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Page 1: PATOGÉNESIS DE LA ENFERMEDAD AUTOIMMUNEwidexmedica.es/wp-content/uploads/2016/05/articulo_revision_091215.… · asociada a enfermedad autoinmune y generalmen-te con respuesta al

Antecedentes. La enfermedad autoimmune del oído interno (EAOI) es una causa poco entendida de hipoacusia neurosensorial bilateral y simétrica, en ocasiones con síntomas vestibulares, a menudo asociada a enfermedad autoinmune y generalmen-te con respuesta al tratamiento médico. A pesar del interés que ha suscitado en los últimos 25 años, su etiopatogenia aún no está clara.

Objeto de la revisión. Recoger investigaciones y opinión en relación con la patogénesis de la EAOI, los esfuerzos en curso para esclarecer las vías mo-leculares e intracelulares que llevan a daño en el oído interno, que puedan ayudar a la identificación de nuevas dianas farmacoterapéuticas.

Tipo de revisión. Revisión sistemática.

Estrategia de búsqueda. Búsqueda en PubMed/MEDLINE entre enero de 1980 y abril de 2014.

Método de evaluación. Criterios de inclusión, infor-mación relevante sobre la patogénesis de la EAOI en estudios tanto en animales como en humanos. Estudios centrados en el diagnóstico, en la dismi-nución de los síntomas, en el tratamiento. Se ex-cluyeron los trabajos en los que no se mostrara información relevante sobre el daño inmunome-diado. Los artículos recogidos fueron analizados y resumidos.

Resultados. Un mecanismo patogénico propuesto de EAOI supone inflamación y ataque inmunome-diado de estructuras del oído interno, que lleva a una excesiva respuesta de células Th1 con cambios vasculares y daño en los tejidos cocleares. Los es-tudios han identificado células T autoreactivas, in-munoglobulinas, inmunocomplejos, microtrombos y trastornos electroquímicos que generan una neu-roseñalización alterada como posible patogénesis de la EAOI. Las investigaciones también han de-mostrado alteraciones en las citocinas en sujetos con EAOI, hecho que puede constituir una diana para futuras terapias.

Conclusión. Es necesaria la investigación en cur-so para elucidar la etiopatogénesis de la EAOI y distinguir entre varios mecanismos de daño tisu-lar. Está justificado el desarrollo de ensayos clí-nicos que empleen el bloqueo de los receptores de IL-1 y determinar su posible potencial como estrategia terapéutica.

Desde la primera publicación en 1979 por McCabe se le ha asignado varios nombres al síndrome de hipoacusia neurosensorial (HNS) progresiva, habi-tualmente acompañado de vértigo y acúfeno, en-tre ellos “hipoacusia neurosensorial autoinmune” (basado en el mecanismo de daño al oído interno) e “hipoacusia neurosensorial idiopática bilateral” (dado su evolución), sin embargo considerando la presencia de daño vestibular parece ser mejor el término de “enfermedad inmune del oído interno” (Stone J et al. 2000).

Este síndrome puede presentarse de forma aislada o bien como una manifestación de algún tipo de vasculitis primaria (síndrome de Cogan, granulo-matosis de Wegener) o en presencia de algún des-orden inmunológico sistémico (lupus eritematoso sistémico, por ejemplo) (Stone J et al. 2000, Aviva D et al. 2005).

Las enfermedades autoinmunes son trastornos frecuentes y, muchas veces, tienen consecuen-cias devastadoras. La principal característica de la enfermedad autoinmune del oído interno (EAOI) es la presencia y persistencia de procesos infla-matorios en ausencia aparente de patógenos, lo que lleva a la destrucción de los tejidos blan-co. Probablemente, estos trastornos tienen rela-ción con una predisposición genética subyacente que genera la expresión del trastorno autoinmu-ne como consecuencia de defectos inmunorregu-ladores de la respuesta inmunitaria a patógenos ambientales desconocidos.

El concepto de que el sistema inmunitario puede jugar un papel en algunos tipos de pérdida de au-

PATOGÉNESIS DE LA ENFERMEDAD AUTOIMMUNE DE OÍDO INTERNO: REVISIÓNhttp://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/coa.12432/abstract

SEPTIEMBRE 2015

Fuente: Clinical Otolaryngology

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dición idiopáticas o de trastornos vestibulares ha sido introducido durante las primeras décadas del siglo pasado por Joannovic y Masugi. En 1958, Le-hnard postuló la sospecha de que algunos casos de pérdida auditiva bilateral repentina podían es-tar relacionados con la producción de anticuerpos anticocleares. Kikuchi escribió acerca de la “otitis simpática”, en la cual la cirugía de un oído afec-taba la audición del oído contralateral. El autor propuso un fenómeno autoinmune como etiología. En 1961 Beickert, y tres años después Terayama, publicaron información que avalaba la autoinmu-nidad en cócleas experimentales de conejillos de Indias. Distintas hipótesis etiológicas relacionadas con mecanismos inmunológicos han sido propues-tas en los años subsiguientes por otros autores. En 1960, Cody y Williams, mientras investigaban el síndrome de Cogan, postularon la hipótesis de que este síndrome no estaría confinado sólo a la cór-nea y al VIII par craneal, sino que, probablemente, formaría parte de una enfermedad generalizada, caracterizada por alteraciones vasculares e identi-ficables como enfermedad del colágeno. En 1979, McCabe describió por primera vez una cohorte de 18 pacientes con pérdida de audición asimétrica bilateral progresiva durante semanas o meses que respondió a la terapia con esteroides. Este autor propuso la definición de pérdida auditiva autoin-mune y declaró la importancia de mantener un alto índice de sospecha en estos pacientes dado que, si se llega a un diagnóstico de forma temprana, estos pueden ser tratados y preservar así su audición.

Asimismo, en varias enfermedades autoinmunes sistémicas, el sistema vestibulococlear puede es-tar afectado. En otras palabras, una enfermedad autoinmune sistémica coexiste en el 15% al 30% de estos pacientes.

Yoo elaboró listas de enfermedades del oído con probables características inmunológicas y de en-fermedades autoinmunes que afectan la audi-ción y el equilibrio. Las características clínicas de estas entidades pueden ser diferentes según la presencia de unilateralidad o bilateralidad, la forma de comienzo, la relación con el compromi-so auditivo o vestibular, la tasa de progresión y la respuesta terapéutica.

Existen varias teorías acerca de cómo puede surgir una enfermedad autoinmune del oído interno, las cuales son análogas a las de otras afecciones de este tipo:

• Reacciones cruzadas: anticuerpos o linfocitos T alterados causan daño accidental al oído interno dado que el oído comparte antígenos comunes con

una sustancia, virus o bacteria potencialmente per- judicial contra los cuales el organismo está actuando En la actualidad, ésta es la principal teoría para explicar la EAOI.

• Daño ocasional: el daño al oído interno causa la liberación de citoquinas, las cuales generan (después de un período de latencia) reacciones inmunes adicionales. Esta teoría podría explicar los ciclos de actividad y remisión que se observan en afecciones tales como la enfermedad de Ménière.

• Intolerancia: el oído, como el ojo, puede constituir un sitio inmunológico parcialmente privilegiado. Esto significa que el organismo puede no conocer todos los antígenos del oído interno y, cuando estos se liberan (tal vez luego de una cirugía o una infección), el organismo puede iniciar erróneamente un ataque contra el antígeno “exógeno”. En el ojo, existe un síndrome llamado “oftalmía simpática” en el cual, después de una lesión penetrante en un ojo, se afecta el ojo contralateral. En el oído, el mismo mecanismo podría verse involucrado en la llamada “cocleolaberintitis simpática”, la cual ha sido repro- ducida en modelos con animales.

• Factores genéticos: aspectos del sistema inmunita- rio controlados genéticamente pueden incrementar la susceptibilidad o estar asociados con un incremento en la susceptibilidad de trastornos auditivos frecuentes, tales como la enfermedad de Ménière. Bernstein informó que el 44% de los pacientes con enfermedad de Ménière, otoescle- rosis y presbiacusia estrial presentaban un halotipo particularmente extendido del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) (Dqw2-Dr3-c4Bsf- C4A0 -G11:15-Bf:0.4-C2a-HSP70:7.5-TNF), compara- do con sólo el 7% de los controles.

La incidencia de EAOI es difícil de determinar: probablemente, se trata de una enfermedad rara, responsable de menos del 1% de todos los casos de alteraciones auditivas o vestibulopatías. Sin embargo, el diagnóstico de EAOI puede pasarse por alto debido a la falta de pruebas diagnósti-cas específicas. La entidad parece ser más común en mujeres de entre 20 y 50 años, y se manifiesta mediante una pérdida de audición neurosensitiva bilateral rápidamente progresiva, y generalmente fluctuante, que se produce en un período de sema-nas a meses.

La progresión de la pérdida auditiva es, con fre-cuencia, demasiado rápida para ser diagnosticada como presbiacusia y demasiado lenta para llevar al diagnóstico de hipoacusia súbita neurosensorial. Síntomas como inestabilidad generalizada, ata-

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Fuente: Clinical Otolaryngology

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xia, intolerancia al movimiento, vértigo posicional y vértigo episódico se encuentran con frecuencia presentes en casi el 50% de los pacientes. En la se-rie de casos de McCabe, dos tercios de los pacien-tes tenían un grado bajo de síntomas vestibulares sin crisis de vértigo. Asimismo, una detallada histo-ria clínica rara vez puede revelar trastornos endo-crinos o fiebre recurrente. La pérdida de audición bilateral sucede en el 80% de los pacientes, con umbrales audiométricos simétricos o asimétricos, aunque sólo un oído se ve afectado en los estadios iniciales. Casi el 25% al 50% de los casos también sufren acúfeno y sensación de plenitud auditiva, los cuales pueden ser fluctuantes. También, puede presentarse parálisis facial.

Si bien sería deseable contar con pruebas especí-ficas para detectar procesos autoinmunes del oído interno, no existe prueba alguna disponible comer-cialmente que haya demostrado ser de utilidad. Actualmente, el diagnóstico de la EAOI se reali-za sobre la base del criterio clínico y la respuesta positiva a los esteroides. Existen escasos indicios derivados de pruebas de laboratorio que puedan indicar autoinmunidad. No se dispone de pruebas con antígenos específicos (prueba de inhibición de la migración, prueba de transformación de linfoci-tos y análisis de inmunotransferencia) que estén comercialmente disponibles y que hayan demos-trado ser útiles en el diagnóstico de enfermedades sistémicas autoinmunes.

En la práctica clínica, más allá de la tasa de eritro-sedimentación, que resulta indispensable, puede ser útil una prueba de detección sistemática de an-tígeno no específico para comprobar una disfun-ción inmunitaria sistémica; aun así, ésta no se correlaciona, necesariamente, con el diagnósti-co de enfermedad del oído interno mediada por el sistema inmunitario.

Se recomienda la realización de las siguientes pruebas:

• Análisis de sangre para enfermedades autoin- munes: ESG/PCR (proteína C-reactiva), inmuno-

globulinas séricas (IgM, IgG, IgA, IgE), niveles de complejos inmunes circulantes, anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA), anticuerpos anticélulas endoteliales (AECA), anticuerpos antifosfolipí- dico/anticardiolipina, factor reumatoideo, comple- mento C1Q, anticuerpos antimúsculo liso, anticuer pos anti-TSH y antimicrosomales y pruebas de HLA.

• Análisis de sangre para afecciones que se aseme- jan a los trastornos autoinmunes: prueba de absorción de anticuerpos antitreponema fluores- centes (para sífilis), titulación para enfermedad de Lyme, hemoglobina glucosilada (HbA1c para diabetes, la cual con frecuencia también está mediada por el sistema inmune), VIH (el VIH está asociado con neuropatía auditiva).

De todos modos, llevar a cabo esta búsqueda in-munológica exhaustiva no es imprescindible cuan-do los recursos económicos son limitados.

Se debe destacar que una prueba disponible co-mercialmente, conocida como “inmunotransfe-rencia anti-68-kD (hsp-70)” (OTOblotTM) logró detectar un proceso autoinmune local en el oído interno en ausencia de procesos autoinmunes sis-témicos y tuvo correlación con la respuesta a los esteroides. Esta prueba utiliza el antígeno hsp-70 purificado derivado de una línea celular de riñón bovino y se basa en la presunción de que la pro-teína 68-kDa es la proteína de choque térmico 70 (hsp-70). Lamentablemente, esta presunción ha sido recientemente refutada: de hecho, hay cada vez más indicios de que el antígeno blanco del an-ticuerpo de 68-kDa no es la hsp-70 (tal como se creyó en los últimos 15 años), sino la proteína 2 si-milar al transportador de colina humana. Además, esta prueba tiene una sensibilidad y especificidad muy bajas (Bovo R et al. 2009).

El diagnóstico diferencial comprende: síndrome del acueducto vestibular dilatado, hipertensión endocra-neal, enfermedad sifilítica del oído interno, enferme-dad de Lyme, toxoplasmosis, tratamiento con fárma-cos ototóxicos, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth.

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Fuente: Clinical Otolaryngology

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SEPTIEMBRE 2015

Fuente: Clinical Otolaryngology

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Bovo R, Ciorba A, Martini A. The diagnosis of autoimmune inner ear disease: evidence and critical pitfalls. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2009; 266(1): 37-40.

Cody DT, Williams HL. Cogan’s syndrome. Laryngoscope 1960;70: 447-78.

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