Pharmazeutisch angewandtephysikalisch-chemischeGrundlagen

Herausgegeben und vollstandig uberarbeitet von

Hans Leuenberger, Basel

Unter Mitarbeit von

Ottheinrich Eichhorst, Basel

Michael Lanz, Basel

4., vollig neu bearbeitete und erweiterte Auflage

Mit 352 Abbildungen und 163 Tabellen

Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 2002

Inhaltsverzeichnis IX

Inhaltsverzeichnis

1 Mathematische Grundlagen 1

1.1 Einleitung 11.2 Mathematische Modellierung und Fehlerbetrachtungen 31.2.1 Physikalische Pharmazie und Ziel der mathematischen

Modellierung 31.2.2 Fehlerrechnung und Fehlerfortpflanzungsgesetz 41.3 Statistische Priifverfahren 81.3.1 Die Normal- bzw. GauBverteilung 81.3.2 Erstellen von Hypothesen 101.3.3 Fehler I .und2. Art 101.3.4 Priifung auf Gleichheit von Varianzen (F-Test) 111.3.5 Priifung auf Gleichheit von Mittelwerten (r-Test) 111.4 Varianzanalyse und Regressionsrechnung 121.4.1 Einfiihrung zur Varianzanalyse 121.4.2 Lineare Regression 131.4.3 Nichtlineare Regression 141.5 Klassische Versuchsplanung 141.5.1 Empirische und mechanistische Modelle 141.5.2 Residuenanalyse 151.6 Faktorenversuchsplanung (2"-Design) 151.6.1 Erstellen und Auswerten eines 23-Designs 161.6.2 Orthogonalitat der Versuchsplane 191.7 Dimensionen und Einheiten 20

Weiterfiihrende Literatur 27

2 Zustand der Materie und Phasensysteme 29

2.1 Zustand der Materie 292.1.1 Der gasformige Zustand 292.1.2 Der fltissige Zustand 332.1.3 Feststoffe 402.1.4 Der fliissig-kristalline Zustand 512.2 Phasensysteme 532.3 Thermoanalyse 69

Literatur 72

3 Physikalische Stoffeigenschaften 73

3.1 Aufbau von Atomen und Molekiilen, Bindungskrafte 743.1.1 Aufbau der Atome 743.1.2 Bindungskrafte zwischen Atomen 84

Inhaltsverzeichnis

3.1.3 Intermolekulare Bindungskrafte 953.2 Elektromagnetische Strahlung 1003.3 Atomspektren 1013.4 Molekiilspektren 1023.5 Absorptionsspektroskopie im ultravioletten und sichtbaren

Spektralbereich 1043.6 Fluoreszenz und Phosphoreszenz 1073.7 Dielektrizitatskonstante und induzierte Polarisation 1083.8 Permanentes Dipolmoment polarer Molekiile 1103.9 Infrarot-Spektroskopie 1123.10 Elektronenspin- und Kernresonanzspektroskopie 1143.11 Brechungsindex und Molrefraktion 1163.12 Optische Drehung (Polarimetrie) 1173.12.1 Rotationsdispersion (ORD) 1173.12.2 Zirkulardichroismus 1183.13 Massenspektrometrie 119

Literatur 120

4 Einfiihrung in die Thermodynamik 123

4.1 Der erste Hauptsatz der Thermodynamik 1244.2 Der zweite Hauptsatz der Thermodynamik 1254.3 Der dritte Hauptsatz der Thermodynamik 1274.4 Die Entropie S eines idealen Gases 1274.5 Die Mischungsentropie eines idealen Gases 1284.6 Die freie Energie F nach Helmholtz und die freie gibbssche

Enthalpie G 1304.7 Kriterien fur den Gleichgewichtszustand, Spontaneitat von

Reaktionen 1314.8 Offene Systeme, das chemische Potenzial 1324.8.1 Partielle molare GroBen 1324.8.2 Experimented Bestimmung partieller molarer Volumina 1334.9 Die Ausscheidung 1344.10 Die Wechselwirkungsenergien 1354.11 Thermodynamik nichtidealer Losungen, Exzess-Funktionen . 1374.12 Dampfdruckkurven 1384.13 Die van't Hoff Gleichung und die Gleichgewichtskonstante K 139

Weiterfiihrende Literatur 140

5 Loslichkeit und Verteilung 141

5.1 Allgemeine Grundlagen 1415.1.1 Definitionen, Loslichkeitsangaben 1415.1.2 Wechselwirkungen zwischen Losungsmittel und gelostem Stoff 1425.2 Die Loslichkeit von Gasen in Fliissigkeiten 1455.2.1 Einfluss des Druckes 1465.2.2 Einfluss der Temperatur 1475.2.3 Einfluss von gelbsten Stoffen 147

Inhaltsverzeichnis XI

5.2.4 Einfluss chemischer Reaktionen 1475.2.5 Loslichkeitsberechnungen 1475.3 Die Loslichkeit von Fliissigkeiten in Fliissigkeiten 1485.3.1 Ideale und reale Losungen 1485.3.2 Vollstandige Mischbarkeit 1495.3.3 Teilweise Mischbarkeit 1495.3.4 Einfluss von Begleitsubstanzen 1505.3.5 Dreikomponentensysteme 1505.3.6 Dielektrizitatskonstante und Loslichkeit 1515.4 Die Loslichkeit von Feststoffen in Fliissigkeiten 1525.4.1 Ideale Losungen 1525.4.2 Nichtideale Losungen, Loslichkeitsparameter 1535.4.3 Solvatation und Assoziation in Losungen polarer Komponenten 1595.4.4 Loslichkeit von Salzen in Wasser 1605.4.5 Loslichkeit von schwer loslichen Elektrolyten 1625.4.6 Loslichkeit schwacher Elektrolyte 1635.4.7 Der Einfluss von Losungsmitteln auf die Loslichkeit der

Arzneistoffe 1665.4.8 Kombinierter Effekt von pH-Wert und Losungsmittel 1685.4.9 Losungsvermittlung 1695.4.10 Wechselwirkungen zwischen mehreren gelosten Stoffen 1715.4.11 Einfluss der GroBe, Form und Kristallstruktur von

Feststoffpartikeln auf die Loslichkeit 1725.4.12 Bestimmung der Loslichkeit 1735.5 Verteilung zwischen nicht mischbaren Losungsmitteln 1735.5.1 Beziehung zwischen Verteilung und Loslichkeit 1745.5.2 Einfluss der Dissoziation und der Assoziation von Molekiilen

auf die Verteilung 176Literatur 178

6 Komplexbildung 181

6.1 Metall-Komplexe 1816.1.1 Anorganische Komplexe 1816.1.2 Chelate 1826.1.3 Metall-Olefin-Komplexe 1836.1.4 Aromatische jr-Bindungskomplexe 1846.1.5 Aromatische a-Bindungskomplexe 1846.1.6 ,,Sandwich"-Verbindungen 1856.2 Organische Molekiil-Komplexe 1856.2.1 Chinhydron-Komplexe 1866.2.2 Pikrinsaure-Komplexe 1866.2.3 Arzneistoff-Komplexe 1876.2.4 Polymer-Komplexe 1886.3 Einschlussverbindungen 1896.3.1 Kanal-Gitter-Typ 1906.3.2 Schichttyp 190

XII Inhaltsverzeichnis

6.3.3 Clathrate 1906.3.4 Monomolekulare Einschlussverbindungen 1926.3.5 Molekularsiebe 1926.3.6 Cryptate und Kronenverbindungen 1936.4 Analysenmethoden 1936.4.1 Methode nach Job 1936.4.2 pH-Titrations-Methode 1956.4.3 Verteilungsmethode 1976.4.4 Loslichkeitsmethode 2006.4.5 Spektroskopische Methode 2016.4.6 Andere Methoden 2036.5 Komplexbildung und Arzneistoffwirkung 2036.5.1 Bindung an Proteine 2036.5.2 Metallkomplexe in biologischen Systemen 2096.6 Thermodynamische Behandlung der Stabilitatskonstanten . . . 211

Literatur 212

7 Grenzflachenphanomene 215

7.1 Fliissige Grenzflachen 2167.1.1 Oberflachen-und Grenzflachenspannung 2167.1.2 Spreitungskoeffizient 2207.2 Adsorption an fliissigen Grenzflachen 2247.2.1 Oberflachenaktive Substanzen 2257.2.2 Thermodynamische Grundlagen zur gibbsschen

Adsorptionsgleichung 2297.2.3 Unlosliche Monoschichten und Filmwaage 2337.3 Adsorption an festen Grenzflachen 2367.3.1 Die Feststoff/Gas-Grenzflache 2377.3.2 Die Feststoff/Fliissigkeits-Grenzflache 2417.3.3 Chromatographische Methoden 2437.4 Elektrische Eigenschaften der Grenzflachen 2517.4.1 Die elektrische Doppelschicht 2527.4.2 Nernst-Potenzial und Zeta-Potenzial 2537.4.3 Elektrophorese, Elektroosmose 254

Literatur 256

8 Grundlagen der Reaktionskinetik 259

8.1 Definitionen 2598.1.1 Reaktionsgeschwindigkeit 2598.1.2 Reaktionsordnung 2608.1.3 Reaktionsmolekularitat 2618.1.4 Geschwindigkeitskonstante und Halbwertszeit 2628.2 Zeitgesetze von Reaktionen in Losungen 2638.2.1 Einfache Reaktionen 0. Ordnung 2638.2.2 Einfache Reaktionen 1. Ordnung 2648.2.3 Einfache Reaktionen 2. Ordnung 266

Inhaltsverzeichnis XIII

8.2.4 Reversible Reaktionen 1. Ordnung 2678.2.5 Parallelreaktionen 1. Ordnung 2688.2.6 Folgereaktionen 1. Ordnung mit zwei Schritten 2688.2.7 Folgereaktionen 0. und 1. Ordnung mit zwei Schritten 2708.2.8 Zusammengesetzte Reaktionen mit mehr als zwei

Geschwindigkeitskonstanten 2708.2.9 Autokatalyse 2728.3 Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt 2748.4 Ermittlung von Reaktionskonstanten 2768.4.1 Die Reaktionsordnung 2768.4.2 Reaktionsgeschwindigkeitskonstanten 2798.4.3 Die Aktivierungsenergie 2808.5 Faktoren der Reaktionsgeschwindigkeitskonstante 2848.5.1 Temperatur 2848.5.2 Loslichkeitsparameter 2858.5.3 Ionenstarke 2878.5.4 Dielektrizitatskonstante 2888.5.5 Saure-Base-Katalyse 2898.5.6 Licht 2938.6 Zeitgesetze von Reaktionen in Feststoffgemischen 294

Literatur 294

9 Arzneimittelstabilitat 295

9.1 Chemische Arzneimittelveranderungen 2969.1.1 Hydrolyse 2979.1.2 Sterische Umlagerungen 3069.1.3 Oxidation 3079.1.4 Decarboxylierung, Substitutions- und

Polymerisationsreaktionen 3169.2 Physikalische Arzneimittelveranderungen 3189.2.1 Arzneistofflosungen, Gele 3199.2.2 Emulsionssysteme 3209.2.3 Suspensionssysteme. Suppositorien 3229.2.4 Feste Zubereitungen (Pulver. Granulate. Tabletten) 3259.2.5 Funktionelle Hiillen und Matrices 3289.3 Mikrobielle Arzneimittelveranderuneen 3309.3.1 Einleitung ." 3309.3.2 Mikrobielle Kontamination 3309.3.3 Konservierungsmittel 3329.4 StabilisierungsmaBnahmen 3329.4.1 Faktorensuche und Rezepturoptimierung 3339.4.2 Hilfsstoffeffekte 3349.4.3 Technische StabilisierungsmaBnahmen. Packmittelauswahl .. . 3429.5 Stabilitatspriifung 3439.5.1 Versuchsplanung, Lagerungsbedingungen 344

XIV Inhaltsverzeichnis

9.5.2 Stabilitatsvorhersage 347Literatur 351

10 Kinetik der Diffusion, Verteilung, Auflosung und Freigabe .. 355

10.1 Definitionen 35510.2 Physikalische Modelle 35610.2.1 Schichtenmodell 35710.2.2 Kompartimentmodell 35710.2.3 Perfusionsmodell 35810.3 Kinetik der Diffusion 35910.3.1 1. und 2. ficksches Gesetz 36110.3.2 Der Diffusionskoeffizient und seine Bestimmung 36210.4 Kinetik der Verteilung 36310.4.1 Verteilung zwischen zwei Phasen. Stoffiibergang 36410.4.2 Verteilung zwischen drei Phasen. Stoffdurchgang 36510.4.3 Bestimmung der Permeabilitatskoeffizienten 36810.5 Auflosekinetik 37010.5.1 Die Noyes-Whitney-Gleichung 37010.5.2 Parametrisierung 37610.5.3 Experimented Untersuchungen 38410.6 Freigabekinetik 38610.6.1 Membrankontrollierte Wirkstofffreisetzung 38710.6.2 Freigabe aus Matrices 39010.6.3 Freigabe aus Matrices und Bioverfiigbarkeit 39310.6.4 Experimentelle Untersuchungen 396

Literatur 396

11 Pharmakokinetik/Bioverfiigbarkeit 399

11.1 Einleitung 39911.2 Arzneistofffreigabe am Resorptionsort 40211.3 Arzneistoffresorption (Absorption) 40311.3.1 Resorptionsorte 40411.3.2 Resorptionsmechanismen 40511.3.3 pH-Verteilungshypothese 40611.3.4 Resorptionscharakteristik, Resorptionsquote 41011.3.5 Parametrisierung, Resorptionsgeschwindigkeitskonstante 41211.3.6 Die Folge: Arzneistofffreigabe/Arzneistoffresorption 41311.4 Globalelimination 41511.5 Verteilung 41711.5.1 Schnelle Verteilung 41711.5.2 Langsame Verteilung 41711.5.3 Verteilungsvolumina 42011.5.4 Proteinbindung 42111.6 Metabolisierung, absolute Bioverfugbarkeit 42111.7 Exkretion, Clearance 42311.7.1 Renale Ausscheidung, Clearance 423

Inhaltsverzeichnis XV

11.7.2 Biliare Ausscheidung (hepatische Clearance) 42411.7.3 Enterohepatischer Kreislauf 42411.8 Plasmaspiegel, pharmakokinetische Modelle 42411.8.1 Ein- und Zweikompartiment-Modelle bei intravasaler

Applikation 42611.8.2 Ein-Kompartiment-Modell bei intravasaler bzw. extravasaler

Applikation (Eingang: 0. Ordnung) 42611.8.3 Ein-Kompartiment-Modell bei extravasaler Applikation

(Eingang: Resorption 1. Ordnung) 42911.8.4 Zwei-Kompartiment-Modell bei extravasaler Applikation

(Eingang: Resorption 1. Ordnung) 43211.8.5 Zwei-Kompartiment-Modell bei extravasaler Applikation

(Eingang: Freigabe 1. Ordnung) 43411.8.6 Bewertung des Plasmaspiegelverlaufes bei Retardformen 43611.9 Renale Exkretion, Modellbetrachtungen 43611.10 Ermittlung des Resorptions-bzw. Freigabeverlaufes 43711.10.1 Wagner-Nelson-Methode zur Bestimmung der

Resorptionscharakteristik 43711.10.2 Loo-Riegelman-Methode zur Bestimmung der

Resorptionscharakteristik 43811.10.3 Entfaltungsverfahren zur Bestimmung

der Resorptionscharakteristik bzw. der In-vivo-Wirkstofffreisetzung 438

11.10.4 Residuenmethode zur Schatzung der Freigabe- bzw.Auflosecharakteristik 439

11.11 Ermittlung der Plasmaspiegelparameter 44011.11.1 Die Geschwindigkeitskonstante der Globalelimination bei

einem Ein-Kompartiment-Modell 44011.11.2 Die Hybridkonstanten a. ft und die Mikrokonstanten kx. kv und

kcl eines Zwei-Kompartiment-Modells 44111.11.3 Die Verteilungsvolumina: Vd. Vr, VT. Vd(^. V^cxll. Vl¥. \</(arcil, .. 44111.11.4 Die Resorptionsgeschwindigkeitskonstante 44211.11.5 Die Resorptionsquote/, 44311.11.6 Relative Bioverfiigbarkeit. Bioaquivalenz 44411.12 Dosierung. Dosierungsschemata 44611.13 Das Biopharmazeutische Klassifizierungssystem 448

Literatur 449

12 Losungen von Nichtelektrolyten 451

12.1 Einfiihrung 45112.1.1 Arten von Losungen 45212.1.2 Relative Stoffmassen-und Stoffmengenangaben 45312.2 Ideale und reale Losungen 45412.2.1 Raoultsches Gesetz 45512.2.2 Kohasion und Adhasion 45612.2.3 Henrysches Gesetz 458

XVI Inhaltsverzeichnis

12.3 Kolligative Eigenschaften 45812.3.1 Dampfdruckerniedrigung 45912.3.2 Siedepunktserhohung 46112.3.3 Gefrierpunktserniedrigung 46312.3.4 Osmotischer Druck 46612.3.5 Bestimmung der molaren Masse 46912.4 Grundoperationen der Herstellung von Losungen 47112.4.1 Riihren 47212.4.2 Filtrieren 47212.4.3 Antimikrobielle Behandlung 47312.4.4 Gefriertrocknung 47412.4.5 Extrahieren 47512.4.6 Zentrifugieren 47612.4.7 Destillieren 476

Literatur 478

13 Elektrolytlosungen 479

13.1 Elektrische Eigenschaften 47913.1.1 Elektrolyse, elektrische Einheiten 47913.1.2 Faradaysche Gesetze 48113.1.3 Leitwerte, Leitfahigkeit 48213.1.4 Kolligative Eigenschaften 48513.1.5 Elektrolytische Dissoziation, Dissoziationsgrad 48713.2 Theorie starker Elektrolyte 48913.2.1 Aktivitat, Aktivitatskoeffizient 48913.2.2 Bezugszustand, Normzustand 49313.2.3 lonenstarke 49413.2.4 Theorie von Debye und Huckel 49513.3 lonengleichgewicht 49813.3.1 Theorie der Sauren, Basen und Salze 49813.3.2 Saure-Base-Gleichgewicht 50013.3.3 pH-Wert, pK,,-Wert 50713.3.4 Konzentration als Funktion des pH-Wertes 50913.3.5 Berechnung des pH-Wertes 51013.3.6 Aziditatskonstante 51213.4 Puffer und gepufferte isotone Systeme 51813.4.1 Puffergleichung von Henderson-Hasselbalch 51813.4.2 Pufferkapazitat 52313.4.3 Biologische Puffersysteme 52913.4.4 Pharmazeutische Puffersysteme 53013.4.5 Gepufferte isotone Losungen 53313.5 Redox-Systeme 54213.5.1 Elektrochemische Zellen und elektromotorische Kraft 54213.5.2 Elektrometrische Bestimmung des pH-Wertes 55113.5.3 Potenziometrische Titration 554

Inhaltsverzeichnis XVII

13.5.4 Polarographie 557Literatur 558

14 Kolloidale und makromolekulare disperse Systeme 561

14.1 Einfuhrung 56114.1.1 Disperse Systeme 56114.1.2 GroBe und Form von Kolloidteilchen 56214.2 Fliissige kolloiddisperse Systeme 56514.2.1 Molekulkolloide 56514.2.2 Dispersionskolloide 56514.2.3 Assoziationskolloide 56614.2.4 Nanopartikel 57214.3 Kinetische Eigenschaften von Kolloiden 57214.3.1 Brownsche Bewegung 57414.3.2 Diffusion 57414.3.3 Osmotischer Druck 57514.3.4 Sedimentation, Ultrazentrifuge 57714.4 Viskositat von Kolloiden 57914.5 Optische Eigenschaften von Kolloiden 58114.5.1 Mikroskopische Betrachtungen 58114.5.2 Lichtstreuung 58214.5.3 Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS) 58314.6 Elektrische Eigenschaften von Kolloiden 58414.6.1 Bestimmung des Zeta-Potenzials 58414.6.2 Donnan-Gleichgewicht 58614.6.3 Wechselwirkungen lyophober Kolloide, DLVO-Theorie 58714.6.4 Wechselwirkungen lyophiler Kolloide 58814.6.5 Sensibilisierung und Schutzkolloide 58914.7 Pharmazeutisch gebrauchliche Kolloide 59014.7.1 Wirkstoffe, polymere Hilfsstoffe 59014.7.2 Losungsvermittler 59014.8 Halbfeste strukturierte Systeme (Gele) 59314.8.1 Hydrogele 59414.8.2 Organogele 59414.8.3 Synaresis und Quellung 595

Literatur 596

15 Rheologie 597

15.1 Einleitung 59715.2 Newtonsche Systeme 59815.2.1 Newtonsches Gesetz 59815.2.2 Temperaturabhangigkeit der Viskositat 60015.3 Nicht-newtonsche Systeme 60115.3.1 Plastisches FlieBverhalten 60115.3.2 Pseudoplastisches FlieBverhalten 60215.3.3 Dilatantes FlieBverhalten 604

XVIII Inhaltsverzeichnis

15.4 Thixotropie 60515.4.1 Definition 60515.4.2 Messung der Thixotropie 60715.5 Bestimmung rheologischer Eigenschaften 60815.5.1 Kapillar-Viskosimeter 60915.5.2 Kugelfall-Viskosimeter 61115.5.3 Rotations-Viskosimeter nach dem Becher-Prinzip 61115.5.4 Rotations-Viskosimeter nach dem Kegel-Platte-Prinzip 61315.6 Deformation von Feststoffen 61515.7 Viskoelastizitat 616

Literatur 617

16 Pulver und Agglomeratsysteme 619

16.1 KorngroBe 61916.1.1 Mittelwert und Verteilung der KorngroBe 62016.1.2 Methoden zur Bestimmung der KorngroBe 63016.2 Teilchenform und Teilchenoberflache 63716.2.1 Mittelwerte 63716.2.2 Methoden zur Bestimmung der Oberflache 63916.3 Partikeldichte 64216.3.1 Porositat 64216.3.2 Packungsanordnung 64316.3.3 Wahre, scheinbare und Schiitt-Dichte 64316.3.4 Intrapartikulare Poren, Adsorptionsisothermen 64716.4 FlieBeigenschaften von Pulvern 64716.4.1 Faktoren des FlieBverhaltens 64816.4.2 Charakterisierung des FlieBverhaltens 64916.5 Grundoperationen der Aufbereitung 65016.5.1 Zerkleinern 65116.5.2 Klassieren 65216.5.3 Mischen von Pulvern 65316.5.4 Die Befeuchtung von Pulverhaufwerken zur

Granulatherstellung 65616.6 Granulate 66216.6.1 Granulatdichte 66316.6.2 Intrapartikulare Bindungsmechanismen, Granulatfestigkeit .. 66416.6.3 Grundoperation: Agglomeration von befeuchtetem Pulver . . . 66516.6.4 Grundoperation: Trocknen 66616.7 Tabletten 66916.7.1 Bindungskrafte in Tabletten 66916.7.2 Tablettendichte und Pressgleichungen 67016.7.3 Tablettenfestigkeit 67316.7.4 Tablettenzerfall, Wirkstoffauflosung 67516.7.5 Grundoperation: Komprimieren 676

Literatur 678

Inhaltsverzeichnis XIX

17 Emulsionssysteme 681

17.1 Fliissige Emulsionen 68217.1.1 Emulsionstypen und ihre pharmazeutische Anwendung 68217.1.2 Theorie der Emulsionsbildung 68317.1.3 Rheologische Eigenschaften von Emulsionen 68917.1.4 Phasengleichgewicht und Formulierung von Emulsionen 69017.1.5 Dispersitatsgrad, TropfchengroBenverteilung 69317.1.6 Grundoperationen der Herstellung von Emulsionen 69417.2 Halbfeste Emulsionszubereitungen 69717.2.1 Klassifizierung 69717.2.2 Hydrophile bzw. lipophile Eigenschaften 69917.2.3 Kolloide und polymorphe Strukturen 70017.2.4 Rheologische Eigenschaften halbfester Emulsionssysteme . . . 70017.2.5 Wirkstofffreisetzung 702

Literatur 702

18 Suspensionssysteme 705

18.1 Einteilung 70518.2 Fliissige Suspensionen 70618.2.1 Grenzflacheneigenschaften suspendierter Partikel 70718.2.2 Geflockte Suspensionen 71018.2.3 Sedimentation in Suspensionen 71218.2.4 Rheologische Eigenschaften 71618.2.5 Teilchenwachstum 71718.3 Halbfeste Suspensionsgele, Suspensionsemulsionsgele 71818.3.1 Vehikelphasen, Wirkstoffverteilung 71818.3.2 Rheologische Eigenschaften, Konsistenz. Spreitbarkeit 71918.4 Suppositorien 71918.4.1 Schmelzverhalten, Viskositat, Festigkeit 72018.4.2 Suppositorienzerfall, Wirkstofffreigabe 72118.5 Pulveraerosole zur Inhalation 72218.5.1 Treibgasaerosole 72218.5.2 Inhalatoren fur trockene Pulver 723

Literatur 724

19 Arzneiformen mit kontrollierter Wirkstofffreigabe 725

19.1 Einleitung 72519.1.1 Biopharmazeutische Ziele 72619.1.2 Robustheit von Formulierungen und Herstellungsprozessen .. 72619.1.3 Merkmale der Freigabesysteme 72819.1.4 Applikationsorte 72819.2 Polymere Hilfsstoffe 72919.2.1 Pharmazeutisch relevante Polymere 72919.2.2 Molmassen 73019.2.3 Eigenschaften von Polymerlosungen 735

XX Inhaltsverzeichnis

19.2.4 Mechanische Eigenschaften fester Polymere 73819.2.5 Kristallinitat 74219.2.6 Zustandsanderungen 74619.2.7 Filmbildung, Filmbildungstemperatur 74919.2.8 Weichmacher 75119.3 Matrix-Systeme 75219.3.1 Multipartikulare Matrixsysteme 75219.3.2 Matrix-Blocksysteme 75319.4 Umhiillte Systeme, Membransysteme 75619.4.1 Multipartikulare Systeme 75719.4.2 Umhullte Tabletten 76319.4.3 Osmotische Systeme 76319.4.4 Laminate 767

Literatur 775

Sachregister 777