, 3802.

3 G. Wittig, R. W. Hoffmann, Chem. Ber., 1962, 95, 2718.

4 M. Stiles, R. G. Miller, U. Buckhardt, J. Am. Chem. Soc., 1963, 85, 1792.

5 L. F. Fieser, M. J. Haddadin, Can. J. Chem., 1965, 43, 1599.

1H NMR spekter produkta premestitve endoksida 1 v kislem (300 MHz, CDCl3)

1.00

38

1.06

55

3.04

99

1.24

47

1.00

00

1.04

01

Inte

gral

(ppm)4.85.05.25.45.65.86.06.26.46.66.87.07.27.47.67.88.08.2

219

Eksperiment 59: Fotokemična reakcija cikloadukta ciklopentadiena z

benzokinonom

Reagenti: diciklopentadien (M = 132.2), 1,4-benzokinon (M = 108.1), etanol,

petroleter, etil acetat.

Izvedba: Čiščenje 1,4-benzokinona: Čist 1,4-benzokinon je rumene barve. Čiščenje

benzokinona izvedemo s sublimacijo.

Priprava ciklopentadiena iz diciklopentadiena: Ciklopentadien pripravljamo sproti

pred vsako reakcijo s termičnim razpadom dicikopentadiena (dimera ciklopentadiena).

Termični razklop izvedemo z aparaturo za frakcionirno destilacijo pri 170°C. Ciklopentadien

(Tv = 40°C) zbiramo v hlajeni predložki.

4a,8a-Dihidro-5,8-metano-1,4-naftokinon (1): Zmesi čistega 1,4-benzokinona (4.0 g)

in etanola (75 ml) v 250 ml buči, opremljeni z magnetnim mešalom, dodamo med mešanjem

na ledu 3 ml sveže destiliranega diciklopentadiena. Dodajanje naj traja približno 30 sekund.

Nato bučo zapremo, mešamo 30 minut in zmes vakuumsko uparimo. Preostanek

kristaliziramo iz 100–150 ml petroletra. Izkoristek: 93%. Tališče: 76–78°C.

Fotokemična reakcija: v 100 ml erlenmajerici raztopimo cikloadukt 1 (1.0 g) v 50 ml

etil acetata, prelijemo raztopino v Pyrex® fotolitski aparat in obsevamo s svetlobo vidnega in

bližnjega UV spektra (370 nm). Reakcija traja 2–3 ure in jo lahko spremljamo s TLC. Ko je

vsa izhodna spojina zreagirala, prekinemo obsevanje, prelijemo raztopino v 100 ml bučo in

vakuumsko uparimo. Preostanek prekristaliziramo iz petroletra. Izkoristek: 86%. Tališče:

243–245°C.

Problemi:

1 Kakšen je stereokemijski potek cikloadicije ciklopentadiena na benzokinon?

2 Ali lahko fotocikloadukt nastane tudi termično?

3 Ali fotocikloadicijski produkt lahko nastane tudi iz ekso-adukta ciklopentadiena na

benzokinon?

4 Kako imenujemo proces termične pretvorbe diciklopentadiena v ciklopentadien?

5 Primerjajte realne NMR spektre s simuliranimi spektri spojin 1 in 2.

O

O

+hν

OO

OO1 2

220

Literatura:

1 A. P. Marchand, R. W. Allen, J. Org. Chem., 1974, 34, 1596.

13C NMR spekter 4a,8a-dihidro-5,8-metano-1,4-naftokinona 1 (100 MHz, simulacija)

13C NMR spekter fotociloadukta 2 (100 MHz, simulacija)

220.000 180.000 140.000 100.000 60.000 20.000

240.000 200.000 160.000 120.000 80.000 40.000

221

Eksperiment 60: [2+2]-Cikloadicija ciklopentadiena na dikloroketen

Reagenti: diciklopentadien (M = 132.2), dikloroacetil klorid (M = 147.4), trietilamin

(M = 101.2), petroleter, cinkov prah, ledocetna kislina, dietil eter, nasičena raztopina

natrijevega karbonata.

Izvedba: 7,7-Diklorobiciklo[3.2.0]hept-2-en-6-on (1): Zmesi sveže destiliranega

ciklopentadiena (2.64 g, 40 mmol, Eksperiment 56), dikloroacetil klorida (2.95 g, 20 mmol)

in brezvodnega heksana (20 ml) v trogrli 100 ml buči, opremljeni z magnetnim mešalom,

uvajalno cevjo za dušik in kapalnikom, dodamo po kapljicah med mešanjem v inertni

atmosferi raztopino trietilamina (2.8 ml, 20 mmol) v brezvodnem heksanu (20 ml). Dodajanje

naj traja približno 90 minut. Z mešanjem pri sobni temperaturi nato nadaljujemo 15 ur,

reakcijsko zmes filtriramo pri znižanem tlaku in speremo oborino s 3 x 10 ml heksana. Filtrat

vakuumsko uparimo, preostanek pa čistimo z vakuumsko destilacijo pri 49–50°C/0.3 mm Hg.

Izkoristek: 85%.

Biciklo[3.2.0]hept-2-en-6-on (2): Cinkov prah (3.95 g, 61 mmol) suspendiramo v

ledocetni kislini (5 ml) v 25 ml bučki, opremljeni z magnetnim mešalom. Nato med mešanjem

in po kapljicah dodamo raztopino cikloadukta 1 (1.77 g, 10 mmol) v 3 ml ledocetne kisline.

Po končanem dodajanju reakcijsko zmes segrevamo 40 minut pri 70°C, ohladimo in prelijemo

v lij ločnik. Dodamo še 20 ml etra, stresamo, fazi ločimo, etrno plast speremo s 3 x 5 ml

nasičene raztopine natrijevega karbonata, sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom,

filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Preostanek čistimo z vakuumsko destilacijo pri

60°C/15 mm Hg. Izkoristek: 95%.

Problemi:

1 Zakaj pri reakciji ciklopentadiena z dikloroketenom ne nastane Diels-Alderjev [4+2]-

cikloadukt?

2 Na kakšen način še lahko izvedemo redukcijo alkil halidov do alkanov?

Literatura:

1 P. A. Grieco, J. Org. Chem., 1972, 37, 2363.

2 J. Davies, S. M. Roberts, D. P. Reynolds, R. F. Newton, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1981,

1317.

Cl

Cl

Cl

O

Cl

ClOC

O

ClCl

OZn, AcOHEt3N

1 2

222

Eksperiment 61: 1,3-Dipolarna cikloadicija benzonitril oksida na stiren

Reagenti: benzaldehid (M = 106.1), hidroksilamin hidroklorid (M = 69.5), stiren (M =

104.2), trietilamin (M = 101.2), diklorometan, natrijev hidroksid, dietil eter, petroleter,

ledocetna kislina, raztopina natrijevega hipoklorita (ca. 10% aktivnega klora).

Izvedba: sin-Benzaldehid oksim (1): Raztopini natrijevega hidroksida (3.5 g, 87

mmol, v 30 ml vode) v 100 ml erlenmajerici, opremljeni z magnetnim mešalom, dodamo med

mešanjem pri sobni temperaturi po odmerkih benzaldehid (5.1 ml, 5.2 g, 50 mmol) in

hidroksilamin hidroklorid (4.2 g, 60 mmol). V 5-minutnih intervalih dodajamo odmerke po

0.5 g, po končanem dodajanju pa zmes nevtraliziramo z ledocetno kislino (3.5 g, 87 mmol),

ohladimo in prelijemo v lij ločnik. Produkt ekstrahiramo z etrom (2 x 30 ml), etrne faze

združimo, sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko

uparimo. Za nadaljnje pretvorbe uporabimo surov produkt.

3,5-Difenilizoksazolin (2): Zmesi stirena (2.9 ml, 2.6 g, 25 mmol), diklorometana (15

ml) in raztopine natrijevega hipoklorita (25 ml) v 100 ml erlenmajerici, opremljeni z

magnetnim mešalom, dodamo med mešanjem na ledu po kapljicah sin-benzaldehid oksim (1,

2.5 g). Po končanem dodajanju, ki naj traja 15 minut, mešamo na ledu še 45 minut, prelijemo

zmes v lij ločnik, fazi ločimo in vodno fazo stresamo s 15 ml diklorometana. Organske faze

združimo, sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko

uparimo. Surov produkt čistimo s kristalizacijo iz etanola. Izkoristek: 93%. Tališče: 73–75°C.

Problemi:

1 Kako poteče pretvorba aldoksima v nitril oksid?

2 Kakšen je mehanizem 1,3-dipolarnih cikloadicij?

3 Kateri so najznačilnejši 1,3-dipoli in dipolarofili?

4 Kakšna je regio- in stereokemija 1,3-dipolarnih cikloadicij?

5 Primerjajte realni NMR spekter s simulacijo spektra 3,5-difenilizoksazolina.

Literatura:

1 G. A. Lee, Synthesis, 1982, 508.

CHO

NH2OH

1

NaOCl, Ph

CNO

ON

Ph2

NOH

223

1H NMR spekter 3,5-difenilizoksazolina (100 MHz, simulacija)

13C NMR spekter 3,5-difenilizoksazolina (100 MHz, simulacija)

8.500 8.000 7.500 7.000 6.500 6.000 5.500 5.000 4.500 4.000 3.500 3.000

170.000 150.000 130.000 110.000 90.000 70.000 50.000 30.000

224

Eksperiment 62: rel-(2R,3R,5S)-2-Benzoilamino-6,7-bis(metoksikarbonil)-3,5-difenil-

2,3-dihidro-1-okso-1H,5H-pirazolo[1,2-a]pirazol

Reagenti: 4-benziliden-2-fenil-5(4H)-oksazolon (M = 249.3), 80% hidrazin hidrat (M

= 50.0), benzaldehid (M = 106.1), trifluoroocetna kislina (M = 114.0), dimetil

acetilendikarboksilat (M = 142.1), anizol, etanol, metanol, dietil eter.

Izvedba: rel-(4R,5R)-4-Benzoilamino-5-fenil-3-pirazolidinon (1): Zmes 4-benziliden-

2-fenil-5(4H)oksazolona 1 (24.9 g, 0.1 mol), hidrazinhidrata (80%, 15 ml, 0.24 mol)

segrevamo 1 uro pri temperaturi vrelišča v 250 ml buči, opremljeni s povratnim hladilnikom.

Reakcijsko zmes ohladimo, dodamo vodo (200 ml), odnučamo oborino in jo prekristaliziramo

iz etanola. Izkoristek: 53%. Tališče: 229–231°C.

(1Z)-rel-(4R,5R)-4-Benzoilamino-5-fenil-3-pirazolidinon-1-benzaldehid azometin imin

(2): Zmes rel-(4R,5R)-4-benzoilamino-5-fenil-3-pirazolidinona 1 (2.810 g, 10 mmol),

absolutnega etanola (30 ml) in benzaldehida (1.272 g, 12 mmol) segrevamo v 100 ml buči,

opremljeni s povratnim hladinikom, pri temperaturi vrelišča 5 minut, dodamo skozi povratni

hladilnik trifluorocetno kislino (10 kapljic, ca. 0.05 ml) in segrevamo še 1 uro pri temperaturi

vrelišča. Nato reakcijsko zmes ohladimo, produkt odnučamo in speremo z etrom. Izkoristek:

89%. Tališče: 240–241°C.

rel-(2R,3R,5S)-2-benzoilamino-6,7-bis(metoksikarbonil)-3,5-difenil-2,3-dihidro-1-

okso-1H,5H-pirazolo[1,2-a]pirazol (3): Zmes azometin imina 2 (1.845 g, 5 mmol), dimetil

acetilendikarboksilata (0.7 g, 5 mmol) in brezvodnega anizola (30 ml) segrevamo v 100 ml

N

OO

PhCH

Ph HN

HN O

NHCOPhPh

N2H4 x H2O NN O

NHCOPhPh

PhPhCHO, H+

DMAD: MeOOC COOMe

rel-(4R,5R)1 2

(1Z)-rel-(4R,5R)

NN O

NHCOPhPh

Ph

NN O

NHCOPhPh

COOMeMeOOC

PhDMAD

rel-(2R,3R,5S)

23

225

buči, opremljeni s povratnim hladilnikom, pri temperaturi vrelišča, dokler se ves azometin

imin ne razopi (ca. 0.5–1 h). Hlapne komponente vakuumsko odparimo pri 60°C/1mm Hg,

dodamo metanol (3 ml), zmes ohladimo v zmrzovalniku in odnučamo oborino. Surov produkt

3 prekristaliziramo iz metanola. Izkoristek: 86%. Tališče: 205–206°C.

Problemi:

1 Predlagajte mehanizem pretvorbe 4-benziliden-2-fenil-5(4H)-oksazolona v pirazolidinon 1.

2 Kakšen je mehanizem nastanka azometin imina 2?

3 Zakaj je pri sintezi azometin imina 2 potrebno dodati katalitske količine kisline?

4 Kakšen je mehanizem in stereokemijski potek cikloadicije azometin imina 2 na dimetil

acetilendikarboksilat?

5 Razložite selektiven nastanek rel-(2R,3R,5S)-diastereoizomera.

Literatura:

1 J. Svete, A. Prešeren, B. Stanovnik, L. Golič, S. Golič-Grdadolnik, J. Heterocyclic Chem.,

1997, 34, 1323.

1H NMR spekter rel-(4R,5R)-4-Benzoilamino-5-fenil-3-pirazolidinona 1 (300 MHz, DMSO)

1.01

48

1.00

55

2.12

20

8.55

17

0.98

54

1.00

00

1.01

15

Inte

gral

2646

.34

2637

.29

1650

.18

1638

.88

1508

.52

1499

.48

1497

.59

1488

.55

1389

.46

1378

.54

1367

.24

(ppm)4.44.85.25.66.06.46.87.27.68.08.48.89.29.6

226

1H NMR spekter rel-(4R,5R)-4-Benzoilamino-5-fenil-3-pirazolidinona (1), posnet po dodatku D2O

1H NMR spekter rel-(2R,3R,5S)-2-Benzoilamino-6,7-bis(metoksikarbonil)-3,5-fenil-2,3-dihidro-1-

okso-1H,5H-pirazolo[1,2-a]pirazola 3 (300 MHz, CDCl3)

2.06

50

8.39

04

1.00

00

1.05

26

Inte

gral

1526

.72

1515

.79

1405

.03

1393

.72

(ppm)4.44.85.25.66.06.46.87.27.68.08.48.89.29.6

16.0

00

0.85

29

0.84

49

0.85

28

2.56

14

2.61

90

Inte

gral

(ppm)3.63.84.04.24.44.64.85.05.25.45.65.86.06.26.46.66.87.07.27.47.67.8

227

8.4.7 Premestitve

Eksperiment 63: Beckmannova premestitev 4-bromofenil metil keton oksima

Reagenti: 4-bromofenil metil keton (M = 199.1), hidroksilamin hidroklorid (M =

69.5), etanol, natrijev acetat trihidrat (M = 136.1), polifosforna kislina, koncentrirana solna

kislina, koncentrirana vodna raztopina amoniaka.

Izvedba: Priprava 4-bromofenil metil keton oksima (1): V 50 ml buči, opremljeni s

povratnim hladilnikom, pripravimo raztopino 4-bromofenil metil ketona (8.0 g, 40 mmol) v

etanolu (20 ml), dodamo hidroksilamin hidroklorid (4.9 g, 70 mmol) in raztopino natrijevega

acetata trihidrata (5.5 g, 40 mmol) v 15 ml tople vode ter segrevamo 20 minut pri temperaturi

vrelišča. Vročo reakcijsko zmes filtriramo skozi guban filter, ohladimo, odnučamo oborino in

jo speremo z nekaj mililitri 50% etanola. Izkoristek: 84%. Tališče: 129°C.

Beckmannova premestitev: V 100 ml erlenmajerico zatehtamo približno 50 g

polifosforne kisline, dodamo oksim (5 g) in med mešanjem s stekleno palčko segrevamo zmes

na vodni kopeli (100°C) 10 minut. Nato previdno zlijemo vročo zmes v čašo z ledom (ca. 100

g), mešamo s palčko, dokler viskozna masa ne kristalizira, in odnučamo oborino. Surov amid

2 prekristaliziramo iz etanola.

Hidroliza amida: Zmes amida (2.15 g, 10 mmol) in koncentrirane solne kisline (12

ml) v 50 ml buči, opremljeni s povratnim hladilnikom, segrevamo 30 minut pri temperaturi

vrelišča. Nato dodamo 20 ml vode, zmes počasi zlijemo v 20 ml koncentrirane vodne

raztopine amoniaka, ohladimo na 0°C in drgnemo s palčko, dokler izločeno olje ne

kristalizira. Oborino odnučamo in speremo z nekaj mililitri hladne vode. Surov produkt

prekristaliziramo iz zmesi etanol/voda.

Problemi:

1 Kakšen je mehanizem Beckmannove premestitve?

Br Br

O NOH

NH2OH PPAR

N R'H

O

H+, H2OR NH2 + R' COOH

1 23 4

228

2 S pomočjo NMR spektroskopskih podatkov ugotovite regiokemijski potek premestitve 4-

bromobenzaldehid oksima. Primerjajte realne NMR spektre s simuliranimi spektri spojin 2 in

3.

3 Kakšna je struktura amida (RNHCOR') in končnih produktov (R-NH2, R'-COOH)?

4 Ali bi lahko na strukturo produktov sklepali že zgolj na podlagi postopka izolacije produkta

hidrolize amida? Kako bi nedvoumno potrdili strukturo produktov 2 in 3?

Literatura:

1 P. Oxley, W. F. Short, J. Chem. Soc., 1948, 1514.

2 G. Donaruma, W. Z. Heldt, Org. React., 1960, 11, 1.

1H NMR spekter amida (spojina 2, 100 MHz, simulacija)

13C NMR spekter amida (spojina 2, 100 MHz, simulacija)

8.000 7.500 7.000 6.500 6.000 5.500 5.000 4.500 4.000 3.500 3.000 2.500 2.000 1.500

200.000 160.000 120.000 80.000 40.000 0.000

229

1H NMR spekter produkta hidrolize amida 2 (100 MHz, simulacija)

13C NMR spekter produkta hidrolize amida 2 (100 MHz, simulacija)

7.600 7.200 6.800 6.400 6.000 5.600 5.200 4.800 4.400

150.000 145.000 140.000 135.000 130.000 125.000 120.000 115.000 110.000

230

Eksperiment 64: Claisenova premestitev 2-propeniloksibenzena (alil fenil etra)

Reagenti: fenol (M = 94.1), alil bromid (M = 121.0), kalijev karbonat (M = 138.2),

aceton, dietil eter, petroleter, ledocetna kislina, raztopina (vodna in metanolna) natrijevega

hidroksida, koncentrirana solna kislina, koncentrirana bromovodikova kislina.

Izvedba: Alil fenil eter (1): Zmes fenola (4.70 g, 50 mmol), alil bromida (4.3 ml, 50

mmol) in kalijevega karbonata (6.91 g, 50 mmol) segrevamo 2–3 ure pri temperaturi vrelišča

v 50 ml bučki, opremljeni s povratnim hladilnikom. Nato reakcijsko zmes ohladimo in

prelijemo v lij ločnik, dodamo 50 ml vode in ekstrahiramo produkt z etrom (3 x 5 ml). Etrne

faze združimo, spiramo z 2 M raztopino natrijevega hidroksida (3 x 5 ml), sušimo z

brezvodnim kalijevim karbonatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Surov produkt

čistimo z vakuumsko destilacijo pri 20 mm Hg. Izkoristek: 86%. Vrelišče: 191–192°C.

2-Alilfenol (2): Alil fenil eter 1 (5.37 g, 40 mmol) segrevamo 3 ure pri temperaturi

vrelišča v 10 ml bučki, opremljeni z zračnim povratnim hladilnikom. Potek reakcije lahko

spremljamo z merjenjem lomnega količnika reakcijske zmesi. Reakcija je končana, ko se

lomni količnik poveča od 1.520 na 1.544. Nato reakcijsko zmes ohladimo, raztopimo v 10 ml

5 M raztopine natrijevega hidroksida in stresamo raztopino s petroletrom (2 x 5 ml). Vodno

fazo nakisamo s 6 M solno kislino, ekstrahiramo produkt s 3 x 5 ml etra, etrne faze združimo,

sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo.

Produkt čistimo z destilacijo pri atmosferskem tlaku. Izkoristek: 85%. Vrelišče: 220°C.

Pretvorba 2-alilfenola (2) s kalijevim hidroksidom: V 10 ml bučko zatehtamo 2-

alilfenol 2 (1.34 g, 10 mmol), dodamo nasičeno metanolno raztopino kalijevega hidroksida (5

ml) in sestavimo destilacijsko aparaturo. Nato zmes destiliramo, dokler temperatura par ne

doseže 110°C. Nato razstavimo destilacijsko aparaturo, na bučko pritrdimo povratni hladilnik,

in segrevamo 90 minut pri temperaturi vrelišča. Reakcijsko zmes ohladimo, nakisamo s 6 M

solno kislino in ekstrahiramo produkt z etrom (3 x 5 ml). Etrne faze združimo, sušimo z

brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Preostanek

destiliramo pri atmosferskem tlaku, pri čemer destilat kristalizira v predložki. Produkt lahko

še dodatno čistimo s kristalizacijo iz petroletra.

OH O

Br , K2CO3 ∆

HO

1 2 4

3KOH, MeOH

HBr, AcOH

231

Pretvorba 2-alilfenola (2) s HBr: Zmes 2-alilfenola 2 (1.34 g, 10 mmol), ledocetne

kisline (6 ml) in 3 ml koncentrirane bromovodikove kisline segrevamo 20 minut pri

temperaturi vrelišča v 10 ml bučki, opremljeni s povratnim hladilnikom. Reakcijsko zmes

ohladimo, prelijemo v lij ločnik, dodamo 25 ml vode in ekstrahiramo produkt z etrom (3 x 5

ml). Etrne faze združimo, speremo z 2 M raztopino natrijevega hidroksida, sušimo z

brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Preostanek

čistimo z destilacijo pri atmosferskem tlaku.

Problemi:

1 Kakšen je mehanizem premestitve alil fenil etra?

2 S katero spektroskopsko metodo bi najenostavneje razlikovali med eduktom in produktom?

3 S pomočjo simulacij 1H in 13C NMR spektrov ugotovite strukturi spojin 3 in 4. Primerjajte

realne NMR spektre s simuliranimi spektri produktov.

4 Predlagajte mehanizem izomerizacije 2-alilfenola v spojini 3 in 4.

5 Poimenujte spojini 3 in 4.

Literatura:

1 L. Claisen, Liebigs Ann. Chem., 1919, 418, 79.

2 W. N. White, D. Gwynn, R. Schlitt, C. Girard, W. Fife, J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 3271.

3 S. J. Rhoads, N. R. Raulins, Org. React., 1975, 22, 1.

1H NMR spekter produkta reakcije 2-alilfenola s KOH (spojina 3, 100 MHz, simulacija)

8.000 7.500 7.000 6.500 6.000 5.500 5.000 4.500 4.000 3.500 3.000 2.500 2.000 1.500

232

13C NMR spekter produkta reakcije 2-alilfenola s KOH (spojina 3, 100 MHz, simulacija)

1H NMR spekter produkta reakcije 2-alilfenola s HBr (spojina 4, 100 MHz, simulacija)

13C NMR spekter produkta reakcije 2-alilfenola s HBr (spojina 4, 100 MHz, simulacija)

8.000 7.500 7.000 6.500 6.000 5.500 5.000 4.500 4.000 3.500 3.000 2.500 2.000 1.500

160.000 140.000 120.000 100.000 80.000 60.000 40.000 20.000 0.000

160.000 140.000 120.000 100.000 80.000 60.000 40.000 20.000

233

Eksperiment 65: Hofmannova premestitev: sinteza β-alanina

Reagenti: sukcinimid (M = 99.1), kalijev hidroksid (M = 56.1), brom (M = 159.8),

koncentrirana solna kislina, 95% etanol, brezvodni etanol, dietil eter, srebrov oksid (M =

231.7), žveplovodik (plin), aktivno oglje.

Izvedba: V 500 ml bučo, opremljeno z magnetnim mešalom, zlijemo hladno (0–5°C)

raztopino kalijevega hidroksida (30.2 g, 0.538 mol) v vodi (272 ml), med mešanjem dodamo

brom (3.08 ml, 60 mmol), ohladimo na 0°C in dodamo še sukcinimid (5.94 g, 60 mmol).

Reakcijsko zmes mešamo pri 55–60°C 2 uri, pustimo stati 12 ur pri sobni temperaturi,

nakisamo s koncentrirano solno kislino do pH 2–3 (ca. 38 ml) in vakuumsko odparimo hlapne

komponente (80°C/12mm Hg). Preostanku dodamo vroč 95% etanol (100 ml), neraztopljen

kalijev bromid odfiltriramo, speremo z etanolom (20 ml) in filtrat vakuumsko uparimo

(80°C/12 mm Hg). Preostanek raztopimo v vodi (20 ml), stresamo z dietil etrom (2 x 10 ml),

nato pa segrevamo 1 uro pri temperaturi vrelišča v 100 ml bučki, opremljeni s povratnim

hladilnikom. Reakcijsko zmes ponovno vakuumsko uparimo, raztopimo preostanek v vodi (20

ml) in razredčimo z vodo na natančno 100 ml. Raztopini dodamo srebrov oksid (ca. 23.2 g,

0.1 mol) do pH = 7, mešamo 12 ur pri sobni temperaturi, filtriramo, speremo z vodo in filtrat

vakuumsko uparimo do približno 40 ml. Raztopino nasitimo s H2S in filtriramo skozi tanko

plast aktivnega oglja. Brezbarvni filtrat vakuumsko uparimo na 10 ml (80°C/12 mm Hg),

ohladimo in odnučamo oborino. β-Alanin po potrebi prekristaliziramo iz vode. Izkoristek:

43%. Tališče: 205°C (z razkrojem).

Problemi:

1 Kakšen je mehanizem Hofmannove premestitve?

2 Katere sorodne premestitve še potekajo preko istovrstnega intermediata?

Literatura:

1 H. T. Clarke, L. Davies Behr, Org. Synth., Coll. Vol. 2, 1943, 19.

N OO

HKOBr, KOH

H2NCOOH

234

8.4.8 Sintezne strategije

Eksperiment 66: Inverzija polarnosti: sinteza etil fenilpiruvata prek 1,3-ditian-2-

karboksilata

Reagenti: etil 1,3-ditian-2-karboksilat (M = 192.3), benzil klorid (M = 126.6), N-butil

litij (1.6 M raztopina v heksanu), N-bromosukcinimid (NBS, M = 178.0), brezvodni

tetrahidrofuran (THF), petroleter, aceton, dietil eter, diklorometan, nasičena raztopina

amonijevega klorida, 5% raztopina natrijevega hidrogenkarbonata.

Izvedba: Etil 2-benzil-1,3-ditian-2-karboksilat (1): Pred uporabo moramo vse

aparature temeljito posušiti (T>120°C) in prepihati z dušikom! Trogrlo 100 ml bučo,

opremljeno z magnetnim mešalom, septumom, uvajalno cevjo za dušik in

nizkotemperaturnim termometrom, prepihamo z dušikom, dodamo etil 1,3-ditian-2-

karboksilat (1.64 ml, 2.00 g, 10.5 mmol), brezvodni tetrahidrofuran (THF, 30 ml) in raztopino

med mešanjem ohladimo na –78°C. Nato dodamo s siringo n-butil litij (1.6 M v heksanu, 6.9

ml, 11 mmol), pustimo da se zmes segreje na 0°C (skoraj celo bučo dvignemo iz hladilne

kopeli), in mešamo pri tej temperaturi eno uro. Nato bučo spet ohladimo na –78°C, dodamo

po kapljicah benzil klorid (1.05 ml, 1.25 g, 10 mmol), ponovno dvignemo temperaturo

reakcijske zmesi na 0°C in mešamo 20 minut. Reakcijo prekinemo z dodatkom nasičene

raztopine amonijevega klorida (20 ml), fazi ločimo in vodno fazo stresamo z etrom (25 ml).

Organske faze združimo, sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat

vakuumsko uparimo. Preostanek čistimo z vakuumsko (Kugelrohr) destilacijo pri 160–

200°C/0.1 mm Hg.

Etil fenilpiruvat (2): V 100 ml buči, opremljeni z magnetnim mešalom, raztopimo N-

bromosukcinimid (NBS, 2.85 g, 16 mmol) v 50 ml vode, dodamo aceton (1.5 ml) in med

mešanjem ohladimo na –5°C. Nato med intenzivnim mešanjem dodamo (v enem odmerku!)

raztopino etil 2-benzil-1,3-ditian-2-karboksilata (540 mg, 2 mmol) v acetonu (10 ml), mešamo

5 minut ter vse skupaj zlijemo v 250 ml erlenmajerico z zmesjo diklorometana (10 ml),

petroletra (10 ml) in 5% raztopine natrijevega hidrogenkarbonata (10 ml). Intenzivno mešamo

SS

COOEt1. n-BuLi, THF, -78°C2. PhCH2Cl SS

COOEtPh

PhCOOEt

ONBS, aceton, H2O

235

5 minut, prelijemo zmes v lij ločnik, fazi ločimo in vodno fazo stresamo s 15 ml etra.

Organske faze združimo, sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat

vakuumsko uparimo. Preostanek čistimo z vakuumsko (Kugelrohr) destilacijo pri 150–

200°C/12 mm Hg.

Problemi:

1 Razložite in ponazorite pojem inverzija polarnosti.

2 Kako bi sicer še lahko pripravili etil 3-fenilpiruvat brez uporabe inverzije polarnosti?

3 Primerjajte realni NMR spekter s simuliranim spektrom produkta.

4 Izračunajte izkoristka posameznih stopenj in celotni izkoristek pretvorbe.

Literatura:

1 D. Seebach, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1979, 18, 239.

2 D. Seebach, Synthesis, 1969, 17.

3 L. M. Harwood, C. J. Moody, “Experimental Organic Chemistry. Principles and Practice”,

Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989, pp. 601–607.

1H NMR spekter etil fenilpiruvata (100 MHz, simulacija)

8.000 7.000 6.000 5.000 4.000 3.000 2.000 1.000

236

Eksperiment 67: Kronski etri: sinteza in uporaba 18-krona-6

Reagenti: 2-kloroetil eter (M = 143.0), tetraetilen glikol (M = 194.2), tetrahidrofuran

(THF), diklorometan, acetonitril, kalijev hidroksid (M = 56.1), di-terc-butilkatehol, toluen,

kalijev permanganat (M = 158), fluoren (M = 166.2), petroleter, 6 M solna kislina, nasičena

raztopina natrijevega klorida.

Izvedba: 18-Krona-6 (1): Zmes kalijevega hidroksida (85%, 41.6 g, 0.63 mol),

tetraetilen glikola (24.3 g, 0.13 mol) in tetrahidrofurana (100 ml) segrevamo med mešanjem

pri temperaturi vrelišča v 250 ml trogrli buči, opremljeni z magnetnim mešalom, kapalnikom

in povratnim hladilnikom. Po 15 minutah segrevanja počasi dodamo raztopino 2-kloroetil etra

(44.7 g, 0.31 mol) v 15 ml tetrahidrofurana in nadaljujemo s segrevanjem pri temperaturi

vrelišča še 18 ur. Nato reakcijsko zmes ohladimo, prelijemo v navadno 250 ml bučo in

raztopino vakuumsko uparimo. Preostanku dodamo 75 ml diklorometana, filtriramo pri

znižanem tlaku in oborino speremo z 10 ml diklorometana. Filtrat sušimo z brezvodnim

O

Cl

Cl

HO O OH3

+KOH, THF O

OO

OO

O

18-krona-6 (1)

OH

OH

O

O

KMnO4, 18-krona-6, CH2Cl2

2

H H

KOH, benzen, 18-krona-6, zrak

O

3

237

magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Surov produkt čistimo z

vakuumsko (Kugelrohr) destilacijo v inertni atmosferi pri 0.02 mm Hg. Rjavkasti destilat

raztopimo v 50 ml acetonitrila, ohladimo na –45°C in odnučamo oborino (kompleks

acetonitril-18-krona-6). Acetonitril odstranimo z rahlim segrevanjem kompleksa v visokem

vakuumu. 18-Krona-6 je najprej tekoč, čez čas pa se strdi. Izkoristek: 30%. Tališče: 38–39°C.

3,5-di-terc-Butil-o-kinon (2): Zmesi 3,5-di-terc-butilkatehola (222 mg, 1 mmol) in

diklorometana (25 ml) v 50 ml erlenmajerici, opremljeni z magnetnim mešalom, dodamo med

mešanjem 18-krona-6 1 (75 mg) in kalijev permanganat (158 mg, 1 mmol). Mešamo še 30

minut, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Trden rdeč preostanek čistimo s kolonsko

kromatografijo na silikagelu. Kot mobilno fazo uporabimo toluen. Frakcije, vsebujoče

produkt 2, združimo in vakuumsko odparimo topilo. Izkoristek: 97%. Tališče: 111–113°C.

Fluorenon (3): Zmesi fluorena (322 mg, 2 mmol) in benzena (5 ml) v 25 ml

erlenmajerici, opremljeni z magnetnim mešalom, dodamo med mešanjem pri sobni

temperaturi kalijev hidroksid (200 mg) in 18-krona-6 1 (26 mg). Buča mora biti odprta, tako

da reakcijska zmes pride v stik z atmosferskim kisikom. Mešamo 1 uro, nato pa zmes

prelijemo v lij ločnik, speremo benzensko raztopino s 6 M solno kislino (2 ml) in z nasičeno

raztopino natrijevega klorida (2 ml). Organsko fazo sušimo z brezvodnim magnezijevim

sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Surov produkt prekristaliziramo iz

petroletra. Izkoristek: 100%. Tališče: 82–85°C.

Problemi:

1 Katere probleme srečujemo pri sintezi velikih obročev?

2 Kakšne so lastnosti in uporabnost kronskih etrov?

3 Kako bi še lahko oksidirali katehole v kinone?

4 Zakaj poteče oksidacija fluorena v fluorenon že z zračnim kisikom? Predlagajte reakcijski

mehanizem.

5 Primerjajte realna NMR spektra s simuliranima spektroma produktov.

Literatura:

1 G. Jones, C. J. Ransom, C. B. Reese, Synthesis, 1976, 515.

2 G. W. Gokel, H. D. Durst, Synthesis, 1976, 168.

238

13C NMR spekter 3,5-di-terc-butil-o-kinona (100 MHz, simulacija)

13C NMR spekter fluorenona (100 MHz, simulacija)

220.000 180.000 140.000 100.000 60.000 20.000

200.000 190.000 180.000 170.000 160.000 150.000 140.000 130.000 120.000

239

Eksperiment 68: (–)-2-O-Benzil-L–gliceraldehid in etil (–)-[R-(E)]-4-O-benzil-4,5-

dihidroksi-2-pentenoat

Reagenti: dietil L–tartrat (M = 206.2), benzaldehid (M = 106.1), p-toluensulfonska

kislina monohidrat (M = 190.2), litijev aluminijev hidrid (LAH, M = 38.0), natrijev

metaperjodat (M = 213.9), natrijev hidrid (65% suspenzija v parafinskem olju, M = 24.0),

trietil fosfonoacetat (M = 224.2), cikloheksan, brezvodni dietil eter, brezvodni diklorometan,

brezvodni tetrahidrofuran (THF), etil acetat, petroleter, kalijev hidroksid, P4O10, nasičena

vodna raztopina kalijevega karbonata, nasičena vodna raztopina natrijevega

hidrogenkarbonata, nasičena vodna raztopina natrijevega klorida, brezvodni magnezijev

sulfat, silikagel.

Izvedba: Dietil 2,3-O-benziliden-L–tartrat (1): V 1 L bučo, opremljeno z magnetnim

mešalom, zatehtamo sveže destiliran benzaldehid (53.1 g, 0.5 mol), dietil L–tartrat (103 g, 0.5

mol) in p-toluensulfonsko kislino monohidrat (2.80 g, 14.7 mmol) ter dodamo še cikloheksan

(600 ml). Bučo opremimo z Dean-Starkovo aparaturo za azeotropno odstranjevanje vode in

mešamo pri temperaturi vrelišča 1–2 dni. Po končani pretvorbi (v pasti se nabere 9 ml vode =

0.5 mol) reakcijsko zmes ohladimo, hlapne komponente pa vakuumsko uparimo (30°C/30

mm Hg). Preostanek raztopimo v dietil etru (400 ml), prelijemo v lij ločnik in stresamo

najprej z nasičeno raztopino kalijevega karbonata (200 ml), nato pa še z vodo (2 x 200 ml).

Etrno fazo sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko

uparimo (najprej 30°C/12 mm Hg, nato 20°C/0.02 mm Hg). Trdnemu preostanku dodamo

heksan (150 ml), mešamo in odnučamo oborino. Izkoristek: 71%. Tališče: 47°C.

3-O-Benzil-L–treitol (2, Opombe 1-3): Pred uporabo moramo aparaturo temeljito

posušiti (T>120°C) in prepihati z dušikom! Reakcijo izvajamo v inertni atmosferi. V trogrlo

2 L bučo, opremljeno z mehanskim mešalom, 250 ml kapalnikom ter povratnim hladilnikom z

EtOOCCOOEt

OH

OH PhCHO, p-TosOH OO

Ph

COOEtEtOOC

1OH

OCH2Ph

OHHO

LiAlH4, AlCl3

2

NaIO4

O

OCH2PhHO

3

COOEt

OCH2PhHO

OP COOEt

EtOEtO

4OH

OCH2Ph

OHHO

2

240

oljno zaporo, dodamo litijev aluminijev hidrid (16.5 g, 0.434 mol) ter aparaturo med stalnim

rahlim prepihavanjem z dušikom ohladimo na –30°C (kopel: aceton/suhi led). Nato dodamo

brezvodni dietil eter (167 ml, Opomba 1), vklopimo mehansko mešalo in med intenzivnim

mešanjem počasi (v 40 minutah) dodamo s kapalnikom raztopino brezvodnega aluminijevega

klorida (57.8 g, 0.434 mol) v brezvodnem dietil etru (134 ml, Opomba 2). Nato preko

kapalnika hitro dodamo brezvodni diklorometan (134 ml, Opomba 3), reakcijsko zmes

segrejemo na 0°C in počasi (v 30 minutah) dodamo s kapalnikom raztopino dietil 2,3-O-

benziliden-L–tartrata 1 (64.7 g, 0.22 mol) v brezvodnem diklorometanu (134 ml, Opomba 3).

Zmes mešamo 1 uro pri 20°C, nato 2 uri pri temperaturi vrelišča (oljna kopel), ohladimo na –

20°C, nato pa previdno dodamo skozi kapalnik najprej vodo (14 ml) ter raztopino kalijevega

hidroksida (31.5 g, 0.561 mol) v vodi (46 ml). Hladilno kopel odstranimo in mešamo pri

sobni temperaturi, dokler siva barva suspenzije ne preide v belo (približno 12 ur). Reakcijsko

zmes nato filtriramo skozi frito z 2 cm debelo plastjo Celita®. Filtrat shranimo, oborino pa

kontinuirno ekstrahiramo 3 dni z diklorometanom (500 ml) v Soxhletovem aparatu. Filtrat in

ekstrakt združimo, vakuumsko uparimo (30°C/30 mm Hg) in preostanek sušimo čez noč v

vakuumu nad P4O10. Surov produkt 2 čistimo s kristalizacijo iz diklorometana ali toluena.

Izkoristek: 80%. Tališče: 75–76°C.

2-O-Benzil-L–gliceraldehid (3): V 250 ml bučo, opremljeno z magnetnim mešalom,

dodamo raztopino 3-O-benzil-L–treitola 2 (9.22 g, 43.4 mmol) v vodi (100 ml), nato pa med

intenzivnim mešanjem in po odmerkih (v 40 minutah) še natrijev metaperjodat (9.28 g, 43.4

mmol). Zmes mešamo pri sobni temperaturi 2 uri, uravnamo pH vrednost na 7.0 z dodatkom

trdnega kalijevega karbonata, prelijemo v 500 ml lij ločnik in ekstrahiramo produkt z

diklorometanom (3 x 150 ml). Organske faze združimo, sušimo z brezvodnim magnezijevim

sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo (30°C/30 mm Hg). Rumeni oljnati

preostanek čistimo z vakuumsko (Kugelrohr) destilacijo pri 160°C/0.025 mm Hg. Destilacijo

moramo izvesti čim hitreje, sicer se izkoristek zaradi termičnega razkroja produkta znatno

zniža. Sveže destiliran 2-O-benzil-L–gliceraldehid (3) je brezbarvno olje, ki počasi dimerizira

in se strdi v voskast dimer 3’. Izkoristek: 80%.

Etil (-)-[R-(E)]-4-O-benzil-4,5-dihidroksi-2-pentenoat (4): Pred uporabo moramo

aparaturo temeljito posušiti (T>120°C) in prepihati z dušikom! Reakcijo izvajamo v inertni

atmosferi. V 500 ml bučo, opremljeno z uvajalno cevjo za dušik, magnetnim mešalom in

zamaškom, dodamo suspenzijo natrijevega hidrida v parafinskem olju (65%, 3.32 g, 90

mmol), suspenzijo speremo s heksanom (3 x 40 ml, nato 1 x 20 ml) ter hlapne komponente

vakuumsko odparimo (0.01 mm Hg). Zamašek zamenjamo s septumom, dodamo brezvodni

241

tetrahidrofuran (THF, 100 ml) in med mešanjem še trietil fosfonoacetat (22.87 g, 102 mmol).

Zmes ohladimo na –78°C, s siringo počasi (20 minut) dodamo raztopino 2-O-benzil-L–

gliceraldehida 3 (10.81 g, 60 mmol) v brezvodnem tetrahidrofuranu (80 ml) ter mešamo pri –

78°C še 15 minut. Nato reakcijsko zmes segrejemo (v 30 minutah) na 0°C ter mešamo pri

sobni temperaturi še 45 minut. Reakcijo prekinemo z dodatkom nasičene raztopine

amonijevega klorida (150 ml), ekstrahiramo produkt z dietil etrom (1 x 500 ml, 2 x 200 ml),

etrne faze združimo in stresamo z zmesjo nasičenih raztopin natrijevega hidrogenkarbonata in

natrijevega klorida (1:1, 160 ml). Vodno fazo stresamo z dietil etrom (3 x 100 ml), nato pa

organske faze združimo, sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat

vakuumsko uparimo. Preostanek čistimo s kolonsko (flash) kromatografijo (silikagel, etil

acetat/petroleter 1:1). Frakcije, vsebujoče produkt 4, združimo in vakuumsko odparimo topilo.

Surov produkt po potrebi čistimo z vakuumsko destilacijo pri 125–130°C/0.001 mm Hg.

Izkoristek: 78%.

Opombe:

1 Dietil eter sušimo najprej z destilacijo nad KOH, nato pa še z destilacijo nad LiAlH4 ali nad

natrijem.

2 Etrno raztopino aluminijevega klorida pripravimo na naslednji način: 500 ml bučo, opremljeno

z magnetnim mešalom, med prepihavnjem z dušikom ohladimo na ledu. Nato dodamo najprej

aluminijev klorid, nato pa počasi in po 10 ml odmerkih še brezvodni dietil eter.

3 Diklorometan sušimo z destilacijo na P4O10.

Problemi:

1 Kakšen je mehanizem cepitve 1,2-diolov z NaIO4?

2 V literaturi poiščite primere uporabe (–)-2-O-benzil-L-gliceraldehida in etil etil (–)-[R-(E)]-4-

O-benzil-4,5-dihidroksi-2-pentenoata v sintezi biološko aktivnih spojin.

3 Razložite pojem “kiron”.

4 Poleg (–)-2-O-benzil-L-gliceraldehida kot C-3 kiron uporabljamo še 2,3-O-izopropiliden-D-

gliceraldehid, ki ga pripravljamo iz D-manitola. Predlagajte sintezni postopek in ga preverite v

literaturi.

5 Kakšna je struktura dimera (–)-2-O-benzil-L-gliceraldehida 3'?

Literatura:

1 B. Steuer, V. Wehner, A. Lieberknecht, V. Jäger, Org. Synth., 1996, 74, 1.

242

Eksperiment 69: Derivatizacija sladkorjev: 2,3,5-tri-O-benzil-D-arabino-furanoza in

2,3-di-O-benzil-D-ksilo- furanoza

Reagenti: D-arabinoza (M = 150.1), brezvodni metanol, acetil klorid (M = 119.0),

natrijev hidrid (80% suspenzija v parafinskem olju, M = 24.0), brezvodni N,N-

dimetilformamid (DMF), benzil bromid (M = 171.0), tritil klorid (M = 278.8), brezvodni

piridin, 6 N solna kislina, ocetna kislina, 30% HBr v ocetni kislini, diklorometan, brezvodni

magnezijev sulfat.

Izvedba: Metil D-arabino-furanozid (1): Brezvodnemu metanolu (400 ml) v 1000 ml

buči, opremljeni z magnetnim mešalom in kapalnikom, dodamo med mešanjem na ledu po

kapljicah acetil klorid (7.1 ml), odstranimo kapalnik, dodamo uprašeno D-arabinozo (15.0 g,

0.1 mol) in mešamo pri sobni tempetaturi 12 ur. Nato reakcijsko zmes nevtraliziramo z

metanolno raztopino natrijevega metilata in vakuumsko uparimo (12 mm Hg/40°C). Za

nadaljnjo pretvorbo uporabimo surov glikozid 1.

CHOHO

OHOHOH

O

OHOH

HO

OH O OMe

HO OH

O OH

HO OH

MeOH, H+HO HO

1

Ph3CCl, piridin O OMe

HO OH

Ph3CO

5

O OMe

BnO OBn

Ph3CO

6

O OMe

BnO OBn

BnO

2

O OH

BnO OBn

BnO

3

O OH

BnO OBn

HO

7

H+, H2O

HBr, AcOH

D-arabinoza

CHO

OHOH

D-ksiloza

O OMe

HO OH

HO

4

MeOH, H+OHHO

O OMe

HO OH

HO

1

NaH, PhCH2Br

O OMe

HO OH

Ph3CO

5

NaH, PhCH2Br

243

Metil 2,3,5-tri-O-benzil-D-arabino-furanozid (2): V 500 ml dvogrlo bučo, opremljeno

z magnetnim mešalom, cevjo za uvajanje dušika in kapalnikom, zatehtamo suspenzijo

natrijevega hidrida v parafinskem olju (80%, 11.9 g, 0.39 mol) in jo speremo s petroletrom (4

x 80 ml). Nato bučo zapremo, ohladimo na ledu in dodamo natrijevemu hidridu skozi

kapalnik najprej brezvodni N,N-dimetil formamid (50 ml), nato pa med mešanjem na ledu

počasi in previdno še raztopino surovega metil D-arabino-furanozida 1 iz prejšnje stopnje

(16.4 g, ca. 0.1 mmol) v brezvodnem N,N-dimetilformamidu (250 ml). Ko se preneha razvijati

vodik, dodamo po kapljicah benzil bromid (66.69 g, 390 mmol) in mešamo na ledu še 30

minut, nato pa še 2 uri pri sobni temperaturi. Prebitek natrijevega hidrida nato uničimo z

dodatkom metanola (100 ml, previdno!), zmes vakuumsko uparimo (12 mm Hg/40°C),

preostanek raztopimo v diklorometanu (1000 ml) in stresamo najprej z vodo (200 ml), nato pa

z nasičeno raztopino natrijevega klorida (200 ml). Organsko fazo sušimo z brezvodnim

magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Za nadaljnjo pretvorbo

uporabimo surov metil 2,3,5-tri-O-benzil-D-arabino-furanozid (2). Izkoristek: 83%.

2,3,5-Tri-O-benzil-D-arabino-furanoza (3): Zmes surovega metil 2,3,5-tri-O-benzil-D-

arabino-furanozida 2 (8.68 g, 20 mmol), ocetne kisline (40 ml) in 6 N solne kisline (6 ml) v

100 ml buči, opremljeni z magnetnim mešalom in povratnim hladilnikom, mešamo 75 minut

pri 65°C, nato uparimo na 1/3 prvotnega volumna (15 ml) in zlijemo na zmes led/voda (150

ml). Ko se ves led raztopi, prelijemo zmes v lij ločnik, stresamo z diklorometanom (3 x 50

ml), organske faze združimo in speremo z vodno raztopino natrijevega hidrogenkarbonata (50

ml). Organsko fazo sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat

vakuumsko uparimo. Surovo 2,3,5-tri-O-benzil-D-arabino-furanozo (3) lahko

prekristaliziramo iz cikloheksana. Izkoristek: 48%. Tališče: 88–89°C.

Metil D-ksilo-furanozid (4): Pripravimo ga iz D-ksiloze, metanola in acetil klorida, po

proceduri, ki je opisana za pripravo analognega metil D-arabino-furanozida (1).

Metil 5-O-trifenilmetil-D-ksilo-furanozid (5): Zmes metil D-ksilo-furanozida 4 (8.20 g,

50 mmol), brezvodnega piridina (80 ml) in tritil klorida (13.95 g, 50 mmol) v 500 ml buči,

opremljeni z magnetnim mešalom in povratnim hladilnikom, segrevamo pri temperaturi

vrelišča 2 uri, ohladimo in hlapne komponente vakuumsko odparimo. Preostanku dodamo

vodo (400 ml) in diklorometan (200 ml), prelijemo zmes v lij ločnik, fazi ločimo in vodno

fazo stresamo z diklorometanom (3 x 100 ml). Organske faze združimo, sušimo z brezvodnim

magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Za nadaljnjo pretvorbo

uporabimo surov metil 5-O-tritil-D-ksilo-furanozid (5). Izkoristek: 85%.

244

Metil 2,3-di-O-benzil-5-O-trifenilmetil-D-ksilo-furanozid (6): Pripravimo ga po

enakem postopku kot metil 2,3,5-tri-O-benzil-D-arabino-furanozid (3). Glede na to, da

benziliramo le dve prosti OH skupini, izhajamo iz ustrezno manjših količin natrijevega

hidrida in benzil bromida.

2,3-Di-O-benzil-D-ksilo-furanoza (6): Raztopini metil 2,3-di-O-benzil-5-O-

trifenilmetil-D-ksilo-furanozida 5 (5.86 g, 10 mmol) v ocetni kislini (12 ml) dodamo raztopino

bromovodika v ocetni kislini (27%, 3 ml) in po 1 minuti odnučamo oborino (trifenilmetil

bromid), filtrat zlijemo v mrzlo vodo (50 ml), ponovno odnučamo oborino in jo speremo s

hladno ocetno kislino (4 ml). Filtratu dodamo diklorometan (50 ml) in stresamo najprej z

vodo (30 ml), nato z nasičeno raztopino natrijevega hidrogenkarbonata (3 x 30 ml) in na

koncu ponovno z vodo (30 ml). Organsko fazo sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom,

filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo.

Problemi:

1 Kakšen je mehanizem: a) nastanka metil glikozida, b) benziliranja, c) hidrolize metil

glikozida?

2 Zakaj poteče benziliranje na vseh prostih OH skupinah, medtem ko se tritilira le primarna OH

skupina?

3 Kako pri načrtovanju sintez izbiramo primerne zaščitne skupine?

4 Kako odstranimo benzilno zaščitno skupino?

5 V literaturi poiščite primere uporabe 2,3,5-tri-O-benzil-pentoz pri sintezi optično aktivnih

spojin.

Literatura:

1 R. Barker, H. G. Fletcher, Jr., J. Org. Chem., 1961, 4605.

2 S. Tejima, H. G. Fletcher, Jr., J. Org. Chem., 1963, 2999.

3 P. A. M. van der Klein, A. E. J. de Nooy, G. A. van der Marel, J. H. van Boom, Synthesis,

1991, 347.

4 Y. Konda, T. Machida, M. Akaiwa, K. Takeda, Y. Harigaya, Heterocycles, 1996, 43, 555.

245

Eksperiment 70: Metil (2S,4S)-4-acetilamino-5-okso-tetrahidrofuran-2-karboksilat

Reagenti: metil (S)-5-okso-tetrahidrofuran-2-karboksilat (M = 144.1), terc-butoksi-

bis(dimetilamino)metan (M = 174.3), brezvodni toluen, etil acetat, cikloheksan, natrijev nitrit

(M = 69.0), 36% solna kislina, 10% paladij na aktivnem oglju, ocetna kislina, acetanhidrid (M

= 102.1), n-heksan, silikagel.

Izvedba: Metil (S)-4-[(E)-dimetilaminometiliden]-5-okso-tetrahidrofuran-2-

karboksilat (1): Reakcijo izvajamo v inertni atmosferi! Zmes metil (S)-5-okso-

tetrahidrofuran-2-karboksilata (1.441 g, 10 mmol), brezvodnega toluena (20 ml) in terc-

butoksi-bis(dimetilamino)metana (2.610 g, 15 mmol) segrevamo 2 uri pri 90–100°C v dvogrli

50 ml bučki, opremljeni z uvajalno cevjo za argon in povratnim hladilnikom. Nato hlapne

komponente vakuumsko uparimo pri 50°C/1 mm Hg in surov enamin 1 prekristaliziramo iz

zmesi etil acetat/cikloheksan. Izkoristek: 58%. Tališče: 113–115°C.

Metil (S)-4-oksimino-5-okso-tetrahidrofuran-2-karboksilat (2): V 100 ml bučko,

opremljeno z magnetnim mešalom, zatehtamo metil (S)-4-[(E)-dimetilaminometiliden]-5-

okso-tetrahidrofuran-2-karboksilat 1 (996 mg, 5 mmol), dodamo vodo (15 ml) in med

mešanjem ohladimo na 0°C. Nato suspenziji med mešanjem dodamo najprej solno kislino

(4%, 10 ml, ohlajeno na 0°C), nato pa po kapljicah še raztopino natrijevega nitrita (450 mg,

6.5 mmol) v vodi (15 ml). Mešamo 2 uri pri 0°C in odnučamo oborino. Oksim 2

prekristaliziramo iz zmesi etil acetat/cikloheksan. Izkoristek: 78%. Tališče: 106–109°C.

Metil (2S,4S)-4-acetilamino-5-okso-tetrahidrofuran-2-karboksilat (3): Vodik je

vnetljiv plin, ki tvori z zrakom eksplozivne zmesi. Pred hidrogeniranjem moramo bučo

(aparaturo) prepihati z dušikom, po končanem hidrogeniranju pa vodik izmenjamo z

dušikom in ne z zrakom! Pri filtraciji moramo paziti, da se katalizator na filtru ne posuši,

sicer lahko pride do vžiga! V 25 ml bučko, opremljeno z magnetnim mešalom, zatehtamo

HNO2OMeOOC O OMeOOC OOBu-t

Me2N

Me2N

Me2N1

OMeOOC O

NHO

2

OMeOOC O

3 NHAc

OMeOOC O

N

HO2

H2, Pd-C, AcOH, Ac2O

246

oksim 2 (173 mg, 1 mmol), dodamo ocetno kislino (5 ml) in acetanhidrid (2 ml), prepihamo

bučko z dušikom in zatehtamo vanjo še 10% paladij na aktivnem oglju (80 mg). Nato

reakcijsko zmes hidrogeniramo (1 bar, 20°C) 10 ur, odstranimo katalizator s filtracijo (skozi

frito, v inertni atmosferi!), speremo z metanolom in filtrat vakuumsko uparimo. Preostanek

čistimo s flash kromatografijo (silikagel, etil acetat/n-heksan 1:1). Frakcije, vsebujoče

produkt, združimo, topilo vakuumsko odparimo in surov produkt 3 prekristaliziramo iz etil

acetata. Izkoristek: 58%. Tališče: 122–124°C.

Problemi:

1 Predlagajte mehanizem pretvorbe enamina 1 v oksim 2.

2 V katero skupino reakcij bi lahko uvrstili tvorbo oksima 2 iz enamina 1?

3 Zakaj pri hidrogeniranju nastane prednostno produkt z (2S,4S)-konfiguracijo?

4 V literaturi poiščite primere biološko aktivnih spojin z α-amino-γ-hidroksi kislinskim

strukturnim elementom

Literatura:

1 M. Škof, J. Svete, B. Stanovnik, L. Golič, S. Golič-Grdadolnik, L. Selič, Helv. Chim. Acta,

1998, 81, 2332.

2 M. Škof, J. Svete, M. Kmetič, S. Golič-Grdadolnik, B. Stanovnik, Eur. J. Org. Chem., 1999, v

tisku.

1H NMR spekter metil (2S,4S)-4-acetilamino-5-okso-tetrahidrofuran-2-karboksilata 3 (300 MHz,

DMSO)

1.02

72

1.00

30

1.04

45

3.00

00

1.09

25

1.07

06

3.08

96

Inte

gral

(ppm)2.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.0

247

Eksperiment 71: 3-Amino-7-metil-4-okso-4H-piridino[3,2-a]pirimidin

Reagenti: dimetil malonat (M = 132.1), N,N-dimetilformamid dimetil acetal (M =

119.2), N,N-dimetilformamid dietil acetal (M = 147.2), glicin etil ester hidroklorid (M =

139.6), 2-aminopiridin (M = 108.1), 80% hidrazin hidrat (M = 50.1), ocetna kislina, etanol.

Izvedba: Dimetil 2-dimetilaminometilidenmalonat (1): Zmes dimetil malonata (17.87

g, 150 mmol) in N,N-dimetilformamid dimetil acetala (14.3 g, 0.12 mol) segrevamo 2 uri pri

80°C v 250 ml buči, opremljeni s povratnim hladilnikom. Nato hlapne komponente

vakuumsko odparimo (50°C/12 mm Hg). Za nadaljnjo pretvorbo uporabimo surov produkt 1.

N-[2,2-bis(metoksikarbonil)-1-etenil)-glicin etil ester (2): V 250 ml bučo zatehtamo

dimetil 2-dimetilaminometilidenmalonat 1 (18.719 g, 0.1 mol), glicin etil ester hidroklorid

(13.960 g, 0.1 mol) in ocetno kislino (100%, 50 ml). Bučo opremimo s povratnim hladilnikom

3

N

NH2

N

N

ON

4

EtOOC N

NMe2

H

COOMe

COOMe H

COOMe

COOMe

, AcOH

COOMe

COOMeDMFDMA

COOMe

COOMe

Me2N1

COOMe

COOMe

Me2N

HCl x H2NCH2COOEt

2

EtOOC NH

COOMe

COOMe1

2

EtOOC NH

COOMe

COOMe

DMFDEA

3

EtOOC N

NMe2

H

COOMe

COOMe

N

N

ON

4

N

N

ONH2

5H

COOMe

COOMe

N2H4 x H2O

248

ter segrevamo 2 uri pri temperaturi vrelišča. Nato hlapne komponente vakuumsko uparimo,

dodamo etanol (50 ml), ohladimo in odnučamo oborino. Surov produkt 2 prekristaliziramo iz

etanola. Izkoristek: 89%. Tališče: 66–67°C.

Etil-(Z)-2-[2,2-bis(metoksikarbonil)-1-etenil]amino-3-dimetilaminopropenoat (3):

Zmes N-[2,2-bis(metoksikarbonil)-1-etenil)-glicin etil estra 2 (12.13 g, 50 mmol) in dimetil

formamid dietil acetala (DMFDEA, 10.30 g, 70 mmol) segrevamo 5 ur pri 80°C. Nato hlapne

komponente vakuumsko odparimo (60°C/12 mm Hg) in pustimo oljnati preostanek stati pri

sobni temperaturi, dokler ne kristalizira (približno 24 ur). Surov produkt 3 prekristaliziramo iz

zmesi n-heptan/etanol. Izkoristek: 79%. Tališče: 46–48°C.

3-[2,2-bis(metoksikarbonil)-1-etenil]amino-4H-piridino[1,2-a]pirimidin-4-on (4): V

50 ml bučko, opremljeno s povratnim hladilnikom, zatehtamo etil 2-[2,2-

bis(metoksikarbonil)-1-etenil]amino-3-dimetilaminopropenoat 3 (573 mg, 2 mmol) in 2-

aminopiridin (216 mg, 2 mmol), dodamo ocetno kislino (8 ml) in segrevamo 2 uri pri

temperaturi vrelišča. Nato hlapne komponente vakuumsko odparimo, preostanku dodamo

etanol (5 ml) in odnučamo oborino. Surov produkt 4 prekristaliziramo iz zmesi toluen/DMF.

Izkoristek: 79%. Tališče: 231–233°C.

3-amino-4H-piridino[1,2-a]pirimidin-4-on (5): V 10 ml bučko, opremljeno s

povratnim hladilnikom, zatehtamo 3-[2,2-bis(metoksikarbonil)-1-etenil]amino-4H-

piridino[1,2-a]pirimidin-4-on 4 (303 mg, 1 mmol), dodamo etanol (5 ml) in 80% hidrazin

hidrat (0.31 ml, 5 mmol) ter segrevamo 30 minut pri temperaturi vrelišča. Nato hlapne

komponente vakuumsko odparimo, preostanku dodamo etanol (5 ml) in odnučamo oborino.

Surov produkt 5 prekristaliziramo iz etanola. Izkoristek: 89%. Tališče: 178–179°C.

Problemi:

1 Kako poteka tvorba 3-[2,2-bis(metoksikarbonil)-1-etenil]amino-4H-piridino[1,2-a]pirimidin-

4-ona (4)?

2 Kako poteka odstranitev N-zaščitne skupine pri pripravi spojine 5?

3 V literaturi poiščite primere sinteze ostalih 2-substituiranih 3-dimetilaminopropenoatov in

primere heterocikličnih sistemov, ki jih lahko iz njih sintetiziramo.

4 Kakšna je vloga heterociklov v naravi? Navedite primere.

Literatura:

1 B. Stanovnik, ‘Methyl 2-Benzoylamino-3-dimethylaminopropenoate in the Synthesis of

Heterocyclic Systems’ in ‘Progress in Heterocyclic Chemistry,’ Vol 5, H. Suschitzky, E. F. V.

Scriven, Eds, Pergamon Press, Oxford, 1993, pp. 34–53.

2 B. Stanovnik, B. Molecules, 1996, 1, 123.

3 L. Selič, S. Golič-Grdadolnik, B. Stanovnik, Heterocycles, 1997, 45, 2349.

249

4 G. Soršak, S. Golič-Grdadolnik, B. Stanovnik, Models in Chemistry, 1998, 35, 613.

5 L. Selič, S. Strah, R. Toplak, B. Stanovnik, Heterocycles, 1998, 47, 1017.

1H NMR spekter 3-amino-4H-piridino[1,2-a]pirimidin-4-ona 5 (300 MHz, DMSO)

2.22

63

1.07

17

1.00

00

2.06

54

1.18

30

Inte

gral

(ppm)7.07.17.27.37.47.57.67.77.87.98.08.18.28.38.48.58.68.78.88.99.09.19.29.3

250

Eksperiment 72: Sinteza optično aktivnih β-heteroarilalaninov

Reagenti: (S)-N-trifluoroacetil-5-bromo-4-oksonorvalin metil ester (M = 320.1,

Eksperiment 55), 2-aminopiridin (M = 108.1), (S)-1-benzoil-3-[(E)-dimetilaminometiliden]-5-

metoksikarbonil-2-pirolidinon[Lit. 3] (M = 302.3), etil 2-(piridinil-2)acetat (M = 165.2),

ocetna kislina, metanol, 5% vodna raztopina natrijevega hidrogenkarbonata, 50% etanol, n-

heptan.

Izvedba: : (S)-N-trifluoroacetil-3-(imidazo[1,2-a]piridinil-2)alanin metil ester (2): V

10 ml bučko, opremljeno s povratnim hladilnikom, zatehtamo (S)-N-trifluoroacetil-5-bromo-

BrCOOMe

NHCOCF3O

NCOPh

MeOOC O

Me2N

HOOCCOO

NH3

NHOOC OH

L-piroglutaminska kislina

L-asparaginska kislina 1

3

BrCOOMe

NHCOCF3O

N NH2

N

NMeOOC

NHCOCF3

1 2

NCOPh

MeOOC O

Me2N

NCOOEt

, AcOH

N

ONHCOPh

COOMe

COOEt

3 4

251

4-oksonorvalin metil ester 1 (320 mg, 1 mmol) in 2-aminopiridin (108 mg, 1 mmol), dodamo

metanol (5 ml) in segrevamo pri temperaturi vrelišča 12 ur. Hlapne komponente vakuumsko

uparimo, dodamo preostanku 5% raztopino natrijevega hidrogenkarbonata (5 ml) in drgnemo

s palčko, dokler olje ne kristalizira. Oborino odnučamo in prekristaliziramo iz 50% etanola ali

iz n-heptana. Izkoristek: 57%. Tališče: 153–154°C.

(S)-1-benzoil-3-[(E)-dimetilaminometiliden]-5-metoksikarbonil-2-pirolidinon (3):

Pripravimo ga po postopku, ki je opisan v literaturi[3]. Izkoristek: 74%. Tališče: 133–134°C.

(S)-N-benzoil-3-(1-etoksikarbonil-4-okso-4H-kinolizinil-3)-alanin metil ester (4): V 10

ml bučko, opremljeno s povratnim hladilnikom, zatehtamo (S)-1-benzoil-3-[(E)-

dimetilaminometiliden]-5-metoksikarbonil-2-pirolidinon 3 (302 mg, 1 mmol)[3] in etil 2-

(piridinil-2)acetat (165 mg, 1 mmol), dodamo ocetno kislino (4 ml) in segrevamo pri

temperaturi vrelišča 2 uri. Hlapne komponente vakuumsko uparimo, trden preostanek pa

prekristaliziramo iz metanola. Izkoristek: 90%. Tališče: 207–209°C.

Problemi:

1 Zakaj se konfiguracija na centru kiralnosti med sintezo ohrani?

2 V literaturi poiščite primere neproteinogenih amino kislin.

Literatura:

1 J. Svete, B. Stanovnik, M. Tišler, J. Heterocyclic Chem., 1994, 31, 1259.

2 M. Škof, J. Svete, B. Stanovnik, J. Heterocyclic Chem., 1997, 34, 853.

3 M. Škof, J. Svete, B. Stanovnik, L. Golič, S. Golič-Grdadolnik, L. Selič, Helv. Chim. Acta,

1998, 81, 2332.

4 M. Škof., J. Svete, B. Stanovnik, Heterocycles, 1999, 51, 1051.

252

1H NMR spekter (S)-N-trifluoroacetil-3-(imidazo[1,2-a]piridinil-2)alanin etil estra 2 (300 MHz,

CDCl3)

1H NMR spekter (S)-N-benzoil-3-(1-etoksikarbonil-4-okso-4H-kinolizinil-3)alanin etil estra 4 (300

MHz, DMSO)

0.96

200.

9777

0.94

41

0.98

19

0.98

951.

9684

1.00

262.

9908

1.01

08

1.99

40

3.00

00

1.24

17

0.97

80

3.11

48

Inte

gral

(ppm)1.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.09.5

0.93

22

0.95

32

0.94

56

0.92

800.

4007

0.96

02

0.96

63

0.97

42

3.00

00

1.02

38

0.99

92

Inte

gral

(ppm)3.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.09.5

253

Eksperiment 73: Sinteza C-glikozidov

Reagenti: 3-hidrazino-6-kloropiridazin (M = 144.7), D-glukoza (M = 180.2), brom (M

= 159.8), D-riboza (M = 150.1), oksalil klorid (M = 158.9), brezvodni aceton, benzil alkohol,

98% žveplova (VI) kislina, brezvodni dimetilsulfoksid (DMSO), brezvodni etanol, 95%

etanol, metanol, dietil eter, heksan, etil acetat, trietilamin, brezvodni diklorometan, 0.1 N

solna kislina, 36% solna kislina, piridin, brezvodni natrijev acetat, nasičena raztopina

natrijevega hidrogenkarbonata.

Izvedba: D-glukoza N-(6-kloropiridazinil-3)-hidrazon (1): Zmes D-glukoze (1.802 g,

10 mmol), 3-hidrazino-6-kloropiridazina (1.445 g, 10 mmol), 95% etanola (40 ml) in 36%

solne kisline (2 kapljici) mešamo 1 uro pri temperaturi vrelišča v 100 ml bučki, opremljeni z

magnetnim mešalom in povratnim hladilnikom. Nato reakcijsko zmes ohladimo, odnučamo

oborino in jo speremo z etanolom (2 x 10 ml). Za nadaljnjo pretvorbo uporabimo surov

hidrazon 2. Izkoristek: 87%. Tališče: 184–189°C.

1-(6-kloro-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinil-3)-D-gluko-pentitol (2): Zmesi hidrazona 2

(1.533 g, 5 mmol) in metanola (20 ml) v 100 ml bučki, opremljeni z magnetnim mešalom in

NN

NHNH2

Cl

NN

NN

H

Cl

HO

OH

HO OH

HO

NN

NN

H

Cl O

OCH2Ph

NN

NN

Cl

NN

NN

Cl

OH

HO OH

HO

HO

O

OCH2Ph

1 2

5 6

D-glukoza

4

OO

O

O

OOCH2Ph

O O

OHC

O OCH2Ph

O O

HO

3

D-riboza

Br2, MeOH

Br2, MeOH

254

kapalnikom, dodamo med mešanjem pri sobni temperaturi po kapljicah raztopino broma (0.26

ml, 5 mmol) v metanolu (5 ml) in mešamo še 1 uro. Nato dodamo etanol (95%, 5 ml) in

piridin (1 ml), hlapne komponente vakuumsko uparimo pri 50°C, preostanek raztopimo v

95% etanolu (10 ml) in ponovimo postopek uparevanja pri 60°C. Preostanku dodamo etanol

(95%, 5 ml) in drgnemo s palčko, dokler produkt ne kristalizira. Oborino odnučamo in

speremo z etanolom (2 x 5 ml). Surov produkt prekristaliziramo iz 90% etanola. Izkoristek:

79%. Tališče: 182–183°C.

Benzil 2,3-O-izopropiliden-β-D-ribo-furanozid (3): Zmes D-riboze (14.4 g, 96 mmol),

brezvodnega acetona (150 ml) in koncentrirane žveplove (VI) kisline mešamo 2 uri pri sobni

temperaturi v 500 ml bučki, opremljeni z magnetnim mešalom. Nato dodamo benzil alkohol

(30 ml) in benzen (50 ml) ter zmes vakuumsko uparimo pri 40°C/12 mm Hg. Preostanek, ki

vsebuje benzil alkohol in žveplovo kislino, mešamo 3 ure pri sobni temperaturi,

nevtraliziramo s trietilaminom in razredčimo z diklorometanom (100 ml). Raztopino stresamo

najprej z 0.1 N solno kislino (50 ml), nato z nasičeno raztopino natrijevega hidrogenkarbonata

(50 ml) in z vodo (50 ml). Organsko fazo sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom,

filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo pri 50°C/0.1 mm Hg. Preostanek raztopimo v dietil

etru in pustimo stati pri sobni temperaturi, dokler ne izkristalizira benzil 2,3-O-izopropiliden-

β-D-ribo-furanozid (3), ki ga odnučamo. Izkoristek: 42%. Tališče: 104–105°C.

Benzil 2,3-O-izopropiliden-β-D-ribo-pento-1,4-dialdofuranozid (4): Reakcijo

izvajamo v inertni atmosferi! V dvogrlo 250 ml bučo, opremljeno s kapalnikom z oljno

zaporo, magnetnim mešalom in uvajalno cevjo za inertni plin, dodamo raztopino oksalil

klorida (1.5 ml, 17.5 mmol) v brezvodnem diklorometanu (50 ml). Raztopino ohladimo na –

78°C (kopel suhi led/aceton) in med mešanjem po kapljicah dodamo raztopino brezvodnega

DMSO (2.5 ml, 35 mmol) v brezvodnem diklorometanu (10 ml). Ko preneha izhajanje

mehurčkov, dodamo raztopino benzil 2,3-O-izopropiliden-β-D-ribo-furanozida 3 (3.00 g, 10.7

mmol) v diklorometanu (10 ml), zmes segrejemo na –10 °C, dodamo trietilamin (10 ml), po

15 minutah mešanja pa še diklorometan (50 ml). Reakcijsko zmes prelijemo v lij ločnik in

stresamo najprej z 0.1 N solno kislino (50 ml), nato z nasičeno raztopino natrijevega

hidrogenkarbonata (50 ml) in z vodo (50 ml). Organsko fazo sušimo z brezvodnim

magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Preostanek čistimo s

filtracijo skozi silikagel (flash kromatografija); kot mobilno fazo uporabimo zmes heksan/etil

acetat (3:1). Frakcije združimo in vakuumsko odparimo topilo. Za nadaljnjo pretvorbo

255

uporabimo surov benzil 2,3-O-izopropiliden-β-D-ribo-pentodialdo-1,4-furanozid (4).

Izkoristek: 91%.

Benzil 2,3-O-izopropiliden-β-D-ribo-pento-1,4-dialdofuranozid N-(6-kloropiridazinil-

3)-hidrazon (5): V 50 ml bučko, opremljeno z magnetnim mešalom, zatehtamo benzil 2,3-O-

izopropiliden-β-D-ribo-pento-1,4-dialdofuranozid 4 (834 mg, 3 mmol) in 3-hidrazino-6-

kloropiridazin (434 mg, 3 mmol), dodamo brezvodni etanol (12 ml), mešamo pri sobni

temperaturi 30 minut in odnučamo hidrazon 5. Izkoristek: 77%. Tališče: 169–171°C.

Benzil (4R)-2,3-O-izopropiliden-4-(6-kloro-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinil-3)-β-D-

eritro-furanozid (6): V 25 ml bučko, opremljeno z magnetnim mešalom, zatehtamo hidrazon

5 (405 mg, 1 mmol) in natrijev acetat (82 mg, 3 mmol), dodamo metanol (4 ml) in nato med

mešanjem pri sobni temperaturi po kapljicah še raztopino broma (0.053 ml, 1 mmol) v

metanolu (1 ml). Pri sobni temperaturi mešamo še 30 minut in odnučamo oborino. Produkt 6

prekristaliziramo iz brezvodnega etanola. Izkoristek: 85%. Tališče: 141–143°C.

Problemi:

1 Kakšen je mehanizem tvorbe hidrazonov?

2 Predlagajte mehanizem oksidativne ciklizacije hidrazonov 1 in 5.

3 Zakaj ciklizacijo hidrazona 5 izvedemo v prisotnosti natrijevega acetata?

4 Predlagajte alternativno sintezo benzil 2,3-O-izopropiliden-β-D-ribo-pento-1,4-

dialdofuranozida (4).

5 Katerim tipom naravnih spojin sta sorodna produkta 2 in 6?

Literatura:

1 J. Svete, L. Golič, B. Stanovnik, J. Heterocyclic Chem., 1997, 34, 1115.

2 W. Karpiesiuk, A. Banaszek, Tetrahedron, 1994, 40, 2965.

3 C. Turk, J. Svete, A. Golobič, L. Golič, B. Stanovnik, J. Heterocyclic Chem., 1998, 34, 513.

256

1H NMR spekter 1-(6-kloro-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinil-3)- D-gluko-pentitola (2) po dodatku D2O

(300 MHz, DMSO)

1H NMR spekter Benzil (4R)-2,3-O-izopropiliden-4-(6-kloro-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinil-3)-β-D-

eritro-furanozida 6 (300 MHz, DMSO)

1.00

00

1.03

35

3.02

89

2.03

72

1.04

99

0.99

87

1.04

82

1.05

44

1.07

13

1.08

29

1.95

79

3.01

13

3.15

683.

1538

Inte

gral

(ppm)0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.0

1.00

00

0.99

34

1.01

42

1.09

76

2.12

43

1.01

60

1.00

33

Inte

gral

(ppm)3.23.64.04.44.85.25.66.06.46.87.27.68.08.4

257

8.4.9 Naravne spojine

Eksperiment 74: Izolacija kofeina iz pravega čaja in teobromina iz kakava

Reagenti: fino mlet pravi čaj, kakav, magnezijev oksid, 95% etanol, kloroform, dietil

eter, 10% žveplova (VI) kislina, 1% raztopina natrijevega hidroksida, dimetil sulfat.

Izvedba: Izolacija kofeina (1): Fino zmlete liste pravega čaja (25 g) stresemo v

ekstrakcijski prst in kontinuirno ekstrahiramo s 100 ml etanola 1 uro v Soxhletovem aparatu.

Ekstrakt prelijemo v 1000 ml bučo, dodamo magnezijev oksid (13 g) in hlapne komponente

vakuumsko uparimo. Trden preostanek ekstrahiramo z vrelo vodo (4 x 50 ml) in vroče

ekstrakte filtriramo. Filtratu dodamo 12 ml 10% žveplove kisline in vakuumsko uparimo pri

100°C na 1/3 prvotnega volumna. Če se v tej fazi pojavi oborina, moramo zmes še vročo

filtrirati pred nadaljnjo izolacijo kofeina. Raztopino (filtrat) nato ohladimo, ekstrahiramo s

kloroformom (4 x 15 ml), organske faze združimo in speremo najprej z 1% raztopino

natrijevega hidroksida (5 ml), nato pa še z vodo (5 ml). Kloroformsko fazo vakuumsko

uparimo in prekristaliziramo surovi kofein iz minimalne količine vode (< 1 ml).

Izolacija teobromina (2): Zmes kakava (20 g), magnezijevega oksida (6 g), metanola

(20 ml) in vode (40 ml) segrevamo v 250 ml čaši pri 100°C (parna kopel) do nastanka semi-

trdne mase (ca. 45 minut). Nato maso prenesemo v 500 ml bučo, dodamo kloroform (150 ml),

segrevamo 30 minut pri temperaturi vrelišča in nato še vročo zmes filtriramo skozi velik

Büchnerjev lij ter speremo oborino s 25 ml vrelega kloroforma. Filtrat vakuumsko uparimo na

10 ml, ohladimo, dodamo 60 ml dietil etra, bučo zapremo, pustimo stati 12 ur pri sobni

temperaturi in oborino odfiltriramo.

Metiliranje teobromina (2) v kofein (1): Dimetil sulfat je strupen in kancerogen!

Reakcijo izvajamo v digestoriju! Raztopini teobromina (200 mg) v 10% raztopini natrijevega

hidroksida (4 ml) v 50 ml erlenmajerici, opremljeni z magnetnim mešalom, dodamo med

mešanjem dimetil sulfat (1 ml) in mešamo pri sobni temperaturi 20 minut. Nato ekstrahiramo

produkt s kloroformom (2 x 20 ml), organski fazi združimo, sušimo z brezvodnim

N

N N

N

O

O

Me

Me

Me

kofein (1) teobromin (2)

N

N N

N

O

O

H

Me

Me

258

magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Surov produkt

prekristaliziramo iz minimalne količine vode (< 1 ml).

Problemi:

1 Na osnovi posameznih molekulskih struktur razložite razliko v bazičnosti kofeina in

teobromina.

2 Kofein in teobromin sta purinski bazi. Naštejte ostale derivate purinov, ki se nahajajo v naravi

oziroma v živih organizmih.

3 Kakšna je funkcija posameznih zvrsti purinskih baz v živih organizmih?

Literatura:

1 L. M. Harwood, C. J. Moody, “Experimental Organic Chemistry. Principles and Practice”,

Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989, pp. 657–660.

259

Eksperiment 75: Sinteza flavona

Reagenti: 2-hidroksiacetofenon (M = 136.2), benzoil klorid (M = 140.6), piridin (M =

79.1), 3% solna kislina, metanol, kalijev hidroksid, 10% ocetna kislina, ledocetna kislina,

koncentrirana žveplova (VI) kislina, petroleter.

Izvedba: 2-Benzoiloksiacetofenon (1): Raztopini 2-hidroksiacetofenona (2.46 ml, 2.72

g, 20 mmol) v piridinu (5 ml) v 25 ml bučki dodamo benzoil klorid (3.48 ml, 4.22 g, 30

mmol), pustimo stati pri sobni temperaturi 20 minut (reakcija je eksotermna). Nato reakcijsko

zmes med mešanjem zlijemo v 250 ml čašo z zmesjo 120 ml 3% solne kisline in ledu (40 g),

oborino odnučamo in speremo z mrzlim metanolom (4 ml) in vodo (5 ml). Za nadaljnjo

pretvorbo uporabimo surov produkt, po potrebi pa ga lahko prekristaliziramo iz 5 ml

metanola. Izkoristek: 81%. Tališče: 87–88°C.

o-Hidriksidibenzoilmetan (2): Raztopino 2-benzoiloksiacetofenona (2.40 g, 10 mmol)

v piridinu (8 ml) v 50 ml bučki segrejemo na 50°C, dodamo drobno uprašen kalijev hidroksid

(0.85 g) in mešamo 15 minut s stekleno palčko, pri čemer nastane kalijeva sol kot rumena

oborina. Nato reakcijsko zmes ohladimo, dodamo 10% ocetno kislino (15 ml) in odnučamo

oborino. Za nadaljnje pretvorbe uporabimo surov produkt. Izkoristek: 83%. Tališče: 119–

120°C

Flavon (3): Zmes o-hidroksidibenzoilmetana (1.20 g, 5 mmol), ledocetne kisline (7

ml) in koncentrirane žveplove kisline (0.25 ml) segrevamo 1 uro pri 100°C v 25 ml bučki,

opremljeni s povratnim hladilnikom. Nato reakcijsko zmes zlijemo med mešanjem na 40 g

zdrobljenega ledu, počakamo, da se ves led raztopi, oborino odnučamo in speremo z 80 ml

OH

O

O

O

O

PhPhCOCl, piridin

1

KOH, ∆OH

O

2

O

Ph

OH

O

2

O

Ph

AcOH, H2SO4O Ph

O

3

260

vode. Surov produkt prekristaliziramo iz 40 ml petroletra. Izkoristek: 93%. Tališče: 99–

100°C.

Problemi:

1 Kakšen je mehanizem Baker-Venkataramanove premestitve 2-benzoiloksiacetofenona (1) v o-

hidriksidibenzoilmetan (2).

2 Flavoni so gradniki skupine naravnih barvil. Katerih?

3 Zakaj so flavoni obarvani?

4 Primerjajte realni NMR spekter s simuliranim spektrom flavona.

Literatura:

1 R. Mozingo, H.Adkins, J. Am. Chem. Soc., 1938, 60, 669.

2 R. Mozingo, Org. Synth. Coll. Vol. 3, 1955, 387.

3 T. S. Wheeler, Org. Synth. Coll. Vol. 4, 1963, 478.

1H NMR spekter flavona 3 (100 MHz, simulacija)

8.600 8.200 7.800 7.400 7.000 6.600 6.200 5.800

261

Eksperiment 76: Feromoni insektov: sinteza 4-metilheptan-3-ola in 4-metilheptan-3-

ona

Reagenti: 2-bromopentan (M = 151.1), propanal (M = 58.1), brezvodni dietil eter,

magnezij (M = 24.3), 10% solna kislina, 5% raztopina natrijevega hidroksida, metanol,

natrijev dikromat dihidrat (M = 298.0), koncentrirana žveplova (VI) kislina.

Izvedba: 4-Metilheptan-3-ol (1): Pred uporabo moramo aparaturo temeljito posušiti

(T>120°C) in prepihati z dušikom! V 100 ml trogrlo bučo, opremljeno z magnetnim

mešalom, kapalnikom, povratnim hladilnikom in klorkalcijevo cevjo, dodamo magnezij (1.83

g, 75 mmol) in brezvodni dietil eter (15 ml). Nato med mešanjem dodamo skozi kapalnik

raztopino 2-bromopentana (6.2 ml, 50 mmol) v brezvodnem dietil etru (15 ml). Najprej

dodamo nekaj kapljic, počakamo, da se tvorba organokovinskega reagenta začne, nato pa v

teku 15 minut dodamo še preostalo raztopino 2-bromopentana. Nato dodamo po kapljicah še

raztopino propanala (3.6 ml, 50 mmol) v brezvodnem dietil etru (10 ml), mešamo še 15 minut

ter po kapljicah dodamo še vodo (10 ml) in 10% solno kislino (10 ml). Reakcijsko zmes

prelijemo v lij ločnik, fazi ločimo in speremo etrno fazo še s 5% raztopino natrijevega

hidroksida (10 ml), sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat

vakuumsko uparimo. Surov produkt čistimo z destilacijo pri atmosferskem tlaku, lovimo pa

frakcije z vreliščem 150–165°C.

4-Metilheptan-3-on (2): Destilirani vodi (35 ml) v 100 ml erlenmajerici, opremljeni z

magnetnim mešalom, dodamo med mešanjem na ledu 3.5 ml koncentrirane žveplove kisline,

zatem pa še natrijev dikromat dihidrat (8.0 g, 27 mmol). Nato v 10 minutah dodamo v

majhnih odmerkih 4-metilheptan-3-ol (5.0 g, 38 mmol) in mešamo še 10 minut. Reakcijsko

zmes prelijemo v lij ločnik, dodamo 20 ml etra, stresamo in fazi ločimo. Etrno fazo speremo s

5% raztopino natrijevega hidroksida (4 x 20 ml), sušimo z brezvodnim magnezijevim

sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Surov produkt čistimo z destilacijo pri

atmosferskem tlaku.

Problemi:

1 Predlagajte alternativno sintezno pot za pripravo 4-metilheptan-3-ona.

Br1. Mg2. EtCHO

O

Cr6+

OH

1 2

262

2 Primerjajte realni NMR spekter s simuliranim spektrom produkta.

3 Izračunajte izkoristek in določite vrelišče produkta.

Literatura:

1 G. L. Dorough, H. B. Glass, T. L. Gresham, G. B. Malone, E. E. Reid, J. Am. Chem. Soc.,

1941, 63, 3100.

2 L. M. Harwood, C. J. Moody, “Experimental Organic Chemistry. Principles and Practice”,

Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989, pp. 666–668.

1H NMR spekter 4-metilheptan-3-ona (100 MHz, simulacija)

3.500 3.000 2.500 2.000 1.500 1.000 0.500 0.000

263

Eksperiment 77: Sinteza trans-krizantemske kisline

Reagenti: 3-metil-2-butenojska kislina (M = 100.1), brezvodni metanol, koncentrirana

žveplova (VI) kislina, dietil eter, 2-metil-3-buten-2-ol (M = 86.1), 48% bromovodikova

kislina, 5% raztopina natrijevega hidrogenkarbonata, natrijev p-toluensulfinat hidrat (M =

178.2 + H2O), brezvodni dimetilformamid, 2-propanol, natrij (M = 23.0), petroleter,

koncentrirana solna kislina, kalijev hidroksid, 95% etanol, dietileter, nasičena raztopina

natrijevega klorida.

Izvedba: Metil 3-metil-2-butenoat (1): Zmesi 3-metil-2-butenojske kisline (20.0 g,

200 mmol) in brezvodnega metanola (100 ml) v 250 ml buči, opremljeni s povratnim

hladilnikom, dodamo po kapljicah 5 ml koncentrirane žveplove kisline in zmes segrevamo 1

uro pri temperaturi vrelišča. Nato reakcijsko zmes ohladimo, zlijemo na 250 ml zmesi

led/voda in ekstrahiramo z etrom (3 x 50 ml). Etrne faze združimo, speremo z nasičeno

raztopino natrijevega klorida (50 ml) in z nekaj 50 ml odmerki 5% raztopine natrijevega

hidrogenkarbonata, dokler se pri stresanju ne preneha razvijati CO2. Etrno fazo sušimo z

brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat pri sobni temperaturi vakuumsko

COOH MeOH, H+ COOMe

1

Br2

SO2Na, DMF, 90°C

3

SO

O

COOMe

NaOMe, DMF

4

HO

HBr (aq.)

Br2

3

SO

O

COOMe

1. KOH (aq.)2. H+

COOH

4 5

COOMe

1

264

uparimo na 30 ml. Surov produkt čistimo z destilacijo pri atmosferskem tlaku, lovimo pa

frakcije z vreliščem 128–140°C.

1-Bromo-3-metil-2-buten (2): Zmes 2-metil-3-buten-2-ola (10.5 ml, 8.6 g, 100 mmol)

in 48% bromovodikove kisline (50 ml) stresamo v 100 ml liju ločniku 15 minut, pri čemer

občasno odpremo petelinček, da izenačimo pritisk. Fazi ločimo in organsko (spodnjo) fazo

speremo z več porcijami 5% raztopine natrijevega hidrogenkarbonata, dokler se pri stresanju

ne preneha razvijati CO2. Organsko fazo sušimo z brezvodnim kalijevim karbonatom,

filtriramo in filtrat vakuumsko destiliramo pri 75–78°C in 120 mm Hg.

1-(4-Toluensulfonil)-3-metil-2-buten (3): Zmesi natrijevega 4-toluensulfinata (31.0 g,

ca. 150 mmol) in N,N-dimetilformamida (DMF, 100 ml) v 250 ml dvogrli buči, opremljeni z

magnetnim mešalom, kapalnikom in povratnim hladilnikom s sušilno cevjo, dodamo med

mešanjem 1-bromo-3-metil-2-buten 2 (11.6 ml, 14.9 g, 100 mmol). Dodajamo 10 minut, nato

pa zmes segrevamo 90 minut pri 90°C, ohladimo na ledu in zlijemo v 500 ml vode. Vodno

suspenzijo intenzivno mešamo 30 minut in oborino odnučamo. Surov produkt sušimo v

vakuumu in prekristaliziramo iz minimalne količine 2-propanola.

Metil trans-krizantemat (4): Pred uporabo moramo aparaturo temeljito posušiti

(T>120°C) in prepihati z dušikom! V 500 ml bučo, opremljeno z magnetnim mešalom in

povratnim hladilnikom s klorkalcijevo cevjo, dodamo brezvodni metanol (200 ml), nato pa

skozi povratni hladilnik med mešanjem in po koščkih še natrij (1.15 g, 50 mmol). Natrij

dodajamo tako hitro, da vzdržujemo rahel refluks. Če postane (eksotermna) reakcija preveč

burna, potopimo bučo v ledeno kopel! Po vsakem dodatku natrija zamenjamo klorkalcijevo

cev, pazimo pa, da nista v buči hkrati nikoli več kot dva koščka natrija ter da se natrij pri

dodajanju ne prilepi na steno hladilnika. Če se to zgodi, ga potisnemo v metanol s stekleno

palčko. Ko je ves natrij raztopljen, odstranimo prebitni metanol z destilacijo v inertni

atmosferi. Preostanek segrevamo na oljni kopeli pri 100°C, dokler ne ostane v buči bel trden

natrijev metoksid, ki ga ohladimo v inertni atmosferi. Nato dodamo brezvodni N,N-

dimetilformamid (80 ml), sulfon 3 (20.2 g, 90 mmol) in metil 3-metil-2-butenoat 1 (11.4 g,

100 mmol) ter mešamo, dokler ne nastane homogena zmes, ki jo pustimo stati pri sobni

temperaturi 1–3 dni. Nato reakcijsko zmes zlijemo na zmes 30 ml koncentrirane solne kisline,

50 ml vode in 50 g ledu ter ekstrahiramo produkt s petroletrom (5 x 50 ml). Organske faze

združimo, speremo z vodo (100 ml), 5% raztopino natrijevega hidrogenkarbonata (2 x 100

ml), sušimo z brezvodnim magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo.

Surov produkt čistimo z vakuumsko destilacijo pri 110–120°C/20 mm Hg.

265

trans-Krizantemska kislina (5): Zmes metil krizantemata 4 (2.75 g, 15 mmol), etanola

(35 ml) in vodne raztopine kalijevega hidroksida (2.8 g, 50 mmol v 10 ml vode) segrevamo 1

uro pri temperaturi vrelišča v 100 ml buči, opremljeni s povratnim hladilnikom. Po ohladitvi

prelijemo raztopino v lij ločnik, dodamo 50 ml nasičene raztopine natrijevega klorida in

stresamo z etrom (2 x 25 ml). Vodno fazo nakisamo s koncentrirano solno kislino do pH 1 in

ekstrahiramo produkt z etrom (3 x 30 ml). Etrne faze združimo, sušimo z brezvodnim

magnezijevim sulfatom, filtriramo in filtrat vakuumsko uparimo. Surovo trans-krizantemsko

kislino (5) čistimo z vakuumsko destilacijo pri 85–100°C/0.5 mm Hg. Destilat pri sobni

temperaturi kristalizira. Tališče: 54°C.

Problemi:

1 Kakšen je mehanizem pretvorbe 1-(4-toluensulfonil)-3-metil-2-butena (3) v metil trans-

krizantemat (4)?

2 Katere sintetske metode imamo na voljo za pripravo ciklopropanskega obroča?

3 Zakaj so piretroidni insekticidi bistveno primernejši za uporabo od ostalih zvrsti insekticidov?

4 Simulirajte 1H in 13C NMR spekter trans-krizantemske kisline.

Literatura:

1 P. D. Magnus, Tetrahedron, 1977, 33, 2019.

2 H. Staudinger, L. Ružička, Helv. Chim. Acta, 1924, 177.

3 M. Elliot, N. F. Janes, Chem. Soc. Rev., 1978, 7, 473.

4 L. M. Harwood, C. J. Moody, “Experimental Organic Chemistry. Principles and Practice”,

Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989, pp. 672–679.

266

Eksperiment 78: 3’-Deimino-2’,4’-bis(demetil)-3’-oksaaplisinopsin

Reagenti: hidantoin (M = 100.1), terc-butoksi-bis(dimetilamino)metan (M = 174.3),

indol (M = 117.2), brezvodni acetonitril, ocetna kislina.

Izvedba: (Z)-5-(dimetilaminometiliden)-hidantoin (1): V 50 ml bučko zatehtamo

hidantoin (1.785 g, 17.9 mmol), dodamo brezvodni acetonitril (5 ml) in terc-butoksi-

bis(dimetilamino)metan (4.2 ml, 21.4 mmol). Bučko opremimo s povratnim hladilnikom,

segrevamo pri temperaturi vrelišča zmesi 90 minut, ohladimo in odnučamo oborino.

Izkoristek: 76%. Tališče: 273–276°C.

(Z)-3’-Deimino-2’,4’-bis(demetil)-3’-oksaaplisinopsin (2): Zmes (Z)-5-

(dimetilaminometiliden)-hidantoina 1 (310 mg, 2 mmol), indola (234 mg, 2 mmol) in ocetne

kisline (100%, 4 ml) segrevamo v 25 ml bučki, opremljeni s povratnim hladilnikom, 6 ur pri

temperaturi vrelišča. Nato reakcijsko zmes ohladimo, dodamo metanol (1 ml) in pustimo stati

pri sobni temperaturi, dokler ne izkristalizira produkt, ki ga odnučamo, speremo z metanolom

in prekristaliziramo iz zmesi acetonitril/DMF. Izkoristek: 48%. Tališče: >300°C (razkroj).

Problemi:

1 Kakšen je mehanizem tvorbe enamina 1 in njegove pretvorbe v aplisinopsin 2?

2 Katero biološko aktivnost opažamo pri aplisinopsinih?

3 Naredite primerjavo opisane sinteze z literaturno znanimi sintezami. Predlagajte alternativne

sintezne pristope.

Literatura:

1 L. Selič, G. Soršak, V. Krošelj, B. Stanovnik, članek v pripravi.

HNNH

O

O

t-BuONMe2

NMe2

HNNH

O

O

Me2N

1

HNNH

O

O

Me2N HNNH

O

ONH

HN

, AcOH

1 2

267

1H NMR spekter (Z)-5-(dimetilaminometiliden)-hidantoina 1 (300 MHz, DMSO)

1H NMR spekter (Z)- 3’-Deimino-2’,4’-bis(demetil)-3’-oksaaplisinopsina 2 (300 MHz, DMSO)

0.90

94

0.96

00

1.00

00

6.20

71

Inte

gral

(ppm)2.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.09.510.010.511.0

0.94

27

1.08

89

1.02

28

1.00

00

1.03

01

1.07

24

2.33

23

0.97

16

Inte

gral

(ppm)6.87.27.68.08.48.89.29.610.010.410.811.211.612.0

268

9 Literatura

1 A. Petrič in M. Kočevar, Organska kemija: Praktikum, Fakulteta za kemijo in

kemijsko tehnologijo Univerze v Ljubljani, Ljubljana, 1990.

2 M. Tišler, Organska kemija, Državna založba Slovenije, Ljubljana, 1988.

3 S. Polanc in B. Stanovnik, Določevanje strukture organskih spojin s spektroskopskimi

metodami, Fakulteta za kemijo in kemijsko tehnologijo Univerze v Ljubljani,

Ljubljana, 1988.

4 D. Dolenc, Vaje iz organske analize, Fakulteta za kemijo in kemijsko tehnologijo

Univerze v Ljubljani, Ljubljana, 1999.

5 J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York, 1992.

6 S. Hünig, G. Märkl, J. Sauer, Integriertes Organisches Praktikum, H. F. Ebel, Ed.,

Verlag Chemie, Weinheim, New York, 1979.

7 L. M. Harwood, C. J. Moody, Experimental Organic Chemistry. Principles and

Practice, Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989.

8 M. Hesse, H. Meier, B. Zeeh, Spektroskopische Methoden in der organischen Chemie,

Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 1995.

9 H. G. O. Becker, W. Berger, G. Domschke in drugi, Organikum, Johann Ambrosius

Verlag, Heidelberg, Leipzig, Barth, 1996.

10 J. Leonard, B. Lygo, G. Procter, Advanced Practical Organic Chemistry, Blackie

Academic & Professional, Shapman & Hall, London, Glasgow, 1995.

11 D. L. Pavia, G. M. Lampman, G. S. Kriz, R. G. Engel, Introduction to Organic

Laboratory Techniques; A Microscale Approach, Saunders College Publishing,

London, 1990.

269

10 Klasifikacija eksperimentov po težavnosti

Razred A: – enostavni kratki eksperimenti za začetnike.

Razred B: – enostavni eksperimenti s kombinacijo več laboratorijskih tehnik.

Razred C: – eksperimenti za študente z vsaj enosemestrskimi laboratorijskimi izkušnjami.

Razred Č: – zahtevnejši eksperimenti (fakultativno).

Razred D: – večstopenjske sinteze (fakultativno).

Eksperiment Str. Raz. Čas

(h)

Sintezne tehnike

Izolacijske tehnike

8.4.1 Adicije in eliminacije

123

1 ekso-cis-2,3-Dihidroksi-biciklo[2.2.1]heptan 123 A 3 mešanje, dodajanje

uparevanje, ekstrakcija,

(kristalizacija), filtracija

2 5α,6α-Epoksi-3β--hidroksiholestan 125 C 3 mešanje, dodajanje, segrevanje ekstrakcija, uparevanje,

(kristalizacija), filtracija

3 Sharplessovo asimetrično epoksidiranje geraniola: sinteza

(2S,3S)-epoksigeraniola

Opomba! Sharplessovo asimetrično epoksidiranje je s

stereokemijskega vidika izredno občutljiva reakcija! Za dosego

visokih e.e. so potrebne eksperimentalne izkušnje!

126 Č 6 delo v inertni atmosferi!

mešanje, ohlajanje, dodajanje

ekstrakcija, uparevanje,

vakuumska destilacija

270

4 Katalitsko hidrogeniranje holesterola s Pd-C 127 Č 3 hidrogeniranje filtracija, uparevanje,

kristalizacija, filtracija

5 Katalitsko hidrogeniranje α-benzilidenacetofenona s PtO2 128 Č 3 hidrogeniranje filtracija, uparevanje,

kristalizacija, filtracija

6 Konjugativna adicija acetofenona na akrilonitril 130 A 3 mešanje, dodajanje, kontrola

temperature

filtracija, kristalizacija

7 Konjugativna adicija metilmagnezijevega bromida na 2-

butil krotonat 132 Č 6 delo v inertni armosferi!

mešanje, dodajanje, segrevanje,

ohlajanje

ekstrakcija, vakuumska

destilacija

8 Aminometiliranje indola: sinteza gramina 134 A 3+24 dodajanje

kristalizacija, filtracija

9 Holesterol 135 B 3+12 dodajanje, mešanje, ohlajanje kristalizacija, filtracija,

ekstrakcija, uparevanje

10 Fenilacetilen 137 C 1+3 mešanje, dodajanje, segrevanje v

inertni atmosferi

ekstrakcija, uparevanje, flash

kromatografija, destilacija

11 Sinteza etil fenilpropiolata iz etilnega estra cimetove kisline 139 B 3+3 mešanje, dodajanje uparevanje, kristalizacija,

filtracija, ekstrakcija, uparevanje,

vakuumska destilacija

12 Trifenilciklopropenijev bromid 141 C 6 mešanje, segrevanje, uvajanje

plina

ekstrakcija, uparevanje, filtracija

13 Priprava diazometana 142 Č 3 mešanje, dodajanje, segrevanje destilacija

271

8.4.2 Substitucije

143

14 1-Jodobutan

143 B 3 mešanje, segrevanje destilacija, ekstrakcija

15 Etil N-ftaloilglicinat 144 A+B 6 segrevanje, mešanje flash kromatografija, uparevanje,

kristalizacija, filtracija

16 4-Bromometilbenzojska kislina 146 B 3 mešanje, segrevanje filtracija

17 Nitroacetaldehid dietil acetal 147 B 24 mešanje, segrevanje frakcionirna (vakuumska)

destilacija, filtracija

18 Metil (S)-5-okso-tetrahidrofuran-2-karboksilat 148 B+A 12+12 mešanje, dodajanje, hlajenje,

priprava diazometana

ekstrakcija, uparevanje,

vakuumska destilacija

19 (R,R)-Diacetoksi -tetrahidrofuran-2,5-dion 150 A 3 mešanje, segrevanje, hlajenje filtracija

20 1,2-O-Izopropiliden-D-ksilo-furanoza 152 A+A 30+3 mešanje

filtracija, vakuumska destilacija

21 2,3,4,6-Tetra-O-acetil-α-D-gluko-piranozil bromid 153 A+A 3+3 mešanje, segrevanje filtracija, kristalizacija,

ekstrakcija, uparevanje

22 (S)-N-trifluoroacetilasparaginska kislina-4-klorid-1-metil

ester 155 A+A+A 24+3+3 mešanje, dodajanje, hlajenje,

segrevanje

uparevanje, filtracija,

kristalizacija

272

23 Priprava enolnih derivatov 2-metilcikloheksanona 157 B+B+B 6+50+3 mešanje, segrevanje, hlajenje,

azeotropno odstranjevanje vode

ekstrakcija, vakuumska

destilacija

24 Priprava litijevih enolatov in njihovo sililiranje 159 Č 3 delo v inertni atmosferi

mešanje, hlajenje, dodajanje

ekstrakcija, vakuumska

destilacija

26 Acetiliranje cikloheksanona prek njegovega pirolidin

enamina in hidroliza do 7-oksooktanojske kisline 161 B+B 30+3 azeotropno odstranjevanje vode,

mešanje, segrevanje

ekstrakcija, vakuumska

destilacija

26 Sinteza metil benzoilacetata iz metil fenilpropiolata 163 B+B 15+15 dodajanje, mešanje, segrevanje uparevanje, filtracija, vakuumska

destilacija

27 Bromiranje acetanilida in priprava bromoanilina 165 A 3 mešanje, dodajanje, segrevanje filtracija, kristalizacija

28 Acetiliranje tiofena po Friedel-Craftsu 167 B 3 dodajanje, mešanje, hlajenje ekstrakcija, uparevanje

(vakuumska destilacija)

29 Sinteza etil fenilpropiolata s karboksiliranjem fenilacetilena 169 Č 15 delo v inertni atmosferi!

dodajanje, mešanje

ekstrakcija, uparevanje,

vakuumska destilacija

8.4.3 Adicije s sledečo eliminacijo (kondenzacije)

170

30 (E)-2-(fenilmetiliden)-6-metilcikloheksanon

170 B 3 mešanje, segrevanje kristalizacija

31 5,5-Dimetilcikloheksan-1,3-dion (dimedon) 172 Č 6 mešanje, kontrola temperature,

segrevanje

destilacija, kristalizacija,

filtracija

273

32 3-Metilcikloheks-2-enon 174 B 3 mešanje, segrevanje, dodajanje ekstrakcija, uparevanje,

kristalizacija

33 4-Benziliden-2-fenil-5(4H)-oksazolon 175 A 3 mešanje, segrevanje, ohlajanje suspendiranje, filtracija

34 Metil 2-benzoilamino-3-dimetilaminopropenoat 176 A+A+A 3+3+5 mešanje, kontrola temperature,

segrevanje

filtracija, kristalizacija

35 Wittigova reakcija: priprava E-stilbena 178 B 3 mešanje, segrevanje ekstrakcija, kristalizacija,

filtracija

36 Sinteza olefinov iz stabilnih fosforanov: α-metiliden- in α-

etiliden-γ-butirolakton

179 A+A+B+B 3+3+3+3 mešanje, segrevanje kristalizacija, filtracija, flash

kromatografija, uparevanje,

(vakuumska destilacija)

37 Wittigova reakcija: 1,1-difenileten 181 Č 6 delo v inertni atmosferi, mešanje,

dodajanje, segrevanje

ekstrakcija, flash kromatografija

38 Sinteza metil fenilpropiolata iz (metoksikarbonilmetiliden)-

trifenilfosforana 182 B+B 24+3 mešanje filtracija, uparevanje,

kristalizacija

8.4.4 Oksidacije 183

39 Oksidacija 2-metilcikloheksanola s kromovo (VI) kislino

183 B 3 mešanje, dodajanje, hlajenje ekstrakcija, uparevanje,

destilacija

274

40 Oksidacija (–)-mentola s kromovo (VI) kislino 185 B 24 mešanje, dodajanje, hlajenje ekstrakcija, uparevanje,

vakuumska destilacija

41 Oksidacija 1-heptanola s piridinijevim klorokromatom 187 B 3 mešanje flash kromatografija, uparevanje,

destilacija

43 Oksidacija (furil-2)metanola in heksan-1,6-diola s

srebrovim karbonatom na Celitu® 189 A+A+A 3+3+3 mešanje, segrevanje filtracija, uparevanje,

(vakuumska destilacija)

44 Swernova oksidacija: 2,3:5,6-di-O-izopropiliden-D-

manono-1,4-lakton 191 A+A 3+3 mešanje ekstrakcija, kristalizacija,

filtracija

44 Oksidacija naftalena s CrO3 v ocetni kislini 193 A 78 mešanje, hlajenje filtracija, kristalizacija

45 Oksidacija o-ksilena s koncentrirano dušikovo (V) kislino 195 A 75 segrevanje filtracija, ekstrakcija,

kristalizacija

46 D-Eritronolakton 197 B+B 3+3 mešanje, dodajanje, hlajenje,

segrevanje

ekstrakcija, filtracija,

(kristalizacija)

8.4.5 Redukcije 199

47 Redukcija benzofenona v difenilmetanol 199 A

3 mešanje, dodajanje filtracija, kristalizacija

48 Redukcija 4-terc-butilcikloheksanona z natrijevim

borohidridom 200 A

3 mešanje, dodajanje ekstrakcija, uparevanje,

kristalizacija, filtracija

275

49 Redukcija krotonaldehida in cimetaldehida z natrijevim

borohidridom 201 B+B 3+3 mešanje, dodajanje ekstrakcija, frakcionirna

destilacija pri znižanem tlaku

50 Redukcija D-(+)-kafre z litijevim aluminijevim

hidridom 202 Č 6 delo v inertni atmosferi,

mešanje, dodajanje, segrevanje

ekstrakcija, sublimacija

51 Enantioselektivna encimatska redukcija etil acetoacetata v

etil (S)-3-hidroksibutirat 204 B 100 mešanje ekstrakcija, frakcionirna

vakuumska destilacija

52 Rosenmundova redukcija: (S)-N-trifluoroacetil-3-

formilalanin metil ester 206 Č 6 mešanje, segrevanje, uvajanje

plina

filtracija, uparevanje,

kristalizacija

53 Redukcija γ-butirolaktona z diizobutilaluminijevim

hidridom

208 Č 6 delo v inertni atmosferi,

mešanje, dodajanje, hlajenje,

kontrola temperature

ekstrakcija, uparevanje, filtracija,

vakuumska destilacija

54 Redukcija cikloheksan karboksilne kisline z metillitijem v

cikloheksil metil keton 210 Č 3 delo v inertni atmosferi, mešanje,

hlajenje, dodajanje

ekstrakcija, flash kromatografija,

vakuumska destilacija

55 Arndt-Eistertova reakcija: (S)-N-trifluoroacetil-5-diazo-4-

oksonorvalin metil ester 211 C+C 3+3 mešanje, dodajanje ekstrakcija, uparevanje,

kristalizacija, filtracija

56 Wolff-Kischnerjeva redukcija propiofenona 213 B 6 segrevanje destilacija, ekstrakcija

57 Birchova redukcija o-ksilena 215 Č 24 mešanje, hlajenje ekstrakcija, vakuumska

destilacija

276

8.4.6 Periciklične reakcije 217

58 Diels-Alderjeva reakcija: [4+2]-cikloadicija furana na

benzin 217 B+A 3+3 mešanje, segrevanje, dodajanje ekstrakcija, uparevanje,

kristalizacija (sublimacija)

59 Fotokemična reakcija cikloadukta ciklopentadiena z

benzokinonom 219 A+A+A 3+3+6 mešanje, segrevanje, obsevanje

(UV)

frakcionirna destilacija,

uparevanje, kristalizacija,

filtracija

60 [2+2]-Cikloadicija ciklopentadiena na dikloroketen 221 C+B 18+3 delo v inertni atmosferi,

mešanje, dodajanje, segrevanje

ekstrakcija, filtracija, uparevanje,

vakuumska destilacija

61 1,3-Dipolarna cikloadicija benzonitril oksida na stiren 222 A+A 3+3 mešanje, dodajanje ekstrakcija, filtracija,

kristalizacija

62 rel-(2R,3R,5S)-2-Benzoilamino-6,7-bis(metoksikarbonil)-

3,5-difenil-2,3-dihidro-1-okso-1H,5H-pirazolo[1,2-a]-

pirazol

224 D (A+A+A) 9 (3+3+3) segrevanje kristalizacija, filtracija

8.4.7 Premestitve 227

63 Beckmannova premestitev 4-bromofenil metil keton oksima 227 A+A+A

3+3+3 mešanje, segrevanje filtracija, kristalizacija

64 Claisenova premestitev 2-propeniloksibenzena (alil fenil

etra) 230 B+B+B+B 6+6+3+3 mešanje, segrevanje ekstrakcija, uparevanje,

kristalizacija, filtracija,

destilacija

277

65 Hoffmanova premestitev: sinteza β-alanina 233 C 48 mešanje, hlajenje, segrevanje filtracija, ekstrakcija, uparevanje,

kristalizacija

8.4.7 Sintezne strategije 234

65 Inverzija polarnosti: sinteza etil fenilpiruvata prek 1,3-

ditian-2- karboksilata 234 Č+C 3+3 delo v inertni atmosferi, mešanje,

hlajenje

ekstrakcija, uparevanje,

vakuumska destilacija

67 Kronski etri: sinteza in uporaba 18-krona-6 236 C+A+A

24+3+3 mešanje, segrevanje filtracija, ekstrakcija, flash

kromatografija, uparevanje,

vakuumska destilacija

70 (–)-2-O-Benzil-L-gliceraldehid in etil (–)-[(R)-(E)]-4-O-

benzil-4,5-dihidroksi-2-pentenoat 239 D 1-2 tedna delo v inertni atmosferi,

azeotropno odstranjevanje vode,

mešanje, dodajanje, hlajenje,

segrevanje

ekstrakcija, flash kromatografija,

uparevanje, vakuumska

destilacija, filtracija,

kristalizacija

71 Derivatizacija sladkorjev: 2,3,5-tri-O-benzil-D-arabino-

furanoza in 2,3-di-O-benzil-D-ksilo-furanoza 242 D 1 teden mešanje, hlajenje, segrevanje ekstrakcija, uparevanje,

vakuumska destilacija, filtracija,

kristalizacija

70 Metil (2S,4S)-4-acetilamino-5-okso-tetrahidrofuran-2-

karboksilat 245 C+A+Č 6+6+15 delo v inertni atmosferi,

hidrogeniranje,

mešanje, hlajenje, segrevanje

ekstrakcija, flash kromatografija,

uparevanje, filtracija,

kristalizacija

71 3-Amino-7-metil-4-okso-4H-piridino[3,2-a]pirimidin 247 D (5xA) 5 dni mešanje, segrevanje uparevanje, filtracija,

kristalizacija

278

72 Sinteza optično aktivnih β-heteroarilalaninov 250 A+A 15+6 segrevanje uparevanje, kristalizacija,

filtracija

73 Sinteza C-glikozidov 253 D:

A+C

C+Č+A+A

3+3

12+6+3+3

delo v inertni atmosferi,

mešanje, dodajanje, hlajenje,

segrevanje

ekstrakcija, flash kromatografija,

uparevanje, filtracija,

kristalizacija

8.4.8 Naravne spojine

257

74 Izolacija kofeina iz čaja in teobromina iz kakava 257 B+B+B 3+3+3 mešanje, segrevanje ekstrakcija, uparevanje, filtracija,

kristalizacija

75 Sinteza flavona 259 D (3xA) 9 (3x3) mešanje, segrevanje filtracija, kristalizacija

76 Feromoni insektov: sinteza 4-metilheptan-3-ola in 4-

metilheptan-3-ona 261 Č+B 3+3 delo v inertni atmosferi,

mešanje

ekstrakcija, uparevanje,

destilacija

77 Sinteza trans-krizantemske kisline 263 D 5 dni delo v inertni atmosferi,

mešanje, dodajanje, segrevanje

ekstrakcija, uparevanje,

vakuumska destilacija

78 3’-Deimino-2’,4’-bis(demetil)-3’-oksaaplisinopsin 266 A+A 3+9 segrevanje uparevanje, kristelizacija,

filtracija