Policitemia Vera (P.V.)

Definitie:

PV este o boala a celulei stem hematopoietice caracterizata prin proliferarea medulara sustinuta si excesiva a celulelor eritroide, granulocitare si megacariocitare. Proliferarea eritroida este dominanta si se manifesta ca o crestere a masei eritrocitare. Leucocitoza si trombocitoza sunt manifeste in mod variabil.

Epidemiologie:

-Incidenta este de 5-17 / 1.000.000 / an.

-Varsta incidentei maxime este de 50-60 ani.

-Usoara preponderenta la sexul masculin.

Etiologie:

-necunoscuta

-rolul factorilor de mediu – radiatii, chimicale, nu este demonstrat, dar s-a descris o incidenta crescuta in Japonia, la populatia expusa la exploziile nucleare din 1945.

-crestere neta a incidentei PV la muncitorii care lucreaza in industria chimica si rafinarii de petrol.

Patogenie:

-PV este o boala clonala a celulei stem.

-principala consecinta pe plan clinic a hiperplaziei eritroide este cresterea vascozitatii sanguine, a rezistentei periferice si a reducerii fluxului sanguin in diverse organe, cu cresterea riscului accidentelor tromboembolice.

-valorile epoetinei plasmatice si urinare sunt scazute; aceasta este in contrast cu valorile crescute ale EPO la majoritatea bolnavilor cu poliglobulie secundara.

-hiperplachetoza aparuta contribuie impreuna cu hipervascozitatea la cresterea riscului trombembolic. Trombocitele din PV prezinta deseori anomalii functionale, responsabile probabil de manifestarile hemoragice ( agregabilitate defectiva, defecte membranare trombocitare, scurtarea duratei de viata a trombocitelor etc.)

-o alta consecinta este hiperplazia mastocitelor tegumentare cu hipersecretie de substanta vasoactive (histamina, prostaglandine) responsabile probabil de prurit.

-eliberarea anormala a unor metaboliti ai acidului arahidonic lezeaza endoteliul micilor vase sanguine si promoveaza agregarea diseminata a trombocitelor – eritromelalgia.

-deficitul de fier, scaderea deformabilitatii eritrocitelor ce insotesc acest deficit contribuie si el la cresterea vascozitatii.

Date clinice:

-frecvent debut insidios, rar prin complicatii majore: hemoragii, trombembolii

-simptome din partea SNC si organelor de simt:

-cefalee, ameteli, acufene, depresie, insomnii, confuzie, sincopa, diplopie, diminuarea acuitatii vizuale,

scotoame, parestezii la nivelul extremitatilor

-ex. FO – dilatarea si turgescenta venelor, edem papilar, mai rar tromboza arterei centrale a retinei.

-simptome CV – AP, claudicatie intermitenta, sindrom Raynaud, eritromelalgie (accese de eritem dureros mai ales la nivelul extremitatilor), HTA (de debit), IC, tromboze arteriale si venoase, frecvent intraabdominale – sindrom Budd-Chiari.

-manifestari respiratorii: - dispnee, infectii respiratorii repetate, alterarea raportului ventilatie / perfuzie, scaderea capacitatii de difuziune a oxigenului.

-manifestari uro-genitale :

-metroragii, hematurie, functia renala normala

-manifestari cutaneo-mucoase:

-coloratia rosie-cianotica a tegumentelor fetei, buzelor, unghiilor si extremitatilor; tegumentele trunchiului

sunt normal colorate; conjunctiva bulbara este congestionata.

-pruritul intalnit la 40% din bolnavi este frecvent exacerbat dupa o baie calda

-rar, urticarie, eczema, acnee rozacee, urticaria pigmentoasa,echimoze, petesii.

- manifestari digestive : - UD de 4-5 x mai frecvent, HD masive apar la pacientii netratati.

- complicatii hemaragice si trombembolice intra si postoperatorii – apar la 75% din pacientii cu boala necontrolata terapeutic si aprox 2/3 decedeaza ca urmare a acestora

- splenomegalia prezenta la 75-90% din cazuri in momentul diagnosticului

- hepatomegalia este intalnita la 30-50% din cazuri in momentul diagnosticului si are tendinta sa se accentueze pe parcursul evolutiei.

Date de laborator:

-Eritrocitele - trasatura caracteristica – cresterea volumului eritrocitar total

- la inceputul bolii durata de viata a hematiilor este normala. Odata cu progresia bolii spre faza de

epuizare, apare hematopoieza ineficienta, iar durata de viata a hematiilor se scurteaza consecutiv

unui defect intrinsec al eritrocitelor si a sechestrarii lor splenice.

- numarul de hematii este intre 6-10 mil./microL, Hb 18-24 g/dl, iar Ht 60-92%. Hematiile sunt

normocrome normocitare, dupa hemoragii sau flebotomii se instaleaza o hiposideremie cu

aparitia hipocromiei si microcitozei.

- odata cu progresia bolii apar modificari morfologice eritrocitare care reflecta hematopoieza

extramedulara si ineficienta: anizocitoza, poikilocitoza cu ovalocitoza, eliptocitoza, procent

crescut de eritroblasti.

-Leucocitele - crescute in 60-80% din cazuri, rar peste 50-100.000 / microL

- FL cu deviere moderata la stanga pana la mielocit, bazofilie, monocitoza, eozinofilie

- FAL crescuta la 70% din cazuri.

-Trombocitele - de obicei crescute, rar peste 1 mil/microL

- pe frotiu pot apare anomalii morfologice: megalotrombocite, forme hipogranulare

- agregarea plachetara este diminuata

-Medulograma – hiperplazie, predominant a seriei eritrocitare si megacariocitare, deseori si a seriei granulocitare. Fierul medular , evidentiabil la coloratia Perls este redus.

-BOM – cu hiperplazie mono-, bi- sau tri- liniara

-Anomalii citogenetice – apar la aprox. 17% din bolnavi. Cele mai frecvente: 20q- si 1q+. Prezenta sau aparitia pe parcurs a anomaliei cromozomului 13 sugereaza transformarea spre MMM.

-Saturatia cu oxigen a sangelui arterial – de obicei normala.

-Semne ale turn-over-ului celular crescut - histaminemia, lizozinemia – crescute

- LDH moderat crescut

- nivelul vit B12 crescut

- uricemia si uricuria crescute la >40% din pacienti

-Alte anomalii bioumorale - sideremie, feritina scazute – reflectand depletia de fier

- hiperkalemie in caz de hiperplachetoza

- eritropoietina redusa

Diagnostic pozitiv:

A. Criterii majore:

A.1. Cresterea masei eritrocitare (cu >25% din valoarea normala)

A.2. Absenta poliglobuliei secundare

A.3. Splenomegalie palpabila

A.4. Markeri de clonalitate

B. Criterii minore:

B.1. Trombocitoza >400.000

B.2. Neutrofile > 10.000

B.3. Splenomegalie (ecografic)

B.4. Valori scazute de EPO

Diagnosticul de PV este stabilit in prezenta urmatoarelor criterii: A1+A2+A3 (A4) sau A1+A2+ 2 criterii din grupul B.

Diagnostic diferential:

1. Falsele poliglobulii – caracterizate prin reducerea volumului plasmatic

- Poliglabulia de stres, mai frecventa la sexul masculin cu obezitate, tabagism, HTA

- Starile de deshidratare

- Pierderile de plasma

2. Poliglobulii adevarate secundare prin:

- hipoxie tisulara generalizata - altitudine (poliglobulie fiziologica la >2500 m)

- boala pulmonara

- boala cardiaca

- amestec de sange arterio-venos: PCA, Tetralogia Fallot

- Anomalii ale Hb cu – scaderea /cresterea afinitatii pt O2

- Deficit de 2-3-difosfoglicerat cu devierea la stanga a curbei de disociere a

oxihemoglobinei

- Cresterea carboxihemoglobinei (fumatori) apare la valori de 4% cu

cefalee, vertij, tulburari vizuale, amnezie.

- cresterea productiei de EPO fara hipoxie tisulara:

- hipoxie localizata a tesutului renal - chist, tumora Wilms, adenoame, hemangioame renale

- stenoza arterei renale

- glomerulonefritele cu sindrom nefrotic

- stimularea cu androgeni (sindrom Cushing): terapia cancerului de san cu androgeni

- tumori cu productie autonoma de EPO – hepatom

- fibrom uterin

- feocromocitom

- hemangioblastomul cerebelos

- eritrocitoza post-transplant – nu se cunoaste mecanismul

3. Alte boli mieloproliferative cronice: TE, LGC sau MMM

4. Eritrocitoza primara pura:

a. Policitemia familiala si congenitala primara – autosomal dominant, caracterizata prin cresterea masei

eritrocitare, fara splenomegalie, leucocitoza si trombocitoza, EPO normala.

b. Policitemia CHUVASH – policitemie endemica congenitala autosomal recesiva la populatia CHUVASH din

Rusia. Cauza este un defect la nivelul senzorului de oxigen. Homozigotii decedeaza in decada 4 de viata.

Evolutie:

-durata medie de supravietuire : 10-15 ani, fara tratament 1-5 ani.

Prognostic:

-categorii de risc - risc inalt – in prezenta antecedentelor vasculare sau varsta >60 ani

- risc intermediar - in prezenta factorilor de risc CV

- risc scazut – niciunul din aceste criterii si trombocite < 1 mil/mmc

-anomaliile citogenetice la debut nu au semnificatie prognostica deosebita, insa cele care apar pe parcurs pot semnala evolutia spre LA, SMD sau MMM.

Complicatii:

1. Trombembolii la peste 50% din cazuri si reprezinta cauza decesului la 30-40%.

2. Hemoragiile apar la 15-30% din pacienti fiind letale la 5-15% din cazuri.

3. MMM aprox 10% din pacienti evolueaza cu fibroza medulara importanta. Intervalul de la debut poate fi variabil intre 2-13 ani, se pare ca la cei care nu mor din alte cauze, MMM apare la 100% din cazuri , facand parte din evolutia naturala a PV.

4. LA - aproape intotdeauna mieloida, incidenta dupa tratamentul cu emisii este de 1%, dupa HU este de 5%, . Intervalul la care apare – la 6 ani dupa HU, 50% din cazurile de LA post-PV sunt precedate de SMD.

5. Alte neoplazii – cutanate, digestive

Tratament

- reducerea masei eritrocitare si combaterea simptomelor legate de boala

1. Flebotomiile (emisiile de sange):

- reprezinta prima limie de tratament

- asigura o reducere relativ rapida si controlata a masei eritrocitare si previne complicatiile hemoragice/trombembolice la pacientii susceptibili

- initial – 300-500 ml la 2 zile pana la reducerea Ht la 45% la barbati si 42% la femei. La varstnici sau la cei cu patologie c-v cantitatea/emisie va fi de 200-300 ml

- in cazurile cu manifestari clinice severe(cerebrale, iminenta de ocluzie vasculara ) sau in urgentele chirurgicale se fac emisii masive cu reinfuzie de plasma

- la fiecare 500 ml de sg se pierd cca 200 mg fier, aparand treptat deficitul de fier

- emisiile de sg. amelioreaza simptomele legate de hipervolemie si hipervascozitate, insa nu suprima productia de eritrocite, nu influenteaza pruritul, trombocitoza si hepato-splenomegalia. Incidenta complicatiilor este mai mare in grupul pacientilor tratati exclusiv prin flebotomii decat cei tratati prin terapie mielosupresiva.

- pacientii tineri, fara antecedente vasculare, fara hipertrombocitoza pot beneficia timp indelungat de emisii de sange ca singur tratament, cu conditia ca pentru mentinerea unui Ht de 40-45% sa nu fie nevoie de mai mult de o emisie /luna si sa nu existe complicatii ale bolii.

2. Tratamentul mielosupresiv – indicat la :

- bolnavii in varsta unde riscul trombemboliilor, printr-o suferinta coexistenta, este crescut sau la cei cu

antecedente trombembolice.

- bolnavii cu complicatii trombembolice chiar in prezenta unui Ht normal

- bolnavii cu necesitati crescute de emisii

- la cei cu acces venos dificil

- in cazul splenomegaliilor voluminoase

- la bolnavii simptomatici: prurit, dureri osoase.

- la cei cu leucocitoza > 50000/mmc si trombocitoza > 1000000/mmc

Alegerea tratamentului mielosupresiv

a. Hidroxiureea( HU) - doza de 1-1,5 G/zi dupa normalizarea Ht prin emisii si control saptamanal al hemogramei

- asociat Allopurinol 300 mg/zi

- tratamentul se intrerupe la L<3000/mmc si Tr< 100000/mmc si se reia cu 50% din doza

dupa normalizarea lor

b. Agentii alchilanti :

- Clorambucilul – deoarece riscul de LA este mare se recomanda numai bbolnavilor peste 70 ani

- doza de atac este 6-8 mg/zi cu un raspuns favorabil de 85% dintre pacienti iar durata

remisiunii neintretinute este de 5-6 luni.

-Busulfanul - este mai putin leucemogen

- se administreaza in cure intermitente si in doze mici

Avantajul tratamentului cu agenti alkilanti este durata relativ lunga a remisiunilor neintretinute. Dezavantajele sunt riscul crescut al aplaziei medulare si al neoplaziilor secundare hematologice, cutanate , de tract digestiv.

c.Fosforul radioactiv – se incorporeaza in structura nucleotidelor, reprezinta o modalitate de iradiere locala a

maduvei – tesutul hematopoietic neoplazic capteaza mai mult P decat tesutul

hematopoietic normal

- efect mutagen si cost ridicat

3. Interferonul – efect antiproliferativ, reduce leucocitoza, trombocitoza si incidenta complicatiilor

tromboembolice, amelioreaza pruritul

- recomandat – persoanelor tinere cu risc trombotic

- femeilor la varsta procreeri si in timpul sarcinii in caz de istoric de avorturi sau

moarte fetala

- prurit care nu cedeaza la alte mijloace terapeutice

4. Anagrelide – indicat la tineri, cu trombocitoza

- doza de 2-4 mg/zi

- prudenta la pacientii cardiaci

- efecte secundare –ICC, edeme, dureri abdominale, diaree, cefalee

5. Tratament adjuvant

- profilaxia hiperuricemiei cu Allopurinol

- tratamentul pruritului – antihistaminice, antagonisti serotoninergici, antidepresive

6. Terapia antitrombotica – Aspirina 30-150 mg/zi – eficacitate in complicatiile PV care afecteaza microcirculatia

! Tratamentul deficitului de fier – hematiile hipocrome microcitare sunt mai rigide marind vascozitatea sangelui. Se preferat a se incepe tratamentul cu fier la un HEM<22 pg.