predavanja komplet

17.1.2014

1

Palijativna medicina

Anoreksija i njen utjecaj na

preživljenje

Doc dr Semir Bešlija Klinika za onkologiju KCUS

�The World Heath Organization –palijativna njega:

“�pruža olakšanje bola i drugih uznemirujućih simptoma, integrira psihološke i spiritualne aspekte njege i nudi sistem podrške pacijentima da bi živjeli što je moguće aktivnije do svoje smrti

ZADATAK

�Postizanje najbolje kvalitete življenja za pacijente i njihove familije “Aktivni

tretman”

Palijativnanjega

Pristup pacijentu/porodici

“Aktivnitretman”

Palijativnanjega

Pristup pacijentu/porodici Pristup pacijentu/porodici

Liječiti, uspostaviti funkciju, prudužiti život, obezbijediti kvalitet

Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija

1/134

17.1.2014

2

Pristup pacijentu/porodici

Komfor uvijek

Produžiti život

Uspostaviti funkciju

Liječiti

Šta je anoreksija?

� “orexis” – Grčki apetit”; “A” – “bez” = anorexia; biti bez apetita

�Apetit psihološki element, ovisi o memoriji i asocijacijama u usporedbi sa gladju koja je fiziološki uzrokovana tjelesnom potrebom za hranom.

�Neko može osjećati glad i imati istovremenu anoreksiju

Kaheksija

�Grčki “kakos”- “loš” I “hexis” “stanje”

�Stanje tjelesnog iznurivanja usljed nevoljnog gubitka masnoga tkiva i skeletalne mišićne mase.

�Obično dijagnosticirana kod pacijenata koji imaju gubitak tjelesne težine veći od 5% u odnosu na stanje prije bolesti u posljednih 2 – 6 mjeseci.

Različiti tipovi anoreksije

�1. Anorexia nervosa: odbijanje jela, najčešće kod adolescentkinja u razvijenim zemljama.

� Forma izgladnjivanja povezana sa malnutricijom koja je uzrokovana poremećenim unosom hrane usljed boli, GI opstrukcije, oštećenja GI motiliteta, lijekovima, depresijom, stresom, teškoćama pri gutanju, poremećajima tiroidne žlijezde, konstipacijom, lošim snom i teškom iscrpljenošću

� Privremena i može biti riješena tretmanom osnovnog uzroka

Sekundarna kaheksija povezana poremetnjom prehrane - izgladnjivanje

Kaheksija povezana sa karcinomom

� Primarna anoreksija je odsustvo apetita usprkos očiglednim nutricijskim potrebama

� Direktno uzrokovana karcinomom

� Najčešće kod pacijenata sa plućnim, želučanim i karcinomom pankreasa

� Ne ovisi o veličini tumora

� Može se takodjer pojaviti kod infekcija, bubrežnog zatajenja, AIDS-a, kroničnog srčanog popuštanja


2/134

17.1.2014

3

Značaj anoreksije

Anoreksija povrdjena kod 5% pacijenata sa ranim odnosno 85% pacijenata sa uznapredovalim karcinomom (Watanabe & Bruera, 1996, Starsseer & Bruera, 2002).

Anoreksija utječe i na pacijenta i na terapeuta; terapeutu se čini da “pacijent odustaje”.

Anoreksija često (50%) može biti prvi znak pojave karcinoma (Damsky Dell, 2002)

Značaj anoreksije

�Anoreksija udružena sa astenijom, malaksalošću i slabošću

�Promjena slike tijela

�Kognitivni poremećaj

Klinička signifikantnost gubitka tjelesne težine

� Gubitak tjelesne težine >5% u odnosu na stanje prije bolesti signifikantno produbljuje simptome bolesti i oštećuje funkcionalni status pacijenta. (Sarna et al, 1994).

� Pacijenti sa značajnim gubitkom tjelesne težine imaju značajno oštećenu toleranciju na zračenje i kemoterapiju (Stepp & Pakiz, 2001)

� BMI <18.5 znatno reducira kapacitet za fizički rad i time signifikantno oštećuje kvalitetu života

Klinička signifikantnost gubitka tjelesne težine

� Malnutricija vodi do: � oštećenja GI trakta, � respiratornih problema, � kardijalnih problema I� smanjenja imune funkcije.

� Anorexija i malnutricija vode do oštećenja psiholoških funkcija koje se manifestiraju kao apatija, klonulost, zamor, nepostojanje samomoticirane pomoći, depresija i anksioznost

Meguid & Laviano, 2001

Anoreksija

Slabost

Iscrpljenost

Depresija

Anksioznost

� Pacijenti sa signifikantnim gubitkom tjelesne težine imaju 40-60% veću šansu za razvojem komplikacija tokom njihovog kirurškog/medicinskog tretmana� Veći broj prijema u bolnicu� Dve do tri puta veća smrtnost u odnosu na

pacijente sa normalnom ishranom(Meguid & Laviano, 2001)

� Mediana ukupnog preživljenja signifikantno kraća kod pacijenata sa gubitkom TT

� Obim objektivnih odgovora na terapiju signifikantno niži

(Dewys, et al , 1980).


3/134

17.1.2014

4

Anoreksija – kaheksija sindrom

�Anoreksija i kaheksija se često zajedno pojavljuju; ipak je moguće da se jedna pojavi neovisno o drugoj.

�Protrehirana anoreksija može voditi u kaheksiju (Morris, 1999)

�ACSy je jedan od najčešćih uzroka smrti u pacijenata sa karcinomom

Fiziologija apetita

�Apetit predstavlja želju za jelom i pod utjecajem je kulturalnih, senzornih, i fizioloških posljedica na izbor i unos hrane

Decreased plasma

glucose

Spinal

Cord

Glucose receptors in the hypothalamus

Sympathetic

Neurons

Net Effect:

Plasma fatty acids and glucose

Liver Muscle Adipose

Tissue

Adrenal

medualla

Patofiziologija primarne

anoreksije & kaheksije

Jučerašnja teorija

�Karcinom “krade” nutricijente iz tijela

� metabolizam raste da bi udovoljio povećanim zahtjevima

� Sekrecija toksina uzrokuje smanjenje apetita

Razbijanje mitova o kaheksiji

- Kaheksija ≠ Anoreksija

- Kaheksija nije uzrokovana ishranom tumora sa nutricijensima

- Kaheksija ≠ Izgladnjivanje

- Anoreksija je simptom koji doprinosi razvoju kaheksije koja je sindrom


4/134

17.1.2014

5

Karakteristike karcinomske vs. Kaheksije izazvane

izgladnjivanjem

Variable Izgladnjivanje Kancer

Unos energije

Potrošnja energije (mirovanje)

Tjelesna mast

Skeletni mišići

Jetra atrofija Povećana veličina i

metabolička aktivnost

Suvremena teorija – Kaheksija -Anoreksija Sy CAS

Citokini

Neurohormonalne alteracijeMetaboličke anomalije

1. Nedovoljne metaboličke promjene

� Potrošnja energije u odnosu na prosječnu tjelesnu težinu je povećana.

� Prisutan je povrat glukoze kroz hepatalnu glukoneogenezu i lipolizu

� Povećan tjelesni promet proteina, oštećen promet amino acid kiselina

� Povećanje produkcije c-reaktivnog proteina

�Povećanje nivoa aminokiselina u plazmi može smanjiti apetit

2. Neurhormonalna regulacija i unos hrane

LHA = Lateralna hipotalamična

area

VMH = Ventralna medijalna

hipotalamična area

Informacije vezane za tjelesnu energiju i nutritivni status iz crijeva, jetre i depoa masti kontinuirano pristižu u ove dvije regije gdje se nalaze aree za inzulin, leptin i estrogen

Homeostaza

Hipotalamus

VMH LHACentar

sitostiCentar

gladi


5/134

17.1.2014

6

�Anoreksija je povezana sa niskim nivoima dopamina i visokim nivoima serotonina u VMH

Citokini

�Proteini bez osobina antitjela oslobodjeni od populacije jedne ćelije prilikom kontakta sa specifičnim antigenom, koje djeluju kao celularni medijatori tokom procesa imunog odgovora

Citokini

� TNF-α (tumour necrosis factor alpha)

� IL-1 (Interleukin 1)

� IL-6 (Interleukin 6)

� CCK (Cholecystokinin)

� CRF (Corticotropin releasing factor)

Anorexigenic Neuropeptide

Neurotensin

Melanocortin

CRF

Orexigenic Neuropeptide

Glucogon

CCKLeptin

Blood Brain Barrier

NPY

AGRP

MCH Neurotensin

Melanocortin

CRF

Glucogon

CCKLeptin

NPY

AGRP

MCH

CNS Cytokinase

Cytokinase

CNTF

IL-1

CNS Cytokinase

CNTFIL-1

Food Intake

Energy Expenditure

Food Intake

Energy Expenditure

Seratonin

Blood Brain Barrier

IL-6

Tryptophan

Glucocorticoids

ACTH

Anorexigenic Neuropeptide

Orexigenic Neuropeptide

IL-1IL-6

TNF-αααα

INF-γγγγ

_

+

+

+

+

+

+

+

++

+

+

+

+

_

_

_

__

__

_

A B

Promjene okusa

�Poremetnje okusa i mirisa su često povezane sa kehesijom uzrokovanom karcinomom

�Moguća veza izmedju visokih nivoa serotonina i poremećaja okusa(Edelman et al, 1999)

�Veliki tumorski volumen može povećati stupanj i trajanje poremećaja okusa (Sherry, 2001)

Etiologija promjena okusa

� 1. Prisustvo malignih ćelija ili ordiniranje antitumorske terapije može reducirati broj okusnih papila

� 2. Karcinoimske ćelije u djelidbi otpuštaju “amino acid-like” supstance koje uzrokuju osjećaj gorkoga

� 3. Nedostatak zinka, bakra, nikla i vitamina Auzrokovan malignom bolešću, ima utjecaja obzirom na njihovu ulogu u formiranju okusa


6/134

17.1.2014

7

Sveobuhvatna procjena anoreksije

� 1. Detaljna anamneza vezana za neželjeni gubitak tjlesne težine

� 2. Historija nutritivnog unosa

� 3. Primjećene promjene u percepciji sopstvenog tijela?

� 4. Prisustvo kaheksije? (Vizualna analogna skala)

� 5. Anksioznost/depresija?

� 6. Promjene mirisa ili okusa?

� 7. Dysphagia ili bol u usnoj šupljini?

Procjena anoreksije

� 8. Funkcijski testovi tiroidne žlijezde

� 9. Osjećaj rane sitosti?

� 10. Mučnina ili povraćanje?

� 11. Zatvor?

� 12. Problemi sa spavanjem

� 13. Umor, iscrpljenost?

� 14. Fukcionalni status?

� 15. Bol?

Zašto ne TPN/EN?

� TPN/EN uzrokuje dalju anoreksiju

� Komplikacije (npr: mehaničke, metaboličke i infekcija)

� Skupo

� Ne poboljšava preživljenje

� Ne izaziva dobitak TT

� Odluka o prekidu TPN – teška za pacijenta & familiju

Oreksigenični lijekovi

� Megace

� Corticosteroids

� Dronabinol

� Cyproheptadine

� Thalidomide

� Melatonin

� NSAIDS/COX-2

� Fish oils (Eicosapentaenoic acid)

� Metoclopramide

� Korijen džindžera

� Čičak

Megace Progesteron, stimulira apetit i rast TT smanjenjem Neuro Peptida Y, inhibira proinflamatorne citokine : IL1, IL6, TNF. NE: thrombophlebitis

Kortikosteroidi Povećanje apetita inhibicijom proinflamatornih citokinaTNF i IL1. Smanjuju nivoe NPY (4 nedjelje). NE:astenija, netolerancija glukoze i retencija tečnosti

Dronabinol Cannabinoid – umjereno povećanje apetita iraspoloženja, NE: konfuzija, somnolenca

Cyproheptadine Histaminski i serotoninski antagonist. NE: sedacija

Thalidomide Istraživan radi potencijala da zaustavi gubitak TT inhibicijom produkcije citokina

NSAIDS/COX-2 Istraživan radi anti-inflammatornih osobina koje mogu


Fish oils Prekid trenda gubitka TT, poboljšan apetit, povećana prosječna BM, poboljšan KP kod pacijenata kod kojih je regiostyraran gubitak TT smanjenjem produkcije TNF i povećanjem obima T helper ćelija u odnosu na T supresor ćelije. E-kiselina antagonizira produkciju proteina akutnefaze i time stabiliziraju metabolizam.Jedno istraživanje dokazalo poboljšanje OS.

Metroclopramide Prokinetik koji može olakšati anoreksiju i osjećaj rane sitosti povećanjem motiliteta želuca kada se ordinira 10 mg prije jela i u vrijeme spavanja.

Ginger root Koristi se za stimulaciju apetita. Nema istraživanja ali može pacijentu pružiti osjećaj kontrole nad zdravljem; 60% prakticira alternativnu ili komplementarnu medicinu i o tome ne izvještava svoje liječnike.

Essiac or Flora-Essence.

Koristi se za stimulaciju apetita. Nema istraživanja ali može pacijentu pružiti osjećaj kontrole nad svojim zdravljem; 60% prakticira alternativnu ili komplementarnu medicinu i o tome ne izvještava svoje liječnike.



7/134

17.1.2014

8

Sestrinske intervencije

�Obznaniti gubitke koju doživljava pacijent i porodica i pomoći im u istraživanju mogućnosti za budućnost

�Ohrabriti članove porodice da fokusiraju svoju energiju na druge aktivnosti njegovanja pacijenta

Sestrinske intervencije

�Educirati pacijenta da nemogućnost jela ne znači “odustajanje” te da pacijent “neće izgladniti do smrti”.

�Objasniti prirodu ACS kao ireverzibilnu i uzrokovanu metaboličkim anomalijama te da jedenje više hrane neće pomoći pacijentu da dobije na težini

Zaključak

�Nudjenjem nutritivnog suporta i farmakoloških savjeta, kontrolom simptoma i psihološkom podrškom pacijentima sa malignim oboljenjima u riziku od razvoja kaheksije može se reducirati poremećaj koji pacijent doživljava čak iako se simptomi anorexiae ili cachexiae ne pojave.


8/134

17.1.2014

� Pod pojmom regulacije djelovanja gena

podrazumijevamo način ‘’uključivanja’’ odnosno ‘’isključivanja’’ aktivnosti gena.

� Svodi se na specifične interakcije pojedinih dijelova

DNK sa određenim proteinima.

� Autoregulacija može biti pozitivna i negativna.

� Pozitivna zahtijeva prisustvo regulatorne bjelančevine.

� Negativna ne zahtijeva prisustvo regulatorne

bjelančevine.

Hromosomska

organizacija

� Građa hromosoma je vlaknasta. Hromosomska nit se sastoji od proteinskih zrnaca i končaste molekule DNK.

� Morfološke osobine hromosoma:

� Cjeloviti završeci- telomere.

� Konstrikcije (primarne i sekundarne).

Hromosomska struktura

� Skup hromosoma karakterističan za neku ćeliju, organizam ili vrstu organizma.

� Može biti:

� Diploidni

� Haploidni


9/134

17.1.2014

•“U 2010, oko 600,000 Amerikanaca i više od 7 miliona ljudi diljem svijeta će umrijeti od karcinoma”. •U 2010, oko 10 000 BH gradjana će oboljeti od maligne bolesti, 6100 će umrijeti a 5-godišnja prevalenca je oko 26 000•“U USA, kod 1 od 3 žene i kod 1 od 2 muškaraca će se razviti maligna bolest tokom njihovog života. •Četvrtina smrti u USA i oko 15% smrti diljem svijeta biti će usljed karcinoma.•U nekim će nacijama broj smrti usljed malignih bolesti biti veći od onih uzrokovanih kardio-vaskularnim oboljenjima”. The Emperor of All Maladies, 2010

Karcinom: definicija

� U Hipokratovo vrijeme, 400 godina PC, prva riječ povezana sa karcinomom u medicinskoj literaturi: karkinos, od grčke riječi rak.

� Originalno, karkinos podrazumijeva svaku oteklinu.

� Postoji puno teorija zašto rak prestavlja simbol malignog oboljenja.

Maligna bolest: patološka definicija

“Maligni rast ili tumor uzrokovan abnormalnim i nekontroliranim ćelijskim dijeljenjem”

�Sinonimi: “neoplasia – nov, neobjašnjiv rast i “patološka hiperplazija” – ćelije stiču autonomnu mogućnost dijeljenja.

�Ove su definicije stare i nekompletne.

“Karcinom ne raste previše, on premalo umire.”-Robert Nagourney, MD

from

Customized Cancer Treatment

By Ralph W. Moss, PhD 2010

Maligna bolest – nova definicija

� Zahvaljujući radu tri profesora nagradjenom Nobelovom nagradom, Sydney Brenner (Salk Institute), John Sulston (Wellcome Trust), i Robert Horvitz (MIT), (2002), maligna je bolest sada definirana kao bolest tkiva koja ne mora imati obavezna pojačanu proliferaciju ali mora izgubiti sposobnost provedbe normalne ćelijske funkcije poznate kao “Programirana ćelijska smrt” (Programmed Cell Death - PCD).

� U prosječnog čovjeka 50 do 70 biliona ćelija umire svakog dana usljed PCD. Tokom godine to predstavlja čovjekovu prosječnu težinu.

Maligna bolest – nova definicija

� Jedan od mehanizama PCD, apoptosis, nastaje od stare grčke riječi koja definira prirodni proces opadanja lišća sa stabla u jesen.

� Apoptosis je mehanizam aktivne samo-destrukcije i samo je jedan od mnogih mehanizama koji čine PCD.

� Promjena u razumijevanju maligne bolesti (od nereguliranog ćelijskog rasta do disregulacije) još uvijek čini kompliciranim naša promišljanja o karcinomu


10/134

17.1.2014

ONKOLOGIJA – definicija

� Onkos Grčka riječ za masu, breme ili teret; karcinom je često doživljavan kao tjelesno breme.

� Pručavanje ovog bremena ljudskog organizma danas definira onkologiju.

� Kada se karcinom proširi sa jednog mjesta na drugo to zovemo metastasis (latinski – iza granice).

� “Sika maligne bolesti kao našeg očajnog, opakog, suvremenog “drugog ja” je nesretna jer je samo dijelom tačna”

-The Emperor of All Maladies, 2010

� Kirurška onkologija: kirurški pristup liječenju malignih bolesti.

� William Stewart Halsted, 1852 New York, počinje raditi na Johns Hopkins (Baltimore) 1889 postajući mentor liječenja malignih bolesti kirurgijom.

� Inicijator “radikalne mastektomije” koristeći riječ “radikalan” nastalu iz latinske riječi “korijen”.

Definicije

Onkološka kirurgija

� Prvi uspješan modalitet korišten u liječenju malignih bolesti

� Još uvijek predstavlja jedini kurativan način liječenja mnogih malignih bolesti

� Najvažniju odrednica uspješnog kirurškog tretmana predstavlja odustvo udaljenih metastaza i nepostojanje lokalne infiltracije

Onkološka kirurgija

� Mikroskopska invazija okolnog zdravog tkiva će zahtijevati opetivane “frozen section”.

� Resekcija ili sampliranje regionalnih limfnih čvorova je obično indicirana

� Kirurgija može biti korištena u palijativne svrhe u pacijenata kod kojih izlječenje nije moguće

� Ima signifikantnu ulogu u prevenciji

� Npr. familijarna polipoza debelog crijeva, BRCA 1 i 2 uklanjanje dojke/ovarija, premaligne kožne lezije, cervix.

� Izvodeći radikalne mastektomije od 1891 do 1907, Halsted dokazuje da radikalnija kirurgija ne podrazumijeva bolji stupanj izlječenja u pacijentica kod kojih je karcinom metastazirao u aksilarnu jamu

� Ipak Dr. Halsted ohrabruje kolege kirurge u potrazi za radikalnijim načinima liječenja maligne bolesti

� Konačno, 1981 multicentrično kliničko istraživanje dokazuje da radikalna kirurgija nije efikasnija u liječenju maligne bolesti dojke u odnosu na kanzervativnu

� Usprkos nepostojanju validnih medicinskih dokaza, kirurški su onkolozi operirali preko 500 000 žena podvrgavajući ih nepotrebnoj, po život opasnoj kirurgiji

Problem

Radijacijska onkologija:


11/134

17.1.2014

Radijacijska terapija:

� Radijacijska terapija – lokalni način tretmana malignog oboljenja

� Uspjeh ovisan o razlici u radiosenzitivnosti normalnog i malignog tkiva

� Podrazumijeva administraciju ionizirajućeg zračenja u formi x-zraka ili gama zraka

� Način ordiniranja: eksternalna (teleterapija) ili interna (brahiterapija)


� Radijacijska se terapija planira i provodi od strane tima: radijacijski onkolog, fizičar, rehničari, sestre...

� Prije početka zračenja provodi se proces planiranja u kojem se putem nisko energetskih izvora produciraju radiografske slike koje indiciraju tačnu lokaciju zračenja.


� Obično se provodi u frakcioniranim dozama od 180 do 360cGy dnevno, pet dana u sedmici u ukupnom trajanju od 5-8 nedjelja

� Radijacijska je terapija sa kurativnim ishodom glavni način liječenja limitiranih stadija Hodkin limfoma, karcinoma prostate, nekih ginekoloških karcinoma i CNS tumora

� Može se takodjer koristiti kao palijativna (antidolorozna) ili kod nekih hitnih stanja u onkologiji

Komplikacije zračenja:

� Postoje dva tipa toksiciteta: akutni i kronični � Sistemski simptomi: umor, iscrpljenost, lokalna kožna

reakcija, GI toksicitet, mijelosupresija � Kronične sekvele se mogu pojaviti dugo nakon zračenja� Radijacijska je terapija mutagena, karcinogena,

teratogena te nosi povećan rizik od nastanka leukemije i sekundarnih tumora

Medicinska onkologija

Samostalna specijalizacija unutar onkologije i danas je neizostavan dio mutidisciplinarnog tretmana bolesnika sa malignim oboljenjem.

Bavi se dijagnostikom i sistemskim liječenjem malignih bolesti što podrazumijeva liječenje sa citotoksičnim supstancama (kemoterapija), liječenje hormonskim i biološkim lijekovima te u zadnje vrijeme sa tzv. ciljanom terapijom (“targeted drugs”).

U područje rada medicinske onkologije spada i spriječavanje i tretman zapleta izazvanih sistemskim liječenjem (suportivna terapija), liječenje simptoma bolesti (palijativna onkologija) te konačno tretman umirućih bolesnika (terminalna onkologija).

Medicinska onkologija


12/134

17.1.2014

Nuklearna onkologija

Radionukleidi:

� Decenijama se koriste u liječenju malignih oboljenja� Radioaktivni Jod: u formi I131 efikasna terapija za dobro

diferencirani karcinom štitne žlijezde � Stroncij89 – tretman koštanih metastaza

Karcinom -epidemiologija

Doc dr Semir Bešlija

Klinika za onkologiju

KCUS

� Incidenca

� Mortalitet

� Prevalenca

BOSNA i HERCEGOVINA Muškarci Žene Oba spola

Populacija (hiljada) 1 815 1957 3773

Broj novotkrivenih slučajeva (hiljada)

5,6 4,4 10,0

Obim standardiziran prema starosti (W)

203,1 138,9 167,0

Rizik dobivanja karcinoma prije 75godine (%)

21,3 14,3 17,5

Broj smrti uzrokovanih karcinomom (hiljade)

3,8 2,3 6,1

Obim standardiziran prema starosti (W)

129,5 65,5 94,0

Rizik dobivanja karcinoma prije 75 godine (%)

14,2 7,1 10,4

5 najčešćih karcinoma: Pluća

Prostata

Kolorektum

Želudac

Bešika

Dojka

Kolorektum

Pluća

Cervix

Korpus uteri

Pluća

Kolorektum

Dojka

Prostata

Želudac

BIH - Najčešći karcinomi – oba spola


13/134

17.1.2014

BH – oba spola BIH - Najčešći karcinomi – muškarci

EU najčešći karcinomi oba spolaEU najčešći karcinomi – oba spola

BiH muškarci - Incidenca i mortalitetBiH žene:Najčešći karcinomi


14/134

17.1.2014

BiH žene – incidenca i mortalitet EU najčešći karcinomi - muškarci

EU najčešći karcinomi - muškarci EU najčešći karcinomi - žene

EU najčešći karcinomi - žene Breast cancer 5 year survival rates (UK, 1975) by stage at diagnosis


15/134

17.1.2014

5-year survival in breast cancer (Europe; 1990)

0 20 40 60 80 100

Switzerland

Finland

France

Italy

Netherlands

Germany

Denmark

England

Spain

Scotland

Estonia

Poland

Five-year survival (%)J Nat Cancer Inst 1995; 87: 1209

5-yearsurvival (%)

No. ofpatients

75.773.571.470.869.968.468.162.562.561.858.843.9

2,24311,1232,4983,5952,6533,359

17,49860,3901,043

11,2612,3871,089

Breast cancer incidence and mortality

England

France

Germany

Total EU

USA

n

10,846

10,811

17,692

73,592

39,800

n

34,176

35,726

48,098

210,631

211,300

Incidence Mortality

Jemal A et al. CA Cancer J Clin 2003; 53: 5–26; Cancer Research UK. Cancer Stats – Incidence & Mortality UK, April 2003;

Ferlay et al. IARC Press, 1999

Changes in incidence and mortality from breast cancer (UK, 1994)

Incidence

� In the UK in 1992, the incidence of breast cancer was 40% higher than in 1979

� Incidence of breast cancer in the UK (age 50–64) increased steeply following the introduction of screening in 1988

Mortality

110

100

90

80

0

110

100

90

80

01950 60 70 80 87 90 94

Year

Screeningintroduced

Age-standardised mortality from breastcancer in women aged 55-69,England and Wales, 1950-94

Quinn M, et al. Br Med J 1995; 311: 1391-1395 Cancer Research UK, 2003

Numberof newcases

Age at diagnosis

450

400

350

300

250

200

150

100

50

0

6000

5000

4000

3000

2000

1000

085+80-

8475-79

70-74

65-69

60-64

55-59

50-54

45-49

40-44

35-39

30-34

25-29

20-24

15-19

10-14

0-45-9

Rate per100,000population

number

rates

Number of new breast cancer cases diagnosed and age-specific rates per

100,000 population, UK, 1999

Survival from time of tumour recurrence:in all patients with advanced breast cancer

1974-19791980-19841985-19891990-19941995-2000

Survival in advanced breast cancer

Year of 1st recurrence

Median Survival (months)

3 year OS(%)

5 year OS(%)

1974 - 1979 15 15 10

1980 - 1984 17 27 14

1985 - 1989 22 37 22

1990 - 1994 27 43 29

1995 - 2000 58 63 44


16/134

17.1.2014

Nomenklatura i klasifikacija malignih oboljenja

Svi tumori (benigni i maligni) se sastoje od dvije bazične komponente:

Proliferirajuće neoplastične ćelije koje čine njihov parenhim

Stroma sastavljena od vezivnog tkiva i krvnih sudova

1. Pricipi nomenklature(1) Benigni tumoriDodatak sufiksa –oma imenu organa i/ilitkiva npr. Adenom tiroidee

Detaljnije:Ime organa i tkiva iz kojeg je nastao tumor/ćelije + morfološki karaketr+oma; npr. Kožni papilom, ovarijski cistadenom

(2) Maligni tumori

① Karcinom: Maligni tumor epitelnog porijekla Ime ograna / tkiva/ćelije iz koje nastaje tumor +

karcinom

Npr. Adenokarcinom tiroidne žlijezde Detaljnije:

Ime ograna / tkiva/ćelije iz koje nastaje tumor + morfološke osobine + karcinomNpr papilarni karcinom kože, ovarijski cistadenokarcinom

②②②② Sarkom: maligni tumor nastao izmezenhimnog tkiva ili njegovih derivata

Ime ograna / tkiva/ćelije iz koje nastajetumor + sarkom

Npr leiomiosarkom uterusa

(3) Specijalna nomenklatura

1111 Blastom: tumori nastali iz nezrelog ili nervnogtkiva, najčešće maligni. Npr. Meduloblastom,retinoblastom,

2222 Neki maligni tumori sa sufixom –oma. Npr.seminom, limfom, melanom, disgerminom.

3333 Neki maligni imenovani po liječnicima koji su ih

proučavali: Ewing sarkom, Willms tumor,Hodkin limfom


17/134

17.1.2014

4444 Neki maligni tumori nazvani kao bolest: leukemija,

Paget-iva bolest

5555 Miješani tumori: tumori nastali iz jedne “germ”

linije mogu tokom razvoja kreirati različite

diferencijacije: miješani tumor pljuvačnih žlijezda

6 Teratomi: tumori koji sadrže nezrele ćelije ilitkiva koja predstavljaju više od jedne linije“germ-cell” tkiva

7 Hamartom: benigni tumor nastao iz tkiva koje organu i pripada ali raste na neorganizirani način

Šta je tumor?

oteknuće

Upalno - apsces

Neoplazma - rast

Neoplazma

� Abnormalni ćelijski rast koji se nastavlja i nakon što je stimulu uklonjen

� Ćelijski rast van kontrole normalnih regulatornih mehanizama

� Benigna

� Maligna

Benigna neoplazma

Ćelije rastu kao kompaktna masa i ostaju na mjestu nastanka


18/134

17.1.2014

Maligna neoplazma

Ćelijski rast nekontriliran

Ćelije mogu prodrijeti u okolna tkiva i udaljene organe

Karcinom = Maligni rast

Kako se razvijaju tumori?

� Mora biti promjena DNA

� Promjena mora uzrokovati alterciju ćelijskog rasta i ponašanja

� Promjena ne smije biti letalna i mora biti prenijeta na ćelije kćeri

Kako se razvijaju tumori?

� Alteriran je više od jednog gena

� Onkogeni/tumor supresor geni

� Sekvenciranje genetske alteracije od normalne ka benignoj adnosno malignoj

� Unutarnji i vanjski faktori / naslijedje i okoliš ključni faktori

KlonalitetGenska alteracija u gena koji reguliraju rast i ponašanje ćelija pojavljuju se u svakoj ćeliji – monoklonalna populacija

NORMAL CANCER

OR

A

BA

AA

AAB

B

B

B

B

U čemu se maligne ćelije razlikuju od normalnih

Alteracija u ćelijskom rastu

� Proliferacija

� Ćelijska smrt

� Faktori koji reguliraju rast i odgovor

Alteracija ćeelijskih interreakcija

� ćelija-ćelija

� ćelija-stroma


19/134

17.1.2014

Kontrola rasta

� Povećana ćelijska proliferacija

više ćelija u ćelijskom ciklusu

ćelijski ciklus ubrzan

� Ćelije mijenjaju “vijek trajanja”

� Promjene u ćelijskoj smrti – smanjenje apoptoze

� Modifikacija ćelijskog metabolizma

� Angiogeneza

Kontrola rasta

� Povećanje ili smanjenje broja receptora faktora rasta ili poremećaj njihove funkcije

� Sinteza fakora rasta– autokrini ili parakrini efekt

� Povećanje količine ili sastava proteina povezanih sa kontrolom rasta (onkoproteini)

Increased DNAsynthesis and proliferation

Growth factor receptor

= Growth factor

Autocrine

Paracrine

Razlika izmedju benignih i malignih neoplazmi

� Veličina

� Karakteristike rasta

� Vaskularitet/nekroza

� Funkcija

� Invazija/metastaze

BENIGNO

Nuklearne varijacije u veličini i obliku minimalne

Diplodno

Nizak mitotski index, normalne mitoze

Tkivo posjeduje “specijalizaciju”

MALIGNO

Nuklearne varijacije u veličini i obliku minimalne do znatne, često varijabilneRazličite u ploidiji Nizak do visok mitetski index, abnormalne mitoze

Gubitak “specijalizacije”

Razlika izmedju benignih i malignih neoplazmi


20/134

17.1.2014

BENIGNO

Očuvana strukturalna diferencijacija

Organizirano

Najčešće očuvana strukturalna diferencijacija

MALIGNO

Strukturalna diferencijacija pokazuje veliki obim promjena

Neorganizirane

Najčešće izgubljena strukturalna diferencijacija

Razlika izmedju benignih i malignih neoplazmi Metaplazija

� Metaplazija je reverzibilna zamjena jedne vrste zrelih diferenciranih stanica u nekom tkivu organa, drugom vrstom diferenciranih zrelih stanica, koja nastaje zbog nekog abnormalnog podražaja i prisutna je dok je prisutan podražaj (cervix, ezofagus).

Hiperplazija

� Reverzibilno povećanje broja zrelih diferenciranih stanica u nekom tkivu organa koje nastaje zbog abnormalnog dijelnje i povećanog broja mitoza (maternica).

Anaplazija, aplazija

� Anaplazija: Primitivni nediferencirani stadij ćelijskog rasta.

� Aplazija: Gubitak normalne pojavnosti i dezorganizacija tkiva.

DISPLAZIJA

� Premaligno stanje

� Povećan ćelijski rast

� Ćelijska atipija

� Oštećena diferencijacija

� Varira od blage do teške

� Mjesta – cervix, mjehur, želudac

Maligna bolest “in situ”

Epitelijalna neoplazma sa obilježjima maligniteta� Poremećen ćelijski rast� Citološka atipija� Oštećena diferencijacija

ALI bez prolaska kroz bazalnu membranu


21/134

17.1.2014

Karcinomske ćelije

Slabo diferencirane- gube normalne funkcije -

- Usvajaju neodgovarajuće fukcije (pojačana produkcija odredjenih faktora)

Karakterizirane sa - uvećan nukleus sa velikim nukleolusom- manja citoplazma oštećene morfologije- Smanjen broj kontakata sa susjedima

Normal breast duct cells

Breast duct in cancercells

Razvoj tumora

Tumori prolaze kroz postepen razvoj (od benignog ka malignom)što je opet posljedica postepenog alteriranja različitih vrsta celularnog genoma tokom mnogo godina. Taj se proces zove transformacija.

Sekvencijalne promjene u genomu uzrokuju:- Povećen senzitivitet na prolferativne signale- Gubitak neophodnosti sa jakom interakcijom sa esktracelularnim matrixom i ćelijama “susjedama” (gubitak tkivnog integriteta).-Gubitak senzitivnosti na programiranu ćeijsku smrt (apoptoza)

BENIGNOBenigni tumori pokazuju povećan broj ćelija (hiperplazija) ali ne gube svoju fiziološku funkciju niti prepoznatljivu morfologiju. Okolna tkiva nisu infiltrirana.

MalignoMaligni tumori podrazumijevaju gubitak funcije (ili pak njezino uvećanje). Oštećena je morfologija i prisutno je invadiranje drugih organa.

Malignost je rezultat posljedica odnosa transformiranih ćelija i njihovog okoliša.

Visoko transformirane ćelije pokazuju jednu od slijedećih karakteristika:

- Vrlo senzitivne na signale faktora rasta- Neosjetljive na kontaktnu inhibiciju faktora ćelijske diferencijacije- Sposobne izbjeći apoptozu- “Besmrtne” (neograničena sposobnost dijeljenja)- Sposobne stvoriti uslove kronične inflamacije koji olakšavaju proces angiogeneze- Sposebe za diseminaciju

Transformirane ćelijese mogu odvojiti od svojega martixa, uništiti svoj okoliš (ili

inducirati druge ćelije da to urade), migrirati, ući u krvotok ili kolonizirati druga mjesta u tijelu.Smastra se da bi normalne ćelije tokom tog procesa umrle zbog nepostojanja dovoljnog broja signala preživljenja tokom tog “putovanja”Ćiljka smrt tokom tog puta referira se kao anoïkis (beskućnik)

Patološke kaskade provedbe signala koje vode do karcinoma


22/134

17.1.2014

Molekularna osnova karcinogeneze

Dr. Semir Bešlija

Molekularna osnova maligne bolesti

• Tumori nastaju monoklonalnom proliferacijom

• Tumori posjeduju genetski defekt koji nije letalan (stečeni ili nasljedni)

• Transformirane ćelije zahtijevaju genetski defekt koji im “dopušta” da formiraju tumor

Koji se geni uključeni u nastanak maligne bolesti?

• Mnogi!

• Na primjer?

• Geni koji promoviraju rast npr. RAS

• Geni inhibitori rasta npr. P53

• Geni koji kontroliraju apoptozu npr. Bcl-2

• Geni zadužena za opravku DNA

• I drugi….


• Ciljani geni:– 1. Proto-onkogeni (onkogeni)– 2. Tumor suppresor geni– 3. Geni koji kontroliraju apoptozu– 4. Geni koji reguliraju opravak DNA

• Drugi:– Geni koji reguliraju angiogenezu– Geni koji pojačavaju invaziju i metastaziranje

• Karcinogeneza je proces– I na genetskom i na fenotipskom nivou– Progresija je rezultat akumulacije genetskih defekata


• Šta ćelija treba da bi bila maligna?– Neovisan rast (autonomija rasta)

– Neosjetljivost na inhibiciju rasta

– Rezistencija na apoptozu

– Bez starenja (kontinuirano dijeljenje)

– Održavana angiogeneza

– Sposobnost invadiranja i metastaziranja

1. Neovisan rast(Autonomija rasta)

• Aktivnošću onkogena (iz protoonkogena)• Promoviraju rast, bez kontrole

• Normalan rast (djelidba)– Faktor rasta– Receptor faktora rasta – Provedba

signala – Faktori transkripcije – Ulaz u ćelijski ciklus zahvaljujući ciklinima i CDK


23/134

17.1.2014

1. Neovisan rastAutonomija rasta zahvaljujući

onkogenima• Faktori rasta

– PDGF kod glioblastoma multiforme

– TGF-alpha kod sarkoma

• Receptori faktora rasta– EGF (epidermal growth factor)

• ERBB1 kod squamous cell karcinoma pluća

• ERBB2 kod karcinoma dojke

1. Neovisan rastAutonomija rasta

• Proteini zaduženi za provedbu signala– RAS: karcinom debelog crijeva, karcinom

pankreasa

– ABL: (BCR-ABL) kod CML

– Gleevec


• Faktori transkripcije:– MYC: Burkitt lymphoma

• Ciklini i CDK:– Cyclin D: karcinom dojke, karcinom jetre,

lymphoma

Četiri receptora u Human Epidermal Receptor mreži

HER2HER1/EGFR HER4HER3

Yarden, Sliwkowsky. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127–137

HER2 i HER3 nisu u potpunasti kompetentni ali su visoko komplemenatarni jedan prema drugom

HER2 dimerizacija – ključ aktivnosti

prijenosa signala

HER2 HER3

Fosforilizacija tirozin kinaze putem HER receptora inicira intracelularni prijenos signala

Ligand-aktivirani HER2:HER3 dimer

PP

PP

Ferguson et al. Mol Cell 2003;11:507–517. Olayioye et al. EMBO J 2000;19:3159–3167. Hynes et al. Nat Rev Cancer2005;5:341–354. Rowinsky. Annu Rev Med 2004;55:433–457

12

Homodimeri Heterodimeri

HER2:HER3 dimeri imaju najjači

mitogenetsku mogućnost porovedbe signala

Tzahar et al. Mol Cell Biol 1996;16:5276–5287

Aktivnost provedbe signala

HER1:HER1

HER2:HER2

HER3:HER3 HER4:HER4 HER1:HER2 HER1:HER3 HER1:HER4HER2:HER3

HER2:HER4

HER3:HER4


24/134

17.1.2014

AK

TPDK1

HER2 prijenos signala rezultira u nizu

ćelijskih efekata uključujući i ćelijsku

proliferaciju

Kontrola ćelijskog ciklusa

Proliferacija

Apoptoza

Preživljanje

RAS Sos Grb2 Shc

MEK

Angiogeneza

Raf

PI3K

Cyclin D1

p27

BAD

GSK3ß

NFκBmTOR

MAPK

HER2 HER3

P PP

P

PP

P

Olayioye et al. EMBO J 2000;19:3159–3167. Rowinsky. Annu Rev Med 2004;55:433–45714

14

AK

TPDK1

HER 2 ciljani lijekovi:

Ćelijski receptori

AK

TPDK1RAS

SosGrb2 Shc

Raf

PI3K

Ćelijski receptori

Velike molekule– Generalno veliki proteini

(~150 000 Da)– Visoko specifični

– Ne mogu penetrirati kroz plazma membranu

– Slabe ćelije pripremajući ih za destrukciju imunim sistemom (npr. Monoklonalna protutijela)

Male molekule– Generalno kemijske tvari (~400 Da)– Različiti stepeni specifičnosti– Penetriraju kroz plazma membranu– Ne mogu oslabiti ćelije za

destrukciju imunim sistemom (lapatinib) i druge TKI

RAS

SosGrb2 Shc

Raf

Adjei et al. J Clin Oncol 2005;23:5386–5403

PPPP

PPPI3K

Trastuzumab – mehanizam djelovanjaHER2Trastuzumab

Subdomena IV HER2

� Trastuzumab ne inhibira HER2 dimerizaciju i time blokadu HER2:HER3

� Trastuzumab prevenira pretvorbu HER2 receptora

� Trastuzumab blokira prijenos signala putem HER2 i slabi ćelije pripremajući ih tako za uništenje putem imunog odgovora

2. Nesenzitivnost na inhibiciju rasta

• Retinoblastom gen RB– Mutiran kod većine karcinoma uključujući i

retinoblastoma

• TGF-beta patološka kaskada– Djeluje kroz RB

– Mutiran kod karcinoma debelog crijeva, želuca i endometrijskog karcinoma


• P53:– Čest u humanih karcinoma 70%

– Tumor suppresor gen

– DNA oštećenje – P53 aktivacija otpuštanjem MDM2• P53 resultira u zaustavljanju ćelijskog ciklusa.

• P53 pojačava opravak DNA oštećenja

• P53 inducira apoptozu povećanjem nivoa Bax

– Li-Fraumeni Syndrome: naslijedjen mutirani P53

p53

Starenje ApoptozaZaustavljanje ćelijskog ciklusa

Onkogeni

DNA oštećenje

Ub E3 ligase inhibitors

nutlin

Activators

PRIMA-1

DNA methyltransferase

inhibitors ARF

mdm2


25/134

17.1.2014

3. Rezistenca na apoptozu

• Bcl-2 familija

• Nivo Bcl-2 vs. BAX, BAD

• Bcl-2 prevenira apoptozu spriječavajući otpuštanje cytochrome C

• Bcl-2 pojačana expresija kod lymphoma Caspases

Death Signals

Death RegulatorsBcl-2 familyIAPs and anti-IAPsUsurpinsPhosphorylation

Apoptotic “Victims”

Neurodegeneration

Cancer

Ključne komponente apoptotične kaskade

Bcl-XL

Bad

Bcl-XLBax

Bcl-2Bax

Bax Bax

Bcl-2

Bad

Ćelijsko preživljenje

Smrt ćelije

Glavni apoptotični putevi u sisara

Hengartner, M.O. 2000. Nature. 407:770.Green, D. and Kroemer, G. 1998. Trends Cell Biol. 8:267.

Mitochondrial PathwayDeath Receptor Pathway

FasL

Caspase 3

DDD D

Fas/Apo1/CD95

FADD

Procaspase 8

DISC

Caspase 8

BID

oxidants ceramide others

Bcl-2D

Cytochromec

dATP

Procaspase 9

Apaf -1

dATP

Apaf -1

Caspase 9

Procaspase 3

apoptosome

DNA damage

Cellular targets

4. Nema starenja (kontinuirano dijeljenje)

• Normalne ćelije posjeduju mogućnost da prodju 60-70 replikacija nakon čega se ne mogu više dijeliti (starenje)

• To se postiže skraćivanjem telomere

• Tumori posjeduju aktivnost telomeraze i preveniraju ćelijsko starenje

Šta je telomera?

• Telomere predstavlja kraj strukture kromozoma.

• Telomere su esencijalne regulatori trajanja životnog vijeka ćelije i kromozomalnog integriteta.


26/134

17.1.2014

Telomere i telomeraze mogu spriječiti i uzrokovati karcinom

Gubitak telomere Aktivacija telomere

Tumorskasupresija

Limits cell lifespan (telomere dugačke)

Štiti krajeve kromozoma (?)

Tumorska promocija

Inducira genomsku netabilnost(telomere kratke)

Promovira besmrtnost

5. Angiogeneza

• Tumori ne mogu rasti više od 2cm u promjeru bez vaskularnog snabdijevanja

• Hipoksija inducira angiogenezu

• Proangiogenetski faktori povezani sa tumorom– VEGF

– bFGF

• P53 inhibira angiogenezu

Metastatski proces:Angiogeneza i proliferacija

Metastatski proces:Angiogeneze i proliferacija

Stadiji u kojima angiogeneza igra ulogu u progresiji tumora

Premalignistadij

Malignitumor

Rasttumora

Vascularnainvazij

Uspavanemikrometastaze

Aktivnemetastaze

Avaskularnitumor

Angiogenetskipomak

Vaskulariziranitumor

Intravazacija tumorskih ćel.

Rasijavanjeu udaljene organe

Sekundarnaangiogeneza

Angiogeneze je involvirana kroz cijeli proces tumorskog rasta i metastaziranja

Poon RT, et al. J Clin Oncol. 2001;19:1207-1225. Reproduced with permission from the American Society of Clinical Oncology.

bFGF, basic fibroblast growth factors; EGF, epidermal growth factor; IGF, insulin-like growth factor; IL, interleukin; PDGF, platelet-derived growth factor; VEGFR, VEGF receptor. 1. Dvorak HF. J Clin Oncol. 2002;20:4368-4380; 2. Ebos JM, et al. Mol Cancer Res. 2002;1:89-95; 3. Ferrara N, et al. Nat Med. 2003;9:669-676.

Geni uključeni u tumorogenezu

(p53, p73, src, ras,

vHL, bcr-abl)

Faktori rasta, hormoni(EGF, bFGF, PDGF,

IGF-1, IL-1α, IL-6, estrogen)

Faktori okoline(hipoxija, pH)

Povišeni nivoi VEGF

VEGF: Ključni medijator

angiogeneze


27/134

17.1.2014

PP

PP

ANGIOGENEZA

Preživljenje Proliferacija Migracija

PLC FAKPI3-K Ras

IP3PKC AKT Paxillin MAPK

PLC FAKPI3-K Ras


VEGF

VEGFR vezivanje i aktivacija

Aktivacija endotelijalne ćelije


angiogeneze Familija VEGF i njihovih receptora

Neufeld G, et al. FASEB J. 1999;13:9-22.

VEGFR-3(Flt-4)

VEGFR-2(Flk-1/KDR)

VEGFR-1(Flt-1)

Angiogeneza LimfangiogenezaAngiogeneza

Limfangiogeneza

PIGF VEGF-A VEGF-B VEGF-C VEGF-D

Sažetak anti-VEGF MOA baziran na predkliničkom

modelu• Može regredirati postijeću mikrovaskulaturu1,2

• Može normalizirati preživljenje odrasle

vaskulature3-5

• Može inhibirati ponovni rast krvnih sudova i

neovaskularizaciju

Targetiranje VEGF:Bevacizumab

PP

PP

VEGF

Bevacizumab

VEGF

Bevacizumab

PP

PP

VEGF aktivacija BLOKIRANA


Inhibicija tirozin kinaze i VEGF

TKI(Tyrosine Kinase Inhibitor)

PP

PP

VEGF


28/134

17.1.2014

PP

PP


TKI

Downstream fosforilacijaBLOKIRANA

VEGF

6. Sposobnost invadiranja i metastaziranja

• 1. Gubitak intracelularne veze• E-cadherin mutacija

• 2. Povezanost sa matrixom• Karcinomske ćelije imaju veliki broj receptora za ECM

• 3. Degradacija ECM• Sekrecija metalloproteinaza

• 4. Migracija • Aktiviranje cito- i kemokina

• 5. “Udomljavanje”• Ekspresija adhezivnih molekula

Agents Targeting the VEGF Pathway

Small-molecule VEGFR TKIs

•Cediranib

•BIBF1120

•Sunitinib (SU11248)

•Sorafenib (Bay 43-9006)

•Pazopanib

•Vandetanib

•Axitinib

•Tivozanib

•Motesanib

VEGFR-2VEGFR-1

P

PP

PP

PP

P

Endothelial cell

Anti-VEGFR antibodies

(ramucirumab)

VEGF

Anti-VEGF antibodies

(bevacizumab) Soluble VEGFRs

(aflibercept)

Podar K, et al. Blood. 2005:105:1383-1395. Gori B, et al. Ther Clin Risk Manag. 2011;7:429-440.

Metastatski proces

Ćelija karcinoma dojke cirkuliraju i zaustavljau se u jednom od organa

Metastatski proces

Primarni tumor

Metastatski proces

Primarni tumor


29/134

17.1.2014

Metastatski proces:Invazija u cirkulaciju







30/134

17.1.2014

Metastatski proces:Zastoj u organima

Kosti

Pluća

Jetra

Metastatski proces:Sljepljivanje na zidove krvnih

sudova


sudova


sudova

Metastatski proces:Ekstravazacija



31/134

17.1.2014



Metastatski proces:Formiranje metastaza

Etiologija karcinoma

• Genetisko oštećenje– 1. Kemijska jedinjenja

– 2. Radiacija

– 3. Mikrobi


• Naslijedje:– Nasljedni Ca sindromi

– Familiarni karcinom

– Autosomalni recesivni sindromi oštećenog DNA opravka

Etiologija karcinoma• Naslijedje:

– Inherited cancer syndromes• Autosomal dominant• Eg. Familial Adenomatous Polyposis (FAP)• Retinoblastoma, MEN, Neurofibromatosis, von Hipple-Lindau

– Familial cancer• Not clear transmission pattern• Cancer at early age, multiple, affecting relatives• BRCA1, BRCA2

– Autosomal recessive syndromes of defective DNA repair:

• Xeroderma pigmentosum, ataxia telangiectasia


32/134

17.1.2014


• Chemicals:– Scrotal cancer in chimney sweepers

– Direct or indirect action

– Natural or synthetic

– Alkylating agents, hydrocarbons, smoking, Azo dyes, Aflatoxin B1

– Mechanism: mutation of genes (promoters and initiators)


• Carcinogens– Smoking: causes lung cancer, pancreatic cancer,

bladder cancer– Asbestos: found in construction, roofing papers, fire-

resistant textile, causes lung cancer, mesothelioma, GI cancer

– Benzene: found in light oil, printing, paint rubber, dry cleaning, adhesive, causes leukemia and lymphoma

– Cadmium: found in batteries, metal plating, causes prostate cancer

– Vinyl chrolride: found in refrigerant, adhesive, causes liver cancer


• Radiation:– Ultraviolet sun light, x-ray, nuclear radiation

– Chromosome breakage, translocation, mutation, genomic instability

– Ultraviolet light causes skin cancer, common in Australia.


• Viruses and microbes– Acute transforming viruses contain viral oncogenes

– Slow transforming viruses cause insertional mutation

• HTLV-1 causes T-cell lymphoma

• HPV: cervical cancer

• EBV: lymphoma

• HBV: Liver cancer

• Helicobacter pylori: gastric cancer


33/134

17.1.2014

Molekularna osnova karcinogeneze

Dr. Semir Bešlija


• Tumori nastaju monoklonalnom proliferacijom

• Tumori posjeduju genetski defekt koji nije letalan (stečeni ili nasljedni)

• Transformirane ćelije zahtijevaju genetski defekt koji im “dopušta” da formiraju tumor

Koji se geni uključeni u nastanak maligne bolesti?

• Mnogi!

• Na primjer?

• Geni koji promoviraju rast npr. RAS

• Genes inhibitori rasta npr. P53

• Geni koji kontrliraju apoptozu npr. Bcl-2

• Geni zadužena za opravku DNA

• I drugi….

• Teorije karcinogenezeStandardna dogma

• Proto-onkogeni (Ras – melanoma)• Tumor supresor geni (p53 – različiti karcinomi)

Modificirana dogma• Mutacije u genima zaduženim za opravak DNA

vodi u akumulaciju neopravljenih mutacija(xeroderma pigmentosum)

Teorija rane nestabilnosti• Master geni neophodni za odgovarajuću

reprodukciju su onesposobljeni što rezultira aneuploidijom (Philadelphia chromosome)


• Ciljani geni:– 1. Proto-onkogeni (onkogeni)– 2. Tumor supresor geni– 3. Geni koji kontroliraju apoptozu– 4. Geni koji reguliraju opravak DNA

• Drugi:– Geni koji reguliraju angiogenezu– Geni koji pojačavaju invaziju i metastaziranje

• Karcinogeneza je proces– I na genetskom i na fenotipskom nivou– Progresija je rezultat akumulacije genetskih defekata

• Onkogeni

• Tumor supresor geni

• Geni zaduženi za opravak DNA

GENI IGRAJU ULOGU U RAZVOJU MALIGNE BOLESTI


34/134

17.1.2014

Koji su geni odgovorni za tumorski ćelijski rast?

Normalno

Karcinom

Proto-onkogeni Ćelijski rast i proliferacija

Tumor supresor geni

+

-

Mutirani ili “aktivirani”onkogeni Maligna

transformacijaGubitak ili mutacijatumor supresor gena

++

ONKOGENI

• Onkogeni su mutirane forme celularnih formi proto-onkogena.

• Proto-onkogeni kodiraju celularne proteine koji reguliraju normalan ćelijski rast i diferencijaciju.

Grupa I: Faktori rasta

Grupa II: Receptori faktora rasta i hormona

Grupa III: Provodnici intracelularnih signala

Grupa IV: Faktori nuklearne transkripcije

Grupa V: Proteini za kontrolu ćelijskog ciklusa

Pet tipova proteina enkodiranih proto-onkogenima koji učestvuju u kontroli ćelijskog rasta:

4. Nuklearniproteini: Faktori

transkripcije

5. Ćelijski rastGeni

3. Proteini citoplazmatske transdukcije signala

1. Sekrecija faktora rasta

2. Receptori faktora rasta

Funkcioniranje celularnih proto-onkogena

11

Generička kaskada provedbe patološkog signala

Onkogeni

proto-onkogen = ras

Onkogen = mutirani ras

Uvijek aktivirani

Uvijek stimuliraju

proliferaciju


35/134

17.1.2014

Mehanizmi aktivacije protoonkogena

proto-onkogen --> onkogen

PONOVNO ARANŽIRANJE KROMOZOMA ILI NJIHOVA TRANSLOKACIJA

Neoplazma Translokacija Proto-onkogen

Burkitt lymphoma t(8;14) 80% slučajeva c-myc1

t(8;22) 15% slučajevat(2;8) 5% slučajeva

Chronic myelogenous t(9;22) 90-95% slučajeva bcr-abl2

leukemia

Acute lymphocytic t(9;22) 10-15% slučajeva bcr-abl2

Leukemia

GENSKA AMPLIFIKACIJA

Onkogen Amplifikacija Vrsta tumora

c-myc ~20-puta Leukemija i karcinom pluća

N-myc 5-1,000-puta NeuroblastomaRetinoblastoma

L-myc 10-20-puta Mikroćelijski karcinom pluća

c-abl ~5-puta CML

c-myb 5-10-puta AMLKarcinom kolona

c-erbB ~30-puta Epidermoidni karcinom

K-ras 4-20-puta Karcinom kolona30-60-puta Adrenokortikalni karcinom

Rezultat:

• Pojačana produkcija faktora rasta

• “Preplavljivanje” ćelije sa replikacijskim signalima

• Nekontrolirana stimulacija u sredini kaskade

• Pojačan ćelijski rast putem transkripcijskih faktora

Tumor supresor geni

• Normalna funkcija – inhibicija ćelijske proliferacije

• Odsustvo/inaktivacija inhibitora --> kancer

• Obje kopije gena moraju biti oštećene

TUMOR SUPRESOR GENI

Bolesti u kojima je gen aficiran

Gen (lokus) Funkcija Familijarni Sporadični

DCC (18q) Interakcije na Nepoznato Kolorektalnićelijskoj površini karcinom

WT1 (11p) Transkripcija Wilmsov tumor Karcinom pluća

Rb1 (13q) Transkripcija Retinoblastoma Mikroćelijskiplućni karcinom

p53 (17p) Transkripcija Li-Fraumeni Karcinom kolona, sindrom dojke i pluća

BRCA1(17q) Transckripcija Karcinom dojke Karcinomi dojkeovarija

BRCA2 (13q) Regulator/DNA opravke


36/134

17.1.2014


• Šta ćelija treba da bi bila maligna?– Neovisan rast (autonomija rasta)

– Neosjetljivost na inhibiciju rasta

– Rezistencija na apoptozu

– Bez starenja (kontinuirano dijeljenje)

– Održavana angiogeneza

– Sposobnost invadiranja i metastaziranja

1. Neovisan rast(Autonomija rasta)

• Aktivnošću onkogena (iz protoonkogena)• Promoviraju rast, bez kontrole

• Normalan rast (djelidba)– Faktor rasta– Receptor faktora rasta – Provedba

signala – Faktori transkripcije – Ulaz u ćelijski ciklus zahvaljujući ciklinima i CDK

1. Neovisan rastAutonomija rasta zahvaljujući

onkogenima• Faktori rasta

– PDGF kod glioblastoma multiforme

– TGF-alpha kod sarkoma

• Receptori faktora rasta– EGF (epidermal growth factor)

• ERBB1 kod squamous cell karcinoma pluća

• ERBB2 kod karcinoma dojke


• Proteini zaduženi za provedbu signala– RAS: karcinom debelog crijeva, karcinom

pankreasa

– ABL: (BCR-ABL) kod CML

– Gleevec


• Faktori transkripcije:– MYC: Burkitt lymphoma

• Ciklini i CDK:– Cyclin D: karcinom dojke, karcinom jetre,

lymphoma

Četiri receptora u Human Epidermal Receptor mreži

HER2HER1/EGFR HER4HER3

Yarden, Sliwkowsky. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127–137

HER2 i HER3 nisu u potpunasti kompetentni ali su visoko komplemenatarni jedan prema drugom


37/134

17.1.2014

HER2 dimerizacija – ključ aktivnosti

prijenosa signala

HER2 HER3

Fosforilizacija tirozin kinaze putem HER receptora inicira intracelularni prijenos signala

Ligand-aktivirani HER2:HER3 dimer

PP

PP

Ferguson et al. Mol Cell 2003;11:507–517. Olayioye et al. EMBO J 2000;19:3159–3167. Hynes et al. Nat Rev Cancer2005;5:341–354. Rowinsky. Annu Rev Med 2004;55:433–457

26

Homodimeri Heterodimeri

HER2:HER3 dimeri imaju najjači

mitogenetsku mogućnost porovedbe signala

Tzahar et al. Mol Cell Biol 1996;16:5276–5287

Aktivnost provedbe signala

HER1:HER1

HER2:HER2

HER3:HER3 HER4:HER4 HER1:HER2 HER1:HER3 HER1:HER4HER2:HER3

HER2:HER4

HER3:HER4

AK

TPDK1

HER2 prijenos signala rezultira u nizu

ćelijskih efekata uključujući i ćelijsku

proliferaciju

Kontrola ćelijskog ciklusa

Proliferacija

Apoptoza

Preživljanje

RAS Sos Grb2 Shc

MEK

Angiogeneza

Raf

PI3K

Cyclin D1

p27

BAD

GSK3ß

NFκBmTOR

MAPK

HER2 HER3

P PP

P

PP

P

Olayioye et al. EMBO J 2000;19:3159–3167. Rowinsky. Annu Rev Med 2004;55:433–45728

28

AK

TPDK1

HER 2 ciljani lijekovi:

Ćelijski receptori

AK

TPDK1RAS

SosGrb2 Shc

Raf

PI3K

Ćelijski receptori

Velike molekule– Generalno veliki proteini

(~150 000 Da)– Visoko specifični

– Ne mogu penetrirati kroz plazma membranu

– Slabe ćelije pripremajući ih za destrukciju imunim sistemom (npr. Monoklonalna protutijela)

Male molekule– Generalno kemijske tvari (~400 Da)– Različiti stepeni specifičnosti– Penetriraju kroz plazma membranu– Ne mogu oslabiti ćelije za

destrukciju imunim sistemom (lapatinib) i druge TKI

RAS

SosGrb2 Shc

Raf

Adjei et al. J Clin Oncol 2005;23:5386–5403

PPPP

PPPI3K

Trastuzumab – mehanizam djelovanjaHER2Trastuzumab

Subdomena IV HER2

� Trastuzumab ne inhibira HER2 dimerizaciju i time blokadu HER2:HER3

� Trastuzumab prevenira pretvorbu HER2 receptora

� Trastuzumab blokira prijenos signala putem HER2 i slabi ćelije pripremajući ih tako za uništenje putem imunog odgovora


• Retinoblastom gen RB– Mutiran kod većine karcinoma uključujući i

retinoblastoma

• TGF-beta patološka kaskada– Djeluje kroz RB

– Mutiran kod karcinoma debelog crijeva, želuca i endometrijskog karcinoma


38/134

17.1.2014


• P53:– Čest u humanih karcinoma 70%

– Tumor suppresor gen

– DNA oštećenje – P53 aktivacija otpuštanjem MDM2• P53 resultira u zaustavljanju ćelijskog ciklusa.

• P53 pojačava opravak DNA oštećenja

• P53 inducira apoptozu povećanjem nivoa Bax

– Li-Fraumeni Syndrome: naslijedjen mutirani P53

p53

Starenje ApoptozaZaustavljanje ćelijskog ciklusa

Onkogeni

DNA oštećenje

Ub E3 ligase inhibitors

nutlin

Activators

PRIMA-1

DNA methyltransferase

inhibitors ARF

mdm2

3. Rezistenca na apoptozu

• Bcl-2 familija

• Nivo Bcl-2 vs. BAX, BAD

• Bcl-2 prevenira apoptozu spriječavajući otpuštanje cytochrome C

• Bcl-2 pojačana expresija kod lymphoma Caspases

Death Signals

Death RegulatorsBcl-2 familyIAPs and anti-IAPsUsurpinsPhosphorylation

Apoptotic “Victims”

Neurodegeneration

Cancer

Ključne komponente apoptotične kaskade

Bcl-XL

Bad

Bcl-XLBax

Bcl-2Bax

Bax Bax

Bcl-2

Bad

Ćelijsko preživljenje

Smrt ćelije

Glavni apoptotični putevi u sisara

Hengartner, M.O. 2000. Nature. 407:770.Green, D. and Kroemer, G. 1998. Trends Cell Biol. 8:267.

Mitochondrial PathwayDeath Receptor Pathway

FasL

Caspase 3

DDD D

Fas/Apo1/CD95

FADD

Procaspase 8

DISC

Caspase 8

BID

oxidants ceramide others

Bcl-2D

Cytochromec

dATP

Procaspase 9

Apaf -1

dATP

Apaf -1

Caspase 9

Procaspase 3

apoptosome

DNA damage

Cellular targets


39/134

17.1.2014

4. Nema starenja (kontinuirano dijeljenje)

• Normalne ćelije posjeduju mogućnost da prodju 60-70 replikacija nakon čega se ne mogu više dijeliti (starenje)

• To se postiže skraćivanjem telomere

• Tumori posjeduju aktivnost telomeraze i preveniraju ćelijsko starenje

Šta je telomera?

• Telomere predstavlja kraj strukture kromozoma.

• Telomere su esencijalni regulatori trajanja životnog vijeka ćelije i kromozomalnog integriteta.

Telomere i telomeraze mogu spriječiti i uzrokovati karcinom

Gubitak telomere Aktivacija telomere

Tumorskasupresija

Limitira životni vijek ćelije(telomere dugačke)

Štiti krajeve kromozoma (?)

Tumorska promocija

Inducira genomsku netabilnost(telomere kratke)

Promovira besmrtnost

5. Angiogeneza

• Tumori ne mogu rasti više od 2mm u promjeru bez vaskularnog snabdijevanja

• Hipoksija inducira angiogenezu

• Proangiogenetski faktori povezani sa tumorom– VEGF

– bFGF

• P53 inhibira angiogenezu

Metastatski proces:Angiogeneza i proliferacija



40/134

17.1.2014


Premalignistadij

Malignitumor

Rasttumora

Vascularnainvazij


Aktivnemetastaze

Avaskularnitumor

Angiogenetskipomak









(p53, p73, src, ras, vHL, bcr-abl)

Faktori rasta, hormoni(EGF, bFGF, PDGF,

IGF-1, IL-1α, IL-6, estrogen)




angiogeneze

PP

PP

ANGIOGENEZA


PLC FAKPI3-K Ras


PLC FAKPI3-K Ras


VEGF




angiogeneze Familija VEGF i njihovih receptora


VEGFR-3(Flt-4)

VEGFR-2(Flk-1/KDR)

VEGFR-1(Flt-1)


Limfangiogeneza


Sažetak anti-VEGF MOA baziran na predkliničkom

modelu• Može regredirati postijeću mikrovaskulaturu

• Može normalizirati preživljenje odrasle

vaskulature

• Može inhibirati ponovni rast krvnih sudova i

neovaskularizaciju


PP

PP

VEGF

Bevacizumab


41/134

17.1.2014

VEGF

Bevacizumab

PP

PP





PP

PP

VEGF

PP

PP


TKI


VEGF

6. Sposobnost invadiranja i metastaziranja

• 1. Gubitak intracelularne veze• E-cadherin mutacija

• 2. Povezanost sa matrixom• Karcinomske ćelije imaju veliki broj receptora za ECM

• 3. Degradacija ECM• Sekrecija metalloproteinaza

• 4. Migracija • Aktiviranje cito- i kemokina

• 5. “Udomljavanje”• Ekspresija adhezivnih molekula

Agents Targeting the VEGF Pathway

Small-molecule VEGFR TKIs

•Cediranib

•BIBF1120

•Sunitinib (SU11248)

•Sorafenib (Bay 43-9006)

•Pazopanib

•Vandetanib

•Axitinib

•Tivozanib

•Motesanib

VEGFR-2VEGFR-1

P

PP

PP

PP

P

Endothelial cell

Anti-VEGFR antibodies

(ramucirumab)

VEGF

Anti-VEGF antibodies

(bevacizumab) Soluble VEGFRs

(aflibercept)

Podar K, et al. Blood. 2005:105:1383-1395. Gori B, et al. Ther Clin Risk Manag. 2011;7:429-440.

Metastatski proces

Ćelija karcinoma dojke cirkuliraju i zaustavljau se u jednom od organa


42/134

17.1.2014

Metastatski proces

Primarni tumor

Metastatski proces

Primarni tumor






43/134

17.1.2014



Metastatski proces:Zastoj u organima

Kosti

Pluća

Jetra


sudova


sudova


sudova


44/134

17.1.2014







• Genetisko oštećenje– 1. Kemijska jedinjenja

– 2. Radiacija

– 3. Mikrobi


45/134

17.1.2014


• Naslijedje:– Nasljedni Ca sindromi

– Familiarni karcinom

– Autosomalni recesivni sindromi oštećenog DNA opravka

Etiologija karcinoma• Naslijedje:

– Naslijedjeni Ca sindromi• Autosomalni dominantni• Familial Adenomatous Polyposis (FAP)• Retinoblastoma, MEN, Neurofibromatosis, von Hipple-Lindau

– Familiarni karcinom• Bez jasnog uzorka transmisije• Karcinom u ranoj dobi, multipli, javlja se i kod rodbine• BRCA1, BRCA2

– Autosomalni recesivni sindromi neefikasnog oporavka DNA:

• Xeroderma pigmentosum, ataxia telangiectasia


• Kemijska jedinjenja:– Skrotalni karcinom kod dimnjačara

– Direktna ili indiretna akcija

– Prirodni ili vještački

– Alkilirajući agensi, hidrokarbon, pušenje, azbest, Aflatoxin B1

– Mehanizam: mutacija gena (promotera iinicijatora)


• Karcinogeni– Pušenje: uzrokuje karcinom pluća, pankreasa,

mokraćnog mjehura– Azbest: gradjevina, industrija papira, tekstila, uzrokuje

karcinom pluća i mezoteliom.– Benzen: nafta, tinta za printanje, kemijsko čišćenje,

adhezivi, uzrokuje leukemiju i limfom– Kadmium: baterije, metalska industrija, uzrokuje

karcinom prostate – Vinyl chrolride: frižideri, adhezivi, uzrokuje karcinom

jetre


• Radijacija:– Ultravioletno zračenje, x-zraci, nuklearna

radijacija

– Chromozomski prekid, translokacija, mutacija, genomska nestabilnost

– Ultravioletni zraci uzrokuju karcinom kože, Australija.


• Virusi i mikrobi– Akutna transformacija virusa koji sadrže viralne

onkogene

– Spora transformacija uzrokuje mutacije

• HTLV-1 uzrokuje T-cell lymphoma

• HPV: karcinom cerviksa

• EBV: lymphoma

• HBV: Karcinom jetre

• Helicobacter pylori: karcinom želuca


46/134

Karcinom pluća:

Dijagnoza i staging

Semir Beslija

Dijagnoza karcinoma

AnamnezaAnamneza

Faktori rizikaFaktori rizika

Klinički pregled + LAB

Klinički pregled + LAB

RadiologijaRadiologija

BiopsijaBiopsija

DijagnozaDijagnoza

Staging

PH dijagnoza

PH dijagnoza

CTCT

MRIMRI

EndokspijaEndokspija

PETPET

Stadij bolestiStadij bolesti

Karcinom pluća : faktori rizika

• Spol

• Pušenje

• Starija životna dob

• Prisustvo disajne opstrukcije

• Genetska predispozicija

• Radna izloženost

Radna izloženost3-15% svih karcinoma pluća

Dokazano Suspektno

• Arsenic

• Asbestos

• Bischloromethyl ether

• Chromium

• Mustard gas

• Nickel

• Polycyclic aromatic hydrocarbons

• Ionizing radiation

• Acrylonitrile

• Beryllium

• Vinyl chloride

• Silica

• Iron ore

• Wood dust

Karcinom plućaSimptomi

• Primarni tumor:• Kašalj, hemoptiza, bolovi u grudima, wheezing,

dispneja, groznica

• Torakalna extenzija tumora:• Bolovi u grudima, SVC sindrom, promuklost,

disfagija


47/134

Karcinom plućaSimptomi

• Metastaze:• Uvećanje limfonoda, bolovi u kostima, neurološki

deficit, kožne i subkutane lezije.

• Sistemski simptomi:• Anoreksija, gubitak tjelesmne težine, slabost,

paraneoplastični sindromi

• Pacijenti najčešće sa uznapredovalom bolešću zbog nepostojanja simtoma u ranom stadiju.

Pitanje # 1

• A 65 godina

• Groznica, povišena temperatura

• Produktivni kašalj

• Hemoptiza

• RTG PC

• Šta dalje?

Pitanje #1

• A) CT thoraxa sa iv konstrastom.

• B) Citologija sputuma

• C) Fleksibilna

• D) CT vodjena transtorakalna biopsija.

• E) Kirurška resekcija

Odgovor #2

• A) A) CT thoraxa sa iv konstrastom.

• B) Citologija sputuma

• C) Fleksibilna bronhoskopija

• D) CT vodjena transtorakalna biopsija.

• E) Kirurška resekcija

Karcom pluća:RTG nalaz

• Nodul (< 3cm) vs. tumor (>= 3cm).– Lokacija:

• Periferno (Adenocarcinoma) vs.

• Centralno (Squamous).

– Single ili multiple (metastaze).

• Endobronhialna opstrukcija.– Atelektaza lobusa ili pluća.

– Pneumonija.


48/134

Karcom pluća:RTG nalaz

• Hilarna i medijastinalna adenopatija.

• Pleuralne efuzije.

• Elevirana dijafragma.

Karcom pluća:CT pluća

• Detalji nodula:– Kalcifikacija...

• Evaluacija extenzije u pripadajuće strukture:– Endobronhialno, veliki krvi sudovi, perikard…

• Evaluacija adenopatije.

• Patologija gornjeg abdomena:– Metastatske lezije u jetri, nabubrežnim

žlijezdama...

Karcom pluća:Citologija sputuma

• Od važnosti kod centralnih lezija.

• Tri primjerka:– 80% detekcija centralno lociranih tumora.

– 50% detekcija perifernih lezija.

Karcom pluća:Video fleksibilna bronhoskopija

• Izvrsna za evaluaciju endobronhalne bolesti.

• Brush i bronhalne biopsije efikasne kod vidljivih lezija.

• Transbronhialne biopsije velikih perifernih lezija +/- fluoroskopsko vodjenje.

• Evaluacija opstrukcije sa ciljem uvodenja stenta ili brahiterapije.


49/134

Karcinom pluća:Transbronchial Needle Aspiration (TBNA)

• Dozvoljava biopsiju subkarinalnih i paratrahealnih limfonoda tokom fleksibilne bronhoskopije.

• Od koristi za staging.

• Minimalan rizik za pacijenta.

Karcinom pluća:CT - Guided Transthoracic Needle Biopsy

• Periferne lezije iznad dijafragme.

• 25% rizik od pneumotoraxa.

• Mogu biti od koristi za operabilne pacijente lošeg općeg stanja.

• Zapamtiti:– Negativna needle biopsija može biti lažno

negativna.

Pitanje #3

• 65 godišnji pušač sa slijedećim nalazima RTG PC i CT thoraxa


50/134

Pitanje #3

• Koju pretragu tražiti slijedeću?

• A. CT vodjena biopsija pluća

• B. Video asistirana otvorena biopsija pluća sa mogućom lobektomijom

• C. PET

• D. PFT

• E. CT glave

Odgovor #3

• A. CT vodjena biopsija pluća

• B. Video asistirana otvorena biopsija pluća sa mogućom lobektomijom

• C. PET

• D. PFT

• E. CT glave

Odgovor #3

• Mediastinoscopija ili Transbronchial Needle Aspiration (TBNA) – Može biti odgovarajuća opcija sa staging

medijastinuma.

Karcinom pluća:PET Scan

• Marker metablizma aktivne glukoze.

• Može vificirati lezije promjena od 0,8cm.

• ~90% senzitivnost & ~85% specificitet.

• Indikacije:– Staging karcinoma pluća.

– Solitarni plućni nodusi.


51/134

PET slučaj• 85 god. Žena sa h/o COPD i s/p LLL

lobektomijom 2008 2003 stadij IA adenokarcinom.

• Follow up CT pluća:

PET/CT

Karcinom plućadrugi dijagnostički testovi

• Torakocenteza.

• Kirurška resekcija

Nove tehnologije

• Endobrohijalne ultrazvuk (EBUS)

• Endoksopski ultrazvuk (EUS)

Pitanje #5

• 60 godina, bijelac, pušač

• Sistematski pregled

• RTG PCŠta dalje?


52/134

Pitanje #5

• A) CT thoraxa sa ic konstrastom.

• B) CT-vodjena transtorakalna iglena biopsija.

• C) Pogledati ranije RTG PC.

• D) PET full body.

• E) Kirurška resekcija.

Odgovor #5

• A) CT thoraxa sa ic konstrastom.

• B) CT-vodjena transtorakalna iglena biopsija.

• C) Pogledati ranije RTG PC.

• D) PET full body.

• E) Kirurška resekcija.

Evaluation of the Solitary Pulmonary Nodule

• 25% have symptoms of cough, chest pain, or hemoptysis.

• 75% asymptomatic.

• Benign nodules:• 23% Tubercular lesions

• 14% Benign tumors (Hamartoma, neurogenic tumors, bronchial adenoma, mesothelioma)

• 13% Others (Chronic pneumonia, echinoccoccal cyst, bronchogenic cyst, aspergilloma etc.)


• Malignant nodules 49% of all SPN’s:– Primary lung cancer 38%, metastatic cancer 9%

• Incidence of malignancy increases with age:– Ages 35-39 : 3% are malignant.

– Ages 40-49 : 15%

– Ages 50-59 : 42%

– Ages 60+ : 50%


• Malignant Characteristics:– Spiculations.

– Irregular contour.

– Eccentric calcifications.

– > 3 cm.

• Benign Characteristics:– Smooth & round.

– Well circumscribed.

– Central, densely calcified, laminated, or “popcorn.”

– < 3 cm.


53/134

• Comparison to prior films:– New? Enlarging? Change in shape?

– Likely benign if no change in 2+ years.

• CT scan for better detail.

• Removal if new, bigger, or changing.

• CT-guided biopsy if not surgical candidate.– Sampling error may require surgical biopsy.

Evaluacija solitarnog pulmonalnog nodusa

Evaluacija solitarnog pulmonalnog nodusa

• Close follow up (3 months) if benign appearance may be an option.

• Consider PET scan.

• Risk of waiting - may spread if malignant & decrease survival.

• Future? Superdimension 3D electromagnetic tracking/ virtual bronch

Solitarni nodus

• Follow up CT:– 3, 6, 12, 24 mjeseci.

– Ako je stanje stabilno nakon dvije godine, nije potreban dalji follow up.

• Hiperkalcemija

• SIADH

• Cushing sy

• Eaton-Lambert

• Planocelularni

• Mikroćelijski

• Mikroćelijski

• Mikroćelijski

Najčešći paraneoplastični sindromi


54/134

Ptanje #6

• 55 godišnji bivši pušač zabrinut zbog rizika od nastanka karcinoma pluća. Koji od slijedećih screening testova predložiti?

Question #6

• A) Godišnje RTG PC.

• B) Citološka analiza sputuma.

• C) Spiralni CT.

• D) Flaksibilna bronhoskopija+/-fluorescenca.

• E) Ništa od pobrojanog.

Odgovor #6

• Godišnje RTG PC.

• B) Citološka analiza sputuma.

• C) Spiralni CT.

• D) Flaksibilna bronhoskopija+/-fluorescenca.

• E) Ništa od pobrojanog.

Stadij I karcinom pluća

• Karcinom prisutan u jednom pluću

• Podjela na stadije IA i IB u ovisnost o veličine tumora

• Preporučeno kirurško otklanjanje

• RT+/- KT

Stadij II karcinom pluća

• Zahvata limfne čvorove ili je u pitanj veći tumor (stadij II)

• Ili, karcinom zahvata limfonode i/ili obližnje plućne strukture(stadij IIB)

• Kirurgija (ako je moguće) + RT + KT

Stdij III karcinom pluća

• Kancer izlaci iz plućnog krila, zahvata limfonode medijastinuma ili invadira okolne strukture pluća.

• Kirurija (ako je moguća) + RT + KT za stadij IIIA

• KT +/- RT za stadij IIIB


55/134

Stadij IV karcinom pluća• Karcinom zahvata

različite plućne lobuse ili druge organe kao špro su kosti, mozak, jetra...

• KT

Karcinom želuca

Klinička manifestacija

Znaci i simptomiDispepsija

Mučnina i povraćanje

Gubitak tjelesne težine

Rana/stalna zasićenost

Abdominalni bol

Gastrointestinalno krvarenje

Gubitak tjelesne težine

Disfagija

Znaci i simptomi

Uzapredovali karcinom

Gubitak tjelesne težine 60%

Abdominalni bol 50%

Mučnina ili povraćanje 30%

Anorexija 30%

Disfagija 25%

Gastrointestinalno krvarenje20%

Rana zasićenost 20%

Dispepsija 20%

Abdominalna masa ili

Punoća 5%

Trajanje simptomaManje od tri mjeseca 40%

3-12 mjeseci 40%

Dulje od 12 mjeseci 20%

Specijalni znaci i stanja

• Linitis plastica: difuzna infiltracija sa rigidnim želucem

• Virchow’s node: supraklavikularna limfadenopatija(lijevo)

• Irish’s node: aksilarna limfadenopatija

• Sister Mary Joseph’s node: umbilikalna limfadenopatija

Sister Mary Joseph’s node


56/134

Laboratorij

Anemija uzrokovana nedostatkom željeza

Fecal occult blood test (FOBT)

Tumorski markeri (CEA, Ca19-9)

Dijagnoza

Endoskopska dijagnoza

--- biopsija potrebna za definitivnu dijagnozu

Radiološka dijagnoza

Detekcija ranog karcinoma želuca

Endoskopska dijagnoza

• Kod pacijenata sa znacima i simptomima koji sugeriraju GC, i/ili sa kompatibilnim faktorima rozika, dijagnostička metoda izbora treba biti endoskopija

Endoskopski izgled GC


• Zbog cijene i dostupnosti ponekad prva dijagnostička procedura

• Klasični radiografski znaci karcinoma želuca

Asimetrični ulcerirani krater

Ulcer na iregularnoj tumefakciji

Iregularna mukazalna polja

Nodularitet, tumefakcija, gubitak distenzibilnosti


Distalni GC Proximalni GC Linitis plastica


57/134

Otkrivanje ranog karcinoma želuca

• Endoskopski screening

Generalna populacija ili osobe u visokom stupnju rizika

• Pažljivi monitoring

• Japan je jedina zemlja koja je provela screening na nacionalnom nivou kod asimptomastkih osoba

Diferencijalna dijagnoza

Karcinom želuca

Ulcus želuca

Staging


58/134

Hormonal Therapy

Hormonalna terapija karcinoma dojkeHormonalna terapija karcinoma dojke

Endokrina terapija karcinoma dojkeEndokrina terapija karcinoma dojke

Anatomija dojkeAnatomija dojke Snabdijevanje krvlju dojkeSnabdijevanje krvlju dojke


59/134

Hormonal Therapy

Stadiji karcinoma dojkeStadiji karcinoma dojkeKlasifikacija stadija tumora dojkeKlasifikacija stadija tumora dojke

Stadiji razvoja tumoraStadiji razvoja tumora

Maligna ćelija

Diseminacija u druge organe

Invazija

Proliferacija Angiogeneza

Održavanjeneovaskularnog

endotela

Invazija

Citotoksici

Endokrina

EGFR inhibitori

HER2 antitjela

Anti-

angiogenici

Vascular

targeting

agents Novi lijekoviNovi lijekovi

Metastatski

karcinom

Drugih

organa

Karcinom dojke – petogodišnje preživljenje(UK, 1975) u odnosu na stadij

Karcinom dojke – petogodišnje preživljenje(UK, 1975) u odnosu na stadij

5-godišnje preživljenje karcinom dojke (Evropa; 1990)

5-godišnje preživljenje karcinom dojke (Evropa; 1990)

0 20 40 60 80 100

Switzerland

Finland

France

Italy

Netherlands

Germany

Denmark

England

Spain

Scotland

Estonia

Poland

Five-year survival (%)

J Nat Cancer Inst 1995; 87: 1209

5-yearsurvival (%)

No. ofpatients

75.7

73.5

71.4

70.8

69.9

68.4

68.1

62.5

62.5

61.8

58.8

43.9

2,243

11,123

2,498

3,595

2,653

3,359

17,498

60,390

1,043

11,261

2,387

1,089

Karcinom dojke - demografijaKarcinom dojke - demografija

Anderson WF et al. Breast Cancer Res Treat 2002; 76: 27–36

24.9

56.9

35.764.3

41.450.18.5

75.1

63.3

20.179.9

28.865.16.1

ER-pozitivni ER-negativni

Procenat pacijentica (%)

Starost (godine)

Starost kod dijagnoze (%)<50≥≥≥≥50

Veličina tumora (%)>2.0 cm≤≤≤≤2.0 cmnepoznato

Procenat pacijentica (%)

Starost (godine)

Starost kod dijagnoze (%)<50≥≥≥≥50

Veličina tumora (%)>2.0 cm≤≤≤≤2.0 cmnepoznato

Pacijenti (n=82,488)

ER = oestrogen receptor


60/134

Hormonal Therapy

Promjene u incidenci i mortalitetu (UK, 1994)Promjene u incidenci i mortalitetu (UK, 1994)

Incidenca

� U UK 1992, incidenci

karcinoma dojke 40%

veča nego 1979

� Incidenca karcinoma

dojke u UK (godine 50–

64) raste uvodjenjem

screening-a 1988

Mortalitet110

100

90

80

0

110

100

90

80

01950 60 70 80 87 90 94

Year

Uveden screening

Starosno standardiziran mortalitet karcinoma dojke kod ženastarosti 55-69, Engleska i Wales, 1950-94

Quinn M, et al. Br Med J 1995; 311: 1391-1395 Cancer Research UK, 2003

Broj

novih

slučajeva

Starost u vrijeme postavljanja dijagnoze

450

400

350

300

250

200

150

100

50

0

6000

5000

4000

3000

2000

1000

0 85+80-84

75-79

70-74

65-69

60-64

55-59

50-54

45-49

40-44

35-39

30-34

25-29

20-24

15-19

10-14

0-4

5-9

Incidenca

na100,000

Broj

Incidenca

Broj novootkrivenih karcinoma dojke i incidenca prema starosti na 100,000

stanovnika, UK, 1999

Broj novootkrivenih karcinoma dojke i incidenca prema starosti na 100,000

stanovnika, UK, 1999

Preživljenje kod uznapredovalog karcinoma dojke

Preživljenje kod uznapredovalog karcinoma dojke

Godina pojavljivanja

rekurencije

Medijana preživljenja(mjeseci)

3-god. OS

(%)

5-god OS

(%)

1974 - 1979 15 15 10

1980 - 1984 17 27 14

1985 - 1989 22 37 22

1990 - 1994 27 43 29

1995 - 2000 58 63 44

Karcinom dojke – incidenca i mortalitet

Karcinom dojke – incidenca i mortalitet

England

France

Germany

Total EU

USA

BiH

England

France

Germany

Total EU

USA

BiH

n

10,846

10,811

17,692

73,592

39,800

600

n

34,176

35,726

48,098

210,631

211,300

1370

Incidenca Mortalitet

Jemal A et al. CA Cancer J Clin 2003; 53: 5–26;

Cancer Research UK. Cancer Stats – Incidence & Mortality UK, April 2003;

Ferlay et al. IARC Press, 1999

Hormoni koji utječu na dojkuHormoni koji utječu na dojku

LHRH(hypothalamus)

Gonadotropini(FSH + LH)

ACTH

NadbubregHipofiza

Estrogeni

Androgeni Estrogeni

Periferna konverzija(enzim aromataza)

Ovarij

LHRH

IA

ACTH = adrenocorticotrophic hormone;FSH = follicle-stimulating hormone;LH = luteinising hormone;LHRH = LH-releasing hormone

Tamoxifen

Produkcija estrogena kod premenopauzalnih žena

Produkcija estrogena kod premenopauzalnih žena


61/134

Hormonal Therapy

Hormonska terapija karcinoma dojkeHormonska terapija karcinoma dojke

(B) Postmenopauzalne(B) Postmenopauzalne

GNRH agonistiGNRH agonisti

Karcinomdojke

Karcinom dojke

AntiestrogenAntiestrogen

Ovarij

LHFSHLH

FSH

AntiestrogenAntiestrogen

(A) Premenopauzalne(A) Premenopauzalne

AdrenalAdrenalEstrogenEstrogen EstrogenEstrogen

AndrostenedioneAndrostenedione

InhibitoraromatazeInhibitoraromataze

PerifernaaromatizacijaPerifernaaromatizacija

GNRH = Gonadotropin-releasing hormone; LH = Luteinizing hormone; FSH = Follicle-stimulating hormone.

Antagoniziranje rasta ovisnog o estrogenu – karcinom dojke

Antagoniziranje rasta ovisnog o estrogenu – karcinom dojke

Estrogen

OvarijiExtragonadalno

Periferna mast, koža, mišići, kosti, CNS, dojka i peritumoralni fibroblasti, metastaze

AIs

Tamoxifen

X

Pre- I postmenopauzalne

OFS

GnRH inhibitori ili

OVX

Premenopauzalne

Kancer ćelija

ER

ER

Karakteristike hormonski ovisnogkarcinoma dojke

Karakteristike hormonski ovisnogkarcinoma dojke

� Functionalan estrogen receptor/progesterone receptor

� Histološke diferencijacija

� Niska S faza, diploidan

� Dugotrajan period bez znakova bolesti

� Metastatska mjesta “lakša” za liječenje

� Indolentan klinički tok

� Veća prevalenca kod starijih pacijentica

� Odgovara na sekvencijalnu hormonsku terapiju

� Functionalan estrogen receptor/progesterone receptor

� Histološke diferencijacija

� Niska S faza, diploidan

� Dugotrajan period bez znakova bolesti

� Metastatska mjesta “lakša” za liječenje

� Indolentan klinički tok

� Veća prevalenca kod starijih pacijentica

� Odgovara na sekvencijalnu hormonsku terapiju

REZISTENCIJA

Prva linijaPrva linija

Drugalinija

Drugalinija

Treća linija

Treća linija

Četvrta linija

Četvrta linija

Odgovor na hormonsku terapijuOdgovor na hormonsku terapiju

Endokrine terapije za karcinom dojke

Endokrine terapije za karcinom dojke

� Ovarijska ablacija

– Kirurška (oophorectomija)

– Radijacija

� LHRH agonisti

� Antiestrogeni

� Inhibitori aromataze (neselektivni i selektivni)

� Progestini

� Androgeni

� Drugi: estrogeni, čisti antiestrogeni, LHRH antagonisti, glukokortikoidi

� Ovarijska ablacija

– Kirurška (oophorectomija)

– Radijacija

� LHRH agonisti

� Antiestrogeni

� Inhibitori aromataze (neselektivni i selektivni)

� Progestini

� Androgeni

� Drugi: estrogeni, čisti antiestrogeni, LHRH antagonisti, glukokortikoidi

LHRH = Luteinizing hormone-releasing hormone.

Neželjeni efekti i toksicitet endokrine terapije

Neželjeni efekti i toksicitet endokrine terapije

� Antagoniziranje estrogena je ključna strategija u liječenju i prevenciji karcinoma dojke

� Trenutne adjuvantne terapije u liječenju ER-pozitivnih postemanopšauzalnih žena– Tamoxifen

– AIs

� Tokisicitet endokrinih terapija:

– Tamoxifen miješani agonist/antagonist

– AIs suprimiraju nivoe estrogena u plazmi i tkivima

� Antagoniziranje estrogena je ključna strategija u liječenju i prevenciji karcinoma dojke

� Trenutne adjuvantne terapije u liječenju ER-pozitivnih postemanopšauzalnih žena– Tamoxifen

– AIs

� Tokisicitet endokrinih terapija:

– Tamoxifen miješani agonist/antagonist

– AIs suprimiraju nivoe estrogena u plazmi i tkivima


62/134

Hormonal Therapy

E2E2

E2•ERE2•ER

E2•ERE2•ER

KromatinKromatin

PgR mitozaPgR mitoza

NukleusNukleus

RNARNA

ERER

++E2E2

CitoplazmaCitoplazma

E2 = Estradiol

ER = Estrogen receptor

E2•ER = Estradiol-receptor kompleks

PgR = Progesterone receptor

E2 = Estradiol

ER = Estrogen receptor

E2•ER = Estradiol-receptor kompleks

PgR = Progesterone receptor

Hormonski-ovisan karcinom dojkeHormonski-ovisan karcinom dojke Funkcija estrogenskog receptoraFunkcija estrogenskog receptora

ReceptoriReceptori Receptor-interaktivniproteini

Receptor-interaktivniproteini

TAFsTAFs

ERαααα ERββββERαααα ERββββ KoaktivatoriKorepresoriKoaktivatoriKorepresori

— Transkripcija— Transkripcija mRNAmRNA

SERMsE2

TamRal

SERMsE2

TamRal REsREs

PromotoriPromotori Target geniTarget geni

TAF = Tumor angiogenic factor; SERM = Selective estrogen receptor modifiers; E2 = Estradiol; Tam = Tamoxifen; Ral = Raloxifene; ER = Estrogen receptor.

ER + karcinom dojke – progresija bolesti

ER + karcinom dojke – progresija bolesti

0 5 100 5 10

Godine rasta*Godine rasta*

Vrlo rani karcinom dojke(nedetektabilan)

Vrlo rani karcinom dojke(nedetektabilan)

Bro

j ćel

ija

Bro

j ćel

ija

Broj ćelijskih dijeljenjaBroj ćelijskih dijeljenja

0 5 10 15 20 25 30 35 400 5 10 15 20 25 30 35 40

1012

1010

108

106

104

102

1012

1010

108

106

104

102

1 mm1 mm

1 cm1 cm

10 cm10 cm

DCISDCIS

Klinički karcinom

dojke

Klinički karcinom

dojke

DCIS = Ductalni karcinom in situ.*Note: 90-day doubling ×××× 40 doublings = 3,600 days (approximately 10 years).Harris JR, et al, eds. Breast Diseases, 2nd ed. Philadelphia: JB Lippincott; 1991:165-189.

DCIS = Ductalni karcinom in situ.*Note: 90-day doubling ×××× 40 doublings = 3,600 days (approximately 10 years).Harris JR, et al, eds. Breast Diseases, 2nd ed. Philadelphia: JB Lippincott; 1991:165-189.

Normalno Kemoprevencija

Premaligno DCIS

Primarni kancer Neoadjuvantno

Postoperativno Adjuvantno

Metastatski Palijativno

Normalno Kemoprevencija

Premaligno DCIS

Primarni kancer Neoadjuvantno

Postoperativno Adjuvantno

Metastatski Palijativno

Uloga antiestrogenaUloga antiestrogena

DCIS = Ductal carcinoma in situ.

Estrogen sinteza i efekti specifični za pojedina tkiva

Estrogen sinteza i efekti specifični za pojedina tkiva

Dojka

Srce

Mišići

Masno tkivo

UterusOvarijiKosti

Jetra

Aktivnost aromataze

Estradiol

Udjel objektivnog odgovora na TamoxifenUdjel objektivnog odgovora na Tamoxifen

Istraživanja Tamoxifen (CR + PR)

18 istraživanja 17% - 59%

Torimifene (1995)* 19%

Anastrazole North America (2000)* 17%

Anastrazole Europe (2000)* 32%

Femara P025 (2000)* 20%

Istraživanja Tamoxifen (CR + PR)

18 istraživanja 17% - 59%

Torimifene (1995)* 19%

Anastrazole North America (2000)* 17%

Anastrazole Europe (2000)* 32%

Femara P025 (2000)* 20%

CR= Complete response; PR = Partial response.*Union Internationale Contre le Cancer (UICC) criteria.Bonneterre J, et al. J Clin Oncol. 2000; 18:3758-3767. Nabholtz JM, et al. J Clin Oncol. 2000; 18:3748-3757. Mouridsen H, et al. Ann Oncol. 2000; 11(suppl 4): Abstract 610.


63/134

Hormonal Therapy

Placebo

Tamoxifen

Karcinom dojke: konzistentnost rezultata sa 5-godišnjem terapijom sa tamoxifenom

Karcinom dojke: konzistentnost rezultata sa 5-godišnjem terapijom sa tamoxifenom

Alternative nakon antiestrogensketerapije

Alternative nakon antiestrogensketerapije

Blokada estrogenskih receptora (antiestrogenska terapija) Blokada estrogenskih receptora (antiestrogenska terapija)

Inhibicija sinteze estrogena (inhibicija aromataze)Inhibicija sinteze estrogena (inhibicija aromataze)

Isto ili bolje?Isto ili bolje?

Biosinteza estrogenaBiosinteza estrogena

AndrostenedioneAndrostenedione TestosteroneTestosterone17 HSD17 HSD

Aro

ma

tas

eA

rom

ata

se

17 HSD17 HSD

Aro

ma

tas

eA

rom

ata

se

EstroneEstrone EstradiolEstradiol

AromatazaAromataza

AromatazaAromataza

Uloga aromataze u biosintezi estrogena i tumorskom rastu Uloga aromataze u biosintezi estrogena i tumorskom rastu

NadbubregNadbubreg Periferna tkivaPeriferna tkiva

Postmenopauzalne ženePostmenopauzalne ženeTumorTumor

= Estrogen

= Androstenedione

= Estrogen

= Androstenedione

ReceptorReceptor

EstroneEstrone EstradiolEstradiol

TestosteroneTestosterone

Aromatase inactivators

andAromatase inhibitors

Aromatase inactivators

andAromatase inhibitors

AndrostenedioneAndrostenedione

Inhibicija aromataze: mehanizam akcije

Kolesterol

Cortisol

Progesterone

Aldosterone

Pregnenolone

ToksicitetToksicitet SpecificitetSpecificitet PotencijaPotencija

Prva generacija

Druga generacija

Treća generacija

Aminoglutethimide*Aminoglutethimide*

Fadrozole

4-OHA

Fadrozole

4-OHA

Anastrozole

Exemestane

Femara (letrozole)

Anastrozole

Exemestane

Femara (letrozole)

Razvoj inhibitora aromatazeRazvoj inhibitora aromataze

Raš,itd.

Raš,itd.

Bez adrenalne insuficijencije,

itd.

Bez adrenalne insuficijencije,

itd.

1,000to

10,000

1,000to

10,000

100100

11


64/134

Hormonal Therapy

Razlika u strukturi inhibitora aromataze

Razlika u strukturi inhibitora aromataze

Steroidalni inaktivatoriSteroidalni inaktivatori Androgen substratAndrogen substrat

Nesteroidalni inhibitoriNesteroidalni inhibitori

Aminoglutethimide

N OO

NH2

C2H5

H

Anastrozole

N

NN

NC

H3C CH3 H3CCH3

CNLetrozole

N

NN

NC

CN

Exemestane O

CH2

OFormestane

O

OH

O

Androstenedione

O

O

RESISTENCIJA

Prva linija

Inhibitori aromataze

Femara (letrozole)

Prva linija


Femara (letrozole)

Karcinom dojkeSekvencijalno korištenje hormona


PREVENCIJA

Tamoxifen?Ishrana?

Retinoidi?

Tamoxifen?Ishrana?

Retinoidi?

Druga linija

Čisti

antiestrogen

Druga linija

Čisti

antiestrogen

Treća linija

Progestin

Treća linija

Progestin

Adjuvantno

Tamoxifen

Adjuvantno

Tamoxifen

RESISTENCIJA

Prva linija


Tamoxifen

Prva linija


Tamoxifen



PREVENCIJA

Tamoxifen?Ishrana?

Retinoidi?

Tamoxifen?Ishrana?

Retinoidi?

Druga linija

IA

Čisti

antiestrogen

Druga linija

IA

Čisti

antiestrogen

Treća linija

Progestin

Treća linija

Progestin

Adjuvantno

Tamoxifen+IA

IA

Adjuvantno

Tamoxifen+IA

IA

Bosna i HercegovinaBosna i Hercegovina

� Globocan 2000

�1370 novootkrivenih

�700 umrlih

� Godišnje oko 500 žena sa metastatskim karcinomom dojke (MBC)

� IO KCUS – 171 liječena žena 2004

� Globocan 2000

�1370 novootkrivenih

�700 umrlih

� Godišnje oko 500 žena sa metastatskim karcinomom dojke (MBC)

� IO KCUS – 171 liječena žena 2004

Hormonska terapijaHormonska terapija

� >2/3 svih karcinoma dojke kod postmenopauzalnih žena su hormonski ovisni, pokazujući ekspresiju estrogen- i/ili progesterone-receptora (ER/PgR)

� Estrogeni mogu stimulirati rast kancerskih ćelija vezivanjem na specifične nuklearne estrogenskereceptore (ER)

� Regresija kancera može se postići

– Blokiranjem estrogenskih receptora sa antiestrogenima kao što je tamoxifen

– Efikasnom supresijom sinteze estrogena sa inhibitorima aromataze kao što je Femara(letrozole)

� >2/3 svih karcinoma dojke kod postmenopauzalnih žena su hormonski ovisni, pokazujući ekspresiju estrogen- i/ili progesterone-receptora (ER/PgR)

� Estrogeni mogu stimulirati rast kancerskih ćelija vezivanjem na specifične nuklearne estrogenskereceptore (ER)

� Regresija kancera može se postići

– Blokiranjem estrogenskih receptora sa antiestrogenima kao što je tamoxifen

– Efikasnom supresijom sinteze estrogena sa inhibitorima aromataze kao što je Femara(letrozole) Elledge et al. Diseases of the Breast. 2nd ed. 2000

Aromataza i sinteza estrogenaAromataza i sinteza estrogena� Aromataza katalizira posljednji korak u biosintezi

estrogena� Femara (letrozole) inhibira aromatazu i blokira

sintezu estrogena

� Aromataza katalizira posljednji korak u biosintezi estrogena

� Femara (letrozole) inhibira aromatazu i blokira sintezu estrogena

Estrone

Androstenedione Testosterone

Estradiol

Estrone sulphate

AROMATAZA Femara

(letrozole)

1Siiteri et al. Handbook of Pathophysiology. 1973;2Bhatnagar et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2001


65/134

Hormonal Therapy

Inhibicija aktivnosti aromataze In Vitro

Inhibicija aktivnosti aromataze In Vitro

IC50 Relativna

(nM) potencija

Femara (letrozole) 2.5 1 800

anastrozole 10 450

exemestane 15 300

formestane 30 150

aminoglutethimide 4 500 1

IC50 Relativna

(nM) potencija

Femara (letrozole) 2.5 1 800

anastrozole 10 450

exemestane 15 300

formestane 30 150

aminoglutethimide 4 500 1

Povećanje potencije

1Bhatnagar et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2001; 2Bhatnagar et al. Hormone-Dependent Cancer. 1996

Study DesignStudy Design

Study 025Study 025

All treatments:• Double-blind• Given until progression

All treatments:• Double-blind• Given until progression

Extension phaseExtension phase

Crossover treatmentif appropriate

Crossover treatmentif appropriate

All patients followedfor survival every 6 months

All patients followedfor survival every 6 months

Follow-upFollow-up

RANDOMIZE

RANDOMIZE

Core phaseCore phase

Femara®

2.5 mg PO QDFemara®

2.5 mg PO QD

Tamoxifen 20 mg PO QDTamoxifen 20 mg PO QD

PO = Orally; QD = Every day.

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Time, months0 3 6 9 12 15 18 21 24

Pro

gre

ssio

n-f

ree

Time to ProgressionTime to Progression

Study 025Study 025

Log-rank P < .0001Log-rank P < .0001

Events, Wald N n (%) HR 95% CI P value

453 308 (68) 0.70 0.60 - 0.82 < .0001

454 350 (77)

Events, Wald N n (%) HR 95% CI P value

453 308 (68) 0.70 0.60 - 0.82 < .0001

454 350 (77)

Femara

Tamoxifen

Femara

Tamoxifen

HR = Hazard ratio; CI = Confidence interval.

Poboljšanje rezultata liječenja adjuvantnom terapijom :Indirektna usporedba ATAC rezultata sa EBCTCG 1995 Overview1

(Hormonski Receptor +ne pacijentice >50 godina)

Poboljšanje rezultata liječenja adjuvantnom terapijom :Indirektna usporedba ATAC rezultata sa EBCTCG 1995 Overview1

(Hormonski Receptor +ne pacijentice >50 godina)

Pre

dp

ost

avlje

ni

pro

cen

at p

acije

nti

ca

bez

zan

kova

bo

lest

i

100

80

00 1 2 3 4 5+ years

90

70

84.6%

70.5%

3 godine bez znakova bolesti

90%92%

*ATAC data truncated at 42 months 1EBCTCG. The Lancet 1998; 351: 1451–1467

Anastrozole (ATAC data)

Tamoxifen (ATAC data)

Tamoxifen (EBCTCG overview)

Kontrola (EBCTCG overview)

↓ Contralateral BC↓ Deep vein thrombosis↓ Endometrial cancer↓ Hot flashes

↑ Arthralgia/myalgia↑ Osteoporosis risk

AI

↓ Contralateral BC ↓ Osteoporosis risk↓ Myalgia ↓ Hyperlipidemia

↑ Hot flashes↑ Thromboemboli↑ Endometrial cancer↑ Genitourinary adverse effects

Neurocognition?Sexual function?

Cardiovascular disease?

AIs and Tamoxifen: Potential Risks and Benefits

AIs and Tamoxifen: Potential Risks and Benefits

Tamoxifen

Summary of Effects of AIs on Symptoms and End Organs

Summary of Effects of AIs on Symptoms and End Organs

� The profound estrogen suppression by AIs causes ““““minimenopause”””” symptoms including hot flashes, myalgia, arthralgia, and urogenital symptoms

� AI symptoms differ from tamoxifen—the impact from either on quality of life is low—particularly when AI given after tamoxifen

� AIs have a beneficial effect on the endometrium and no adverse effect on thromboembolism

� AIs have no impact on lipid metabolism

� When compared with tamoxifen, AIs are associated with a slightly higher incidence of cardiovascular effects that likely represents cardioprotection by tamoxifen

� The profound estrogen suppression by AIs causes ““““minimenopause”””” symptoms including hot flashes, myalgia, arthralgia, and urogenital symptoms

� AI symptoms differ from tamoxifen—the impact from either on quality of life is low—particularly when AI given after tamoxifen

� AIs have a beneficial effect on the endometrium and no adverse effect on thromboembolism

� AIs have no impact on lipid metabolism

� When compared with tamoxifen, AIs are associated with a slightly higher incidence of cardiovascular effects that likely represents cardioprotection by tamoxifen


66/134

Hormonal Therapy

Summary of Effects of AIs on Symptoms and End Organs (cont’’’’d)

Summary of Effects of AIs on Symptoms and End Organs (cont’’’’d)

� Estrogen suppression by AIs mildly increases bone resorption that is easily overcome by bisphosphonates and reverses within 12-24 months after therapy is discontinued

� The steroidal AI exemestane and its principal metabolite 17OH exemestane differ from the nonsteroidals and have mild androgenic effects– The MA.27 clinical trial will answer whether these effects cause

differences in efficacy or toxicity

� Compliance to AIs in clinical practice is poor—this may be due to pharmacodynamically determined toxicity– Under investigation in the MA.27 trial

� Estrogen suppression by AIs mildly increases bone resorption that is easily overcome by bisphosphonates and reverses within 12-24 months after therapy is discontinued

� The steroidal AI exemestane and its principal metabolite 17OH exemestane differ from the nonsteroidals and have mild androgenic effects– The MA.27 clinical trial will answer whether these effects cause

differences in efficacy or toxicity

� Compliance to AIs in clinical practice is poor—this may be due to pharmacodynamically determined toxicity– Under investigation in the MA.27 trial

Metastatic Breast CancerHormone ResponsivenessMetastatic Breast Cancer

Hormone Responsiveness

Receptor Status, % Likelihood of Tumor Response

ER positive, PgR positive 50-75

ER positive, PgR negative 20-30

ER negative, PgR positive 30-50

ER negative, PgR negative < 10

≈ 60% benefit from endocrine therapy

Can we identify those for whom endocrine therapy is all that is needed to confer an excellent outcome?

ER- and/or PgR-Positive Breast Cancer

Selection of Adjuvant Therapy

ER- and/or PgR-Positive Breast Cancer

Selection of Adjuvant Therapy

Endocrineresponsiveness

Absent Incomplete High

ER and PgR absent ER and PgR low and/or any of the following

Both receptors moderate/high

St Gallen 2005: From a Biological Continuum to ““““Practical" Subgroups

St Gallen 2005: From a Biological Continuum to ““““Practical" Subgroups

� PgR absent No� uPA/PAI-1 high No� HER-2 overexpressed No� Increased proliferation

No� Markers No

� PgR absent No� uPA/PAI-1 high No� HER-2 overexpressed No� Increased proliferation

No� Markers No

Senn H and Thürlimann B. The International Breast Cancer Treatment Consensus St. Gallen-2005: Departure to new risk selection and new treatment options. The Breast, Volume 14, Issue 6, Pages 427-428 .

The Nongenomic Risk (Re)definition: St Gallen 2007

The Nongenomic Risk (Re)definition: St Gallen 2007

St. Gallen 2007: Breast Cancer Treatment Consensus Report.Breast Care. 2007;2:130-134.

46 years old, premenopausalT = 14 mm (ductal)1 micrometastasis

ER and PgR positive, HER2 negative; S phase < 5%;

grade I

Endocrine responsiveness: high

Need to “optimize” endocrine therapy: TEXT trial discussed

Added benefit from chemotherapy: MODEST

Consult Adjuvant! Online

What Choices to Make?What Choices to Make?


67/134

Hormonal Therapy

Adjuvant! OnlineAdjuvant! Online

Basal like

HER2+

Luminal A

Luminal B

Clinical Outcome

Molecular ClassificationMolecular Classification

ProliferationKi-67

STK15Survivin

Cyclin B1MYBL2

EstrogenER

PgRBcl2

SCUBE2

InvasionStromolysin 3Cathepsin L2

HER2GRB7HER2

BAG1GSTM1

ReferenceBeta-actin

GAPDHRPLPO

GUSTFRC

CD68

16 cancer and 5 reference genes from 3 studies

Category RS (0-100)

Low risk RS < 18

Int risk RS ≥ 18 and < 31

High risk RS ≥ 31

RS = + 0.47 x HER2 Group Score - 0.34 x ER Group Score + 1.04 x Proliferation Group Score + 0.10 x Invasion Group Score + 0.05 x CD68- 0.08 x GSTM1- 0.07 x BAG1

21-Gene RS Assay21-Gene RS Assay


68/134

17.1.2014

ONKOLOGIJA- JUČER, DANAS I SUTRA

Doc.dr.sc. Semir Bešlija, dr. med.

Klinički centar Univerziteta u Sarajevu

Cancer today: epidemiology and

burden of disease

Most frequent cancers in less developed regions of the world. 2Most frequent cancers in more developed regions of the world.2


69/134

17.1.2014

*Risk factors: No nephrectomy, KPS <80, low haemoglobin, high corrected calcium, high LDH.

mRCC, metastatic renal cell carcinoma

Outcome by prognostic group in

the cytokine era

0 risk factors (favourable risk): 19.9 months (n=164)1 or 2 risk factors (intermediate risk): 10.3 months (n=348)

3, 4, or 5 risk factors (poor risk): 3.9 months (n=144)

Years following systemic therapy

Surv

ival

, %

100

80

60

40

20

00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

Higher number of risk factors* = worse prognosis

Motzer RJ et al. J Clin Oncol 1999;17:2530–2540

Median Overall Survival (OS)

• Poor-risk median OS

time of 4 months

• 1-year survival rate of 12%

Cochrane analysis:

Outcome from cytokine treatment

• One-year survival from cytokines?

– 58 randomized trials, 6880 patients

• Nearly 90% of the patients do not derive any

benefit from cytokine treatment

• Predictive and prognostic factors account for

the outcome rather than the treatment

Cochrane Collaboration, Coppin et al. 2004

The revolution in mRCC – molecular

pathology of clear cell renal cancer

Rini BI. Cancer 2009;115:2306–2312

Inhibition of VEGF is important in RCC

Renal cancer

Breast cancer Prostate cancer

Leve

ls o

f V

EGF

exp

ress

ion

Cancer type

6000

5000

4000

3000

2000

1000

0

Figure adapted from: Porta 2009. Available from: http://www.eticho.org/Files/Doc/Angiogenesis/IV-01_Porta-

Angiogenesis%20inhibition%20in%20RCC.pdf (Last accessed February 2010)

Normal

Diseased

Invasive cancers


70/134

17.1.2014

Rapid drug development provides

more

choice than ever before

1980s 1990s 2000s 2010s

82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13

High-dose IL-2 FDA approval based on Phase II data

VHL tumour suppressor gene isolated first gene identified to cause

a proportion of hereditary RCC and

other tumours2

Sorafenib, sunitinibEMEA approval

Temsirolimus EMEA approval

Bevacizumab + IFN-ααααEMEA approval

Bevacizumab

Data established

activity of anti-

angiogenic agents

in RCC3

Everolimus EMA & FDA approval

1. Snow RM et al. Urology 1982;20:177–181; 2. Latif F et al. Science 1993;260:1317–1320; 3. Yang JC

et al. N Engl J Med 2003;349:427–434

PazopanibFDA & EMA approval

AxitinibEMA approval

Cytokines immunotherapy; IL-

2 and IFN-α first to

report activity1

Survival outcomes in the era

of targeted therapy

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 10 20 30 40 50

Favourable: 0 factors

(OS NR)

Intermediate: 1–2 factors

(OS 27 months)

Poor: 3–6 factors

(OS 8.8 months)

Months after therapy initiation

Pro

ba

bil

ity

p<0.0001

NR, not reached

Heng DYC et al. J Clin Oncol 2009;27:5794–5799

Overall Survival

Heng et al. 2009

KPS <80

Haemoglobin <LLN

Corrected serum calcium >ULN

Time from diagnosis to first treatment <12 months

Neutrophils >ULN

Platelets >ULN

The present: targeted agents have

revolutionized patient outcomes in

mRCC

New era inkidney cancer management

Overall survivalgreater than

2 years3

Multiple targetedagents1,2

Long-term survival is becoming a realistic goal for many patients and their carers

VEGF

VEGFR

EverolimusTemsirolimus

Bevacizumab

HIFMutant

pVHL

PDGF

PDGFR

mTOR

SunitinibSorafenibPazopanib

Axitinib

1. Kaelin Jr. Clin Cancer Res 2004;

2. Rini and Atkins. Lancet Oncol 2009;

3. Motzer et al. JCO 2009

ESMO 2012 guidelines for targeted

treatment of mRCC

SettingTreatment

[level of evidence]Option

[level of evidence]

First-line

Good/intermediate

prognosis

Sunitinib [IA]

Bevacizumab +

IFN-α [IIA]

Pazopanib [IIA]

Sorafenib [IIB]

Poor prognosis Temsirolimus [IIA] Sunitinib [IIB]

Second-line

Prior cytokine

Axitinib [IA]

Sorafenib [IA]

Pazopanib [IIA]

Sunitinib [IIIA]

Prior VEGFR-TKIAxitinib [IA]

Everolimus [IIA] Sequential TKI

Third-line

Two prior VEGFR-TKIs

(or bevacizumab)Everolimus [IIA]

Prior VEGFR-TKI and mTOR inhibitor

VEGFR-TKI [IIIB]

Lon

ge

r-te

rm s

urv

iva

l

Escudier et al. Ann Oncol 2012

Progress in all disciplines in the past 50 years is helping to

transform cancer outcomes for patients

ChemotherapyMany different types

of drug are now

combined in effective

regimens together

with appropriate side-

effect management

Radiation therapyRadiation can now be

tailored based on

tumour type, size and

location which gives

better outcomes with

fewer side-effects

ScreeningMany common cancers

can now be detected

early, when they are

most treatable

Targeted therapyDrugs targeted to the

unique genetics of

each cancer and

patient are ushering in

a new era in cancer

treatment

CombinationsUsing chemotherapy,

surgery, radiation

and/or targeted drugs

in combination

regimens is part of

modern cancer care

SurgeryNew techniques and

technologies mean that

effective surgery is now

less invasive and

disfiguring with fewer

complications

Supportive careSupportive and

palliative care has

gathered momentum

and now plays an

important role in

cancer management

Survival Five-year survival

rates for breast cancer,

testicular cancer and

some childhood

cancers are now over

90 percent

People now live nearly six times longer after their cancer diagnosis than was

the case 40 years ago.

Median survival time (years), by period of diagnosis and cancer1


71/134

17.1.2014

Kemoterapija u liječenju malignih bolesti

Semir Beslija


KCUS

Uvod u liječenje malignih oboljenja

� Način liječenja malignih bolesti je visoko ovisan o vrsti , lokaciji i proširenosti samog oboljenja te konačno o ukupnom stanju pacijenta.

� Različite tretmanske opcije su dizajnirane da : � Direktno ubiju/uklone maligne ćelije ili � Dovedu do njihove eventualne smrti depriviranjem

signala neophodnih za ćelijsku diobu ili � Stimuliraju „tjelesnu” samo-odbranu.

Klasični načini liječenja malignih bolesti

� Kirurgija: Često prva linija tretmana za mnoge solidne tumore. Ako je karcinom otkriven u ranom stadiju kirurgija može biti dovoljna da pacijent bude izliječen.

� Radijacija: Cilj zračenja je ubijanje karcinomskih ćelija direktno uništavanjem putem korištenja visokih energija.

� Kemoterapija:Termin korišten za cijeli niz lijekova koji se korite radi uništavanja karcinomskih ćelija. Citotoksični lijekovi djeluju tako što oštećuju karcinomsku ćeliju i preveniraju njenu dalju reprodukciju.

� Hormonsko liječenje: Ovi su lijekovi dizajnirani sa ciljem preveniranja rasta malignih ćelija sprečavanjem dobivanja specifičnih signala neophodnih za njihov dalji razvoj.

Rezultati liječenja malignih bolesti

� 1900: obim ukupnog preživljenja za pacijente sa sarkomom, karcinomom i hematološkim oboljenjima manji od 10%

� 2000: više od 50%� Dječija akutna limfoblastna leukemija : > 70% � Hodgkin limfom: > 90%� Obim ukupnog preživljenja i dalje nizak za pacijente sa

karcinomom pankreasa, (4%), jetre (7%), glioblastoma (5%), pluća (15%)

� Pacijenti sa karcinomom prostate i dojke imaju 5-godišnje preživljenje veće od 80%, ali su odgovori na terapiju lošiji u kasnijim stadijima

� Veliki napredak u dijagnostici i terapiji (kemoterapija i suportivna terapija) malignih oboljenja

Copyright ©2008 American Association for Cancer Research

DeVita, V. T. et al. Cancer Res 2008;68:8643-8653

Kronologija razvoja citotoksičnih lijekova Kronologija razvoja citotoksičnih

lijekova


72/134

17.1.2014

Detekcija i dijagnoza karcinoma

� Jedan od ključnih problema u liječenju malignih oboljenja je rana detekcija bolesti.

� Često je karcinom otkriven u kasnom stadiju, u času kada kompromitira funkciju jednog ili više vitalnih organskih sistema, i proširen je po cijelom organizmu.

Patogeneza kancera

� DNA mutacije� Urodjene mutacije kancer prijemčivih gena

� Stečene mutacije

� Drugi epigenetski faktori� Kemijska karcinogeneza

� Virus-inducirani kancer

� X-zraci

� Drugi faktori rizika…

Kratki pregled nastanka maligne ćelije

Normalna somatska ćelijamutacija� Maligne promjene �

� Kancer ćelijaProliferacija

�

(Mitoza)

Patogeneza kancera

� Abnormalno ponašanje koje demonstriraju maligne ćelije rezultat je serije mutacija u ključnim regulacijskim genima.

� Abnormalnost tih ćelija postaje progresivna što više gena biva oštećeno.

� Često i geni koji kontroliraju poravak DNA budu takodjer oštećeni.

Patogeneza kancera

� Za većinu se malignoma smatra da nastaju iz jedne, mutant prekursor ćelije.

� Kako se ta ćelija dijeli, rezultirajuće ćelije „kćerke“ mogu biti zahvaćene drugim mutacijama tokom vremena te se i ponašati drugačije u odnosu na ćeliju „majku“.

Kancerski geni

� Onkogeni kategorizirani u dvije kategorije, u ovisnosti o njihovom normalnom funkcioniranju u ćeliji.� Proto-onkogeni (ako su mutirani = onkogeni): Geni čiji

proteinski produkti stimuliraju ili pojačavaju djelidbu ćelija ili gena koji dopirinose rastu tumora inhibiranjem ćelijske smrti.

� Tumor suppresor geni. Geni čiji proteini mogu direktno ili indirektno prevenirati ćelijsku diobi ili smrt same ćelije.


73/134

17.1.2014

Karakteristike maligne ćelije

� (1) Ekscesivan autonoman ćelijski rast� (2) Invazivnost� (3) Sposobnost metastaziranja � (4) Oštećenje funcija proliferacije i

programirane ćelijske smrti (apoptoza)� (5) Genetska nestabilnost

G1 faza: preliminarna priprema ćelije za dijeljenje; S faza : faza DNA sinteze; G2 faza : period odmora ili mirovanja ; M faza : separiranje kromozoma i dioba ćelije.

Važno je imati na umu da postoje tri različite sub-populacije ćelija:

� A Terminalno diferencirane ćelije koje su izgubile proliferativni potencijal

� B Ćelije u kontinuiranoj proliferaciji –kompletiran ćelijski ciklus

� C Ćelije u mirovanju (G0) koje mogu biti uvrštene u ćelijski ciklus.

� => Kemoterapija cilja ćelije u proliferaciji

Ćelijski ciklus i fazna specifičnost citotoksičnih lijekova

� Grupa 1 (non cell cycle specific): neovisni o proliferaciji ili nespecifični : ubijaju maligne ćelije kada su u fazi proliferacije (G1 - M) ili ne (G0 ) nespecifični citotoksicitet tj. ubijaju i normalne i maligne ćelije u podjednakom obimu npr. alkilirajući agensi mechlorethamine i carmustine

� Grupa 2 (cell cycle specific - phase specific): toksične za neoplastične ćelije u odredjenoj fazi ćelijskog ciklusa , dosežu vhunac aktivnosti u uništavanju ćelija povećanjem doze , npr. hydroxyurea je toksična za ćelije u S-fazi, bleomycin je toksičan za ćelije u G2 i ranoj M-fazi, doziranje: kontinuirane infuzije ili frekventne male doze da bi se povećao broj izloženih ćelija u senzitivnoj fazi

� Grupa 3 (cell cycle specific - non-phase specific): ovisni o proliferaciji, ciklus specifični, ubijaju proliferacijske maligne ćelije sa preferencijom za ćelije koje se „odmaraju“ , doziranje velike „ single” doze npr. anthracyclini, chlorambucil, cisplatin

Mehanizmi akcije citotoksičnih lijekova -kemoterapije

� Anti-proliferacija� (1) Blokada DNA sinteze

� Blokada sinteze purin pyramidina� Inhibicija DNA polimeraze

� (2) Direktno oštećenje DNA� Razbijanje DNA lanca� Inhibicija depolarizacije

� (3) Inhibicija transdukcije (DNA / RNA)� (4) Sprečavanje mitoze� (5) Inhibicija topoizomeraze

Kemoterapija: klasifikacija bazirana na mehanizmima akcije� Antimetaboliti: Lijekovi koji interferiraju sa

formiranjem ključnih molekula koje uključuju nukleotide - aktivne dijelove DNA

� Genotoxični lijekovi: Lijekovi koji alkiliraju ili innterkaliraju DNA uzrokokjući time gubitak njihove funkcije.

� Inhibitori mitoze nastali iz biljaka: Ovi lijekovi sprečavaju odgovarajuću čelijsku diobu interferirajući sa citoskeletalnim komponentama koje omogućavaju diobu ćelija.

� Inhibitori topoizomeraze: Topoizomeraze onemogućavaju DNA tokom replikacije.

� Ostali citotoxični lijekovi: inhibiraju ćelijsko dijeljenje mehanizmima koji nisu pobrojani u gorepomenutim kategorijama.


74/134

17.1.2014

Tumorska selektivnost kemoterapije

� Većina citotoksičnih lijekova koja se koristi u liječenju malignih oboljenja interferira sa sintezom DNA i/ili RNA, što rezultira smrću maligne ćelije ili prekidom njezine multiplikacije.

� Nažalost, ti efekti nisu vezani isključivo za maligne ćelije, - citotoksični lijekovi takodjer uzrokuju oštećenje i normalnih ćelija, posebno onih u koštanoj srži, GI sistemu, gonadama, folikulima dlake i koži (ćelije koje se ubrzano dijele).

Senzitivnost tumora na kemoterapiju

� Visoka = velika vjerovatnoća konačnog izliječenja:sve dječije maligne bolesti, Hodgkin limfom, karcinom testisa, ovarija, Ewing sarkom itd.

� Srednja = povećan % izliječenih, signifikantno produženje preživljenja, palijativna terapija, : AML kod odraslih, multipli mijelom, limfocitni limfom, neuroblastom, karcinomi prostate, dojke, endometrija, debelog crijeva, osteosarkom

� Niska = palijativna kemoterapija: karcinom pankreasa, jetre, pluća, melanom

Kancerske ćelije: rast broja

� Cancer in situ� T� Lokalna tumorska masa� Lokalna infiltracija & extenzija� Lokalno uznapredovali� N Limfatičko širenje: LN� M Hematološko (sistemsko) širenje:� Metastaze

Rast tumora

Težina(mg)

Vrijeme udvostručenja(dani)

Frakcija ćelija koja se dijeli (%)

2 0.02 100

25 0.7 61

250 1.2 40

5000 7.5 7

Broj kancerskih ćelija

� Uznapredovali karcinom korespondira sa brojem ćelija od 1012.

� Klinička remisija i poboljšanje simptomatologije zahtijeva uništenje 99.9% tumorskih ćelija.

� Ali i u situaciji uništenja 99.9% malignih ćelija, 109

ćelija ostaje � Neke od tih ćelija mogu biti rezistentne ili KT na

njih ne može djelovati (CNS) � Usporedba – smanjenje broja bakterija sa 109 na

106 podrazumijeva eradikaciju bolesti.

“Fractional Cell Kill”

⇒ Citotoksični lijekovi ordinirani u konstantnim dozama ubijaju konstantnu frakciju ćelija.

Log kill 2 znači reduciranje obima tumorskih ćelija sa 108 na 106 ćelijaŠto podrazumijeva uništenje 99% tumorskih ćelija; log kill 3 (redukcija broja tumorskihĆelija sa 108 na 105 = 99.9% ćelijskih smrti, itd.). Uništenje malignih ćelije je prije konstantan procenat nego konstantan brojPolikemoterapija se ordinira sa ciljem povećanje frakcijskog uništavanja ćelija


75/134

17.1.2014

Generalne odrednice za upotrebu kemoterapije u liječenju malignomaPristup pacijentu sa karcinomom:- Diagnoza: medicinska/socijalna/porodična anamneza

Fizikalni pregled -> metastatska bolest, paraneoplastični sybiopsija/uzorak tkiva (gradus, invazivnost, molekularnimarkeri)Definirane primarnog tumora⇒ formiranje tima (pacijent, porodica, medicinski onkolog, kirurški onkolog, radijacijski onkolog, farmaceut)

- Definiranje obima bolesti i prognoze:staging: klinički staging (PE, radiografije, scintigrafije...)

patološki staging (kirugija, LyN, adjacentno tumorsko tkivo, biopsija organa)TNM (tumor, nodus, metastaze); hematološki tumori – različit staging

-Planiranje liječenja: medicinski onkolog, kirurški onkolog, radijacijski onkolog

Kombiniranje različitih modaliteta tretmana:Korištenje lijekova sa drugim načinima liječenja malignih bolesti kao što su radijacija ili kirurgija. Većina se karcinoma sada liječi tako, Cilj – izlječenje. Kombinacijska kemoterapija sličan princip u kojem se pacijent tretira sa većim brojem lijova ordiniranih istovremeno. Lijekovi se razlikuju u mehanizmima djelovanja i toksičnom profilu.Najveća prednost – minimiziranje šansi za postojanje rezistencije koja se može razviti ako se koristi jedan lijek. Cilj - izlječenje.

Osnovna pravila kemoterapije


� Toksicitet vezan za intenzitet doze je limitirajući naspram normalnih ćelija

� Ciklična ponavljanja – opetovane administracije kemoterapijskih ciklusa sa odgovarajućim intervalima pauze izmedju njih što dozvoljava regeneraciju normalnih ćelija (koštana srž)

� Suportivna terapija radi reduciranja toksiciteta �hematotoxicitet – transpalntacija koštane srži,

hematopoetski faktori rasta�Specifični antagonisti: antifolati (methotrexate) –

kalcijum folate (leucovorin)�MESNA - donor –SH groupe, smanjenje urotoxiciteta

uzrokovanog cyclophosphamidom �dexrazoxane: kelira Fe, reducira kardiotoxicitet uzrokovan

anthracyclinima�amifostine: reducira hematotoxicitet, ototoxicitet i

neurotoxicitet uzrokovan korištenjem alkilirajućig agenasa


Suportivna terapija: � Antiemetici (5-HT3 -antagonisti)� Antibiotska profilaxsa i terapija (febrilna

neutropenija)� Profilaxa uratne nefropatije (allopurinol)� Enteralna i parenteralna ishrana � Bol – analgetska terapija� Psihološki suport

Načini ordiniranja KT

� Parenteralno – bolus, infuzija, kontinuirana infuzijA � IV, IA, port ili cv kateter

� Peroralno

� Intraperitonealno, intratorakalno, intratekalno

Rezultati liječenja – adjuvantno

•Ukupno preživljenje

•Vrijeme do progresije bolesti


76/134

17.1.2014

REZULTATI LIJEČENJA –METASTATSKI CA� Kompletan odgovor (CR) – potpuna regresija

svih lezija na osnovu radioloških pretraga i MRI-a

� Parcijalni odgovor (PR) – regresija više od 50% mjerljive lezije bez pojave novih lezija

� Stabilna bolest (SD) – redukcija tumorskih lezija manje od 50% ili povećanje lezije manje od 25%

� Progresija bolesti (PD) – pojava bilo koje lezije koja nije bila registrovana prije početka terapije, ponovna pojava lezije koja je ranije regredirala ili povećanje mjerljivih lezija koje je veće od 25%

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Months

PFS

pro

port

ion

0 6 12 18 24 30

E2100 Trial: PFS Results

HR=0.51 (0.43-0.62)

Log rank test P<0.0001

Paclitaxel/bevacizumab: 11.4 monthsPaclitaxel: 6.11 months

484 events reported (89% of required events)

6.11 11.4

Adapted from Miller et al. N Engl J Med 2007;357:2666-76.

Problemi – Ćelije koje nisu u fazi diobe (Go ćelije)� Growth Fraction (GF) i senzitivitet� Insenzitivni karcinomi:

� NSCLC� Melanom� Jetra itd

� Go ćelije kod osjetljivih karcinomaCancer: Rekurencija

Problemi – Proliferirajuće normalne ćelije: Oštećenje� Mijelosupresija:

� Granulocytopenija Infekcija� Trombocytopenija Krvarenje� RBC Anemija� Lymphocytopenija Imunosupresija

� Mukozne epitel ćelije Stomatitis G-I reakcije

� Germ. ćelije Sterilitet� Fetus Teratogene, pobačaj

Problemi – Toksicitet ostalih organa

� Kardijalni, hepatalni, renalni, plućni

Problemi - resistencija tumora na kemoterapiju

� primarna: “non-responsive” tumori

� stečena:

� reduciran celularni „uptake” lijeka� povećan celularni „efflux”� delecija enzima koji aktivira lijek� povišena detoxikacija lijeka� povišena koncentracija ciljanog enzima� ubrzani oporavak lezija uzrokovane lijekom� smanjen broj receptora karakterističnih za lijek


77/134

17.1.2014

Novi tipovi liječenja malignih bolesti

� Specifični inhibitori: Lijekovi koji ciljaju specifične proteine ili pak procese koji su isključivo ograničeni ili više prisutni u malignim ćelijama

� Antitijela: Lijekovi koji se vežu za specifične receptore ili ligande i time spriječavaju nastanak signala koji omogućava diobu i proliferaciju maligne ćelije.

� Modifikatori bioloških odgovora: Korištenje normalnih proteina sa ciljem stimulacije tjelesne obrane naspram karcinomskih ćelija.

� Vakcine: Stimuliraju tjelesnu obranu od karcinoma. Obično sadržavaju proteine nadjene ili producirane od karcinomskih ćelija. Administriranjem tih proteina, cilj tretmana postaje povećanje obima tjelesnog odgovora u odnosu na karcinomske ćelije.


78/134

1/17/2014

Design kliničkih istraživanja i interpretacija kliničkih dokaza

Objektivno korištenje kliničkih dokaza

� Promocija liječenja baziranog na najboljim dostupnim dokazima

� Ohrabrivanje liječnika u razvoju njihovih vještina sa ciljem dobivanja, evaluiranja i inkorporiranja dokaza u dnevnu kliničku praksu

� Sa tim ciljem, kliničari bi trebali shvatiti i intelektualno evaluirati nove kliničke podatke kada postanu dostupni

U idealnom svijetu...

� Trebao bi biti poznat najbolji mogući tretman za svaki od oboljenja

� Svaki bi liječnik trebao znati najbolju moguću terapiju za svakog od svojih pacijenata

� Svaki bi liječnik trebao prakticirati najefikasniju njegu koju poznaje

U stvarnom svijetu

� Mnogo toga što bi trebalo biti poznato to u stvari nije

� Mnogo toga što je poznato ne zna većina kliničara

� Kliničari često propuštaju prakticirati ono što poznaju kao najbolji mogući vid liječenja

“Evidence-based” medicina je sistematsko, naučno i eksplicitno

korištenje trenutno najboljih dokaza u procesu donošenja odluka o načinima

liječenja za svakog pojedinog pacijenta.

Nivoi dokaza i stupnjevi preporuka


79/134

1/17/2014

Provedba istraživanja: Koraci

� Formulacija istraživačkog problema

� Design istraživanja

� Odabir pacijenata

� Odabir varijabli koje će se mjeriti

� Prikupljanje podataka

� Analiza podataka

� Donošenje zaključka

Proces razvoja i odbrenja lijeka za korištenje

1. Rano istraživanje i pretkliničko testiranje

2. IND applikacija

3. Klinička istraživanja (Faze 1, 2 i 3)

4. NDA aplikacija i odobrenje

Faze kliničkih istraživanja

� Faza 1: 15-30 pacijenata

� Koja doza lijeka je sigurna?

� Na koji način lijek treba biti ordiniran?

� Kako lijek utječe na organizam?

� Faza 2: manje od 100 pacijenata

� Da li je to rezulat koji smo očekivali?

� Kako lijek utječe na organizam?

� Faza 3: Od 100 do >1000 pacijenata

� Isporedba novog načina liječenja sa standardnim

� Faza 4: Od 100 do >1000 pacijenata

� Obično nakon što je lijek odobren

� Evaluacija sigurnosti (“long-term safety”) i efikasnosti novog lijeka

Faze kliničkih istraživanja

11

Tipovi kliničkih istraživanja

� Tretman

� Prevencija

� Screening i rana detekcija

� Dijagnostički

� Genetika

� Quality-of-life / suportivno liječenje

TRETMAN

� Testiraju sigurnost i efikasnost novog lijeka ili intervencije u pacijenata sa karcinomom

� Mogući benefit:

� Rana dostupnost potencijalno spasonosnog lijeka

� Mogući rizik:

� Pojava nepoznatih neželjenih efekata


80/134

1/17/2014

PREVENCIJSKA ISTRAŽIVANJA

� Za ljude sa povećanim rizikom od nastanka karcinoma

� Akcijska vs. “agent” istraživanja


� Rana dostupnost novih

intervencija

� Mogući rizik:

� Pojava nepoznatih neželjenih

efekata i efikasnosti

Istraživanja povazana sa screening-om i ranim otkrivanjem

� Procjena novih načina ranog detektiranja karcinoma kod zdravih osoba

� Mogući benefit

� Detektiranje bolesti u ranom stadiju što može rezultirati poboljšanjem rezultata liječenja

� Mogući rizik:

� Discomfort and inconvenience

� Ako je u pitanju radiološka metoda, izlaganje X-zracima ili radioaktivnim supstancama

Dijagnostička istraživanja

� Razvijanje efikasnijih metoda za klasificiranje tipova i faza karcinoma te liječenja pacijenata


� Nova tehnologija može biti bolja i manje invazivna

� Ranija detekcija ponovnog pojavljivanja bolesti

� Mogući rizik

� Mutiplo tesiranje

Genetička sitraživanja

� CILJ:

� Kako genetsko “mapiranje” može utjecati na detekciju, dijagnozu, prognozu i tretman

� Proširanje razumijevanja uzroka karcinoma

� Razvijanje “ciljanih” tretmana baziranih na tumorskoj genetici

17

Istraživanja o kvaliteti života i suportivnoj njezi

� Cilj: poboljšanje kvalitete života pacijenata i njihovih porodica


� Rana dostupnost novog liječenja

� Mogući rizik:

� Nepostojanje benefita za participante

Protokol kliničkog istraživanja

Pisani, detaljni akcijski plan koji:

� Pruža “background” vezan za istraživanje

� Specificira ciljeve istraživanja

� Opisuje design i organizaciju istraživanja

� Osigurava da se procedure vezane za istraživanje konzistentno provode


81/134

1/17/2014

Design kliničkog istraživanja

� Kriteriji uključenja: Generalni (dob, spol, vrsta karcinoma); specifični (ranije liječenje, tumorske karakteristike, KKS, funkcija organa); ovisni i o fazi istraživanja

� Ciljevi: Mjerljivi rezultati koji indiciraju efikasnost intervencije

Klinička istraživanja nisu idealni eksperimenti

Idealni eksperimet Kliničko istraživanje

Experimental units are identical Experimental units are human

subjects, patients are not identical and are free to refuse participation

Treatments exactly reproducible Treatments not exactly reproducible,

from occasion to occasion patients may not comply or adhere to

treatments

Units controlled by investigator Patients may withdraw

Measurement error the only source Not all factors affecting outcome are

of variability other than effects of controlled, or even known

treatments

Measurement error small Measurements often difficult or

compared to treatment differences subjective, errors large, often

larger than treatment effects

Rezultati istraživanja

� Obim objektivnog odgovora:

� CR

� PR

� SD

� PD

� Preživljenje:

� OS

� PFS

Design kliničkog istraživanja

� Randomizacija: Metoda koja se koristi sa ciljem preveniranja odstupanja u istraživanjima; kompjuter ili tablica slučajnih brojeva generira odredjivanje tretmanskih grupa i svi participanti imaju jednake šanse da budu odredjeni u jednu ili više grupa (Kontrolna ili eksperimentalna grupa)

Randomizacija Design kliničkog istraživanja

� Stratifikacija: Kategoriziranjearticipana u podgrupe specifičnih karaketeristika

� Omogućava istraživačima da verificiraju potencijalne razlike u rezultatima medju pojedinim subgrupama


82/134

1/17/2014

Stratifikacija Objavljivanje rezultata kliničkog istraživanja

� “Peer-reviewed” žurnali

� Javne objave

� Rezultate ne činiti dostupnim sve do kraja istraživanja

Poboljšanje preventcije,detekcije I tretmana

Dokazivanjem sigurnosti i efikasnosti intervencija može postati novi standardni način liječenja

Uspjesi u liječenju

� Glivec CML

� Karcinom cervixa – vakcina; konkomitantna KT+RT

� Karcinom dojke: konzervativna kirurgija

� Herceptin

� Biološka terapija –dojka, ovarij, pluća

� Monoklonalna antitjela

� Vakcine

Zaštita participanata prije istraživanja

� Naučni pregled od sponzorske organizacije

� Institucionalno odobrenje odbora za istraživanje (NIR, EK KCUS)

� Pisani pristanak

Zaštita participanata tokom trajanja istraživanja

� Institucionalni odbori za istraživanje (NIR, EK KCUS)

� Odbori za monitoriranje podataka i sigurnosti

� Minimiziranje rizika

� Osiguranje integriteta podataka

� Može zaustaviti istraživanje ako je neophodno


83/134

1/17/2014

Barijere, benefiti i rizici od participiranja u kliničkom istraživanju

Barijere u učešću odraslih u kliničkih istraživanjima

Liječnici mogu :

• Biti neinformirani o postojanju odgovarajućih istaživanja

• Ne željeti izgubiti kontrolu nad liječenjem pacijenta

• Vjerovati da je standardni način liječenja najbolji

• Vjerovati da klinička istraživanja znače samo više rada

• Biti zabrinuti u vezi sa reakcijom pacijenta o ponudi za participaciju u kliničkom istraživanju

Barijere u učešću odraslih u kliničkih istraživanjima

Pacijenti mogu:

• Nemati informaciju o odredjenom istraživanju

• Nedostatak interesa

• Strah, nepovjerenje sumnja u vezi sa istraživanjem

• Imati praktične ili personalne probleme

• Susresti se sa problemima osiguranja ili novca

• Ne biti u stanju da idu protiv želja njihovog liječenika

Benefiti od participiranju u kliničkim istraživanjima

� Rana dostupnost novih načina liječenja

� Aktivna uloga u “kreiranju” sopstvenog zdravlja

� Participacija u sticanju naprednog medicinskog znanja

Rizici participacije u kliničkim istraživanjima

� Novi načini lječenja nisu nužno bolji od standardnih načina liječenja

� Neočekivani neželjeni efekti

� Terapija nije dobra za svakoga

� Dodatno koštanje


84/134

17.1.2014

Neželjeni efekti Neželjeni efekti Neželjeni efekti Neželjeni efekti liječenja malignih liječenja malignih liječenja malignih liječenja malignih

bolestibolestibolestibolesti

Dr Semir Beslija

Šta je kemoterapijaŠta je kemoterapijaŠta je kemoterapijaŠta je kemoterapija????

� Tretman lijekovima koji ubijaju karcinomske ćelije (ili ih čine manje manje aktivnim)

� Interferiranje sa sposobnošću tumorskih ćelija da rastu i proliferiraju� Adjuvantna KT npr lokalizirani karcinom dojke� Indukcijska KT npr AML� Kurativna KT npr Diffuse Large B Cell Lymphoma� Palijativna KT npr metastatski karcinom debelog

crijeva

KKKKompliompliompliomplikkkkaaaacije KTcije KTcije KTcije KT

� KRATKOTRAJNEGroznicaGroznicaGroznicaGroznicaMučninaMučninaMučninaMučninaInfuInfuInfuInfuzijske reakcijezijske reakcijezijske reakcijezijske reakcijeOralOralOralOralnenenene kkkkompliompliompliomplikacijekacijekacijekacijeDiDiDiDijarejajarejajarejajarejaAnemiAnemiAnemiAnemijjjjaaaaNeuropatNeuropatNeuropatNeuropatijaijaijaijaAlopeciAlopeciAlopeciAlopecijjjjaaaaRash, ExtravaRash, ExtravaRash, ExtravaRash, ExtravazacijazacijazacijazacijaEmotiEmotiEmotiEmotivnevnevnevne

FEBRILFEBRILFEBRILFEBRILNANANANA NEUTROPENINEUTROPENINEUTROPENINEUTROPENIJJJJAAAA

Kod pacijenata koji primaju kemoterapiju, 7 do 14 dana nakon KT uzrokovanog WBC nadirom, NEUTROFILI su 1 linija ODBRANE

Temperatura veća ili jednaka 38.3 C iApsolutni broj neutrofila (ANC) manji od 1.0Jedna od nekoliko onkoloških HITNOSTI


� Anamneza, fizikalni pregled

� Fokus na moguće izvore infekcije

� Respiratorni trakt, uro/gi trakt

� KKS, DKS, urin

� RTG PC


� Nalaz bakt. kultura sa dva različita mjesta, urin hemokultura

� 50% kultura pozitivno� 65% pozitivnih kultura su gram pozitivni organizmi

� Antibiotici širokog spektra� Ako je pacijent dobro, hemodinamski stabilan

� CIPRO i AMOXICLAV , kućna njega


85/134

17.1.2014

FFFFFFFFEBRILEBRILEBRILEBRILNANANANA NEUTROPENINEUTROPENINEUTROPENINEUTROPENIJJJJAAAA

� AKO NIJE STABILAN

� Prijem i terapija sa antibioticima širokog spektra npr. TAZOCIN ili IMIPENEM ili AMP iGENT

� Podrška sa NEUPOGEN ( 300mcg sc dnevno do porasta ANC>1.0), IV tečnost itd.


� Uobičajeno temperatura traje manje od 48 sati� Ako temperatura traje dulje od 48 sati, pacijentu

ordinirati IV antibiotike, razmotriti primjenu antifungalnih lijekova

� Obično su infekcije bakterijske ili viralne ali fungalne postaju sve veći problem

� Kako broj WBC/ANC raste, stanje pacijenta se poboljšava

� Specijalna pažnja za pacijente sa CVK ili portom


� Klinička procjena i intenzivno praćenje od krucijalne važnosti, posebno ako je pacijent otpušten na kućno liječenje

MUČNINAMUČNINAMUČNINAMUČNINA

� Većina kemoterapeutika uzrokuje mučninu

� Zašto?

1) Sistemski tako što lijek čini svoj put prema centru za mučninu u mozgu (kemoterapijska triger zona)

2) Uvid u lijek i njegov miris

Neuronski signal uključen u mučninu i povraćanje uzrokovane kemoterapijom i zračenjem

MučninaMučninaMučninaMučnina

� Tipovi mučnine � Anticipatorna – kondicionirani reflex na uvid i miris

prostora za KT (benzodiazepini)

� Akutna – unutar 24h i povezana sa korištenjem kemoterapeutika (svi antiemetici djeluju)

� Odložena – nakon više od 24 h. postKT – specifični lijekovi - cisplatin, cyclophosphamide, adriamycin


86/134

17.1.2014

Faktori rizika kod pacijenata za razvoj

mučnine usljed korištenja KT i zračenja

� Starost (posebno mladji)

� Spol (žene)

� Ranija istorija mučnine i povraćanja

� Istorija anxioznosti

� Pretjerana upotreba alkohola (smanjen rizik)

Faktori rizika izazvani lijekovima

� Vrsta lijeka

� Doza lijeka

� Broj ciklusa tretmana

� Trajanje tretmana (kraće infuzije veći rizik)

� Kombinacijsko liječenje

Posledice mučnine i povraćanja

izazvanih primjenom KT i zračenja

� Praktične– Nelagoda pacijenta

Medicinske– Gubitak težine

– Aspiriranje povraćenog sadržaja

– Poremećaj elektrolita i dehidracija

– Odlaganje terapije

– Anxioznost i depresija što vodi u dalje odlaganje tretmana

� Ekonomsko opterećenje– Vrijeme medicinskog personala

– Neplanirana hospitalizacija/odgodjen otpust

– Zauzeće kreveta

MučninaMučninaMučninaMučnina

� Najemetogeniji:� Cisplatin

� Visoke doze cyclophosphamida

� Doxorubicin, eprirubicin, carboplatin relativno visoka incidenca mučnine

MučninaMučninaMučninaMučnina ---- tretmantretmantretmantretman

Lijekovi:

� Prochlorperazine (Torecan)

� Metoclopramide (Reglan)

� 5-HT3 receptor antagonisti� Ondansetron (Zofran)

� Granisetron (Kytril)

� Dolasetron(Anzemet)

� Dexamethasone

� Lorazepam, Haloperidol

� Aprepitant

Tretman lijekovima mučnine uzrokovane Tretman lijekovima mučnine uzrokovane Tretman lijekovima mučnine uzrokovane Tretman lijekovima mučnine uzrokovane kemokemokemokemo----i radioterapijomi radioterapijomi radioterapijomi radioterapijom


87/134

17.1.2014

MučninaMučninaMučninaMučnina ---- tretmantretmantretmantretman

� Relaksacija

� Mješovita ishrana i obroci

INFUINFUINFUINFUZIJSKE ZIJSKE ZIJSKE ZIJSKE REAREAREAREAKCIJEKCIJEKCIJEKCIJE

� Najčešće kod korištenja monoklonalnih protutijela (npr. RITUXIMAB ili HERCEPTIN)

� Takodjer česte kod korištenja taxana� Infuzije tih lijekova mogu trajati nekoliko sati� Goznica, hipotenzija, asthmatic like reakcije, bol� Premedikacija ili tretman sa dexamethasonom,

Benadryl, Tylenol� Mogućnost privremenog/stalnog prekida infuzije

OralOralOralOralne kne kne kne kompliompliompliomplikacijekacijekacijekacije

� Pojavljuju se kod oko 40% pacijenata koji primaju KT

� Timski pristup: nutricionist, sestra, zubar, tim za liječenje boli

� Oralna higijena važna – mekane četkice za zube, konac?

� Uzrok bakterijemije

OralOralOralOralne kne kne kne kompliompliompliomplikacijekacijekacijekacije

� Gubitak ukusa� Odražava se na apetit, nutriciju što opet utječe na

kvalitetu liječenja

� Savjet pacijentu da proces hranjenja shvati kao “posao”

� Ponekad, oralne komplikacije zahtijevaju suplemente ishrani ili alternative: � Nazogastrična sonda

� Gastrostoma

� Potpuna parenteralna ishrana


88/134

17.1.2014

MUMUMUMUKKKKOOOOZZZZITISITISITISITIS

� Kemoterapija često napada i zdrave ćelije koje se brzo dijela kao što je MUKOZA

� Pacijenti predstavljeni sa pojavom bolnih naslaga u ustima, upalom, krvarenjima

� Ponekad zahvaćen cijeli GI trakt, ili pak RESP trakt…

� Najčešće ipak u ustima


� Obični oralni mukozitis tretirati sa ispiranjem usta različtim solucijama

� Topikalna analgezija

� Sistemska analgezija

� Nystatin


� Gornji GI trakt� Gorušica

� Vrlo često� Antacidi, Ranitidine, Controloc


� TEŠKI MUKOZITIS – GI Sy� GI TRAKT

� DIJAREJA, UNIŠTENJE MUKOZE, ESOFAGITIS

� PRIJEM, ODMOR CRIJEVA, DRUGE SUPORTIVNE MJERE

� 5FU JEDAN OD GLAVNIH UZROČNIKA


89/134

17.1.2014

DIDIDIDIJAREJAJAREJAJAREJAJAREJA

� VRLO ČESTA, oko 45%.

� OBIČNO NEKOLIKO DANA, SPONTANO PROLAZI


� FAKTORI RIZIKA� Stariji

� Raniji colitis

� GI tumor

� 5FU, irinotecan

� Konkomitantna iradijacija


� Infekcije

� Laxativi, drugi lijekovi (stool softeners)

� Naravno glavni uzrok KT.


� Obično prolazi spontano� Hidracija - PO, IV ako je ozbiljno � Ishrana – tečnosti, BRAT (Bananas, Rice,

Apples, Toast)� Loperamide (odmah ako je u tijeku liječenja sa

Irinotecanom)� Inicijalno 4mg, nakon toga 2mg Q4H ili sve do

formiranja stolice. Max 16 mg dnevno

DIDIDIDIJAREJA JAREJA JAREJA JAREJA

� Ako je teška, Ocreotide (Sandostatin)� Smanjuje otpuštanje vode iz crijeva � 100mcg sc TID� Analaog hormona rasta – smanjuje sekreciju svih salivarnih

žlijezda

U slučaju potvrdjene infekcije antibiotici: oralni metronidazole ili oralni vancomycin ilioralni CIPRO


90/134

17.1.2014

ANEMIANEMIANEMIANEMIJJJJAAAA

� Supresija koštane srži korištenjem kemoterapeutika

� Sekundarna od maligniteta


� Anemija uzrokovana KT

� Erythropoietin, Aranesp� Stimulira koštanu srž da producira eritrocite

� Koristiti samo tokom trajanja KT

� Dodatno Fe po vs. iv

� Sc injekcija


� Neželjeni efekti Erythropoietina� Flu-like sy� Rash� Dijareja� Glavobolja� Bolovi u kostima� Jetra, bubrezi� Vaskularni incidenti: PRATITI HEMOGLOBIN


� Doziranje: Eprex 40,000 IJ sc q sedm.Aranesp: 150mcg sc qsem. do 7 dana)

TROMBOCITOPENIJATROMBOCITOPENIJATROMBOCITOPENIJATROMBOCITOPENIJA

� Supresija koštane srži korištenjem kemoterapeutika

� Sekundarna od maligniteta

� Veika opasnost od krvarenja ako je broj TR ispod 20


� Trombocitopenija uzrokovana KT

� Neumega (Oprelvekin)

� Stimulira koštanu srž da producira trombocite� Koristiti samo tokom trajanja KT

� Dodatno transfuzije depl. trombo

� Sc injekcija


91/134

17.1.2014


� Neželjeni efekti Neumega (Oprelvekin) � Flu-like sy� Rash� Dijareja� Glavobolja� Bolovi u kostima� Jetra, bubrezi� Vaskularni incidenti: PRATITI broj TR


� Doziranje: Neumega (Oprelvekin)

� 80,000 IJ sc qsedm.

NEUROPATNEUROPATNEUROPATNEUROPATIJAIJAIJAIJA

� Česta kod upotrebe vincristina, vinblastina, cisplatina, taxana

� Obično privremena.

� Nekad vodi u smanjenje doze ili čak prekid liječenja nekim lijekom

NEUROPATNEUROPATNEUROPATNEUROPATIJAIJAIJAIJA

� Najčešće senzorni poremećaji (numbness) i trnjenje prstiju šaka i stopala

� Možeš li zakopčati dugme?

� Da li je numbness vezan za gornje extremitete?

� Senzorni poremećaji izazvani primjenom oxaliplatina – inducirani hladnoćom

� Nekad vodi u smanjenje doze ili čak prekid liječenja nekim lijekom


92/134

17.1.2014

EmoEmoEmoEmocionalni cionalni cionalni cionalni efeefeefeefekti KTkti KTkti KTkti KT

� Dijagnoza maligne bolesti može biti preplavljujuća (overwhelming)

� Takodjer i disusija o načinima liječenja i neželjenim efektima može biti takva

� Anxioznost, depresija, te opća slabost i malaksalost (fatigue) povezani sa djagnozom i tretmanom

� PUNO informacija u vezi sa bolešću i liječenjem


� “Sticanje kontrole odustajenjem od kontrole”. Dr. B. Rotella

� Dnevna rutina se totalno mijenja

� Radna rutina se takodjer mijenja…neodlazak na posao sedmicama, mjesecima

� Smanjenje zarade


� “Nesposobnost zaboravljanja je definitivno više devastirajuća od nesposobnosti sjećanja”. Mark Twain

� Teško zaboraviti jako stresogeno vrijeme kroz koje prolaze

� Borba sa umorom i općom slabošću


� “Uvijek izgleda nemoguće, sve dok ne bude uradjeno”. Nelson Mandela

� Prolaz kroz mjesece KT je vrlo, vrlo, težak.

� Normalno ljudsko stanje je da se bori


� “Stvari za uraditi danas: izdahnuti, udahnuti, izdahnuti”. Buddha

� Preživjeti svaki dan, korak po korak

� Timski pristup: socijalni radnik, koordinator suportivne terapije, vjersko lice, farmaceut.


93/134

17.1.2014

Komplikacije KT Komplikacije KT Komplikacije KT Komplikacije KT

� Dugotrajne � Kardijalne

� Sekundarni malignitet

� Umor

� Neuropatije

� Artropatije

Kardijalne komplikacijeKardijalne komplikacijeKardijalne komplikacijeKardijalne komplikacije

� Adriamycin ili drugi anthracyclini

� 450mg per m2 dose ukupna doza

� Jako korišten u liječenju karcinoma dojke ili hematoloških maligniteta

� Nepovratno oštećenje miokarda iznad max. kumulativne doze

� Srčano popuštanje, LVEF < 50%

SeSeSeSekundarni malignitetkundarni malignitetkundarni malignitetkundarni malignitet

� Kožni karcinom

� Karcinom dojke

� Hematološki malignitet

Umor i opća slabost (Umor i opća slabost (Umor i opća slabost (Umor i opća slabost (FatigueFatigueFatigueFatigue))))

� Fizikalna aktivnost

� Fatigue workshop

ArtArtArtArtropatijeropatijeropatijeropatije

� Post monoklonalna antitijela

� Hormonska terapija sa IA

� Tretman NSAID, prednisone


94/134

�17.1.2014

Molekularna osnova malignih oboljenja

Dr Semir BešlijaKlinika za onkologiju

KCUS

Sir Stephen Paget

�Chambers AF, et al. Nat Rev Cancer. 2002;2:563-572.

� Opisao tenenciju nekih karcinoma da metastaziraju u neke specifične organe (Lancet, 1889)

� Razlog tome “ovisnost sjemena (karcinomske ćelije) o tlu (sekundarniorgan)”

Obilježja maligniteta

�Neovisnost osignalima rasta

�Razvoj

angiogeneze

�Invazija i

metastaze

�Bez limitaproliferacije

�Izbjegavanje

apoptoze

�Nesenzitivnostna signale

�inhibitora rasta

Karcinomska

ćelija

�Hanahan D, et al. Cell. 2000;100:57-70.

Metastatski proces

� Ćelija karcinoma dojke cirkuliraju i zaustavljau se u jednom od organa

Metastatski proces

� Primarni tumor

Metastatski proces

� Primarni tumor


95/134

�17.1.2014








96/134

�17.1.2014



�Metastatski proces:Zastoj u organima

�Kosti

�Pluća

�Jetra

Metastatski proces:Sljepljivanje na zidove krvnih sudova




97/134

�17.1.2014






Uloga VEGF u karcinomu


98/134

�17.1.2014


Premalignistadij

Malignitumor

Rasttumora

Vascularnainvazij


Aktivnemetastaze

Avaskularnitumor

Angiogenetskipomak









(p53, p73, src, ras, vHL, bcr-abl)

Faktori rasta, hormoni(EGF, bFGF, PDGF, IGF-1, IL-1α, IL-6,

estrogen)



VEGF: Ključni medijator angiogeneze

PP

PP

ANGIOGENEZA


PLC FAKPI3-K Ras


PLC FAKPI3-K Ras


VEGF



VEGF: Ključni medijator angiogeneze Familija VEGF i njihovih receptora


VEGFR-3(Flt-4)

VEGFR-2(Flk-1/KDR)

VEGFR-1(Flt-1)


Limfangiogeneza


Sažetak anti-VEGF MOA baziran na predkliničkom modelu� Može regredirati postijeću mikrovaskulaturu1,2

� Može normalizirati preživljenje odrasle vaskulature3-5

� Može inhibirati ponovni rast krvnih sudova i neovaskularizaciju


PP

PP

VEGF

Bevacizumab


99/134

�17.1.2014

VEGF

Bevacizumab

PP

PP



Tumor Study Comparison Bev Dose DFS OS

CRC 1st line AVF2107[1] IFL vs IFL + Bev 5 mg/kg Q2W � �

CRC 1st line Poor KPS[2] 5-FU/LV vs 5-FU/LV + Bev 5 or 10 mg/kg Q2W � �

CRC 2nd line E3200[3] FOLFOX vs FOLFOX + Bev 10 mg/kg Q2W � �

Breast 2nd line Miller et al[4]z Capecitabine vs Cape + Bev 15 mg/kg Q3W = =

Breast 1st line E2100[5] Paclitaxel vs Pac + Bev 10 mg/kg D1, 15 � ?

NSCLC E4599[6] Carbo-Pac vs Carbo-Pac + Bev 7.5 or 15 mg/kg Q3W � �

Pancreas C80303[7] Gem vs Gem + Bev 10 mg/kg D1, 15 = =

Ovarian NCT00262847[8] Carbo-Pac vs Carbo-Pac + Bev NA NA NA

1. Hurwitz H, et al. N Engl J Med. 2004;350:2335-2342. 2. Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol. 2003;21:60-65. 3. Giantonio B, et al. ASCO 2005. Abstract 2. 4. Miller KD, et al. J Clin Oncol. 2005;23:792-799. 5. Miller KD. SABCS 2005. Abstract 3. 6. Sandler AB, et al. ASCO 2005. Abstract LBA4. 7. Kindler HL, et al. ASCO GI 2007. Abstract 108. 8. Available at: http://www.clinicaltrials.gov.

Bevacizumab – Klinička istraživanja faze III



PP

PP

VEGF

PP

PP


TKI


VEGF

Tumor Angiogeneza: Bevacizumab i multiciljni lijekovi

Tumorska ćelija

PericitAngiogetski faktori rasta

O2

Endotelialnaćelija

Ras

Raf

MEK

ERKp38MAPK

PI3K

Akt

Caspase-9 eNOS

AKTIVACIJA ĆELIJE/PREŽIVLJENJE

MIGRACIJAPROLIFERACIJA

MIGRACIJA

ANGIOGENEZAVASKULOGENEZA LIMFANGIOGEZA

VEGF-B VEGF-A VEGF-C VEGF-D

Endotelijalna ćelija

VEGF-R1 (Flt-1)

VEGF-R2 (KDR)

VEGF-R3 (Flt-4)


100/134

�17.1.2014

Ras

Raf

MEK

ERKp38MAPK

PI3K

Akt

Caspase-9 eNOS

AKTIVACIJA ĆELIJE/PREŽIVLJENJE

MIGRATIONPROLIFERATION

MIGRATION

ANGIOGENESIS VASCULOGENESIS LYMPHANGIOGENESIS

VEGF-B VEGF-C VEGF-D

VEGF-R2 (KDR)

VEGF-A

Bevacizumab

VEGF-R3 (Flt-4)

VEGF-R1 (Flt-1)


MIGRATION

ANGIOGENESIS VASCULOGENESIS LYMPHANGIOGENESIS

VEGF-R2 (KDR)

VEGF-B VEGF-A VEGF-C VEGF-D

Sorafenib

Bevacizumab

PTK/ZKSunitinib Motesanib


MIGRATION

ANGIOGENESIS VASCULOGENESIS


MIGRATION

ANGIOGENESIS VASCULOGENESIS

CELL ACTIVATION SURVIVAL

Raf

MEK

ERKp38MAPK

CELL ACTIVATION SURVIVAL

Raf

MEK

ERKp38MAPK

VEGF-R3 (Flt-4)

VEGF-R1 (Flt-1)

Vandetanib

Ras PI3K

Akt

Caspase-9 eNOS

LYMPHANGIOGENESIS

Tumorska angiogeneza: Bevacizumab i multiciljni lijekovi

Tumorska ćelija

Pericit PDGF

O2

Endotelijalnaćelija

PericitPDGF-B

PDGF-Rβ

Ras

Raf

MEK

ERKp38MAPK

PI3K

Akt

Caspase-9 eNOS

ĆELIJSKA AKTIVACIJASAZRIJEVANJE KRVNIH SUDOVA

PDGF-B

PDGF-Rβ

Pericit

PTK/ZKSunitinib

Sorafenib Motesanib

Vandetanib

CELL ACTIVATION VESSEL MATURATIONĆELIJSKA AKTIVACIJA

SAZRIJEVANJE KRVNIH SUDOVA

Ras

Raf

MEK

ERKp38MAPK

PI3K

Akt

Caspase-9 eNOS

Tumorska angiogeneza: Bevacizumab i multiciljni lijekovi

Tumorska ćelija

Pericit

Parakrinifaktori

O2



101/134

�17.1.2014

Tumorska ćelija

KIT Multipli faktori rasta

RET Flt-3

ĆELIJSKA PROLIFERACIJAPREŽIVLJENJE

PI3K

Akt

Ras

Raf

MEK

ERKp38MAPK

Src

Rac1

JNK

KIT Multipli faktori rasta

RET Flt-3

Tumorska ćelija

Src

Rac1

JNK

Ras

CELL PROLIFERATIONSURVIVAL

PI3K

Akt

Raf

MEK

ERKp38MAPK

Sorafenib

PTK/ZK

Sunitinib

Vandetanib Motesanib

Src

Rac1

JNK

Ras

ĆELIJSKA PROLIFERACIJAPREŽIVLJENJE

PI3K

Akt

Raf

MEK

ERKp38MAPK

Tumorska angiogeneza: ćelije i kaskade

Tumorska ćelija

PericitAngiogenetski faktori rasta

O2


Parakrinifaktori

PDGF

Multitciljni TKI - toksicitet

� Hipertenzija

� Fatigue

� Poremećaji zgrušavanja krvi

� Krvarenje (epistaxis, plućno krvarenje, povezane sa tumorom)

� Glavobolje

� Neurološki efekti

� Povišen LFT

� Bol na mjestu tumora

� Proteinuria

� Hipotiroidizam? IS

� Kožni rash

� Mijelosupresija

� Mučnina/povraćanje

� Proljev

� Drugo

Multitciljni TKI

� Da li mogu biti kombinirani sa drugim lijekovima? Citotoxicima? Dugim biološkim lijekovima?

� Da li nisu dovoljno “široki”?

� Dugotrajna tolerabilnost?

� Da li se drugi lijek iz iste klase može koristiti kada prvi ne djeluje?

� Zašto nismo u stanju izliječiti SVE karcinome sa ovim lijekovima?

Mehanizam rezistencije

� Zašto/kako tumori postanu rezistentni?

� Da li se možemo vratiti istom lijeku?

� Da li možemo koristiti drugi lijek iz iste klase?

� Da li postoji uloga za palijaciju simptoma čak i u slučaju progresije bolesti?

� Da li je istina da tumori rastu brže jednom kada se prekine sa “antiangiogenetskom” terapijom?

� Lekcija: istraživati neuspjeh/rezistenciju onoliko postojano kao i uspjeh/odgovor na terapiju


102/134

�17.1.2014

The HER2-pozitivna subgrupa karcinoma dojke

�Sørlie. Proc Natl Acad Sci2003;100:8418.

Anti-HER2 terapija kod karcinoma dojke

� HER2 (ErbB2) receptor, član “epidermal growth factor receptora” (EGFR) porodica proteina

� Nalazi se u pojačanoj expresiji, zajedno sa ErbB1, kod oko 30% pacijentica sa mBC

� Pojačana expresija korelira sa progresijom bolestim smnajenjem ukupnog preživljanja, razvoje otpornposti na lijekove, te lošim odgovorom na konvencionalnu terapiju.

Interceptor provodjenja HER signala

�Aktivacija gena�DIOBA

ĆELIJE�Nulearni targeting

antisense

�oligonukleotidi, ribozimi

�Extracelularni targeting,Herceptin

®, Omnitarg

TM

cetuximab

Intracelularni targetingTarceva

TM, gefitinibSignal

transdukcija

u nukleus

�r

Herceptin®

� Humanizirano IgG1 monoklonalno antitijelo

� Cilja HER2– Antagonizam zajedničkih osobina provodjenja

signala– Inducira antitijelo-ovisan citotoxicitet (ADCC)– Vodi u internalizaciju i degradaciju– Smanjenje regulacije → smanjen broj

heterodimera koji sadrže HER2

�Progresija ćelijskog ciklusa �Angiogeneza �Apoptoza�Output

Uloga EGF u karcinomu Ekstracelularnadomena

Transmembranskadomena

Intracelularnadomena

EGF kaskada

� EGFR: transmembranski protein

Tyrosine Kinase domena

Adapted from:Ciardiello F, et al. N Engl J Med. 2008;358:1160-1174.


103/134

�17.1.2014

EGF kaskada

� EGFR familija

EGFR HER2 HER3 HER4


EGF kaskada

� Receptor specifični ligandi

EGFTGFαβ-cellulinHB-EGFEpiregulinAmphiregulin

EGFR HER2 HER3 HER4

NRGsβ-cellulinHB-EGF

NRGs


Shc

PI3K

RafMEKK-1

MEKMKK-7

JNK

ERK

Ras

mTOR

Grb2

AKT

Sos-1

� EGFR aktivacijaregulira multiple procese

EGF kaskada

Adapted from:Ciardiello F, et al. N Engl J Med. 2008;358:1160-1174. ProliferacijaRezistencija na apoptozu Transkripcija

TGFα Interleukin-8 bFGF VEGF

MetastazeAngiogeneza

Shc

PI3K

RafMEKK-1

MEKMKK-7

JNK ERK

Ras

mTOR

Grb2

AKT

Sos-1

EGF kaskada

EGFR-ciljna monoklonalna antitijela u liječenju mCRC� Cetuximab

– IgG1 mAb

– Himerički protein

� Panitumumab[1]

– IgG2 mAb

– Potpuno humaniziran

� Uloga Kirsten-ras (K-ras) mutacije

1. Yang XD, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2001;38:17-23.

Ciljevi za budućnost

� Dvostruka inhibicija: ciljanje EGFR i VEGF kaskada

� Kombiniranje monoklonalnih antitijela i inhibitora tirozin kinaze

� Korištenje statusa KRAS mutacije prospektivno sa ciljem selektiranja pacijenata za EGFR tretman


104/134

17.1.2014

“Histologija i biologija:

novi razvoj i njegova

klnička aplikacija”

Semir Bešlija

Nurija Bilalović

T

N

M

Klasična prognoza i prediktivni

faktori

�Dob

�Gradus

�Histološki podtipovi

�ER/PR i HER2 status

�Vaskularna invazija

�Tumorske margine

TNM parametri

� ZA

� Odluke o tretmanu bazirane na T promjeru (30%of T1, 35% of N0 in FBiH2007)

� Zahvaćenost ly glavni prognostički faktor

� Micrometastaze mogu biti otkrivene sentinel lymph node putemIHC

� PROTIV� Prosječna veličina

tumora se smanjuje usljed masovnog screening-a

� SLN: molekularno biološki eseji ne detektiraju mikrometssaze

� Pogrešna klasifikacija pacijenata u 30% slučajeva

Vrijeme Prognoza

Suštinski, unutarnji

Koliko duge je

tumor ondje?

Stadij

Priroda tumora

Biologija

Histološka diferencijacija

� Tumorski tip

� Histološki gradus

Grupa 3 - Prosječna prognoza

Medularni, atipični

medularni, klasični

lobularni, lobularni miješani

Grupa 1 – Izvrsna prognoza: Tubularni, tubulo-lobularni, invazivni kribriformni, mucinozni

Grupa 2 – Dobra prognoza

Tubularni mješovoti, alveolarni

lobularni, miješani duktalni NST i

specijalni tip

Grupa 4 - Loša prognoza

Duktalni NST, solidni lobularni,

miješani duktalni NST i lobularni

Histološki tip


105/134

17.1.2014

Luminal B

Luminal A NormBst Basal-like

HER2+/ER-IFN

Perou i Sorlie klasifikacija

Suštinska klasifikacija lagano

prevedena IHC

HER2 +

Bazalni

triple negativni

ER&PgR -,

HER 2 -

ER /PgR+

HER2 -,

Ki 67 <

ER /PgR +

HER2 -,

Ki 67 >

Luminalni ALuminalni B

15 %

15 %

60 %

CK 8, 18, 19

CK 5/6, 14, 17

EGFR, P53, ckit

Pcad

Normal like

EE 2-3

EE 3

EE 1-2-3

Histopatološki podtipovi

� ZA

� Laki za prepoznati

� Neki su jasno

prognostički povoljni

npr. tubularni,

mucinozni medularni

� Loša prognoza:

mikropapilarni,

visokogradusni DCIS

� Nepotrebni

sofisticirani testovi;

konzistentni rezultati

� PROTIV

� Nisu uzeti u obzrir

prilikom korištenja « suštinske

klasifikacije od Perou i

Sorlie », više tačne

� Ne utječu na opcije u

onkološkom liječenju


� Molecular classification with basal, HER2 and

luminal has a prognosis and predictive value

� Does it really bring new information compared

to the WHO classification complemented by

ER, PR and HER2 status?

� Is running a gene expression profile assay for a

luminal type breast cancer more accurate or

more cost-effective than histopathology and

immunohistochemical staining?


� Basal-like grupa podrazumijeva niz različitih tumora

� Visokogradni IDC

� Specijalni tipovi kao adenoidni cistični karcinom

� Niskogradni skvamozni karcinom

� Različita prognoza i prediktivne implikacije koje

omgu onemogućiti molekularnu identifikaciju

Histološko odredjuvanje tumora još uvijek važno

Gradus I

Gradus II

Gradus III8,9

SBR gradus modificiran

od Elston-a i Ellis-a

� 60-70% su u gradusu II /

srednja kategorija

� Korištenje mSBR radi

stratifikacije gradusa II


106/134

17.1.2014

Gradus

� ZA� Tumorski gradus je bitan

prognostički faktor

� Gradus III lakše pronaći pCR-om kod upotrebe neoadjuvantnog liječenja (prediktivan)

� Proliferacija je povezana sa tumorskim gradusom

� Proliferacija može biti mjerena sa Ki67 imitotičkim indexom

� PROTIV� Gradus je loše

reprodicibilan faktor

� Gradus II tumori su heterogeni => molekularni gradus> histološkog gradusa

� Molekularna biologija pouzdanija (?)

Ne postoji bilo kakva direktna usporedba izmedju tumorskog gradusa

(modificirani tumorski gradus) i GG na veikoj seriji pacijenata izvedena

neovisno

Prediktivni

biomarkeri

Hormonalni receptori

� Pros � Prognosis and

predictive values are well established

� IHC is widely developed and correlates properly with other assays

� IHC identifies clearly the cells harboring the signals

� Cost effective

� Cons � Reproducibility is

poor

� Cut off values are not standardized

� Antibody batches are not stable

� Accuracy as a predictive factor of hormonosensitivity?

� Luminal B?

HER2

� Pros

� IHC and ISH are now

widely used and are accurate on paraffin

embedded tissue

� Cost effective

� Patient identification

is easy and

standardized

� Cons

� Reproducibility is

poor

� Cut off values are not

standardized

� Antibody batches are not stable

� Accuracy as a

predictive factor?

Molekularni testovi

� Oncotype Dx® or Targetprint® seem to predict

properly ER, PR and HER2 status.

But why does this information cost so much?

• ER, PR and HER2 status help in the identification of

the populations to treat, but are not predictive for

drug sensibility or resistance

Molecular tests can add accurate information

DFruga generacija biomarkera

� Only one as a LOEI: UPA-PA1 (request fresh

tissues)

� Micrometastatic disease: very strong prognosis

factor for N0, but difficult to implement

� Ki67 and/or proliferation biomarkers:

prognostic and predictive factor but with some

caveats


107/134

17.1.2014

Dugotrajni utjecaj uPA/PAI-1 na

prognozu

(n = 409, no adjuvant CT)

Harbeck N, et al. ASCO 2009. Abstract 511.

OS

(%

)

HR: 1.93 (P = .01)

5-yr OS 10-yr OS

Low risk, %

(n = 245, 28

events)

95.4 88.9

High risk, %

(n = 164, 32

events)

86.1 77.5

uPA and PAI-1 low

uPA and/or PAI-1 high

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1 2 3 4 5 6 7 8 9 100

Yrs

S. Braun, NEJM 2005, 353;8

Meta-analiza

Prediktivna vrijednost senzitiviteta

na docetaxel PACS01 N+ HR+

Penault-Llorca JCO 2009

Predictive value

Figure 2.Forest-plots for docetaxel effect according to biomarker expressions

Cut of: >20% positive cells

Tumor

specimen

Signature

Development

Approaches

Biological

Hypothesis

Clinical

Outcome

“Bottom-up” approach

MapQuant®

Microarray

MapQuant Dx© (Genomic Grad Index, Ipsogene)

• 97 genes, precise evaluation of proliferation

• For SBR grade II, N+ & N-, frozen samples

• Prognostic value validated in several retrospective

studies; no published evaluation of its predictive value

in the adjuvant setting so far

Genomic Grade=Proliferation genes

Hypothesis driven

approach

GG and clinical outcome

Histological Grade Genomic Grade

GG3

GG1

Grade 2

GG1

GG3

grade 1

grade 3

grade 2

Courtesy C Sotiriou

Tumor

specimen

Signature

Development

Approaches

Clinical

outcome

“Top-down” approach

mammaprint®

Microarray

MammaPrint© (Signature of Amsterdam, Agendia)

• 70 genes, dichotomical results

• For N- or N+ 1-3, fresh samples

• Prognostic value validated with several

retrospective studies

• Predictive value published in the neo-adjuvant

setting

Known functions of

the 70 genes cover all

the metastatic

process; but neither

ER, PR, nor HER

present


108/134

17.1.2014

Tumor

specimen

Candidate

Genes =

Breast Cancer

Biology

Clinical

outcome

Q-RT-PCR

“Candidate gene” approach

OncotypeDX™

Oncotype DX© (Genomic Health)

21 genes, calculation of a Recurrence Score (continuous

result RS <11, 11-25, >25)

for ER+, N- or N+ 1-3, FFPE samples

Prognostic value valided with several retrospective studies

Predictive value valided with several retrospective studies

(Tamoxifen, Arimidex, CMF, FAC).

Classical Tests

Oncotype DX

Mammaprint MapQuant Dx

Tissue required FFPE FFPE Fresh Fresh

Central certified

laboratory (CLIA or ISO)

Yes Yes Yes Yes

Prognostic -

predictive

+ + + +

ER/PR + + -- NA

HER2 + + -- NA

Grade + +/-- +/-- +

Proliferation Ki67 + + +

Invasion + + --

Other +

Molekularna

signatura:

pitanja

PROFILI GENSKE EXPRESIJE

Crabb et al Breast Cancer Research 2008 10:R6, Fan et al N Engl J Med 2006 355:560-569,

Geyer et al Pathol 2009 41: 77-88, Ross et al The Oncologist 2008 13: 477-493

� Minimalno preklapanje gena odredjivanih u

različitim profilima (1 gene zajednički

MammaPrint-u i Oncotype DX)

� No standardisation of techniques used eg

specimen selection, issues of reliability /

reproducibility and interlaboratory testing

Pre-analytical steps’ issue

� Mammaprint i MapQuant zahtijevaju svježa

tkiva

� Vrijeme za fixaciju

� Tumorska celularnost (50%, 30% ..lobularnikarcinom)

� OncotypeDx je adaptiran na “formalin fixed

paraffin embedded” (FFPE)

� Da li je moguć sa drugim fixativom?

� Da li je moguć sa lošom fixacijom?


109/134

17.1.2014

GENE EXPRESSION PROFILES

-the issues-

� Bez rezultata iz randomoziranih klničkih istraživanja

� TAILORx i MINDACT istraživanja u toku

� Cijena : Benefit ratio?

� Istraživanja provedena za Mammaprint i Oncotype Dx dokazala visok odnos cost/benefit (upitno?)

� Francuska ekonomska studija za Oncotype Dx krenula u

kasnoj 2009 (N=600 pts HR+, N-)

� Oncotype Dx zdravstveno pokriven samo u US

� Mammaprint zdravstveno pokriven u Holandiji

� Koji test za kojeg pacijenta?

� Primjer Mammaprint-a

High Proliferation

(luminal B)

ER-/PR-

HER2-HER2+ ER+/HER2-

Low Proliferation

(luminal A)

Proliferation

High riskLow riskCourtesy C Sotiriou

ER+, N- IBC is the target

population

Veza izmedju mammaprinta i vrste

tumora…

Zaključak

None of these assays have reached highest

level of evidence

4 commercially available genomic assays

for the prediction of clinical outcome

High Risk

Relativna

endokrina

“resistencija”

Relativna

kemo

“senzitivnost”

Druge prognostičke

signature...

Genomski gradus

Recurrence

Skor70 gena

Zaključak

� Precizno patološko testiranje esencijalno za

individualnu selekciju pacijenata i design tretmana

� ER, PR, Ki67 i HER2 status pomažu u identifikaciji

populacije koja trena biti liječena, ali nisu prediktivni

za senzitivitet ili rezistenciju na neki lijek.

� Molekularni testovi bi mogli dodati tačnu

informaciju ali mi još uvijek čekamo na istinske

prediktivne eseje


110/134

17.1.2014

Conclusion

� For the time being pathology cannot be safely

replaced by molecular assays

� Advantages of combining two approaches

should

be discussed

� The target population will be the ER+, HER2-, N-

(Luminal Breast Cancer) and not grade 3


111/134

17.1.2014

Hitna stanja u onkologiji

Doc dr Semir Beslija


KCUS

Slučaj 1�

Gospodin SV

� ID: 65 godišnji muškarac sa bolešću koronarnih arterija i emfizemom

�EC: Jednosedmično prisustvo anginoznih bolova

�HPI: 3 mjesečna anamneza gubitka na težini, smanjenja apetita, promjena intenziteta kašljanja i intermitentne hemoptize

Fizički pregled

� Inspekcija:

Auskultacija�Stridor

�Perkutorno tmulost dolje desno

�Povećan fremitus dolje desno

RTG PC�


112/134

17.1.2014

Desna pleuralna efuzija

Torakocenteza�Exudat

�Gram bojenje– Negativno

�AFB bojenje– Negativno

�Cytologija– Nemikroćelijski karcinom pluća

�Velikoćelijski tip

T1- axialni MRI pokazuje mekotkivnu masu paratrahealno koja invadira SVC

Sindrom vene cavae superior

Definicija

�Opstrukcija krvnog strujanja u veni cavi sup. što rezultira simptomima i znacima SVC syndroma


113/134

17.1.2014

Etiologija

�Uzrokovan invazijom ili vanjskom kompresijom SVC kontaginoznog patološkog procesa

�Patologija desnog pluća, limfnih čvorova, drugih medijastinalnih struktura ili tromboza

Etiologija

�Prije pojave antibiotika najčešći uzrok komplikacije netretirane infekcije– Sifilitične torakalne anuerizme

– Fibrozirajući medijastinitis

�Trenutno malignitet najčešći uzrok

Simptomi i znaci

�Kako se opstrukcija razvija formiraju se venozne kolaterale

�Pojava simptoma ovisi o brzini pojave opstrukcije SVC

�Maligna bolest može nastati tokom nedjelja ili mjeseci– Bez dovoljno vreman za razvoj kolaterala

�Fibrozirajući medijastinitis može trebati godine da bi razvio simptome

Simptomi i znaci

�Centralni venski pritisak ostaje visok i u kolataralama– Visoki pritisak proizvodi karakterističnu

kliničku sliku

�Kratkoća daha najizraženiji simptom

Simptomi i znaci�Oticanje lica

– Pogoršano pomicanjem naprijed ili ležanjem

�Kašalj

�Oticanje ruke

�CijanozaNaticanje lice je udrženo sa SVC sindromom u pacijenata sa malignim oboljenjem


114/134

17.1.2014

Fizikalni pregled

�Venozna distenzija– Vrata

– grudnog koša

� Pembertonov znak (crvenilo lica, proširene površinske vene vrata, inspiracijski stridor i elevacija jugularnog venskog pritiska kod podizanja ruku iznad glave)

� Facijalni edem

Pacijent predstavljen sa progresivnim uvećanjem vena u regiji prednjeg torakalnog zida. Diagnoza destrostranog malignoma lociranog u superior sulcus-u (Pancoast tumor) koji komprimira SVC.

Etiologija: malignitet

�Karcinom pluća najčešći uzročnik

�Limfom drugi i zajedno predstavljaju 94% slučajeva

NSCLC

�2-4% svih bronhogenih karcinoma razvija SVC syndrome

�Extrinzična kompresija ili direktna invazija– primarni tumor ili uvećani medijastinalni

limfonodi

SCLC

�Najveći rizik

�20% pacijenata razvija SVC opstrukciju

�Češći zato što se SCLC pojavljuje više centralno u odnosu na druge tipove


115/134

17.1.2014

Lymphoma

� 2-4% pacijenata

� Predominanno non-Hodgkin’s lymphoma

� Hodgkin’s rijetko uzrokuju SVC syndrom

� Vanjska kompresija usljed uvećanja ly

� B velikoćelijski može biti intravaskularan i uzrokovati okluziju (angiotropni)

Drugi uzroci

�Drugi tumori

�Post radijacijska lokalna vaskularna fibroza

�Tromboza

�Centralni venski kateteri

Dijagnoza

� Identifikacija uzroka esencijalna

�Radiološka dijagnostika

�Do 60% pacijenata sa SVC syndromom nemaju etabliranu dijagnozu maligne bolesti– Biopsija za PH verifikaciju

RTG

�Većina pacijenata abnormalan RTG PC

�Najčešće– Proširenje medijastinuma

– Plauralna efuzija

CT

�Preferirani izbor

� IV kontrast – Definira nivo opstrukcije

– Mapira kolaterale

– Može identificirati uzrok opstrukcije

– Spiralni CT – bolje definira nivo opstrukcije

MRI

�Može biti od koristi kod pacijenata sa alergijama


116/134

17.1.2014

T1 axialni MRI primarni tumor i paratrahealna mekotkivna masa koja invadira u SVC

Isti pacijenta druga MRI tehnika radi boljeg definiranja intramuralne mase

Histološka dijagnoza

�Esencijalna

�Vodi liječenje

�Pomaže u definiranju prognoze

Liječenje maligne bolesti

�Historijski SVC syndrom smatran potencijalno hitnim stanjem opasnim po život bolesnika

�Standardan način liječenja radioterapija

– Tretiraj odmah

– Pitaj kasnije

�Takav hitni pristup nije odgovarajući za većinu pacijenata

Nove strategije


117/134

17.1.2014

Emergent to Urgent

�Simptomatska opstrukcija je obično prolongiran proces

�Većina pacijenata nije u trenutnoj opasnosti kod predstavljanja

�Većina ima vremena za dijagnostičku proceduru

Emergent to Urgent

�Prebiopsijska radijacija može maskirati dijagnozu

�Nove strategije imaju za cilj postavljanje konačne dijagnoze prije specifične terapije

IZUZETAK novog pravila

�Stridor– Centralna zračna opstrukcija ili laringealni

edem

� Istinska medicinska hitnost

�Potrebna trenutna reakcija– Intubacija i jedinica za intenzivnu njegu

– Trenutna terapija koja cilja opstrukciju

Prognoza�

�Vezana za histologiju tumora i stadij u vrijeme dijagnoze

Senzitivni tumori

�NHLs, germ cells, SCLC u ranom stadiju –dobar odgovor na KT i/ili RT

�Moguće dugotrajne remisije

�Simptomatsko poboljšanje obično 7-10 dana nakon početka tretmana

Note: kortikosteroidi

�Kontroverzni


118/134

17.1.2014

Slučaj 2�

Gospodin EC

� ID: 56 godišnji muškarac sa istorijom hipertenzije i osteoarthrtisa

�EC: predstavljen porodičnom ljekaru sa jednomjesečnom anamnezom bola u ledjima

�Ne reagira na paracetamol– Bol ga počinje buditi noću

– Bol se pojačava aktivnošću

– Ponekad se širi niz desnu nogu

�ROS: negativan

Klinički pregled�Vitalno stabilan bez temperature

�CVS, respiratorni, GI, GU normalni

�Pregled ledja– Inspekcija: normalno

– Palpacija: bol u projekciji L1

– ROM: normalan

– Bol u desnoj nozi koju teško diže

RTG

�LS kičma – Degeneracija povezana sa godinama

Diagnoza

�L/S sy

�Tretman: – NSAIDS

– Nekoliko dana odmora

Priča se nastavlja�

�Bol ne prestaje

�Više različitih lijekova - bezuspješno

� Jedan mjesec kasnije gospodin EC nije mogao da ustane iz kreveta– Subjektivna slabost mišića donjih extremiteta

�KUM


119/134

17.1.2014

KUM�Fizikalno – objektivna slabost mišića

donjih extremiteta

�Vrijedni student – rektalni pregled, uvećana prostata

�PSA: 45.0

�MRI kičme�..

Kompresija kičmene moždine

Maligna epiduralna kompresija kičmene moždine (ESCC)

� Neoplastična invazija prostora izmedju kičme i kičmene moždine (epiduralna invazija)

– Obično od koštanih metastaza

� Kompresija tekalne vreće kičmene moždine

� Česta komplikacija maligniteta

� Može uzrokovati bol

� Može uzrokovati ireverzibilni gubitak neuroloških funcija


120/134

17.1.2014

Epidemiologija

�Puno slučajeva neprepoznate ESCC

�Teško definirati incidencu

�Autopsije - oko 5% pacijenata sa malignom bolešću umiru sa ESCC

Uzrok�Metastatski tumori , pogotovu oni sa

predilekcijom metastaziranja u kičmeni stub

�Prostata, dojka, i pluća– 15-20% slučajeva

�Bubreg, non-Hodgkin’s lymphoma, ilimyeloma– 5-10% slučajeva

�Vertebralne metastaze češće nego ESCC

�Prostata: 90%

�Dojka: 74%

�Pluća: 45%

�Lymphoma: 29%

�Bubreg: 29%

�GI: 25%

�ESCC može biti inicijalna prezentacija maligniteta– Oko 20% slučajeva

– Najčešće dijagnoza biopsijom spinalne lezije

Spinalna lokacija

�Torakalna kičma: 60%

�L/S kičma: 30%

�Cervikalna kičma: 10% Klinička slika


121/134

17.1.2014

�Važno za prepoznati�Rano prepoznavanje vodi do boljih

rezultata liječenja�Efikasnost tretmana ovisna u neurološkom

statusu pacijenta u trenutku otkrivanja poremećaja

�Medijana vremena izmedju pojavljivanja simptoma i dijagnoze je oko 2 mjeseca

�Većina pacijenata sa navedenim poremećajem obično je hospitalizirana prije

Crvene zastavice ..

Prva crvena zastavica: Bol�Obično prvi simptom

– 80-90% vremena

�Obično prethodi drugim neurološkim simptomima sedam nedjelja– Pojačanje intenziteta

�Težak lokalizirani bol u ledjima

�Pogoršava se ležanjem– Distenzija venoznog pleksusa

�Može postati radikularan

Druga crvena zastavica:Motorika

�Slabost: 60-85%13

�Kod ili iznad conus medularis– Extenzori gornjih extremiteta

� Iznad torakalne kičme– Slabost zbog korticospinalne disfunkcije– Zahvata flexore donjih extremiteta

�Pacijenti mogu biti hiperrefleksni ispod lezije

�Slabost je obično simetrična

�Nakon progresivne slabosti obično slijedi poremećaj hoda i konačno paraliza

�Slabost je najizraženija kod torakalnih metastaza

Treća crvena zastavica:Senzorno

�Manje često nego motorički poremećaji

� Ipak prisutna u većini slučajeva

�Ascendirajuća utrnulost i parestezije


122/134

17.1.2014

Četvrta crvena zastavica: Funkcije mjehura i crijeva

�Gubitak kasni nalaz

�Autonomna neuropatija najčešće prisutna kao urinarna retencija– Rijetko kao jedini znak

Radiologija

�Dijagnoza ovisi o sposobnosti prikaza mase koja komprimira tekalnu vreću

�RTG snimak nije dovoljan

�Ranije su bile uključivane invazivne procedure

�Napredak u korištenju MRI dozvoljava upotrebu neinvazivnih dijagnoza

�Kliničkim pregledom ne možemo sa sigurnošću utvrditi nivo lezije

�Snimak cijele kičme je idealan– Fokusirani CT može ne evidentirati klnički

nepojavne lezije

�Mijelografija i MRI su bolji u usporedbi sa RTG, scintigrafijom i CT-om za dobivanje konačne dijagnoze

RTG kičme

�Najlakši i najeftiniji

�Potrebna velika koštana destrukcija ili kolaps kralješka da bi bila od pomoći

�Visok nivi lažno negativnih nalaza

�Nije preporučena za potvrdjivanje dijagnoze

MRI


123/134

17.1.2014

MRI

�Slike cijele kičme

�Detalji

�Bez lumbalne punkcije

Scintigrafija kostiju

�Senzitivnija od RTG

�Vizualizira cijeli skeleton

�Može promašiti malignitete kod kojih ne postoji pojačan protok krvi

CT Scan

�Ne vizualizira jasno kičmeni stub i epiduralni prostor

MRI kompresija kičmene moždine – karcinom dojke.

Tretman

Odgadjanje tretmana ��.

�2 mjesečno prosječno odgadjanje tretmana od pojave bolova u ledjima

�14 dnevno odgadjanje tretmana od pojave neuroloških simptoma


124/134

17.1.2014

Zašto?

�Faktor pacijent

�Faktor porodični ljekar

�Faktor bolnica

�EDUKACIJA

Ciljevi tretmana

�Kontrola bola

� Izbjegavanje komplikacija

�Očuvanje ili poboljšanje neurološke funkcije

BOL

�Kortikosteroidi– Smanjuju edem

�Opijati– Smanjenje bola sa ciljem povećanja kvaliteta

života i omogućavanja dijagnostičkih procedura

Preporuke za korištenje kortikosteroida

�Visoke doze dexamethasona sa smanjenjem doza za 50% svaka tri dana

�Bol uz minimalnu neurološku disfunkciju može biti tretiran sa nižom dozom

�Za male asimptomatske lezije steroidi nisu potrebni

Radijacija

�Definitivni izbor

�Portal 8 cm širok

�Centriran na kičmu

�Proširem prema dva kralješka ispod i iznad lezije


125/134

17.1.2014

�Najčešće oslobadja pacijenta boli�Post-neurološka funkcionalnost obično

determinira odgovor�Odgovor ovisi i vrsti tumora i njegovoj

radiosenzitivnosti�Doziranje 20 do 40 Gy u 5 do 20 frakcija�Popularno

– 30 Gy u10 frakcija

Kirurgija

�Promjena uloge

�Ranije posteriorna vertebralna dekompresija– Bez benefita u preživljenju sa ili bez

irtadijacije

�Bolje tehnike danas omogućuju agresivniji pristup

�Resekcija velikog spinalnog tumora sa vertebralnom rekonstrukcijom

�Neophodan iskusan kirurg

Kemoterapija

�Može biti uspješna kod kemosenzitivnih tumora– Hodgkin’s lymphoma

– Non-Hodgkin’s lymphoma

– Neuroblastoma

– Germ cell

– Karcinom dojke (hormonalna manipulacija)

– Karcinom prostate (hormonalna manipulacija)

Bisphosphonati

�Preporučeni

�Smanjuju broj patoloških fraktura kod metastatske bolesti kostiju– Multiple myeloma

– Karcinom dojke

– Karcinom prostate

– Karcinom pluća

Prognosis

�Mediana preživljenja sa ESCC je 6 mjeseci

�Ambulatorni pacijenti sa radiosenzitivnim tumorima imaju najbolju prognozu


126/134

17.1.2014

Odgadjanje tretmana

�Edukacija

� Iskustvo

�Edukacija

� ISKUSTVO

Slučaj 3: Gospodja HĆ

� ID: 75 godišnje žena živi sama bez signifikantne medicinske istorije

�EC: dovedena u KUM - hitna pomoć –susjed zvao jer ju je pronašao u stanu bez svijesti

�Bez kolateralne historije

Pregled�Fluktuirajući nivo svijesti

�Vitalni znaci normalni, blago hipotenzivna

�Dehidrirana

Pregled

�KKS normalna

�Povišene vrijednosti uree i creatinina

�Hepatogram normalan

�Standardni elektroliti normalni

�Pneumonija?

�RTG PC��

Multiple plućne metastaze


127/134

17.1.2014

Kalcij

�Ca– 4.5

Hiperkalcemija

Simptomi

�Obično nespecifični

�Često vrlo visoke vrijednosti Ca

�Hiperparatiroidizam

Gastrointestinalni�Konstipacija najčešće

– Pogoršana ili zamijenjena sa narkotičkim efektima

– Povezana sa autonomnom disfunkcijom

�Anoreksija

�Neodredjen abdominalni bol

�Rijetko povezana sa pankreatitisom

Renalna disfuncija�Nefrolitijaza

– Mnogo češća kod hipoparatiriodizma

�Nefrogeni diabetes insipidus– Teškoće u koncentraciji

– Poliurija i polidipsija

�Kronična bubrežno zatajenje– Dugotrajne visoke vrijednosti kalcija

�Kalcifikacija, degeneracija i nekroza tubula

Neuropsihijatrijski

�Anksioznost

�Depresija

�Kognitivna disfunkcija– Delirij

– Psihoza

– Halucinacije

– Somnolenca

– Koma


128/134

17.1.2014

Kardiovaskularni

�Kratak QT interval

�Supraventrikularne i ventrikularne aritmije

Fizikalni nalaz

�Obično nespecifičan

�Sekundarna diuretska dehidracija uzrokovana hiperkalcemijom

�Kornealni depoziti kalcija– “band keratopathy” prilikom pregleda slit

lampom

Epidemiologija

�Pojavljuje se kod 10 do 20% pacijenata sa karcinomom

�Solidni tumori I leukemije

�Najčešće– Dojka

– Pluća

– Multipli mjelom

Patogeneza

Tri mehanizma

�Osteolitičke metastaze sa lokalnim oslobadjanjem citokina

�Tumorska sekrecija paratiroidnoghormone-related proteina (PTHrP)

�Tumorska produkcija kalcitriola

1. Osteolitičke metastaze


129/134

17.1.2014

�Karcinom dojke

�NSCLC

�Oslobodjeni citokini– Tumor nekrozis faktor

– Interleukin-1

– Stimulira diferencijaciju osteoklast prekursora u zrele osteoklaste�Vode u povećano razlaganje kosti i oslobadjanje

kalcija

1. Osteolitičke metastaze 2. Tumorska sekrecija PTH-related proteina

�Najčešća u pacijenata sa ne-metastskim tumorom

�Humoralna hiperkalcemija uzrokovana malignom bolešću

�PTHrP se vezuje za isti receptor kao i PTH te stimulira aktivnost adeynylate cyclase– Povećana resorpcija kosti

– Povećava reapsorpciju kalcija i ekskreciju fosfata putem bubrega

Tumorska produkcija kalcitriola

�Hodgkin’s limfom (većina)

�Non-Hodgkin’s (1/3)

�Obično odgovori na terapiju glukokortikoidima

Dijagnoza

�Klinička simptomatologija povezana sa – Historijom karcinoma

– Riziko faktorima za nastanak karcinoma

– Suprimirano lučenje PTH

�Test za PTHrP za potvrdu dijagnoze humoralne hiperkalcemije

�Visoke vrijednosti PTHrP mogu predviditi odgovor na pamidronate

�Maligna bolest mora biti isključena u

pacijenata sa visokim vrijednostima kalcija

bez nekog drugog objašnjenja


130/134

17.1.2014

Tretman

Ciljevi

�Sniženje koncentracije serumskog kalcija

�Tretman komplikacija (ako su prisutne)

�Liječenje osnovne bolesti

Volumen

�Velike količine NaCl

�Povećava intravaskularni volumen

�Povećava exkreciju kalcija– Inhibicija reapsorpcije u proximalnom tubulu i

petlji

– Reducira pasivnu reapsopciju kacija

�Pratiti status hidracije zbog opasnosti od preopterećenja

Inhibicija koštane resorpcije

�Četiri terapije– Kalcitonin

– Bisphosphonates

– Denosumab

– Gallium nitrate

Bisphosphonati�Vezuju se za površinu kosti

� Interferiraju sa aktivnošću osteoklasta

�Citotoxični prema osteoklastima

� Inhibiraju oslobadjanje kalcija iz kostiju

�Najčešće korišteni– Pamidronate

– Zoledronic acid

Bisphosphonati

�Potentniji od kalcitonina

�Maxium djelovanja tokom 2-4 dana

� IV zoledronic acid u akutnoj situaciji

�Mogu nizazvati renalni toksicitet


131/134

17.1.2014

Bisphosphonati kao profilaksa

�Korištenje u pacijenata sa poznatim litičkim lezijama– Menje epizoda hiperkacemije

– Manje patoloških fraktura

– Manje bola

– Manje broj kompresija kičmene moždine

– Manja potreba za radijacijom ili kirugijom

Novootkriveni neželjeni efekt�

�Osteonekroza vilice

�Upoznati pacijenta sa rizikom

Denosumab

�Monoklonalno antitijelo koje se vezuje na RANKL, protein koji je uključen u formiranje, funkcioniranje, i preživljenje osteoklasta, ćelija uključenih u resorpciju kosti.

Dijaliza

�Zadnja šansa

�Dijalizna tačenost sa malo ili bez kalcija

�Kod vrlo visokih vrijednosti kalcija koje hitno moraju biti smanjene

Kemoterapija – tretman osnovnog oboljenja

�Dvije uloge

�Direktno liječenje karcinoma

�Palijacija simptoma

SLUČAJ 4

�Muškarac 52 godine

�Prije 5 mjeseci operacija karcinoma debelog creva

�AdenoCa T3N1M0, Dukes 2B

�KT (XELIRI 3),

�Zadnji ciklus prije 10 dana


132/134

17.1.2014

Slučaj 4

�Unazad 24 sata opća slabost

�Povišena tjelesna temperatura i do 40C

�Tegobe sa uriniranjem

�Kašalj i bolovi u grudnom košu

Slučaj 4

�Klinički pregled

�Lab

�Urin

�RTG pluća

Dg

�Febrilna neutropenija

FEBRILNA NEUTROPENIJA

Kod pacijenata koji primaju kemoterapiju, 7 do 14 dana nakon KT uzrokovanog WBC nadirom, NEUTROFILI su 1 linija ODBRANE

Temperatura veća ili jednaka 38.3 C iApsolutni broj neutrofila (ANC) manji od 1.0Jedna od nekoliko onkoloških HITNOSTI


�Anamneza, fizikalni pregled

�Fokus na moguće izvore infekcije

�Respiratorni trakt, uro/gi trakt

�KKS, DKS, urin

�RTG PC


�Nalaz bakt. kultura sa dva različita mjesta,urin hemokultura

�50% kultura pozitivno– 65% pozitivnih kultura su gram pozitivni

organizmi

�Antibiotici širokog spektra�Ako je pacijent dobro, hemodinamski

stabilan– CIPRO i AMOXICLAV , kućna njega


133/134

17.1.2014


�AKO NIJE STABILAN

�Prijem i terapija sa antibioticima širokog spektra npr. TAZOCIN ili IMIPENEM ili AMP i GENT

�Podrška sa NEUPOGEN ( 300mcg sc dnevno do porasta ANC>1.0), IV tečnost itd.


� Uobičajeno temperatura traje manje od 48 sati� Ako temperatura traje dulje od 48 sati, pacijentu

ordinirati IV antibiotike, razmotriti primjenu antifungalnih lijekova

� Obično su infekcije bakterijske ili viralne ali fungalne postaju sve veći problem

� Kako broj WBC/ANC raste, stanje pacijenta se poboljšava

� Specijalna pažnja za pacijente sa CVK ili portom


�Klinička procjena i intenzivno praćenje od krucijalne važnosti, posebno ako je pacijent otpušten na kućno liječenje


134/134

predavanja komplet

Documents