patogenesi patogenesi delle delle cheratosi attiniche cheratosi attiniche pietro santoianni pietro...
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PATOGENESIPATOGENESI
delle delle
CHERATOSI ATTINICHECHERATOSI ATTINICHE
Pietro SantoianniPietro Santoianni
Università di Napoli Federico IIUniversità di Napoli Federico II Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale
Le cheratosi attiniche Le cheratosi attiniche
risultano da una complessa sequenza risultano da una complessa sequenza di eventi di eventi
che inizia con la esposizione alla luce che inizia con la esposizione alla luce ultravioletta solareultravioletta solare
la prevalenza è correlata all'età
e a segni di esposizione solare continuativa
( elastosi e lentigo )
Cheratosi attinicheCheratosi attiniche
fattori di interazione fattori di interazione tra tra radiazione solare e cute radiazione solare e cute
– diminuzione della
capacità di riparazione
delle alterazioni dannose
- danno del DNA dei cheratinociti
-diminuzione della immunità locale
UVUV
UV
az. diretta az. indiretta
produzione di ROS
e altri radicali liberi
assorbita da fotorecettori endogeni
cromofori
NADH-NADPH, riboflavine, citocromi
triptofano e altri aminoacidi
proteine enzimatiche
basi del DNA
UCA, etc
UVUV
UVUV
Specie Reattive Ossigeno (ROS)
(ossigeno singoletto, perossido di H, anione superossido)
• riducono e danneggiano i sistemi antiossidanti
• ossidazione di lipidi e proteine
• alterazioni geniche
La maggior parte delle lesioni
del DNA
UV-indotte
sono riparate
ma possono risultare
mutazioni
Molte cellule in cui si è verificato il danno
continuano a crescere e a dividersi e mostrano cheratinizzazione disordinata
che corrisponde alla comparsa clinica di un'area a superficie rugosa
UVAUVA 320-400 nm
danno indiretto del DNA (mutazioni)°
• immunodepressione (in condizioni sperimentali)*
*Vermeer BJ et al Eur J Dermatol 1996
° Wang SQ et el J Am Acad Dermatol 2001
riboflavinaUVAUVA + porfirine
NADPH
Reazione fotodinamica ossigeno-dipendente
Maccarone et al. Photochem Photobiol 1997
ROS
alterazioni da UVA alterazioni da UVA
maggiori maggiori
di quelle da UVBdi quelle da UVB
nelle prolungate esposizioninelle prolungate esposizioni
immunosorveglianzaimmunosorveglianza
verso cancerogenesi verso cancerogenesi
UV indottaUV indotta
cascata alterazioni immunologiche
UVUV
•Acido urocanico + irrad. solare
fotoisomerizzazione
• la cute fotoesposta forma acido cis-UCA
immundepressione
UV indotta
Metaboliti acido arachidonico
costituiti in seguito ad infiammazione UV indotta
- inibizione della immunosorveglianza
- inibizione dell'apoptosi
-conversione di pro carcinogeno in carcinogenoed altri
effetti mutageni
Marnett LJ. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2002
TUMORI CUTANEI
iniziazione (reversibile)
promozione (reversibile)
progressione (irreversibile)
multistepmultistep carcinogenesi carcinogenesi
Aspetti patogenetici:Aspetti patogenetici:
sistemi di controllo riparativosistemi di controllo riparativo
Le funzioni di protezione
verso le radiazioni sono assunte da
geni oncosoppressori
e altri sistemi cellulari
sistemi di controllo riparativosistemi di controllo riparativo
interagenti tra loro
coinvolgenti strutture molecolari del citoplasma e di membrana
I geni coinvolti nel processo riparativo
sono anche potenziali bersaglio
della radiazione UV
UV ha effetti pertanto sulla funzione di
geni oncosoppressori
sistemi di controllo riparativosistemi di controllo riparativo
codifica per una proteina responsabile tra l’altro della riparazione del danno del DNA indotto dalla radiazione UV
sistemi di controllo riparativosistemi di controllo riparativo
gene p53= espressionestimolata dal danno DNA
mutazioni di p53 costituiscono eventi precoci nella
nella proliferazione delle cellule epidermiche
e carcinogenesi UV indotta della cute umana
sistemi di controllo riparativosistemi di controllo riparativo
elevata incidenza
di mutazioni del gene p53
nella cheratosi attinica 54%
e carcinoma squamocellulare 69%
cute danneggiata dal sole 38,5%, cute n. 14%
sistemi di controllo riparativosistemi di controllo riparativo
Einspahr Jg et al. Neoplasia 1999
sarebbe coinvolto un altro
oncosoppressore: il CDKN2
Tra i sistemi di protezione
sistemi di controllo riparativosistemi di controllo riparativo
Nei cheratinociti Nei cheratinociti cronicamente esposticronicamente esposti alla luce alla luce solaresolare
è incrementata è incrementata**
la espressione della proteina di membranala espressione della proteina di membrana
CD95 (Fas) CD95 (Fas)
controllo del dannocontrollo del dannoindotto dalla luce solareindotto dalla luce solare**
Filipowicz E et al.Cancer. 2002
la irradiazione ulteriorela irradiazione ulteriore provocaprovoca** • alterazione di CD 95alterazione di CD 95• down-regulation della apoptosidown-regulation della apoptosi
.
La attivazione UV-indotta di La attivazione UV-indotta di CD 95CD 95 (Fas)(Fas) innesca innesca apoptosiapoptosi
(importante meccanismo di difesa verso la carcinogenesi UV indotta)
sistemi di controllo riparativosistemi di controllo riparativo
*Bachmann F. J Invest Dermatol 2001
espresso focalmente nel espresso focalmente nel carcinoma invasivo*carcinoma invasivo*
CD95 (Fas) CD95 (Fas)
frequen. assente nella frequen. assente nella cheratosi attinicacheratosi attinica
risulta:risulta:
**Filipowicz E et al.Cancer. 2002
UV modifica espressione di alcune molecolemodifica espressione di alcune molecole
( ( ligando CD05, TRIAL e recettori TRIAL ) ligando CD05, TRIAL e recettori TRIAL )
che preservano l'integrità cellulare che preservano l'integrità cellulare e ne prevengono la trasformazionee ne prevengono la trasformazione
sistemi di controllo riparativosistemi di controllo riparativo
con diminuzione della loro funzione *
*Bachmann F. J Invest Dermatol 2001
l’espressione di queste molecole l’espressione di queste molecole è è bassa o assente precocementebassa o assente precocemente
nelle cheratosi attiniche nelle cheratosi attiniche
sistemi di controllo riparativosistemi di controllo riparativo
LaLa down-regulation down-regulation
di queste molecoledi queste molecole
aumenta aumenta il rischio che cellule aberranti il rischio che cellule aberranti
non siano efficientemente eliminatenon siano efficientemente eliminate
La cute possiede inoltreLa cute possiede inoltre numerosi altrinumerosi altri
efficientiefficienti
sistemi di fotoprotezionesistemi di fotoprotezione
interagenti tra loro interagenti tra loro
- coinvolgenti diverse- coinvolgenti diverse
strutture molecolaristrutture molecolari
capacità fotoprotettivacapacità fotoprotettiva
capacità fotoprotettivacapacità fotoprotettiva capacità fotoprotettivacapacità fotoprotettiva
sistemi di protezione endogenisistemi di protezione endogeni
attivati dall’irradiazione UVattivati dall’irradiazione UV
attiva• citocromo P450,glutationecitocromo P450,glutatione• SOD,SOD,• GSH perossidasiGSH perossidasi• catalasicatalasi• GSH - S-transferasiGSH - S-transferasi• Ceruloplasmina,etcCeruloplasmina,etc
antiossidanti endogeni scavengers radicali liberi
capacità fotoprotettivacapacità fotoprotettiva
La radiazione solare (UV)La radiazione solare (UV)
UV
aumentata espressione diaumentata espressione di
““Heat shock proteins (HSP)”Heat shock proteins (HSP)”
emossigenasi ,HSP 72emossigenasi ,HSP 72
protezione cellulare dal danno UV-indottoprotezione cellulare dal danno UV-indotto * *
prevenzione di cancerogenesi e photoagingprevenzione di cancerogenesi e photoaging **
* Marrot L et al. Photochem Photobiol 1999
capacità fotoprotettivacapacità fotoprotettiva
ma per la maggior partema per la maggior partedivengono insufficientidivengono insufficienti
dopo intensa e prolungata dopo intensa e prolungata irradiazione UVirradiazione UV
Questi sistemi di protezione Questi sistemi di protezione
sono sono attivati dalla radiazione UVattivati dalla radiazione UV
capacità fotoprotettivacapacità fotoprotettiva
La esposizione solareLa esposizione solarecui è sottoposta nella vita normale cui è sottoposta nella vita normale
la popolazione la popolazione
è sufficiente a provocare è sufficiente a provocare comparsa di comparsa di danno danno cutaneo cutaneo
in una in una significativa percentualesignificativa percentuale di soggetti di soggetti
Cheratosi s.:Trasformazione in EpiteliomaCheratosi s.:Trasformazione in Epitelioma
effetti effetti cumulativicumulativi
irradiazione solare :irradiazione solare :
circa l’80% dell’esposizione totale UV
viene accumulata fino ai 20 anni
Parisi A.V. et al., Phoder Photoimm Photomed 2000
Cheratosi s.:Trasformazione in EpiteliomaCheratosi s.:Trasformazione in Epitelioma
irradiazione
continuativa intermittente intensa
frequenza sviluppo
BCCCMM
SCC
Trasformazione in EpiteliomaTrasformazione in Epitelioma
la progressione della la progressione della cheratosi cheratosi a carcinoma a carcinoma
correla correla con la delezione della regione 9p21con la delezione della regione 9p21
che codificache codifica
per per p16 (INK4a)p16 (INK4a) tumor soppressor tumor soppressor
Trasformazione in EpiteliomaTrasformazione in Epitelioma
Mortier L et al. Cancer Lett 2002
L’espressione di L’espressione di MMP-1MMP-1 mRNA mRNA
(metalloproteinasi) (metalloproteinasi)
è un è un evento precoce evento precoce
della progressione della progressione dello stato displasticodello stato displastico
di cheratosi attiniche verso carcinoma* di cheratosi attiniche verso carcinoma*
Trasformazione in EpiteliomaTrasformazione in Epitelioma
*Tsukifuji et al. Br J Cancer 1999
(espressione di MSH2 (mismatch repair protein)è stata trovata anche per cancro cutaneo )*
Trasformazione in EpiteliomaTrasformazione in Epitelioma
*Liang SB et al Virchows Arch 2001 Nov
che poi diminuisce nella progressione dache poi diminuisce nella progressione dalesione precancerosa a carcinoma lesione precancerosa a carcinoma
Il Il danno danno del DNA del DNA indotto da UV solareindotto da UV solare
attiva il sistema riparativo attiva il sistema riparativo MSH2MSH2
Prevalenza delle cheratosi attinichePrevalenza delle cheratosi attiniche maggiore in soggetti maggiore in soggetti
a capelli rossi - con lentigginia capelli rossi - con lentigginie carnagione chiarae carnagione chiara
fattori costituzionalifattori costituzionali
Importanza di fattori costituzionaliImportanza di fattori costituzionali
Memon AA. Br J Dermatol 2000
Le caratteristiche fenotipicheLe caratteristiche fenotipiche
(colore, fototipo, etc) (colore, fototipo, etc)
sono indice di sono indice di
rischio di possibile fotodannorischio di possibile fotodanno
fattori costituzionalifattori costituzionali
Tipo di carnagioneTipo di carnagione
sensibilità ad UV = feomelanine
La La reattività cutaneareattività cutanea
alle radiazioni UV
presenta accordo conpresenta accordo con
tipo e livello di tipo e livello di melanine *melanine *
* Prota G. 10th Meeting European Society of Pigment Cell Research
fattori costituzionalifattori costituzionali
Il Il rapporto rapporto tra tipi di melanine tra tipi di melanine
è indice di fotosensibilitàè indice di fotosensibilità
e costituirebbee costituirebbe
base molecolare del fototipobase molecolare del fototipo
fattori costituzionalifattori costituzionali
Prota G. 10th Meeting European Society of Pigment Cell ResearchVincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998
Patologie Patologie che condizionano lo sviluppoche condizionano lo sviluppo
Cheratosi attinicheCheratosi attiniche
Tendenza a un maggiore sviluppo
si ha in
deficit immunitari trapiantati albini xeroderma pigmentoso epidermodisplasia verruciforme
Cheratosi attinicheCheratosi attiniche
La fotoLa fotoprotezione naturale protezione naturale della cute della cute verso le radiazioni è assicurata:
a) dallo spessore del a) dallo spessore del corneocorneo
b) dal contenuto di melanine b) dal contenuto di melanine e dal tipo di e dal tipo di pigmentazionepigmentazione
c) numerosi c) numerosi sistemi di protezionesistemi di protezione
• regolando ad un livello maggiore
i sistemi di difesa per le successive esposizioni
la cute irradiata pone in atto un
SOS-like responseSOS-like response
ad es. da ad es. da antiossidanti topici:antiossidanti topici:
vit E, catalasi,etc.vit E, catalasi,etc.
e anche FANSe anche FANS
possono essere possono essere integrati integrati
