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  • PATOGENESI PATOGENESI delle delle CHERATOSI ATTINICHE CHERATOSI ATTINICHE Pietro Santoianni Pietro Santoianni Universit di Napoli Federico II Universit di Napoli Federico II Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale
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  • Le cheratosi attiniche risultano da una complessa sequenza di eventi che inizia con la esposizione alla luce ultravioletta solare
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  • la prevalenza correlata all'et e a segni di esposizione solare continuativa ( elastosi e lentigo )
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  • fattori di interazione tra radiazione solare e cute
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  • diminuzione della capacit di riparazione delle alterazioni dannose - danno del DNA dei cheratinociti -diminuzione della immunit locale UV
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  • UV az. diretta az. indiretta produzione di ROS e altri radicali liberi
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  • assorbita da fotorecettori endogeni cromofori NADH-NADPH, riboflavine, citocromi triptofano e altri aminoacidi proteine enzimatiche basi del DNA UCA, etc UV
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  • UV Specie Reattive Ossigeno (ROS) (ossigeno singoletto, perossido di H, anione superossido) riducono e danneggiano i sistemi antiossidanti ossidazione di lipidi e proteine alterazioni geniche
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  • La maggior parte delle lesioni del DNA UV-indotte sono riparate ma possono risultare mutazioni
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  • Molte cellule in cui si verificato il danno continuano a crescere e a dividersi e mostrano cheratinizzazione disordinata che corrisponde alla comparsa clinica di un'area a superficie rugosa
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  • UVA UVA 320-400 nm danno indiretto del DNA (mutazioni) immunodepressione (in condizioni sperimentali)* *Vermeer BJ et al Eur J Dermatol 1996 Wang SQ et el J Am Acad Dermatol 2001
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  • riboflavina UVA UVA + porfirine NADPH Reazione fotodinamica ossigeno-dipendente Maccarone et al. Photochem Photobiol 1997 ROS
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  • alterazioni da UVA maggiori di quelle da UVB nelle prolungate esposizioni
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  • immunosorveglianza verso cancerogenesi UV indotta cascata alterazioni immunologiche UV
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  • Acido urocanico + irrad. solare fotoisomerizzazione la cute fotoesposta forma acido cis-UCA immundepressione UV indotta
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  • Metaboliti acido arachidonico costituiti in seguito ad infiammazione UV indotta - inibizione della immunosorveglianza - inibizione dell'apoptosi -conversione di pro carcinogeno in carcinogeno ed altri effetti mutageni Marnett LJ. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2002
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  • TUMORI CUTANEI iniziazione (reversibile) promozione (reversibile) progressione (irreversibile)
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  • Aspetti patogenetici: sistemi di controllo riparativo sistemi di controllo riparativo
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  • Le funzioni di protezione verso le radiazioni sono assunte da geni oncosoppressori e altri sistemi cellulari interagenti tra loro coinvolgenti strutture molecolari del citoplasma e di membrana
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  • I geni coinvolti nel processo riparativo sono anche potenziali bersaglio della radiazione UV UV ha effetti pertanto sulla funzione di geni oncosoppressori
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  • codifica per una proteina responsabile tra laltro della riparazione del danno del DNA indotto dalla radiazione UV gene p53 = espressione stimolata dal danno DNA
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  • mutazioni di p53 costituiscono eventi precoci nella nella proliferazione delle cellule epidermiche e carcinogenesi UV indotta della cute umana
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  • elevata incidenza di mutazioni del gene p53 nella cheratosi attinica 54% e carcinoma squamocellulare 69% cute danneggiata dal sole 38,5%, cute n. 14% Einspahr Jg et al. Neoplasia 1999
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  • sarebbe coinvolto un altro oncosoppressore: il CDKN2 Tra i sistemi di protezione
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  • Nei cheratinociti cronicamente esposti alla luce solare incrementata * la espressione della proteina di membrana CD95 (Fas) controllo del danno indotto dalla luce solare * Nei cheratinociti cronicamente esposti alla luce solare incrementata * la espressione della proteina di membrana CD95 (Fas) controllo del danno indotto dalla luce solare * Filipowicz E et al.Cancer. 2002
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  • la irradiazione ulteriore provoca * provoca * alterazione di CD 95 alterazione di CD 95 down-regulation della apoptosi down-regulation della apoptosi. La attivazione UV-indotta di CD 95 (Fas) innesca apoptosi innesca apoptosi (importante meccanismo di difesa verso la carcinogenesi UV indotta) *Bachmann F. J Invest Dermatol 2001
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  • espresso focalmente nel carcinoma invasivo* espresso focalmente nel carcinoma invasivo* CD95 (Fas) frequen. assente nella cheratosi attinica frequen. assente nella cheratosi attinica risulta: * * Filipowicz E et al.Cancer. 2002
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  • UV modifica espressione di alcune molecole ( ligando CD05, TRIAL e recettori TRIAL ) ( ligando CD05, TRIAL e recettori TRIAL ) che preservano l'integrit cellulare e ne prevengono la trasformazione con diminuzione della loro funzione * *Bachmann F. J Invest Dermatol 2001
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  • lespressione di queste molecole bassa o assente precocemente bassa o assente precocemente nelle cheratosi attiniche nelle cheratosi attiniche La down-regulation di queste molecole aumenta il rischio che cellule aberranti aumenta il rischio che cellule aberranti non siano efficientemente eliminate
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  • La cute possiede inoltre numerosi altri numerosi altri efficienti efficienti sistemi di fotoprotezione sistemi di fotoprotezione interagenti tra loro - coinvolgenti diverse - coinvolgenti diverse strutture molecolari strutture molecolari
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  • sistemi di protezione endogeni attivati dallirradiazione UV
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  • attiva citocromo P450,glutationecitocromo P450,glutatione SOD,SOD, GSH perossidasiGSH perossidasi catalasicatalasi GSH - S-transferasiGSH - S-transferasi Ceruloplasmina,etcCeruloplasmina,etc antiossidanti endogeni scavengers radicali liberi La radiazione solare (UV)
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  • UV aumentata espressione di Heat shock proteins (HSP) Heat shock proteins (HSP) emossigenasi,HSP 72 emossigenasi,HSP 72 protezione cellulare dal danno UV-indotto * protezione cellulare dal danno UV-indotto * prevenzione di cancerogenesi e photoaging * prevenzione di cancerogenesi e photoaging * * Marrot L et al. Photochem Photobiol 1999
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  • ma per la maggior parte divengono insufficienti dopo intensa e prolungata irradiazione UV Questi sistemi di protezione sono attivati dalla radiazione UV
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  • La esposizione solare cui sottoposta nella vita normale la popolazione sufficiente a provocare comparsa di danno cutaneo in una significativa percentuale di soggetti
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  • effetti cumulativi irradiazione solare : circa l80% dellesposizione totale UV viene accumulata fino ai 20 anni Parisi A.V. et al., Phoder Photoimm Photomed 2000
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  • irradiazione continuativa intermittente intensa frequenza sviluppo BCC CMM SCC
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  • la progressione della cheratosi a carcinoma correla con la delezione della regione 9p21 che codifica per p16 (INK4a) tumor soppressor la progressione della cheratosi a carcinoma correla con la delezione della regione 9p21 che codifica per p16 (INK4a) tumor soppressor Mortier L et al. Cancer Lett 2002
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  • Lespressione di MMP-1 mRNA (metalloproteinasi) un evento precoce della progressione dello stato displastico di cheratosi attiniche verso carcinoma* *Tsukifuji et al. Br J Cancer 1999
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  • (espressione di MSH2 (mismatch repair protein) stata trovata anche per cancro cutaneo )* *Liang SB et al Virchows Arch 2001 Nov che poi diminuisce nella progressione da lesione precancerosa a carcinoma Il danno del DNA indotto da UV solare indotto da UV solare attiva il sistema riparativo MSH2 attiva il sistema riparativo MSH2
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  • Prevalenza delle cheratosi attiniche maggiore in soggetti a capelli rossi - con lentiggini e carnagione chiara Prevalenza delle cheratosi attiniche maggiore in soggetti a capelli rossi - con lentiggini e carnagione chiara Importanza di fattori costituzionali Memon AA. Br J Dermatol 2000
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  • Le caratteristiche fenotipiche (colore, fototipo, etc) sono indice di rischio di possibile fotodanno rischio di possibile fotodanno
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  • sensibilit ad UV = feomelanine La reattivit cutanea alle radiazioni UV presenta accordo con presenta accordo con tipo e livello di melanine * * Prota G. 10th Meeting European Society of Pigment Cell Research
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  • Il rapporto tra tipi di melanine indice di fotosensibilit indice di fotosensibilit e costituirebb

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