1. Robbins Patologa humana 8.a edicin Vinay Kumar, MBBS, MD, FRCPath Alice Hogge and Arthur Baer Professor Chair, Department of Pathology Vice Dean, Division of Biological Sciences and the Pritzker School of Medicine University of Chicago Chicago, IllinoisAbul K. Abbas, MBBS Professor and Chair, Department of Pathology University of California, San Francisco San Francisco, CaliforniaNelson Fausto, MD Chair, Department of Pathology University of Washington School of Medicine Seattle, WashingtonRichard N. Mitchell, MD, PhD Associate Professor Department of Pathology and Health Sciences and Technology Brigham and Womens Hospital and Harvard Medical School Boston, Massachusetts

2. DEDICATORIAA la memoria de los doctores Stanley L. Robbins (1915-2003) y Ramzi S. Cotran (1932-2000) Apreciados amigos, respetados compaeros y profesores entregados. Dejan un legado de excelente calidad que enriquecer las vidas de futuras generaciones de mdicos. 3. ColaboradoresCharles E. Alpers, MD Professor of Pathology and Adjunct Professor of Medicine Department of Pathology University of Washington Medical Center Seattle, WashingtonAnirban Maitra, MBBS Associate Professor of Pathology, Oncology, and Genetic Medicine The Sol Goldman Pancreatic Cancer Research Center Johns Hopkins University School of Medicine Baltimore, MarylandJon C. Aster, MD, PhD Associate Professor of Pathology Department of Pathology Brigham and Womens Hospital Boston, MassachusettsAnthony Montag, MD Professor Department of Pathology University of Chicago Chicago, IllinoisAgnes B. Fogo, MD Professor of Pathology, Medicine, and Pediatrics Director, Renal/EM Laboratory Vanderbilt University Medical Center Nashville, TennesseeFrederick J. Schoen, MD, PhD Professor of Pathology and Health Sciences and Technology Harvard Medical School Executive Vice-Chairman Brigham and Womens Hospital Boston, MassachusettsMatthew P. Frosch, MD, PhD C.S. Kubik Laboratory for Neuropathology Department of Pathology Massachusetts General Hospital Boston, MassachusettsThomas P. Stricker, MD, PhD Department of Pathology University of Chicago Chicago, IllinoisAlexander J.F. Lazar, MD, PhD Assistant Professor of Pathology Departments of Pathology and Dermatology Sarcoma Research Center University of Texas MD Anderson Cancer Center Houston, Texasvii 4. PrefacioLos notables avances realizados en el estudio de los mecanismos de la enfermedad humana hacen que ste sea un momento apasionante para los estudiantes de Patologa. Hemos intentado captar este entusiasmo en Robbins Patologa humana. Igual que en ediciones anteriores, sta se ha revisado ampliamente y algunas reas se han escrito de nuevo. Se incluyen los ltimos descubrimientos, como la funcin de los micro-ARN en la regulacin gnica y su impacto para desentraar enfermedades humanas como el cncer. Estos avances en ciencias bsicas nos ayudan, en ltima instancia, a comprender las enfermedades en cada paciente individual. Por lo tanto, nos hemos esforzado por incluir el impacto de los avances cientficos en enfermedades de los sistemas y aparatos orgnicos descritos en todo el libro. Si bien muchos otros de los grandes avances de laboratorio an no han llegado a la cabecera del enfermo, los hemos incluido en pequeas dosis para que los estudiantes empiecen a apreciar el entusiasmo que encontrarn durante su carrera. Sabiendo que el estudiante de Medicina actual se siente desbordado cuando intenta sintetizar las bases de los ltimos conocimientos, hemos introducido una nueva caracterstica a esta edicin. En todo el texto aparecen cuadros resumen resaltados diseados para que los estudiantes memoricen los mensajes clave. Nos encantara que estudiantes y profesores nos comentaran la utilidad de esta novedad.Se han aadido nuevas imgenes artsticas a todo color (esquemas, diagramas de flujo y representaciones grficas de enfermedades) para facilitar el entendimiento de conceptos difciles, como la base molecular del cncer, las interacciones del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con sus receptores, y la base bioqumica de la apoptosis celular. Se han aadido ms ilustraciones, siendo en total ms de 1.000, y se han cambiado el formato y las gamas de color de las tablas para una mayor claridad. A pesar de los grandes cambios y revisiones, nuestros objetivos siguen siendo esencialmente los mismos. Como en ediciones anteriores, nos hemos esforzado por ofrecer una visin equilibrada, precisa y actualizada de las bases de la patologa. Se resaltan los cambios macroscpicos y microscpicos para facilitar su consulta. Se mantiene el nfasis en las correlaciones clinicopatolgicas y, siempre que se ha credo necesario, se ha resaltado el impacto de la patologa molecular en el ejercicio de la medicina. Nos complace decir que todo esto lo hemos conseguido sin aumentar el volumen del libro. La adicin de pginas nuevas se justifica con los cuadros resumen y las nuevas ilustraciones. Seguimos creyendo firmemente que la claridad de la redaccin y la utilizacin adecuada del lenguaje aumentan la comprensin y facilitan el proceso de aprendizaje. Generaciones de estudiantes nos han dicho que disfrutan leyendo este libro. Esperamos que esta edicin valga la pena y posiblemente mejore la tradicin de las anteriores.ix 5. AgradecimientosUn esfuerzo de esta envergadura no habra podido realizarse sin la ayuda de muchas personas. Primero y sobre todo, queremos dar las gracias a los colaboradores de varios captulos. Muchos ya han participado en la hermana mayor de este texto, Robbins y Cotran Patologa estructural y funcional. Estn incluidos en el ndice y tambin en los captulos. Gracias a cada uno de ellos. Beverly Shackelford (UT Southwestern en Dallas), que ha ayudado a uno de nosotros (VK) durante los ltimos 23 aos, ha seguido siendo la persona clave para asegurar que todos hicieran su trabajo y sirvieran de enlace con los editores. Ni un milln de gracias son suficientes para pagar la deuda que tenemos con ella. Debemos dar las gracias a Vera Davis y Ruthie Cornelius por coordinar el trabajo en Chicago, y a Ana Narvaez en San Francisco. Tenemos la suerte de seguir colaborando con Jim Perkins, cuyas ilustraciones dan vida a ideas abstractas y aclaran conceptos difciles. Muchos compaeros han mejorado el texto al aportar crticas en sus reas de inters. Entre ellos se incluyen los Dres. Pedram Argani, Eugene Chang, Suzanne Conzen, Jennifer Cuthbert, Gerard Evan, Sandeep Gurbuxani, Aliya Husain, Ron McLawhon, Kay Macleod, Raminder Kumar, Tamara Lotan, Marcus Peter, Rish Pai, Peter Pytel, Paul Schumacker, Brad Stohr, Helen Te, Ken Thompson y Rebecca Wilcox. Otros nos han proporcionado joyas fotogrficas de sus colecciones personales. Tienen nuestro agradecimiento individualizado en los crditos por su colaboracin. Pedimos disculpas por cualquier omisin involuntaria. Debemos agradecer el trabajo de las personas de Elsevier que han participado en la elaboracin de este libro. Este texto ha tenido la suerte de estar en manos de JacquieMcMahon y Rebecca Gruliow, nuestras directoras de Desarrollo. Tambin debemos dar las gracias a Mary Stermel (directora de Proyectos) y a Ellen Zanolle (directora de Diseo). Hemos tenido la suerte de volver a trabajar con Ellen Sklar como directora de Produccin. Pocos pueden equiparar su dedicacin a la calidad y el conocimiento de la complejidad de la elaboracin de un tratado. William Schmitt, director de Edicin de Tratados Mdicos, ha seguido siendo nuestro animador y amigo. Empresas como sta exigen un peaje muy costoso para las familias de los autores. Les damos las gracias por tolerar nuestras ausencias, fsica y emocionalmente. Nos sentimos dichosos y reforzados por su apoyo y amor incondicionales, y por compartir con nosotros la creencia de que nuestros esfuerzos valen la pena y son tiles. Gracias sobre todo a nuestras esposas Raminder Kumar, Ann Abbas, Ann DeLancey y Diane Mitchell, quienes siguen ofreciendo en silencio su gran apoyo. Y por ltimo, Vinay Kumar da la bienvenida a tres nuevos colaboradores de esta edicin: Abul Abbas, Nelson Fausto y Rick Mitchell. Si bien sus nombres aparecen por primera vez en la cubierta del libro, ya haban colaborado en otros textos de la familia Robbins. Estamos unidos no slo por ser coautores sino tambin por compartir la visin de la excelente calidad de la docencia. A pesar de las diferentes opiniones y de los estilos individuales, esta asociacin ha aumentado nuestro respeto mutuo, y nuestra amistad cada da es ms slida. VK AA NF RMxi 6. ndice*Captulo 1 Lesin celular, muerte celular y adaptaciones ............................ 1 Captulo 2 Inflamacin aguda y crnica ................................................ 33 Captulo 3 Reparacin tisular: regeneracin, curacin y fibrosis ....................63 Captulo 4 Trastornos hemodinmicos, trombosis y shock .......................... 85 Captulo 5 Enfermedades del sistema inmunitario .................................. 111 Captulo 6 Neoplasias..................................................................... 179 THOMAS P. STRICKER, MD, PhD VINAY KUMAR, MDCaptulo 7 Enfermedades genticas y peditricas................................... 231 VINAY KUMAR, MD ANIRBAN MAITRA, MBBSCaptulo 8 Enfermedades ambientales y nutricionales ............................. 287 Captulo 9 Patologa general de las enfermedades infecciosas................... 329 Captulo 10 Vasos sanguneos ............................................................ 351 Captulo 11 Corazn ........................................................................ 393 FREDERICK J. SCHOEN, MD, PhD RICHARD N. MITCHELL, MD, PhD*Los captulos en los que no se menciona a ninguno de los colaboradores han sido escritos por los editores.xiii 7. xivndiceCaptulo 12 Sistemas hematopoytico y linftico .................................... 435 JON C. ASTER, MD, PhDCaptulo 13 Pulmn......................................................................... 493 ANIRBAN MAITRA, MBBS VINAY KUMAR, MDCaptulo 14 Rin y va urinaria ......................................................... 555 CHARLES E. ALPERS, MD AGNES B. FOGO, MDCaptulo 15 Cavidad oral y tracto digestivo ........................................... 593 Captulo 16 Hgado, vescula biliar y vas biliares..................................... 645 Captulo 17 Pncreas ....................................................................... 689 Captulo 18 Aparato genital masculino ................................................. 701 Captulo 19 Aparato genital femenino y mama ....................................... 725 ANTHONY MONTAG, MD VINAY KUMAR, MDCaptulo 20 Sistema endocrino ........................................................... 765 ANIRBAN MAITRA, MBBSCaptulo 21 Aparato locomotor .......................................................... 815 Captulo 22 Piel ............................................................................. 853 ALEXANDER J.F. LAZAR, MD, PhDCaptulo 23 Sistema nervioso............................................................. 875 MATTHEW P. FROSCH, MD, PhDndice alfabtico ...................................................................... 917 8. Captulo1Lesin celular, muerte celular y adaptaciones Introduccin a la patologa Visin general de las respuestas celulares al estrs y a los estmulos nocivos Adaptaciones celulares al estrs Hipertrofia Hiperplasia Atrofia Metaplasia Visin general de lesin y muerte celulares Causas de lesin celular Morfologa de la lesin celular y tisular Lesin reversible Necrosis Patrones de la necrosis tisular Respuestas subcelulares a la lesin Mecanismos de lesin celular Deplecin de ATP Dao mitocondrial Aflujo de calcio Acumulacin de radicales libres derivados del oxgeno (estrs oxidativo) Defectos en la permeabilidad de la membrana Dao en el ADN y protenas Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.INTRODUCCIN A LA PATOLOGA Traducida literalmente, la patologa es el estudio (logos) de la enfermedad (pathos). Es una disciplina que conecta la prctica clnica y la ciencia bsica, e implica la investigacin de las causas (etiologa) de la enfermedad, as como de los mecanismos subyacentes (patogenia) que dan lugar a los signos y sntomas de presentacin del paciente. Los patlogos utilizan una variedad de tcnicas moleculares, microbiolgicas e inmunolgicas para comprender los cambios bioqumicos, estructurales y funcionales que se producen en las clulas, tejidos y rganos. Para obtener los diagnsticos y guiar el tratamiento, los patlogos identifican los cambios en el aspecto macroscpico o microscpico (morfologa) de las clulas y los tejidos y las alteraciones bioqumicas en los lquidos orgni-Ejemplos de lesin celular y de necrosis Lesin isqumica e hipxica Lesin por isquemia-reperfusin Lesin qumica (txica) Apoptosis Causas de apoptosis Mecanismos de la apoptosis Ejemplos de apoptosis Acumulaciones intracelulares Calcificacin patolgica Envejecimiento celularcos (como sangre y orina). Tradicionalmente, la disciplina se divide en anatoma patolgica general y sistmica; la primera se centra en las respuestas celulares y tisulares fundamentales a los estmulos patolgicos, mientras que la ltima examina las respuestas particulares de rganos especializados. En este libro se describen, en primer lugar, los principios bsicos de la anatoma patolgica general y a continuacin los procesos de las enfermedades especficas en los rganos individuales.VISIN GENERAL DE LAS RESPUESTAS CELULARES AL ESTRS Y A LOS ESTMULOS NOCIVOS Las clulas participan activamente en su medio ambiente, ajustando de modo constante su estructura y funcin para1 9. 2CAPTULO 1Lesin celular, muerte celular y adaptacionesacomodarse a las demandas cambiantes y a los diversos tipos de estrs extracelular. Las clulas tienden a mantener su medio intracelular dentro de una gama ms bien estrecha de parmetros fisiolgicos; es decir, mantienen una homeostasia normal. Cuando las clulas se encuentran con diversos tipos de estrs o de estmulos patolgicos, pueden sufrir adaptacin, alcanzando un nuevo estado de equilibrio y preservando la viabilidad y la funcin. Las principales respuestas adaptativas son hipertrofia, hiperplasia, atrofia y metaplasia. Si se supera la capacidad de adaptacin o si el estrs externo es inherentemente nocivo, se produce una lesin celular (Fig. 1-1). Dentro de ciertos lmites, la lesin es reversible, y las clulas vuelven a su estado basal estable; sin embargo, un estrs intenso o persistente da lugar a una lesin irreversible y a la muerte de las clulas afectadas. La muerte celular es uno de los acontecimientos ms cruciales en la evolucin de la enfermedad en cualquier tejido u rgano. Se produce como consecuencia de diversas causas, como son isquemia (ausencia de flujo de sangre), infecciones, toxinas y reacciones inmunitarias. La muerte celular es tambin un proceso normal y esencial en la embriognesis, el desarrollo de los rganos y en el mantenimiento de la homeostasia. Las relaciones entre las clulas normales, adaptadas y lesionadas de modo reversible e irreversible estn bien ilustradas por las respuestas del corazn a los diferentes tipos de estrs (Fig. 1-2). El miocardio sometido a una mayor carga persis-CLULA NORMAL (homeostasia) Estrs, aumento de la demandaADAPTACINLESIN CELULAR REVERSIBLEEstimulo lesivoIncapacidad para adaptarseLESIN CELULARALTERACIONES SUBCELULARESPunto de irreversibilidadNECROSISAPOPTOSISFigura 1-1 Estadios en la respuesta celular al estrs y a los estmulos lesivos.Miocito normalAdaptacin: respuesta a un aumento de la cargaLesin celular Miocito lesionado de modo reversibleMiocito adaptado (hipertrofia)Muerte celularFigura 1-2 Relacin entre clulas miocrdicas normales, adaptadas, lesionadas de modo reversible y muertas. La adaptacin celular aqu ilustrada es la hipertrofia, el tipo de lesin reversible es la isquemia, y la lesin irreversible es la necrosis coagulativa isqumica. En el ejemplo de la hipertrofia miocrdica (inferior izquierda), la pared ventricular izquierda tiene un grosor mayor de 2 cm (normal, 1-1,5 cm). El miocardio lesionado de modo reversible muestra efectos funcionales sin cambios macroscpicos ni al microscopio ptico, o cambios reversibles como la hinchazn celular y el cambio graso (aqu mostrados). En la muestra con necrosis (inferior derecha) el rea clara transmural de la parte posterolateral del ventrculo izquierdo representa un infarto miocrdico agudo. Las tres secciones transversales han sido teidas con cloruro de trifeniltetrazolio, sustrato enzimtico que tie el miocardio viable de color fucsia. La ausencia de tincin se debe a prdida enzimtica despus de la muerte celular. 10. CAPTULO 1tente, como en la hipertensin o con una vlvula estentica, se adapta sufriendo un proceso de hipertrofia (aumento del tamao de las clulas individuales y, en ltimo trmino, de la totalidad del corazn) para generar la mayor fuerza contrctil requerida. Si el aumento de la demanda no se ve aliviado, o si el miocardio se ve sometido a una disminucin del flujo sanguneo (isquemia) por una arteria coronaria ocluida, las clulas musculares pueden sufrir lesin. El miocardio puede lesionarse de modo reversible si el estrs es ligero o si la oclusin arterial es incompleta o suficientemente breve, o puede sufrir una lesin irreversible (infarto) despus de una oclusin completa o prolongada. Obsrvese tambin que los tipos de estrs y de lesin afectan no slo a la morfologa, sino tambin al estado funcional de las clulas y los tejidos. As, los miocitos lesionados de modo reversible no estn muertos y pueden parecerse morfolgicamente a los miocitos normales; sin embargo, de modo transitorio no son contrctiles y, por consiguiente, incluso una lesin leve puede tener un impacto clnico letal. Que una forma de estrs especfica induzca adaptacin o cause una lesin reversible o irreversible depende no slo de la naturaleza e intensidad del estrs, sino tambin de otras variables, como son el metabolismo celular, el flujo sanguneo y el estado nutricional. En este captulo se describe, primero, cmo se adaptan las clulas a los tipos de estrs y a continuacin las causas, mecanismos y consecuencias de las diversas formas de dao celular agudo, que incluyen la lesin celular reversible, alteraciones subcelulares y muerte celular. Para concluir otros tres procesos afectan a las clulas y a los tejidos: acumulaciones intracelulares, calcificacin patolgica y envejecimiento celular.ADAPTACIONES CELULARES AL ESTRS Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.Las adaptaciones son cambios reversibles en el nmero, tamao, fenotipo, actividad metablica o funciones de las clulas enLesin celular, muerte celular y adaptaciones3respuesta a los cambios en sus medios ambientales. Las adaptaciones fisiolgicas suelen representar respuestas de las clulas a la estimulacin normal por hormonas o sustancias qumicas endgenas (p. ej., aumento de tamao por induccin hormonal de la mama y del tero durante el embarazo). Las adaptaciones patolgicas son respuestas al estrs que permiten a las clulas modular su estructura y funcin y escapar as de la lesin. Tales adaptaciones pueden adoptar diversas formas.Hipertrofia La hipertrofia es un aumento del tamao de las clulas, lo que da lugar a un incremento del tamao del rgano. Sin embargo, la hiperplasia (que se describe a continuacin) se caracteriza por un aumento en el nmero de clulas. Dicho de otro modo, en la hipertrofia pura no hay nuevas clulas, slo clulas de mayor tamao, agrandadas por una mayor cantidad de protenas estructurales y organelas. La hiperplasia es una respuesta adaptativa de las clulas capaces de replicacin, mientras que la hipertrofia se da cuando las clulas son incapaces de dividirse. La hipertrofia puede ser fisiolgica o patolgica y est causada por una mayor demanda funcional o por una estimulacin hormonal especfica. La hipertrofia y la hiperplasia pueden ocurrir tambin juntas y, evidentemente, ambas dan lugar a un rgano con aumento de volumen (hipertrfico). As, el agrandamiento fisiolgico masivo del tero durante el embarazo se produce como consecuencia de una hipertrofia del msculo liso e hiperplasia del msculo liso estimuladas por los estrgenos (Fig. 1-3). Sin embargo, las clulas musculares estriadas, tanto en el msculo esqueltico como en el corazn, pueden sufrir slo hipertrofia en respuesta a un aumento de la demanda porque en el adulto tienen una capacidad limitada para dividirse. Por consiguiente, el levantador de pesas entusiasta puede llegar a desarrollar un fsico torneado slo por hipertrofia de las clulas musculares esquelticas individuales inducidas por un aumento del traba-C Figura 1-3 Hipertrofia fisiolgica del tero durante el embarazo. A, aspecto macroscpico de un tero normal (derecha) y de un tero grvido (izquierda) que fue extirpado por hemorragia posparto. B, clulas musculares lisas pequeas fusiformes de un tero normal. Comprese con (C) clulas musculares lisas grandes, rechonchas, hipertrofiadas de un tero grvido (B y C, mismo aumento). 11. 4CAPTULO 1Lesin celular, muerte celular y adaptacionesjo. Entre los ejemplos de la hipertrofia celular patolgica figura el aumento de volumen cardaco que se produce con hipertensin o valvulopata artica (v. Fig. 1-2). Los mecanismos que inducen hipertrofia cardaca implican al menos dos tipos de seales: desencadenantes mecnicos, como la distensin, y desencadenantes trficos, como la activacin de los receptores -adrenrgicos. Estos estmulos accionan vas de transduccin de seales que llevan a la induccin de un nmero de genes, que a su vez estimulan la sntesis de numerosas protenas celulares, como son factores de crecimiento y protenas estructurales. El resultado es la sntesis de ms protenas y miofilamentos por clula, que consigue un mejor rendimiento y, por tanto, un equilibrio entre la demanda y la capacidad funcional de la clula. Tambin puede haber un cambio de las protenas contrctiles de formas adultas a fetales o neonatales. Por ejemplo, durante la hipertrofia muscular, la cadena pesada de -miosina es sustituida por la forma de la cadena pesada de miosina, que tiene una contraccin ms lenta y ms econmica desde el punto de vista energtico. Cualesquiera que sean los mecanismos exactos de la hipertrofia, se alcanza un lmite y pasado ste el agrandamiento de la masa muscular no puede compensar ya la mayor carga. Cuando sucede esto en el corazn, se producen varios cambios degenerativos en las fibras miocrdicas, de los que los ms importantes son la fragmentacin y la prdida de elementos miofibrilares contrctiles. No estn del todo comprendidas las variables que limitan la hipertrofia continuada y que causan los cambios regresivos. Puede haber lmites finitos de la vasculatura para abastecer de modo adecuado a las fibras agrandadas, de las mitocondrias para producir adenosina trifosfato (ATP), o de la maquinaria biosinttica para proporcionar las protenas contrctiles u otros elementos citoesquelticos. El resultado neto de estos cambios es la dilatacin ventricular y, en ltimo trmino, insuficiencia cardaca, secuencia de acontecimientos que ilustra cmo una adaptacin al estrs puede progresar a una lesin celular funcionalmente significativa si no se alivia el estrs.Hiperplasia Tal como se ha descrito anteriormente, se produce hiperplasia si la poblacin celular es capaz de replicacin; puede producirse con hipertrofia y con frecuencia en respuesta a los mismos estmulos. La hiperplasia puede ser fisiolgica o patolgica. Los dos tipos de hiperplasia fisiolgica son: 1) la hiperplasia hormonal, ejemplificada por la proliferacin del epitelio glandular de la mama femenina en la pubertad y durante el embarazo, y 2) la hiperplasia compensadora, es decir, la que se produce cuando una porcin del tejido se elimina o est enferma. Por ejemplo, cuando se realiza una reseccin parcial del hgado, la actividad mittica en las clulas restantes comienza ya a las 12 horas, restableciendo a la larga el peso normal del hgado. Los estmulos para la hiperplasia en este marco son factores de crecimiento polipeptdicos producidos por los hepatocitos remanentes, as como por clulas no parenquimatosas del hgado. Despus de la restauracin de la masa heptica, varios inhibidores del crecimiento desconectan la proliferacin celular (captulo 3). La mayora de las formas de hiperplasia patolgica estn causadas por una estimulacin excesiva de tipo hormonalo de factores de crecimiento. Por ejemplo, despus de un perodo menstrual normal hay un brote de proliferacin epitelial uterina que normalmente se halla regulada de modo muy ajustado, estimulada por hormonas hipofisarias y estrgenos ovricos e inhibida por la progesterona. Sin embargo, si se altera el equilibrio entre el estrgeno y la progesterona, se produce una hiperplasia endometrial, causa comn de un sangrado menstrual anormal. La hiperplasia es tambin una respuesta importante de las clulas del tejido conjuntivo en la cicatrizacin de las heridas, en la que los fibroblastos proliferantes y los vasos sanguneos ayudan a la reparacin (Captulo 3). En este proceso los factores de crecimiento se producen por los leucocitos en respuesta a la lesin y por las clulas de la matriz extracelular. La estimulacin por factores de crecimiento se halla tambin implicada en la hiperplasia que se asocia con ciertas infecciones vricas; por ejemplo, los papilomavirus causan verrugas cutneas y lesiones en las mucosas compuestas de masas de epitelio hiperplsico. Aqu los factores de crecimiento pueden estar producidos por el virus o por las clulas infectadas. Es importante observar que en todas estas situaciones el proceso hiperplsico permanece controlado; si cede la estimulacin hormonal o de los factores de crecimiento, desaparece la hiperplasia. Es esta sensibilidad a los mecanismos reguladores normales lo que distingue las hiperplasias patolgicas benignas del cncer, en el que los mecanismos del control del crecimiento se vuelven desregulados o inefectivos (captulo 6). No obstante, la hiperplasia patolgica constituye un suelo frtil en el que, a la larga, puede surgir la proliferacin cancerosa. As, las pacientes con hiperplasia del endometrio tienen un mayor riesgo de desarrollar cncer endometrial, y ciertas infecciones por papilomavirus predisponen a cnceres cervicales (Captulo 19).Atrofia Se conoce como atrofia la reduccin en el tamao de la clula por la prdida de sustancia celular. Cuando se halla afectado un nmero suficiente de clulas, el tejido o el rgano entero disminuye de tamao, volvindose atrfico (Fig. 1-4). Debe subrayarse que aunque las clulas atrficas pueden tener una funcin disminuida, no estn muertas. Las causas de atrofia incluyen una disminucin de la carga de trabajo (p. ej., inmovilizacin de un miembro para permitir la curacin de una fractura), prdida de inervacin, disminucin de la irrigacin, nutricin inadecuada, prdida de la estimulacin endocrina, y envejecimiento (atrofia senil). Aunque algunos de estos estmulos son fisiolgicos (p. ej., la prdida de la estimulacin hormonal en la menopausia) y otros patolgicos (p. ej., desnervacin), los cambios celulares fundamentales son idnticos. Representan una retirada de la clula a un menor tamao en el que la supervivencia es an posible; se logra un nuevo equilibrio entre el tamao celular y la disminucin de la irrigacin, nutricin o estimulacin trfica. La atrofia es el resultado de una disminucin de la sntesis de protenas y de un aumento de la degradacin de protenas en las clulas. Disminuye la sntesis de protenas por una reduccin de la actividad metablica. La degradacin de las protenas celulares se produce principalmente por la va de la ubicuitina-proteosoma. Una deficiencia en nutrientes y el desuso pueden activar las ubicuitina-ligasas, que unen mltiples copias del pequeo pptido ubicuitina a las protenas celulares 12. CAPTULO 1Lesin celular, muerte celular y adaptaciones5Figura 1-4 Atrofia. A, cerebro normal de un adulto joven. B, atrofia del cerebro de un varn de 82 aos de edad con enfermedad aterosclertica. La atrofia del cerebro se debe al envejecimiento y a la disminucin del riego sanguneo. Obsrvese que la prdida de sustancia cerebral estrecha las circunvoluciones y ensancha los surcos. Se han apartado las meninges de la mitad derecha de cada muestra para dejar al descubierto la superficie del cerebro.Ay considerar como objetivo estas protenas para su degradacin en los proteasomas. Se cree tambin que esta va es responsable de una protelisis acelerada observada en una variedad de estados catablicos, entre ellos la caquexia por cncer. En muchas situaciones la atrofia se acompaa tambin de un aumento de la autofagia, lo que da lugar a un aumento del nmero de vacuolas autofgicas. La autofagia (comerse a s mismo) es el proceso por el cual las clulas inanes comen sus propios componentes con el fin de encontrar nutrientes y sobrevivir. Ms adelante se describe este proceso.Bpuestos de clulas escamosas malignas. Se piensa que fumar causa inicialmente una metaplasia escamosa, y los cnceres surgen posteriormente en algunos de estos focos alterados. No siempre es necesario que se produzca metaplasia en la direccin del epitelio columnar a escamoso; en el reflujo gstrico crnico, el epitelio escamoso estratificado normal de la parte inferior del esfago puede sufrir una transformacin metaplsica a epitelio columnar de tipo gstrico o intestinal. Tambin puede producirse metaplasia en las clulas mesen- Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.Metaplasia La metaplasia es un cambio reversible en el que un tipo de clula adulta (epitelial o mesenquimatosa) es sustituido por otro tipo de clula adulta. En este tipo de adaptacin celular, las clulas sensibles a un estrs particular son sustituidas por otros tipos celulares ms capaces de resistir el ambiente adverso. Se piensa que la metaplasia surge por una reprogramacin gentica de las clulas madre ms que por transdiferenciacin de las clulas ya diferenciadas. La metaplasia epitelial se ve ejemplificada por el cambio escamoso que se produce en el epitelio respiratorio en los habituados a fumar cigarrillos (Fig. 1-5). Las clulas del epitelio columnar ciliadas normales de trquea y bronquios son sustituidas focalmente o ampliamente por clulas epiteliales escamosas estratificadas. La deficiencia en vitamina A puede inducir tambin una metaplasia escamosa en el epitelio respiratorio. El epitelio escamoso estratificado duro puede ser capaz de sobrevivir en circunstancias que el epitelio especializado ms frgil no tolerara. Aunque el epitelio escamoso metaplsico tiene ventajas para la supervivencia, se pierden importantes mecanismos protectores, como la secrecin de moco y la eliminacin de materias particuladas por los cilios. Por consiguiente, la metaplasia epitelial es una espada de doble filo; adems, las influencias que inducen la transformacin metaplsica, si son persistentes, pueden predisponer a la transformacin maligna del epitelio. En efecto, en una forma comn de cncer de pulmn, la metaplasia escamosa del epitelio respiratorio coexiste con frecuencia con cnceres com-Membrana Epitelio basal columnar normalMetaplasia escamosaAB Figura 1-5 Metaplasia de epitelio columnar (izquierda) a epitelio escamo so (derecha) en un bronquio, mostrada (A) esquemticamente y (B) histolgicamente. 13. 6CAPTULO 1Lesin celular, muerte celular y adaptaciones Lesin celular reversible. En los estadios iniciales o en las formas leves de lesin los cambios funcionales y morfolgicos son reversibles si se elimina el estmulo daino. En este estadio, aunque puede haber anomalas estructurales y funcionales significativas, la lesin tpicamente no ha progresado a un dao grave de la membrana y a la disolucin nuclear. Muerte celular. Con un dao continuado, la lesin se vuelve irreversible, y en este momento la clula ya no se puede recuperar y muere. Hay dos tipos de muerte celular, necrosis y apoptosis, que difieren en su morfologa, mecanismos y funciones en la enfermedad y fisiologa (Fig. 1-6 y Tabla 1-1). Cuando el dao en las membranas es intenso,quimatosas, pero menos claramente como respuesta adaptativa. Por ejemplo, en ocasiones se forma hueso en tejidos blandos, sobre todo en focos de lesin.RESUMEN Adaptaciones celulares al estrs Hipertrofia: aumento del tamao de las clulas y del rgano, con frecuencia en respuesta a una mayor carga de trabajo; inducida por estrs mecnico y por factores de crecimiento; se produce en tejidos incapaces de divisin celular. Hiperplasia: aumento del nmero de clulas en respuesta a hormonas y otros factores de crecimiento; se produce en los tejidos cuyas clulas son capaces de dividirse. Atrofia: disminucin del tamao celular y del rgano como consecuencia de una disminucin del aporte de nutrientes o por desuso; se asocia con una disminucin de la sntesis y con una mayor degradacin proteoltica de las organelas celulares. Metaplasia: cambio en el fenotipo de clulas diferenciadas, con frecuencia en respuesta a irritacin crnica que hace que las clulas sean ms capaces de resistir el estrs; por lo general, inducida por una va de diferenciacin alterada de clulas madre tisulares; puede dar lugar a una disminucin de las funciones o a una mayor propensin a la transformacin maligna.NORMALCuerpo apoptticoVISIN GENERAL DE LESIN Y MUERTE CELULARESFagocitoTal como se describe al principio del captulo, se produce lesin celular cuando las clulas son sometidas a estrs de modo tan intenso que ya no son capaces de adaptarse o cuando son expuestas a agentes inherentemente dainos o sufren anomalas intrnsecas. Diferentes estmulos lesivos afectan a varias vas metablicas y organelas celulares. La lesin puede progresar a travs de un estadio reversible y culminar en la muerte celular (v. Fig. 1-1).Tabla 1-1Digestin enzimtica y fuga de los contenidos celularesFagocitosis de clulas apoptticas y fragmentosNECROSISAPOPTOSISFigura 1-6 Caractersticas celulares de necrosis (izquierda) y apoptosis (derecha). (Adaptada de Walker NI, et al: Patterns of cell death. Methods Archiv Exp Pathol 13:18-32, 1988. Con permiso de S. Karger, Basilea, Suiza.)Caractersticas de la necrosis y de la apoptosisCaractersticaNecrosisApoptosisTamao celularAumentado (hinchazn)Reducido (retraccin)NcleoPicnosisMembrana plasmticaRotaIntacta; estructura alterada, especialmente la orientacin de los lpidosContenidos celularesDigestin enzimtica; pueden salir de la clulaIntactos; pueden ser liberados en cuerpos apoptticoscariorrexiscarilisisFragmentacin en fragmentos del tamao de nucleosomaInflamacin adyacenteFrecuenteNoPapel fisiolgico o patolgicoInvariablemente patolgica (culminacin de la lesin celular irreversible)Con frecuencia fisiolgica, medio para eliminar clulas no deseadas, puede ser patolgica despus de algunas formas de lesin celular, especialmente dao del ADN 14. CAPTULO 1las enzimas se escapan fuera de los lisosomas, penetran en el citoplasma y digieren la clula, lo que da lugar a la necrosis. Los contenidos celulares salen tambin a travs de la membrana plasmtica daada y desencadenan una reaccin en el husped (inflamacin). La necrosis es la va principal de muerte celular en las lesiones ms comunes, como las resultantes de isquemia, exposicin a toxinas, diversas infecciones y traumatismos. Cuando una clula carece de factores de crecimiento o cuando se daa el ADN de la clula o las protenas sin posibilidad de reparacin, la clula se mata a s misma mediante otro tipo de muerte, denominada apoptosis, que se caracteriza por disolucin nuclear sin una prdida completa de la integridad de la membrana. La apoptosis es un tipo de muerte celular activa, dependiente de energa, y con una regulacin muy ajustada que se observa en algunas situaciones especficas. Mientras que la necrosis es siempre un proceso patolgico, la apoptosis sirve en muchas funciones normales y no necesariamente se asocia con una lesin celular patolgica. Ms adelante, en este captulo, se describen las caractersticas morfolgicas, los mecanismos y la significacin de estas dos vas de muerte.CAUSAS DE LESIN CELULAR Las causas de lesin celular oscilan entre el traumatismo fsico importante de un accidente automovilstico a un nico defecto gnico que da lugar a una enzima defectuosa que sirve de fundamento a una enfermedad metablica especfica. La mayora de los estmulos lesivos pueden agruparse en las siguientes categoras. Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.Privacin de oxgeno. La hipoxia, o deficiencia de oxgeno, interfiere con la respiracin oxidativa aerobia y es una causa extraordinariamente importante y comn de lesin y muerte celulares. Debe distinguirse de la isquemia, que es una prdida de la irrigacin en un tejido debida a dificultad en el flujo arterial o a disminucin del drenaje venoso. Mientras que la isquemia es la causa ms comn de hipoxia, la deficiencia de oxgeno puede ser tambin el resultado de una oxigenacin inadecuada de la sangre, como en la neumona, o una reduccin de la capacidad transportadora de oxgeno de la sangre, como en la anemia por prdida de sangre o por intoxicacin por monxido de carbono (CO). (El CO forma un complejo estable con la hemoglobina que impide la unin del oxgeno.) Agentes qumicos. Son muy numerosas las sustancias qumicas que pueden lesionar las clulas; incluso sustancias inocuas como la glucosa o la sal, si se hallan suficientemente concentradas, pueden alterar el ambiente osmtico de modo que se produce lesin o muerte celulares. El oxgeno a presiones parciales suficientemente elevadas es tambin txico. Los agentes conocidos comnmente como venenos causan un dao intenso en la clula al alterar la permeabilidad de la membrana, la homeostasia osmtica, o la integridad de una enzima o cofactor, y la exposicin a estos venenos puede culminar en la muerte de la totalidad del organismo. Otros agentes potencialmente txicos se encuentran a diario en nuestro medio ambiente; comprenden los contaminantes del aire, insecticidas, CO, asbestos y estmulos sociales, como el etanol. Incluso los medicamentos pueden causar la muerte celular o lesin tisular en un paciente susceptible o si se utilizan de modo excesivo o inapropiado (Captulo 8).Lesin celular, muerte celular y adaptaciones7Agentes infecciosos. Van desde los virus submicroscpicos a las tenias de 1 m de longitud; entre medias se encuentran las rickettsias, bacterias, hongos y protozoos. En el Captulo 9 se comentan los diversos modos por los que los patgenos infecciosos pueden causar lesin. Reacciones inmunolgicas. Aunque el sistema inmunitario defiende el organismo frente a los microbios patgenos, las reacciones inmunitarias pueden dar lugar tambin a lesin celular y tisular. Entre los ejemplos figuran las reacciones autoinmunitarias frente a los propios tejidos y reacciones alrgicas frente a sustancias ambientales en individuos genticamente susceptibles (Captulo 5). Defectos genticos. Los defectos genticos pueden dar lugar a cambios patolgicos tan notables como las malformaciones congnitas asociadas con el sndrome de Down o tan sutiles como la sustitucin de un nico aminocido en la hemoglobina S, que da lugar a la anemia de clulas falciformes. Los defectos genticos pueden causar lesin celular debido a deficiencia de protenas funcionales, como las enzimas en los errores innatos del metabolismo, o acumulacin de ADN daado o protenas mal plegadas, y ambas desencadenan la muerte celular cuando ya no se puede producir su reparacin. Las variaciones en la composicin gentica pueden influir tambin sobre la susceptibilidad de las clulas a la lesin por agentes qumicos y otras agresiones ambientales. Desequilibrios nutricionales. Incluso en la era actual de brote de prosperidad global, las deficiencias nutricionales siguen siendo una causa importante de lesin celular. La insuficiencia proteicocalrica en poblaciones desfavorecidas es slo el ejemplo ms obvio; las deficiencias vitamnicas especficas no son infrecuentes incluso en pases desarrollados con elevados estndares de vida (Captulo 8). Irnicamente, excesos en la nutricin son tambin causas importantes de morbilidad y mortalidad; por ejemplo, la obesidad aumenta de modo acusado el riesgo de diabetes mellitus tipo 2. Adems, las alimentaciones ricas en grasa animal se hallan muy implicadas en el desarrollo de aterosclerosis, as como en una mayor vulnerabilidad a muchos trastornos, incluido el cncer. Agentes fsicos. El traumatismo, las temperaturas extremas, la radiacin, el choque elctrico y los cambios repentinos en la presin atmosfrica tienen efectos muy variados sobre las clulas (Captulo 8). Envejecimiento. La senescencia celular lleva a alteraciones en las capacidades replicativas y de reparacin de las clulas individuales y de los tejidos. Todos estos cambios dan lugar a una menor capacidad para responder al dao y, en ltimo trmino, a la muerte de las clulas y del organismo. Al final de este captulo se describen los mecanismos en el envejecimiento celular.MORFOLOGA DE LA LESIN CELULAR Y TISULAR Es til describir las alteraciones bsicas que se producen en las clulas daadas antes de describir los mecanismos bioqumicos que causan estos cambios. Todos los tipos de estrs y las influencias nocivas ejercen sus efectos primero en el mbito molecular o bioqumico. Puede perderse la funcin celular 15. 8CAPTULO 1Lesin celular, muerte celular y adaptacionesmucho antes de que se produzca la muerte celular, y los cambios morfolgicos de la lesin celular (o muerte) se aprecian mucho despus (Fig. 1-7). Por ejemplo, las clulas miocrdicas se vuelven acontrctiles despus de 1 a 2 minutos de isquemia, aunque no mueren hasta que han transcurrido de 20 a 30 minutos de isquemia. Estos miocitos no parece que hayan muerto por microscopia electrnica durante 2 a 3 horas, y por microscopia ptica durante 6 a 12 horas.Lesin celular Lesin celular reversible irreversible Funcin celularCambios Cambios ultraestructurales microscpicos pticosLesin reversible Los dos fenmenos principales de la lesin celular reversible son la hinchazn celular y el cambio graso. La hinchazn celular es el resultado del fracaso de las bombas de iones dependientes de energa de la membrana plasmtica, lo que lleva a la incapacidad para mantener una homeostasia inica e hdrica. El cambio graso se produce en la lesin hipxica y en varias formas de lesin txica o metablica y se manifiesta por el aspecto de vacuolas lipdicas pequeas o grandes en el citoplasma. Se produce, principalmente, en las clulas implicadas en el metabolismo graso y dependientes de ste, como los hepatocitos y las clulas miocrdicas. Ms adelante en este captulo se describen los mecanismos del cambio graso.Muerte celularEFECTOMorfologa Cambios morfolgicos macroscpicosDURACIN DE LA LESIN Figura 1-7 Relacin entre funcin celular, muerte celular y los cambios morfolgicos de la lesin celular. Obsrvese que las clulas pueden convertirse rpidamente en afuncionales despus del comienzo de la lesin, aunque se hallen an viables, con dao potencialmente reversible; una mayor duracin de la lesin puede llevar, a la larga, a lesin irreversible y muerte celular. Obsrvese tambin que la muerte celular precede tpicamente a los cambios morfolgicos ultraestructurales, microscpicos pticos y macroscpicos.Los trastornos celulares de la lesin reversible pueden ser reparados y, si remite el estmulo lesivo, la clula vuelve a la normalidad. La lesin persistente o excesiva, no obstante, da lugar a que las clulas pasen el nebuloso punto de no retorno a una lesin irreversible y muerte celular. Siguen sin comprenderse bien los acontecimientos que determinan cundo la lesin reversible se convierte en irreversible y progresa a la muerte celular. La relevancia clnica de esta cuestin es clara; cuando se pueda responder seremos capaces de idear estrategias para prevenir que la lesin celular tenga consecuencias perjudiciales permanentes. Aunque no hay correlatos morfolgicos o bioqumicos definitivos de irreversibilidad, dos fenmenos caracterizan de modo slido la irreversibilidad: la incapacidad para revertir la disfuncin mitocondrial (ausencia de fosforilacin oxidativa y generacin de ATP) incluso despus de la resolucin de la lesin original, y trastornos profundos en la funcin de la membrana. Tal como se ha descrito anteriormente, la lesin de las membranas lisosmicas da lugar a la disolucin enzimtica de la clula lesionada, que es caracterstica de la necrosis. Diferentes estmulos lesivos pueden inducir la muerte por necrosis o apoptosis (v. Fig. 1-6 y Tabla 1-1). Tal como se ha mencionado anteriormente y se detallar ms adelante, una reduccin intensa de ATP y la prdida de la integridad de la membrana se asocian tpicamente con necrosis. La apoptosis es un proceso activo y regulado que no se asocia con la reduccin de ATP y tiene muchas caractersticas singulares, que se describen ms adelante en este captulo.Hinchazn celular (Fig. 1-8B), la primera manifestacin de casi todas las formas de lesin en las clulas, es difcil de apreciar al microscopio ptico; puede ser ms manifiesta considerando el rgano en su totalidad. Cuando afecta a muchas clulas de un rgano causa una cierta palidez, aumento de la turgencia y del peso del rgano. El examen microscpico puede poner de manifiesto unas vacuolas pequeas y transparentes en el interior del citoplasma; representan segmentos del RE distendidos y pellizcados. Este patrn de lesin no letal se denomina en ocasiones cambio hidrpico o degeneracin vacuolar. La hinchazn celular es reversible. El cambio graso se manifiesta por la aparicin de vacuolas lipdicas en el citoplasma. Se encuentra, principalmente, en las clulas que participan en el metabolismo graso (p. ej., hepatocitos y clulas miocrdicas) y es tambin reversible. Las clulas lesionadas pueden mostrar tambin un aumento de la tincin eosinoflica, que se vuelve mucho ms pronunciada con la progresin a la necrosis (descrita ms adelante). Los cambios ultraestructurales de la lesin celular reversible se ilustran esquemticamente en la Figura 1-9 e incluyen: 1) alteraciones de la membrana plasmtica, como formacin de vesculas, borrado o distorsin de las microvellosidades y aflojamiento de las uniones intercelulares; 2) cambios mitocondriales, como hinchazn y la aparicin de densidades amorfas ricas en fosfolpidos; 3) dilatacin del RE con desprendimiento de ribosomas y disociacin de polisomas, y 4) alteraciones nucleares, con formacin de grumos de cromatina.Necrosis El trmino necrosis fue utilizado por vez primera por los morflogos para referirse a una serie de cambios que acompaan a la muerte celular, resultantes, en gran medida, de la accin degenerativa de enzimas sobre las clulas letalmente lesionadas. Las clulas necrticas son incapaces de mantener la integridad de la membrana y sus contenidos con frecuencia salen al exterior. Las enzimas responsables de la digestin de la clula derivan de los lisosomas de las propias clulas que se estn muriendo o de los lisosomas de los leucocitos que estn reclutados como parte de la reaccin inflamatoria frente a las clulas muertas.Morfologa En un patrn comn de muerte celular resultante de la ausencia de oxgeno, las clulas necrticas muestran un aumento 16. CAPTULO 1Lesin celular, muerte celular y adaptacionesCBA9Figura 1-8NORMALCambios morfolgicos en la lesin celular reversible e irreversible (necrosis). A, tbulos renales normales con clulas epiteliales viables. B, lesin isqumica temprana (reversible) que muestra vesculas en la superficie, aumento de la eosinofilia del citoplasma, e hinchazn de algunas clulas. C, lesin necrtica (irreversible) de clulas epiteliales, con prdida de ncleos y fragmentacin de clulas y fuga de los contenidos. En la Figura 1-9 se muestran las caractersticas ultraestructurales de estos estadios de la lesin celular. (Cortesa de los doctores Neal Pinckard y M.A. Venkatachalam, University of Texas Health Sciences Center, San Antonio.)Clula normalClula normalLESIN CELULAR REVERSIBLEAgresinGrumos de cromatinaHinchazn del retculo endoplsmico y mitocondriasVesculas de la membranaRecuperacinLESIN CELULAR IRREVERSIBLE NECROSIS Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.MuerteHinchazn del retculo endoplsmico y prdida de ribosomas Rotura lisosmicaFragmentacin de la membrana celular y del ncleo Necrosis Condensacin nuclear Mitocondrias hinchadas con densidades amorfasFiguras de mielina Figura 1-9 Clula normal y cambios en la lesin celular reversible e irreversible (necrosis). 17. 10CAPTULO 1Lesin celular, muerte celular y adaptacionesRESUMENde eosinofilia (es decir, una tincin rosa por la eosina, la E en la H&E). Este hecho es, en parte, atribuible a un aumento de la unin de la eosina a las protenas citoplsmicas desnaturalizadas y en parte, a la prdida de basofilia que normalmente est impartida por el cido ribronucleico (ARN) en el citoplasma (basofilia es la tincin en azul por la hematoxilina, la H en H&E). La clula puede tener un aspecto homogneo ms vidrioso que las clulas viables, sobre todo debido a la prdida de partculas de glucgeno. Cuando las enzimas han digerido las organelas citoplsmicas, el citoplasma se vuelve vacuolado y tiene un aspecto apolillado. Las clulas muertas pueden ser sustituidas por masas fosfolipdicas grandes y espirales, denominadas figuras de mielina, que derivan de las membranas celulares daadas. Se piensa que son el resultado de la disociacin de lipoprotenas con el desenmascaramiento de grupos fosftidos, lo que promueve la captacin y la intercalacin de agua entre las pilas laminares de las membranas. Estos precipitados de fosfolpidos son fagocitados a continuacin por otras clulas o degradados an ms a cidos grasos; la calcificacin de tales residuos de cidos grasos da lugar a la generacin de jabones de calcio. As, las clulas muertas pueden, a la larga, calcificarse. Por microscopia electrnica (v. Fig. 1-9), las clulas necrticas se caracterizan por discontinuidades en la membrana plasmtica y de las organelas, una acusada dilatacin de mitocondrias con el aspecto de grandes densidades amorfas, rotura de lisosomas, figuras de mielina intracitoplsmicas y profundos cambios nucleares que culminan en la disolucin nuclear. Los cambios nucleares adoptan uno de tres patrones, todos ellos debidos a la degradacin del ADN y de la cromatina. La basofilia de la cromatina puede debilitarse (carilisis), presumiblemente secundaria a actividad desoxirribonuclesica (DNasa). Un segundo patrn es la picnosis, caracterizada por una retraccin nuclear y aumento de la basofilia; el ADN se condensa en una masa retrada slida; en el tercer patrn, la cariorrexis, el ncleo picntico sufre fragmentacin. En 1 a 2 das, el ncleo de una clula muerta ha desaparecido por completo.Alteraciones morfolgicas en las clulas lesionadas Lesin celular reversible: hinchazn celular, cambio graso, formacin de vesculas de la membrana plasmtica y prdida de microvellosidades, dilatacin del RE, eosinofilia (debida a una disminucin del ARN citoplsmico). Necrosis: aumento de la eosinofilia; retraccin, fragmentacin y disolucin nucleares; degradacin de la membrana plasmtica y de las membranas de las organelas; figuras de mielina; escape y digestin enzimtica de los contenidos celulares. Apoptosis: condensacin de la cromatina nuclear; formacin de cuerpos apoptticos (fragmentos de ncleos y citoplasma).Patrones de la necrosis tisular La necrosis de una coleccin de clulas en un tejido o en un rgano, por ejemplo en el miocardio isqumico, da lugar a la muerte de la totalidad del tejido y, en ocasiones, de la totalidad del rgano. Hay varios patrones morfolgicamente distintos de necrosis tisular, que pueden proporcionar indicios sobre la causa subyacente. Aunque los nombres que describen estos patrones no reflejan los mecanismos iniciales, los nombres se utilizan con frecuencia y sus implicaciones son comprendidas tanto por los anatomopatlogos como por los clnicos.Morfologa La necrosis coagulativa es una forma de necrosis tisular en la que las clulas componentes estn muertas pero la arqui-IN ABFigura 1-10 Necrosis coagulativa. A, infarto renal cuneiforme (amarillo) con preservacin de los contornos. B, vista microscpica del borde del infarto, con clulas renales normales (N) y necrticas en el infarto (I). Las clulas necrticas muestran unos contornos preservados con prdida de ncleos, y se observa un infiltrado inflamatorio (difcil de discernir a este aumento). 18. CAPTULO 1 Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.tectura tisular bsica est preservada durante al menos unos das (Fig. 1-10). Los tejidos afectados adoptan una textura firme. Presumiblemente, la lesin desnaturaliza no slo las protenas estructurales, sino tambin las enzimas y, de este modo, bloquea la protelisis de las clulas muertas; como consecuencia, pueden persistir clulas eosinoflicas anucleadas durante das a semanas. En ltimo trmino, las clulas necrticas son eliminadas de los restos celulares por fagocitosis de los leucocitos infiltrantes y por la digestin de las clulas muertas llevada a cabo por las enzimas lisosmicas de los leucocitos. La necrosis coagulativa es caracterstica de los infartos (reas de necrosis isqumica) en todos los rganos slidos excepto el cerebro. La necrosis liquefactiva se observa en las infecciones bacterianas o, en ocasiones, fngicas focales, porque los microbios estimulan la acumulacin de clulas inflamatorias y las enzimas de los leucocitos digieren (licuan) el tejido. Por razones no del todo comprendidas, la muerte hipxica de las clulas en el interior del sistema nervioso central con frecuencia provoca la necrosis liquefactiva (Fig. 1-11). Cualquiera que sea la patogenia, la liquefaccin digiere completamente las clulas muertas, lo que da lugar a la transformacin del tejido en una masa lquida viscosa. Si el proceso fue comenzado por una inflamacin aguda, con frecuencia el material es una masa de color amarillo cremoso que se denomina pus (Captulo 2). Aunque la necrosis gangrenosa no constituye un patrn distintivo de la muerte celular, se sigue utilizando este trmino en la prctica clnica. Suele aplicarse a una extremidad, por lo general la pierna, que ha perdido su irrigacin y ha sufrido una necrosis coagulativa que afecta a mltiples capas tisulares. Cuando se superpone una infeccin bacteriana, la necrosis coagulativa se modifica por una accin liquefactiva de las bacterias y los leucocitos atrados (la denominada gangrena hmeda). Se encuentra la necrosis caseosa muy frecuentemente en los focos de infeccin tuberculosa. El trmino caseoso (similar a queso) deriva del aspecto blanco amarillento friable de la zona de necrosis (Fig. 1-12). En el examen microscpico, el foco necrtico se muestra como una coleccin de clulas fragmentadas o lisadas con un aspecto granular amorfo. A diferencia de la necrosis coagulativa, la arquitectura tisular se halla completamente obliterada y no pueden discernirse los contornos celulares. La necrosis caseosa se rodea con frecuencia por un bordeLesin celular, muerte celular y adaptaciones11Figura 1-12 Necrosis caseosa. Pulmn tuberculoso con una gran zona de necrosis caseosa que contiene restos blanco-amarillentos parecidos al queso.inflamatorio distintivo; este aspecto es caracterstico de un foco de inflamacin conocido como granuloma (Captulo 2). La necrosis grasa, trmino que se halla bien fijado en la jerga mdica, hace referencia a reas focales de destruccin grasa, que tpicamente son consecuencia de la liberacin de lipasas pancreticas activadas al interior de la sustancia del pncreas y a la cavidad peritoneal. Esta situacin se produce en la urgencia abdominal dramtica conocida como pancreatitis aguda (Captulo 17). En este trastorno, las enzimas pancreticas que han escapado de las clulas acinares y de los conductos licuan las membranas de las clulas grasas en el peritoneo, y las lipasas parten los steres de triglicridos contenidos en el interior de las clulas grasas. Los cidos grasos liberados se combinan con el calcio y producen reas de color blanco tiza visibles a simple vista (saponificacin grasa), que permiten al cirujano y al anatomopatlogo identificar las lesiones (Fig. 1-13). En elFigura 1-13 Figura 1-11 Necrosis liquefactiva. Infarto cerebral que muestra disolucin del tejido.Necrosis grasa en la pancreatitis aguda. Las zonas de depsitos de color blanco tiza representan focos de necrosis grasa con formacin de jabones de calcio (saponificacin) en los sitios de degradacin lipdica en el mesenterio. 19. 12CAPTULO 1Lesin celular, muerte celular y adaptacionesexamen histolgico, los focos de necrosis contienen unos contornos sombreados de clulas grasas necrticas con depsitos de calcio basfilos, rodeados por una reaccin inflamatoria. La necrosis fibrinoide es una forma especial de necrosis observada generalmente en las reacciones inmunitarias que afectan a los vasos sanguneos. Este patrn de necrosis es prominente cuando se depositan complejos de antgenos y anticuerpos en las paredes de las arterias. Los depsitos de estos inmunocomplejos, junto con la fibrina que se ha escapado de los vasos, dan lugar a un aspecto rosa brillante y amorfo en las tinciones de H&E, denominado fibrinoide (parecido a la fibrina) por los anatomopatlogos (Fig. 1-14). En el Captulo 5 se describen las enfermedades mediadas inmnunolgicamente (p. ej., poliarteritis nudosa) en las que se observa este tipo de necrosis.Autofagia. El trmino autofagia hace referencia a la digestin lisosmica de los propios componentes celulares y contrasta con la heterofagia, en la que una clula (por lo general un macrfago) ingiere sustancias del medio exterior para su destruccin intracelular (Fig. 1-15). Se cree que la autofagia es un mecanismo de supervivencia en tiempos de carencia de nutrientes, de modo que la clula inane vive comiendo sus propios contenidos. En este proceso, las organelas intracelulares y las porciones de citosol son secuestradas, primero, a partir del citoplasma, en una vacuola autofgica formada de regiones libres de ribosomas del RE rugoso (RER). La vacuola se funde con los lisosomas para formar un autofagolisosoma, y los componentes celulares son digeridos por las enzimas lisosmicas. Varias protenas que detectan la carencia de nutrientes dan comienzo a la autofagia. Si no se corrige este estado, la autofagia puede tambin sealizar la muerte celular por apoptosis, un modo de decir a una clula estresada o inane que ya no puede arreglrselas viviendo de sus propias organelas. AUTOFAGIAHETEROFAGIA OrganelasLisosoma primarioLisosoma primarioPartcula ingeridaVacuola autofgicaVacuola fagoctica Fagolisosoma (lisosoma secundario)Figura 1-14 Necrosis fibrinoide en una arteria en un paciente con poliarteritis nudosa. La pared de la arteria muestra una zona circunferencial de necrosis de color rosa brillante con acumulacin de protenas e inflamacin (ncleos oscuros de los neutrfilos).La fuga de protenas intracelulares a travs de la membrana celular daada y, en ltimo trmino, a la circulacin proporciona un medio para detectar la necrosis especfica de un tejido por medio del empleo de muestras de sangre o de suero. El msculo cardaco, por ejemplo, contiene una isoforma singular de la enzima creatina cinasa y de la protena contrctil troponina, mientras que el epitelio de las vas biliares hepticas contiene una isoforma termorresistente de la enzima fosfatasa alcalina, y los hepatocitos contienen transaminasas. La lesin irreversible y la muerte celular en estos tejidos se reflejan en un aumento de las concentraciones sricas de dichas protenas, y la determinacin de las concentraciones sricas se utiliza clnicamente para valorar el dao en estos tejidos.Respuestas subcelulares a la lesin Hasta ahora nos hemos centrado principalmente en el tejido en su totalidad o en la clula como unidad. Sin embargo, ciertos agentes y estmulos de estrs inducen alteraciones distintivas que afectan slo a las organelas subcelulares. Aunque algunas de estas alteraciones se producen en la lesin letal aguda, otras se observan en formas crnicas de lesin celular, y otras son respuestas adaptativas. En esta seccin describimos algunas de estas reacciones ms comunes e interesantes.Cuerpo residualCuerpo residual Digestin y exocitosisFigura 1-15 Autofagia (derecha) y heterofagia (izquierda). (Revisada de Fawcett DW: A Textbook of Histology, 11. ed. Filadelfia, WB Saunders, 1986, p 17.)Las enzimas de los lisosomas pueden degradar la mayora de las protenas e hidratos de carbono, aunque algunos lpidos permanecen sin digerir. Los lisosomas con restos no digeridos pueden persistir en el interior de las clulas en forma de cuerpos residuales o pueden expulsarse. Los grnulos del pigmento lipofuscina representan material indigerible resultante de la peroxidacin de lpidos mediada por radicales libres. Ciertos pigmentos indigeribles, como las partculas de carbono inhaladas de la atmsfera o el pigmento inoculado en tatuajes, pueden persistir en los fagolisosomas de los macrfagos durante dcadas (descrito ms adelante). Los lisosomas son tambin depsitos en los que las clulas secuestran materiales que no pueden ser completamente degradados. Los trastornos de almacenamiento lisosmico hereditarios, causados por deficiencias en enzimas que degradan diversas macromolculas, dan lugar a colecciones anormales de metabolitos intermedios en los lisosomas de las clulas por todo el organismo; las neuronas son especialmente 20. CAPTULO 1susceptibles a sufrir una lesin letal por tales acumulaciones (Captulo 7). Induccin (hipertrofia) del RE liso. El RE liso (REL) se halla implicado en el metabolismo de varias sustancias qumicas, y las clulas expuestas a estos productos qumicos muestran hipertrofia del RE como respuesta adaptativa que puede tener importantes consecuencias funcionales. Por ejemplo, los barbitricos son metabolizados en el hgado por el sistema oxidasa de funcin mixta del citocromo P-450 que se encuentra en el REL. El empleo prolongado de barbitricos lleva a un estado de tolerancia, con una disminucin de los efectos del frmaco y la necesidad de utilizar dosis cada vez mayores. Esta adaptacin se debe a un mayor volumen (hipertrofia) del REL de los hepatocitos y a un aumento de la actividad enzimtica P-450. Aunque se cree con frecuencia que la modificacin mediada por P-450 es una destoxificacin, muchos compuestos se hacen ms lesivos por este proceso; un ejemplo es el tetracloruro de carbono, que se describe ms adelante. Adems, los productos formados por este metabolismo oxidativo incluyen especies reactivas del oxgeno (ERO), que pueden lesionar la clula. Las clulas adaptadas a un frmaco tienen una mayor capacidad para metabolizar otros compuestos tratados por el mismo sistema. As, si los pacientes que toman fenobarbital para la epilepsia aumentan su ingesta de alcohol, pueden tener concentraciones subteraputicas de la medicacin antiepilptica por induccin del REL en respuesta al alcohol. Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.Alteraciones mitocondriales. Tal como se describe ms adelante, la disfuncin mitocondrial desempea una funcin importante en la lesin celular aguda y en la muerte celular. No obstante, en algunas afecciones patolgicas no letales puede haber alteraciones en el nmero, tamao, forma y, presumiblemente, tambin en la funcin de las mitocondrias. Por ejemplo, en la hipertrofia celular hay un aumento en el nmero de mitocondrias en las clulas; a la inversa, las mitocondrias disminuyen en nmero durante la atrofia celular (probablemente por autofagia). Las mitocondrias pueden adoptar unas formas extraordinariamente grandes y anormales (megamitocondrias), como se observan en los hepatocitos en varias deficiencias nutricionales y en la hepatopata alcohlica. En ciertas enfermedades metablicas hereditarias del msculo esqueltico, las miopatas mitocondriales, los defectos en el metabolismo mitocondrial se asocian con un mayor nmero de mitocondrias anormalmente grandes que contienen crestas anormales. Anomalas citoesquelticas. El citoesqueleto consta de filamentos de actina y de miosina, microtbulos y diversas clases de filamentos intermedios; otras varias formas no polimerizadas y no filamentosas de protenas contrctiles contribuyen tambin al andamiaje celular. El citoesqueleto es importante en muchas funciones celulares, que comprenden: Transporte intracelular de organelas y molculas. Mantenimiento de una arquitectura celular bsica (p. ej., polaridad celular, distinguiendo el arriba y el abajo). Transmisin de las seales clula-clula y clulamatriz extracelular al ncleo. Mantenimiento de fuerza mecnica para la integridad tisular. Movilidad celular. Fagocitosis.Lesin celular, muerte celular y adaptaciones13Las clulas y los tejidos responden a los diferentes tipos de estrs medioambiental (p. ej., estrs por cizallamiento o aumento de presiones en el corazn) remodelando de modo constante su andamiaje intracelular. Se producen anomalas del citoesqueleto en una variedad de estados patolgicos. Estas anomalas pueden manifestarse por un aspecto y funcionamiento anormales de la clula (miocardiopata hipertrfica; Captulo 11), movimientos aberrantes de las organelas intracelulares, locomocin celular defectuosa, o acumulaciones intracelulares de material fibrilar como en la hepatopata alcohlica (Captulo 16). Las perturbaciones en la organizacin de los microtbulos pueden causar esterilidad al inhibir la motilidad de los espermatozoides, as como un movimiento ciliar defectuoso de los cilios del epitelio respiratorio, lo que da lugar a infecciones crnicas debido a una eliminacin defectuosa de las bacterias inhaladas (sndrome de Kartagener, o de cilios inmviles). Los microtbulos son tambin esenciales para la migracin y fagocitosis de los leucocitos. Los frmacos que previenen la polimerizacin de los microtbulos (p. ej., colchicina) son tiles para el tratamiento de la gota, en la que los sntomas se deben al movimiento de los macrfagos hacia los cristales de urato con los posteriores intentos frustrados en la fagocitosis e inflamacin. Dado que los microtbulos forman el huso mittico, los frmacos que se unen a los microtbulos (p. ej., alcaloides de la vinca) son tambin antiproliferativos y pueden, por consiguiente, ser tiles como agentes antitumorales.RESUMEN Alteraciones subcelulares en la lesin celular: efectos de los agentes lesivos sobre las organelas y componentes celulares Algunas formas de lesin celular afectan a organelas particulares y tienen manifestaciones singulares. Autofagia: en las clulas con carencia de nutrientes, las organelas se hallan encerradas en vacuolas que se fusionan con los lisosomas. Las organelas son digeridas pero en algunos casos permanece pigmento indigerible (p. ej., lipofuscina). Hipertrofia del REL: las clulas expuestas a las toxinas que son metabolizadas en el REL muestran hipertrofia del RE, mecanismo compensador para aumentar al mximo la eliminacin de toxinas. Alteraciones mitocondriales: se observan cambios en el nmero, tamao y forma de las mitocondrias en diversas adaptaciones y respuestas a la lesin crnica. Alteraciones citoesquelticas: algunos frmacos y toxinas interfieren en el ensamblaje y funciones de los filamentos citoesquelticos o dan lugar a acumulaciones anormales de filamentos.MECANISMOS DE LESIN CELULAR Despus de la descripcin de las causas de lesin y necrosis celulares y sus correlatos morfolgicos y funcionales, describimos con ms detalle la base molecular de la lesin celular, y a continuacin se ilustran los principios importantes con unos 21. 14CAPTULO 1Lesin celular, muerte celular y adaptacionesejemplos seleccionados de tipos comunes de lesin. Los mecanismos bioqumicos que vinculan cualquier lesin con las manifestaciones celulares y tisulares resultantes son complejos, interconectados y entretejidos con muchas vas metablicas intracelulares. Por consiguiente, con frecuencia es difcil localizar con exactitud alteraciones moleculares especficas causadas por una lesin particular. No obstante, varios principios generales son relevantes en la mayora de las formas de lesin celular: La respuesta celular a los estmulos lesivos depende del tipo, duracin e intensidad de la lesin. As, unas dosis bajas de toxinas o una breve duracin de la isquemia puede llevar a lesin celular reversible, mientras que unas dosis de toxinas mayores o unos intervalos isqumicos ms prolongados pueden dar lugar a una lesin irreversible y muerte celular. Las consecuencias de un estmulo lesivo dependen del tipo, estado, adaptabilidad y composicin gentica de la clula lesionada. La misma lesin tiene desenlaces muy diferentes dependiendo del tipo celular; as, el msculo esqueltico estriado de la pierna se acomoda a la isquemia completa durante 2 a 3 horas sin lesin irreversible, mientras que el msculo cardaco muere despus de slo 20 a 30 minutos. El estado nutricional (u hormonal) tambin puede ser importante; claramente, un hepatocito repleto de glucgeno tolera la isquemia mucho mejor que uno que acaba de quemar su ltima molcula de glucosa. Tambin puede ser importante la diversidad determinada genticamente en las vas metablicas. Por ejemplo, cuando se exponen a la misma dosis de una toxina, los individuos que heredan variantes en los genes que codifican el citocromo P-450 pueden catabolizar la toxina a diferentes velocidades, lo que lleva a desenlaces diferentes. En la actualidad se llevan a cabo grandes esfuerzos para comprender la funcin de los polimorfismos genticos en las respuestas a los frmacos y toxinas y en la susceptibilidad a la enfermedad. El estudio de tales interacciones se denomina farmacogenmica. La lesin celular es la consecuencia de anomalas funcionales y bioqumicas en uno o ms de varios componentes celulares esenciales (Fig. 1-16). Las dianas ms importantes de los estmulos lesivos son: 1) las mitocondrias, los sitios de generacin de ATP; 2) las membranas celulares, de las que depende la homeostasia inica y osmtica de la clula y de sus organelas; 3) la sntesis de protenas; 4) el citoesqueleto, y 5) el aparato gentico de la clula.Deplecin de ATP El ATP, el depsito de energa de la clula, est producido principalmente por la fosforilacin oxidativa de la adenosina difosfato (ADP) durante la reduccin del oxgeno en el sistema de transporte de electrones de las mitocondrias. Adems, la va glucoltica puede generar ATP en ausencia de oxgeno utilizando glucosa derivada de la circulacin o de la hidrlisis del glucgeno intracelular. Las principales causas de deplecin de ATP son un menor aporte de oxgeno y nutrientes, dao mitocondrial, y las acciones de algunas toxinas (p. ej., cianuro). Los tejidos con una mayor capacidad glucoltica (p. ej., el hgado) son capaces tambin de sobrevivir mejor a la prdida de oxgeno y a la menor fosforilacin oxidativa que los tejidos con capacidad limitada para la gluclisis (p. ej., el cerebro). Se requiere fosfato de alta energa en forma de ATP para la prctica totalidad de los procesos sintticos y degradativos en el interior de la clula, como son el transporte a travs de la membrana, sntesis de protenas, lipognesis y las reacciones de desacilacin-reacilacin necesarias para el recambio de fosfolpidos. La deplecin de ATP a menos del 5 al 10% de los niveles normales tiene efectos generalizados sobre muchos sistemas celulares crticos (Fig. 1-17). Se produce una disminucin de la actividad de la bomba de sodio dependiente de energa de la membrana plasmtica, lo que da lugar a una acumulacin intracelular de sodio y a la salida de potasio. La ganancia neta de soluto se acompaa de ganancia isoosmtica de agua, lo que origina una hinchazn celular y la dilatacin del RE.ESTIMULO LESIVOMitocondriasMltiples efectos en fases posterioresDAO CITOESQUELTICODAO EN LA MEMBRANAATPMuerte celularMembrana plasmticaDAO EN EL ADN, ACUMULACIN DE PROTENAS MAL PLEGADASLisosomaPrdida de los Digestin componentes enzimtica de los celulares componentes celularesDao en la membranaMUERTE CELULAR (principalmente por apoptosis)NECROSIS Figura 1-16 Principales sitios celulares y bioqumicos de dao en la lesin celular. Obsrvese que la prdida de adenosina trifosfato (ATP) da lugar, primero, a una lesin reversible (no mostrada) y culmina en necrosis. El dao mitocondrial puede llevar a una lesin reversible y muerte por necrosis o apoptosis. 22. CAPTULO 1Lesin celular, muerte celular y adaptacionesIsquemia15Aumento del Ca2+ citoslico, especies reactivas del oxgeno (estrs oxidativo), peroxidacin lipdica Lesin o disfuncin mitocondrialMitocondria Produccin de ATPFosforilacin oxidativa ATP Bomba de Na+ Entrada de Ca2+ H2O y Na+ Salida de K+Gluclisis anaerbicaGlucgenoHinchazn del RE, hinchazn celular, prdida de microvellosidades, vesculascido lcticoDesprendimiento de ribosomaspHSntesis de protenasGrumos de cromatina nuclearH+ Membrana mitocondrialTransicin de la permeabilidad mitocondrialCitocromo c, otras protenas Prdida del potencial de membrana proapoptticas Incapacidad para generar ATPFigura 1-17 Consecuencias funcionales y morfolgicas iniciales de la disminucin de adenosina trifosfato (ATP) durante la lesin celular. RE, retculo endoplsmico.APOPTOSIS NECROSISFigura 1-18 Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito. Hay un aumento compensador en la gluclisis anaerbica con el fin de mantener las fuentes de energa de la clula. Como consecuencia, se consumen rpidamente los depsitos intracelulares de glucgeno, y se acumula cido lctico, lo que lleva a una disminucin del pH intracelular y a una menor actividad de muchas enzimas celulares. El fracaso de la bomba de Ca2+ lleva a entrada de Ca2+, con efectos dainos sobre numerosos componentes celulares, que se describen ms adelante. La deplecin de ATP prolongada o empeorada causa desestructuracin del aparato sinttico de protenas, que se manifiesta en forma de desprendimiento de los ribosomas del retculo endoplsmico rugoso (RER) y disociacin de polisomas en monosomas, con la consiguiente reduccin en la sntesis de protenas. En ltimo trmino, hay un dao irreversible en las membranas mitocondriales y lisosmicas, y la clula sufre necrosis.Dao mitocondrial Las mitocondrias son los abastecedores celulares de la energa que sostiene la vida en forma de ATP, pero son tambin participantes crticos en la lesin y muerte celulares. Las mitocondrias pueden ser lesionadas por aumentos del Ca2+ citoslico, especies reactivas del oxgeno (que se describen ms adelante), y privacin de oxgeno, y son, por ende, sensibles a prcticamente todos los tipos de estmulos lesivos, incluidas la hipoxia y las toxinas. Hay dos consecuencias importantes del dao mitocondrial (Fig. 1-18): El dao mitocondrial da lugar con frecuencia a la formacin de un conducto de alta conductancia en la membrana mitocondrial, denominado poro de transicin deConsecuencias de la disfuncin mitocondrial, que culmina en la muerte celular por necrosis o apoptosis. ATP, adenosina trifosfato.permeabilidad mitocondrial. La apertura de este conducto lleva a la prdida del potencial de membrana mitocondrial y a cambios de pH, lo que da lugar al fracaso de la fosforilacin oxidativa y a la deplecin progresiva de ATP, culminando en necrosis de la clula. Las mitocondrias contienen tambin varias protenas que son capaces de activar vas apoptticas, incluido el citocromo c (la principal protena implicada en el transporte de electrones). La mayor permeabilidad de la membrana mitocondrial puede dar lugar a la fuga de estas protenas al citosol y muerte por apoptosis. As, el citocromo c desempea una doble funcin en la supervivencia y muerte celulares; en su localizacin normal en el interior de las mitocondrias, es esencial para la generacin de energa y la vida de la clula, pero cuando las mitocondrias resultan daadas de modo tan intenso que se produce la fuga del citocromo c, dan la seal a las clulas para que se mueran.Aflujo de calcio El calcio libre en el citosol se halla mantenido normalmente por transportadores de calcio dependientes de ATP a concentraciones que son hasta 10.000 veces ms bajas que la concentracin del calcio extracelular o del calcio intracelular secuestrado en las mitocondrias y el RE. La isquemia y ciertas toxinas causan un aumento de la concentracin de calcio citoslico, inicialmente por liberacin de Ca2+ de los depsitos intracelulares, y posteriormente como consecuencia de un aumento de la entra- 23. 16CAPTULO 1Lesin celular, muerte celular y adaptacionesCa2+cromatina) y adenosina trifosfatasas (ATPasas; acelerando as la deplecin de ATP). El aumento en las concentraciones de Ca2+ intracelular da lugar tambin a la induccin de la apoptosis, por activacin directa de caspasas y aumentando la permeabilidad mitocondrial. La importancia del Ca2+ en la lesin celular fue establecida por el hallazgo de que la deplecin de Ca2+ extracelular retrasa la muerte celular despus de la hipoxia y de la exposicin a algunas toxinas.Ca2+ extracelularAgente lesivoMitocondriaRetculo endoplsmico Ca2+Ca2+Acumulacin de radicales libres derivados del oxgeno (estrs oxidativo)Ca2+Aumento del Ca2+ citoslicoATPasaFosfolipasaProteasaDisminucin Disminucin Rotura de de ATP de fosfolpidos la membrana y protenas citoesquelticasEndonucleasa Dao en la cromatina nuclearDao en la membranaFigura 1-19 Orgenes y consecuencias del aumento de calcio citoslico en la lesin celular. ATP, adenosina trifosfato; ATPasa, adenosina trifosfatasa.da a travs de la membrana plasmtica. El aumento del Ca2+ activa numerosas enzimas, con efectos celulares potencialmente perjudiciales (Fig. 1-19). Estas enzimas incluyen fosfolipasas (que causan dao en las membranas), proteasas (que rompen protenas de las membranas y citoesquelticas), endonucleasas (que son responsables de la fragmentacin del ADN y de laLos radicales libres son especies qumicas con un nico electrn no pareado en una rbita externa. Tales estados qumicos son extraordinariamente inestables y reaccionan fcilmente con sustancias qumicas inorgnicas y orgnicas; al ser generados en las clulas atacan vidamente los cidos nucleicos as como una variedad de protenas y de lpidos celulares. Adems, los radicales libres dan comienzo a reacciones autocatalticas; las molculas que reaccionan con radicales libres son convertidas a su vez en radicales libres, propagando de este modo la cadena de dao. Las especies reactivas del oxgeno (ERO) son un tipo de radical libre derivado del oxgeno cuya funcin en la lesin celular est bien establecida. Son producidas normalmente en las clulas durante la respiracin mitocondrial y la generacin de energa, pero son degradadas y eliminadas por los sistemas de defensa celular. Cuando aumenta la produccin de ERO o los sistemas de limpieza son inefectivos, el resultado es un exceso de estos radicales libres, lo que lleva a un estado denominado estrs oxidativo. La lesin celular en muchas circunstancias implica dao por radicales libres; estas situaciones incluyen la isquemia-reperfusin (descrita ms adelante), lesin por agentes qumicos y radiacin, toxicidad por oxgeno y otros gases, envejecimiento celular, destruccin microbiana por las clulas fagocticas, y lesin celular causada por las clulas inflamatorias. La acumulacin de radicales libres viene determinada por las velocidades de produccin y de eliminacin (Fig. 1-20).O2 MitocondriasGENERACIN DE ESPECIES REACTIVAS DEL OXGENOReduccin incompleta Inflamacin Radiacin Sustancias qumicas Lesin por reperfusinReaccin de FentonFigura 1-20O2H 2O 2OHSuperxidoPerxido de hidrgenoRadical hidroxiloEspecies reactivas del oxgenoEFECTOS PATOLGICOS DE LAS ERO: ELIMINACIN DE RADICALES LIBRES LESIN Y MUERTE CELULARES Mecanismos antioxidantes: Las ERO reaccionan con: SOD (en mitocondrias) cidos grasos oxidacin convierte O2 H2O2 generacin de peroxidasas Glutatin peroxidasa de lpidos rotura de la membrana (en mitocondrias) plasmtica, organelas H2O2 convierte OH Protenas oxidacin prdida Catalasa (en peroxisomas) de actividad enzimtica, plegamiento convierte H2O2 H2O + O2 anormal ADN oxidacin mutaciones, roturasPapel de las especies reactivas del oxgeno (ERO) en la lesin celular. El O2 se convierte en superxido (O ) por enzimas oxidativas en 2 el retculo endoplsmico, mitocondrias, membrana plasmtica, peroxisomas y citosol. El O2 se convierte a H2O2 por dismutacin y, de ste, a OH por la reaccin de Fenton catalizada por Cu2+/Fe2+. El H2O2 deriva tambin directamente de oxidasas en los peroxisomas (no mostrado). Tampoco se muestra otro radical libre potencialmente lesivo, el oxgeno atmico. El dao resultante por radicales libres en los lpidos (por peroxidacin), protenas y cido desoxirribonucleico (ADN) lleva a diversas formas de lesin celular. Las principales enzimas antioxidantes son la superxido dismutasa (SOD), catalasa y glutatin peroxidasa. 24. CAPTULO 1Varias reacciones son responsables de la generacin de radicales libres. Las reacciones de reduccin-oxidacin (redox) que se producen durante el metabolismo mitocondrial. Durante la respiracin normal, por ejemplo, el oxgeno molecular es reducido secuencialmente en las mitocondrias al aadir cuatro electrones para generar agua. En este proceso se generan pequeas cantidades de especies intermedias txicas por la reduccin parcial del oxgeno; en stas se inclu yen los radicales superxido (O2 ), perxido de hidrgeno . Los metales de transicin como cobre y (H2O2), y OH hierro tambin aceptan o donan electrones libres durante ciertas reacciones intracelulares y catalizan as la formacin de radicales libres, como en la reaccin de Fenton (Fe2+ + H2O2 Fe3+ + OH + OH-). La absorcin de energa radiante (p. ej., luz ultravioleta, rayos X). La radiacin ionizante puede hidrolizar el agua en radicales libres de hidroxilo (OH) e hidrgeno (H). El metabolismo enzimtico de sustancias qumicas exgenas (p. ej., tetracloruro de carbono; v. ms adelante). Inflamacin, porque los radicales libres son producidos por los leucocitos que penetran en los tejidos (v. Captulo 2). El xido ntrico (NO), mediador qumico importante sintetizado normalmente por una variedad de tipos celulares (Captulo 2), puede actuar como radical libre o puede ser convertido a especies de nitrito muy reactivas. Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.Las clulas han desarrollado muchos mecanismos para eliminar los radicales libres y de este modo reducir al mnimo la lesin. Los radicales libres son inherentemente inestables y se descomponen espontneamente. Hay tambin varios sistemas enzimticos y no enzimticos que contribuyen a la inactivacin de las reacciones de los radicales libres (v. Fig. 1-20). La velocidad de descomposicin espontnea se ve significativamente aumentada por la accin de superxido dismutasas (SOD) que se encuentran en muchos tipos celula res (que catalizan la reaccin 2O2 2H H2O2 + O2). La glutatin (GSH) peroxidasa protege tambin frente a la lesin al catalizar el desdoblamiento de radicales libres: 2OH + 2GSH 2H2O + GSSG (homodmero de glutatin). El cociente intracelular entre glutatin oxidado (GSSG) y glutatin reducido (GSH) es un reflejo del estado oxidativo de la clula y un aspecto importante de la capacidad celular para catabolizar radicales libres. La catalasa, presente en los peroxisomas, dirige la degradacin de perxido de hidrgeno (2H2O2 O2 + 2H2O). Los antioxidantes endgenos o exgenos (p. ej., vitaminas E, A y C y el -caroteno) pueden bloquear la formacin de radicales libres o limpiarlos una vez se han formado. Tal como se ha mencionado anteriormente, el hierro y el cobre pueden catalizar la formacin de ERO. Las concentraciones de estos metales reactivos se reducen por unin de los iones a las protenas de almacenamiento y transporte (p. ej., transferrina, ferritina, lactoferrina y ceruloplasmina), disminuyendo de este modo la formacin de ERO. Las ERO tienen muy diversos efectos sobre las clulas y han sido implicadas incluso en la activacin de clulas por una variedad de estmulos fisiolgicos. Sin embargo, tres reacciones son particularmente relevantes en relacin con la lesin celular mediada por radicales libres (v. Fig. 1-20):Lesin celular, muerte celular y adaptaciones17 Peroxidacin lipdica de las membranas. Los enlaces dobles en los lpidos poliinsaturados de la membrana son vulnerables al ataque por los radicales libres derivados del oxgeno. Las interacciones de los radicales con los lpidos producen peroxidasas, que son inestables y reactivas, y a continuacin se produce una reaccin autocataltica en cadena. Enlaces entre protenas. Los radicales libres promueven los enlaces cruzados de las protenas por mediacin de sulfhidrilos, lo que da lugar a un aumento de la degradacin o de prdida de la actividad enzimtica. Las reacciones de los radicales libres pueden tambin causar de modo directo fragmentacin polipeptdica. Fragmentacin del ADN. Las reacciones de los radicales libres con la timina en el ADN nuclear y mitocondrial producen roturas en las cadenas sencillas. Se ha implicado este dao del ADN en la muerte, envejecimiento y transformacin maligna de las clulas.Defectos en la permeabilidad de la membrana Una prdida temprana de la permeabilidad de la membrana selectiva que lleva, en ltimo trmino, a un dao de la membrana manifiesto es una caracterstica consistente de la mayora de las formas de lesin celular (excepto la apoptosis). La membrana plasmtica puede resultar daada por isquemia, diversas toxinas microbianas, componentes lticos del complemento y una variedad de agentes fsicos y qumicos. Varios mecanismos bioqumicos pueden contribuir al dao en la membrana (Fig. 1-21): Disminucin de la sntesis de fosfolpidos. La produccin de fosfolpidos en las clulas puede verse reducida cuando se produce una disminucin de las concentraciones de ATP, lo que lleva a una disminucin de las actividades enzimticas dependientes de energa. La menor sntesis de fosfolpidos puede afectar a todas las membranas celulares,Ca2+ citoslicoO2Especies reactivas del oxgeno Peroxidacin de lpidosATP Activacin de fosfolipasas Reacilacin/ sntesis de fosfolpidos Prdida de fosfolpidosDegradacin de fosfolpidosActivacin de proteasas Dao citoesquelticoProductos de la degradacin de lpidosDAO DE LA MEMBRANAFigura 1-21 Mecanismos del dao de la membrana en la lesin celular. La disminucin de O2 y el aumento del Ca2+ citoslico se observan tpicamente en la isquemia, pero pueden acompaar a otras formas de lesin celular. Las especies reactivas del oxgeno, que con frecuencia se producen en la reperfusin de los tejidos isqumicos, causan tambin dao en la membrana (no mostrado). 25. 18CAPTULO 1Lesin celular, muerte celular y adaptacionesincluidas las propias mitocondrias, exacerbando as la prdida de ATP. Aumento de la degradacin de fosfolpidos. La lesin celular intensa se asocia con un aumento de la degradacin de los fosfolpidos de la membrana debido, probablemente, a activacin de fosfolipasas endgenas por un aumento de las concentraciones de Ca2+ citoslico. ERO. Los radicales libres del oxgeno causan lesin en las membranas celulares por peroxidacin de lpidos; descrito anteriormente. Anomalas citoesquelticas. Los filamentos citoesquelticos sirven como anclas que conectan la membrana plasmtica al interior de la clula. La activacin de proteasas por un aumento del Ca2+ citoslico puede causar dao en los elementos citoesquelticos. Productos de la degradacin de los lpidos. Comprenden cidos grasos libres no esterificados, acil carnitina y lisofosfolpidos, productos catablicos que se sabe que se acumulan en las clulas lesionadas como consecuencia de la degradacin de los fosfolpidos. Tienen un efecto detergente sobre las membranas. Tambin se insertan en el interior de la bicapa lipdica de la membrana o se intercambian con fosfolpidos de la membrana, pudiendo producir cambios en la permeabilidad y alteraciones electrofisiolgicas. Los sitios ms importantes de dao de la membrana durante la lesin celular son la membrana mitocondrial, la membrana plasmtica y las membranas de los lisosomas. Dao en la membrana mitocondrial. Tal como se ha descrito anteriormente, el dao en las membranas mitocondriales da lugar a una menor produccin de ATP, que culmina en necrosis, y liberacin de protenas que desencadenan la muerte apopttica. Dao en la membrana plasmtica. El dao en la membrana plasmtica lleva a la prdida del equilibrio osmtico y la entrada de lquidos e iones, as como a la prdida de los contenidos celulares. Tambin puede producirse en las clulas una fuga de metabolitos que son vitales para la reconstitucin de ATP, disminuyendo ms an los depsitos de energa. La lesin de las membranas lisosmicas da lugar a la fuga de las enzimas al citoplasma y activacin de las hidrolasas cidas en el pH cido intracelular de la clula lesionada (p. ej., isqumica). Los lisosomas contienen RNasas, DNasas, proteasas, glucosidasas y otras enzimas. La activacin de estas enzimas lleva a la digestin enzimtica de los componentes celulares y las clulas mueren por necrosis.Dao en el ADN y protenas Las clulas tienen mecanismos que reparan el dao en el ADN, pero si ste es demasiado intenso como para ser corregido (p. ej., despus de una lesin por radiacin o estrs oxidativo), la clula inicia su programa de suicidio y muere por apoptosis. Se desencadena una reaccin similar por unas protenas plegadas de modo inapropiado, que puede ser el resultado de mutaciones hereditarias o de desencadenantes externos, como radicales libres. Dado que estos mecanismos de lesin celular causan tpicamente apoptosis, se describen ms adelante en este captulo.RESUMEN Mecanismos de la lesin celular Deplecin de ATP: fracaso de las funciones dependientes de energa lesin reversible necrosis. fracaso de Dao mitocondrial: deplecin de ATP las funciones celulares dependientes de energa en ltimo termino, necrosis; en algunas condiciones, fuga de las protenas, lo que causa apoptosis. Aflujo de calcio: activacin de enzimas que daan los componentes celulares y pueden tambin desencadenar la apoptosis. Acumulacin de especies reactivas del oxgeno: modificacin covalente de las protenas, lpidos y cidos nucleicos celulares. Aumento de la permeabilidad de las membranas celulares: puede afectar a la membrana plasmtica, membranas lisosmicas, membranas mitocondriales; culmina tpicamente en necrosis. Acumulacin de ADN daado y de protenas mal plegadas: desencadena apoptosis.EJEMPLOS DE LESIN CELULAR Y DE NECROSIS Para ilustrar la evolucin y los mecanismos bioqumicos de la lesin celular, concluimos con algunos ejemplos de lesin celular reversible y de necrosis observado