Potogénesis neutralización de los efectos locoles ... ?· inducidos por el veneno de Bothrops asper.…

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  • Potognesis y neutralizacin de losefectos locoles inducidos por uenenode la serpiente Hterciopelo"(BothroPSASPerJ

    ,. M. Gutirrez*L. Cerdas*O. Arroyo*E. Rojas*B. Lomonte*J. A. Gen*

    SUMARIOSe presenta la revisin de una serie de investi-

    gaciones sobre la patognesis y neutralizacin de losefectos locales inducidos por el veneno de laserpiente "terciopelo". El cuadro local est consti-tudo por mionecrosis, hemorragia y un procesoinflamatorio caracterizado por abundante infIltradoleucocitario y pronunciado edema. Adems, hayotras 'alteraciones vasculares como angionecrosis ytrombosis.

    La necrosis de fibras musculares se desarrollarpidamente despus de inocular el veneno. Enratn, los anlisis histolgico y ultraestructuralmuestran una alta proporcin de fibras necrticastres horas despus del envenenamiento, momentoen el cual los niveles sricos de CPK alcanzan sumximo valor. El efecto hemorrgico tambin esde aparicin inmediata, aunque alcanza su mximaintensidad entre seis y nueve horas posteriores a lainoculacin. El desarrollo del cuadro inflamatoriolocal es rpido y drstico, lo mismo que el de lasotras alteraciones vasculares mencionadas.

    Los sueros antiofdicos polivalentes producidosen Costa Rica contienen anticuerpos capaces deneutralizar los efectos loCll1es, siempre y cuando elsuero y el veneno se incuben previo a la inoculacin.Sin embargo, cuando el veneno se administraantes que el suerO, los efectos locales slo sonneutralizados parcialmente. Esto sugiere que el

    * Instituto Clodomiro Picado, Facultad de Micro-biologa, Universidad de Costa Rica.

    rpido desencadenamiento de dichos efectos alentrar el veneno a los tejidos dificulta su neutrali-zacin por los sueros antiofdicos.

    El suero sanguneo de la serpiente "zopilota"es capaz de neutralizar los efectos locales de laserpiente "terciopelo", cuando se incuba con elveneno antes de la inoculacin. No obstante, estesuero es txico para el ratn, por 10 que supotencial uso en el tratamiento de las mordedurasde serpiente no es posible en este momento.

    INTRODUCCION

    En Costa Rica, as como en el resto de lospases centroamericanos, las especies deserpiente ms importantes desde el punto devista mdico, se ubican taxonmicamente enel gnero Bothrops (27,31,17). Entre ellas,la que produce una mayor cantidad deaccidentes es Bothrops asper, anteriormentedenominada Bothrops atrox, la cual recibediversos nombres comunes, tales como"terciopelo", "barba amarilla" y "raboamarillo". En nuestro pas, algunas investi-gaciones sealan que esta especie es respon-sable de alrededor del 85 % de las mordedurasen las que se ha identificado la serpienteagresora (31,17).

    El cuadro clnico que provoca el envene-

    Act. Md. Costo - Vol. 25 - No. 3, 1982 - 255-262 255

  • namiento a consecuencia de la mordedura de"terciopelo" es muy complejo y su patogeniase conoce slo parcialmente. No obstante,se puede afirmar que se caracteriza por unmucado y casi inmediato efecto local y poruna serie de fenmenos sistmicos entre losque se destacan las hemorragias, el choquecardiovascular, la insuficiencia renal, la hem-lisis intravascular y las alteraciones en losmecanismos de la coagulacin sangunea(27,20,27,16).

    Lo que se ha denominado efecto local es.una compleja gama de fenmenos ntima-mente relacionados, los cuales se desenca-denan en los tejidos ubicados en la vecindadde la zona de la mordedura. Dicho efecto secaracteriza por la necrosis de los tejidosmusculares, la hemorragia y un procesoinflamatorio intenso que incluye un pronun-ciado edema y un abundante infiltradoleucocitario (14,10). La consecuencia msseria de estos efectos locales es la necrosistisular, con subsecuente prdida de tejido,la cual puede alcanzar proporciones impor-tantes en casos de mordeduras severas (17,28). Dada la rpida aparicin de estos efectos,y dado que el suero antiofdico usualmentese administra varias horas despus de lamordedura, esta destruccin tisular es unasecuela bastante comn de los accidentes por"te"rciopelo".

    El objetivo del presente trabajo esexponer y discutir los resultados de una seriede investigaciones desarrolladas para estudiarla patogenia y la neutralizacin de los efectoslocales (mionecrosis, hemorragia y edema)inducidos por el veneno de Bothrops asper.

    El efecto mionecrtico:Uno de los componentes ms conspicuos

    del efecto local es el desencadenamiento denecrosis de las fibras musculares. Estefenmeno mionecrtico se inicia menos deuna hora despus del envenenamientoexperimental en ratn e histolgicamente secaracteriza por la presencia de fibrasmusculares necrticas de aspecto principal-mente mioltico, es decir, con una clara lisisdel material intracelular. Asimismo, son evi-dentes fibras necrticas de aspecto coagula-tivo, que contienen un material intracelularhialino y homogneo, con prdida de laestriacin normal (8).

    Pese a que la mionecrosis es evidente una

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    hora despus de inoculado el veneno enratones, la necrosis ms intensa, a nivel histo-lgico, se observa a partir de las tres horas(7,8). Las muestras histolgicas tomadasuna semana despus de la inoculacinmuestran un cuadro regenerativo claro, conpresencia de fibras en regeneracin y clulasinflamatorias mononucleares (8).

    Para conocer en mayor detalle la patogeniade este efecto mionecrtico, se ha efectuadoun estudio ultraestructural con el micros-copio electrnico. de transmisin (2). Setomaron muestras de tejido muscular deratn 1 y 3 horas despus de la inoculacinde 50 J.lg de veneno de "terciopelo" y seobservaron tres tipos de fibras musculares:(a) clulas con una morfologa ultraestruc-tural normal, (b) fibras que mostraron unaalteracin no muy severa a nivel de retculosarcoplsmico, el cual present dilatacin yvacuolizacin moderadas, y (c) fibras con unaalteracin severa en las diferentes organelas;las miofibrillas perdieron su arreglo normal ylos miofllamentos precipitaron en una masaamorfa de protenas; el retculo sarco-plsmico sufri vacuolizacin y fragmenta-cin evidentes; la membrana plasmtica seapreci destruida y discontinua en algunospuntos y algunas mitocondrias se observaronhinchadas, en tanto que otras perdieron suintegridad estructural. Este estudio corroborel hecho de que la mionecrosis inducida porel veneno de "terciopelo" es un fenmenorpido y drstico, que en trmino de treshoras alcanza una gran intensidad.

    Uno de los problemas que ha dificultadoel estudio de la mionecrosis inducida porvenenos es la ausencia de un mtodo quepermita cuantificar la magnitud de la necrosis(23). En nuestro laboratorio se efectu unproyecto tendiente a estudiar la posibilidadde utilizar la determinacin de los nivelessricos de la enzima creatina fosfoquinasa(CPK) como ndice cuantitativo de dichamionecrosis (8). En este estudio se observq ue, en 1as condiciones experimentalesempleadas, las muestras de corazn y cerebrono presentaron alteraciones severas a nivelhistolgico, en tanto que las fibras delmsculo esqueltico alrededor del sitio de lainoculacin se apreciaron notablementeafectadas, tal y como se describi anterior-mente. Con base en lo anterior, se concluyque la rpida y pronunciada elevacin de la

  • CPK en suero es un reflejo de la necrosis demsculo esqueltico y, por lo tanto, puedeutilizarse como ndice cuantitativo de dichoproceso patolgico. El uso potencial de ladeterminacin de CPK en el campo de losvenenos tiene dos implicaciones importantes:(a) a nivel de patologa experimental, es uninstrumento cuantitativo en la evaluacin dela magnitud de la necrosis y en el estudiode la capacidad neutralizante de los suerosantiofdicos; y, (b) podra eventualmente uti-lizarse en la prctica hospitalaria comotcnica de laboratorio para evaluar la inten-sidad de la necrosis e, indirectamente, parestimar la severidad del envenenamiento engeneral, colaborando de esta forma en eldiseo de un adecuado tratamiento. Resultainteresante destacar que \m grupo de investicgadores japoneses ha propuesto reciente-mente el uso de la determinacin de la CPKcomo ndice cuantitativo del volumen deveneno inoculado a las vctimas de accidentesofdicos (22).

    El modo exacto de accin de las toxinasmionecrticas del veneno de "terciopelo" sedesconoce. Estudios preliminares no publi-cados indican que en este veneno existenal menos tres diferentes componentes queprovocan mionecrosis. Pese a la ausencia deinvestigaciones con toxinas purificadas,parece razonable proponer que algunastoxinas mionecrticas podran actuar direc-tamente en la membrana plasmtica de lasclulas musculares, alterando severamenteel control que dicha membrana posee sobrela permeabilidad de diferentes sustancias. Loanterior traera como consecuencia undesequilibrio en el ambiente intracelular queculminara con la muerte de la fibramuscular. Una de las implicaciones msimportantes de esta alteracin en la permea-bilidad de la membrana celular sera elaumento de la concentracin del ion Calcioen el interior de las clulas. Varias hiptesishan sido propuestas en las cuales se leconfiere al ion Calcio un rol fundamental enlos procesos de muerte celular en msculoesqueltico y cardaco (6,32,5). Aparente-mente, el aumento en la concentracinintracelular de Calcio activa una serie depr6teasas y fosfolipasas que pueden desen-cadenar la muerte celular. La temprana libe-racin de CPK al torrente circulatorio,observada en nuestros estudios experimen-

    tales en ratones, es una evidencia de estaposible alteracin en la permeabilidad de lamembrana plasmtica. Sin embargo, las ideasanteriores permanecen en el plano hipotticohasta que no se tengan datos experimentalesms concluyentes al respecto.

    En algunas oportunidades se ha propuestoque la necrosis muscular local es consecuenciade la intensa compresin tisular originada apartir de los procesos inflamatorio y edema-tizante que provoca el veneno de "terciopelo".Sin embargo, el hecho de que es posibleaislar de los venenos toxinas puras capacesde