pathologies thyroïdiennes et grossesse

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Pour citer cet article : Bricaire L, Groussin L. Pathologies thyroïdiennes et grossesse. Rev Med Interne (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.07.010 ARTICLE IN PRESS G Model REVMED-4815; No. of Pages 8 La Revue de médecine interne xxx (2014) xxx–xxx Disponible en ligne sur ScienceDirect www.sciencedirect.com Médecine interne et grossesse Pathologies thyroïdiennes et grossesse Pregnancy and thyroid disorders L. Bricaire , L. Groussin Service d’endocrinologie, hôpital Cochin, AP–HP, université Paris V, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, France i n f o a r t i c l e Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Grossesse Pathologies thyroïdiennes r é s u m é Les pathologies thyroïdiennes sont fréquentes chez la femme, avec quelques particularités au cours de la grossesse. Des recommandations récentes ont été publiées par l’Endocrine Society concernant la conduite à tenir en cas de pathologie thyroïdienne pendant la grossesse et complètent celles éditées un an plus tôt par la Société américaine d’endocrinologie, l’ATA (American Thyroid Association). La carence iodée en France constitue un problème de santé publique pouvant aggraver la survenue de pathologies thyroï- diennes pendant la grossesse. L’hypothyroïdie au cours de la grossesse doit être correctement substituée pour éviter la survenue de complications materno-fœtales. L’hyperthyroïdie maternelle nécessite une évaluation diagnostique et un suivi selon des modalités bien définies afin de discuter l’indication thé- rapeutique et prévenir les complications à la fois maternelles et fœtales. En cas de nodules ou cancer thyroïdien, la prise en charge pendant la grossesse sera proche de la prise en charge en dehors de la gros- sesse. Dans toutes les situations, une prise en charge associant endocrinologues, obstétriciens, pédiatres, échographistes voire généticien ou anesthésiste réanimateur pourra s’avérer nécessaire. © 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Keywords: Pregnancy Thyroid disorders a b s t r a c t Thyroid disorders are frequent among women, with a few specificities during pregnancy. Recent guide- lines from the Endocrine Society concerning the management of thyroid disorders during pregnancy have been published, one year after the guidelines published by the American Thyroid Association. Iodine defi- ciency in France can increase the development of thyroid disorders during pregnancy. Hypothyroidism during pregnancy must be correctly substituted to avoid fetal complications. Maternal hyperthyroidism should be explored and monitored following a specific defined modality to discuss the necessity of a treat- ment and to prevent maternal and fetal complications. In case of thyroid nodes or cancer, the follow-up will not differ from non-pregnant women. However in most of cases, involvement of a multidisciplinay team might be necessary. © 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Les maladies thyroïdiennes (hypothyroïdie, hyperthyroïdie, nodules) sont les pathologies endocriniennes les plus fréquentes chez les femmes en âge de procréer. Elles sont le plus souvent liées à des maladies auto-immunes (maladie de Hashimoto, mala- die de Basedow) [1]. La grossesse se caractérise par différentes adaptations hormonales avec notamment l’élévation spécifique de différentes hormones. Il existe de plus des augmentations Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (L. Bricaire). des besoins métaboliques et des modifications du système immunitaire pouvant être un facteur de dérégulation ou de révé- lation de ces maladies thyroïdiennes, dont l’absence de prise en charge correcte peut conduire à des événements materno-fœtaux délétères. 1. Physiologie thyroïdienne pendant la grossesse La grossesse normale modifie l’activité fonctionnelle de la thyroïde maternelle (augmentation des besoins en hormones thy- roïdiennes) du fait de plusieurs facteurs [2] : http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.07.010 0248-8663/© 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

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ARTICLE IN PRESSG ModelEVMED-4815; No. of Pages 8

La Revue de médecine interne xxx (2014) xxx–xxx

Disponible en ligne sur

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

édecine interne et grossesse

athologies thyroïdiennes et grossesse

regnancy and thyroid disorders

. Bricaire ∗, L. Groussinervice d’endocrinologie, hôpital Cochin, AP–HP, université Paris V, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, France

i n f o a r t i c l e

istorique de l’article :isponible sur Internet le xxx

ots clés :rossesseathologies thyroïdiennes

r é s u m é

Les pathologies thyroïdiennes sont fréquentes chez la femme, avec quelques particularités au cours de lagrossesse. Des recommandations récentes ont été publiées par l’Endocrine Society concernant la conduiteà tenir en cas de pathologie thyroïdienne pendant la grossesse et complètent celles éditées un an plustôt par la Société américaine d’endocrinologie, l’ATA (American Thyroid Association). La carence iodéeen France constitue un problème de santé publique pouvant aggraver la survenue de pathologies thyroï-diennes pendant la grossesse. L’hypothyroïdie au cours de la grossesse doit être correctement substituéepour éviter la survenue de complications materno-fœtales. L’hyperthyroïdie maternelle nécessite uneévaluation diagnostique et un suivi selon des modalités bien définies afin de discuter l’indication thé-rapeutique et prévenir les complications à la fois maternelles et fœtales. En cas de nodules ou cancerthyroïdien, la prise en charge pendant la grossesse sera proche de la prise en charge en dehors de la gros-sesse. Dans toutes les situations, une prise en charge associant endocrinologues, obstétriciens, pédiatres,échographistes voire généticien ou anesthésiste réanimateur pourra s’avérer nécessaire.

© 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS.Tous droits réservés.

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a b s t r a c t

Thyroid disorders are frequent among women, with a few specificities during pregnancy. Recent guide-lines from the Endocrine Society concerning the management of thyroid disorders during pregnancy havebeen published, one year after the guidelines published by the American Thyroid Association. Iodine defi-ciency in France can increase the development of thyroid disorders during pregnancy. Hypothyroidismduring pregnancy must be correctly substituted to avoid fetal complications. Maternal hyperthyroidism

should be explored and monitored following a specific defined modality to discuss the necessity of a treat-ment and to prevent maternal and fetal complications. In case of thyroid nodes or cancer, the follow-upwill not differ from non-pregnant women. However in most of cases, involvement of a multidisciplinayteam might be necessary.

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Les maladies thyroïdiennes (hypothyroïdie, hyperthyroïdie,odules) sont les pathologies endocriniennes les plus fréquenteshez les femmes en âge de procréer. Elles sont le plus souventiées à des maladies auto-immunes (maladie de Hashimoto, mala-

Pour citer cet article : Bricaire L, Groussin L. Pathologiehttp://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.07.010

ie de Basedow) [1]. La grossesse se caractérise par différentesdaptations hormonales avec notamment l’élévation spécifiquee différentes hormones. Il existe de plus des augmentations

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected] (L. Bricaire).

http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.07.010248-8663/© 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par E

rançaise de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS.All rights reserved.

des besoins métaboliques et des modifications du systèmeimmunitaire pouvant être un facteur de dérégulation ou de révé-lation de ces maladies thyroïdiennes, dont l’absence de prise encharge correcte peut conduire à des événements materno-fœtauxdélétères.

s thyroïdiennes et grossesse. Rev Med Interne (2014),

1. Physiologie thyroïdienne pendant la grossesse

La grossesse normale modifie l’activité fonctionnelle de lathyroïde maternelle (augmentation des besoins en hormones thy-roïdiennes) du fait de plusieurs facteurs [2] :

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la glande thyroïde maternelle est stimulée par l’élévation del’human chorionic gonadotropin (hCG) au 1er trimestre de lagrossesse. Cette activation thyroïdienne est expliquée par unehomologie de structure entre l’hCG et la thyroid stimulating hor-mone (TSH) lui conférant une activité thyréostimulante [3]. Ceciprovoque une élévation de la thyroxine libre (T4L) et une diminu-tion de la TSH au premier trimestre, dont le nadir se situe vers la10e semaine d’aménorrhée (SA), moment où survient le pic d’hCG[2] ;l’augmentation des concentrations d’œstrogènes induit une élé-vation des taux circulants de thyroid binding globulin (TBG) du faitd’une augmentation de sa synthèse hépatique et d’une diminu-tion de sa dégradation au niveau du foie. Cela a pour conséquencesune augmentation des taux de T4 liés à la TBG et une diminu-tion des taux de formes libres d’hormones thyroïdiennes, T4L ettri-iodothyronine libre (T3L) [2]. Au final ceci aboutit à une inten-sification des besoins de sécrétion d’hormones thyroïdiennespour maintenir un taux constant d’hormones libres ;l’augmentation des concentrations de la désiodase de type 3dans le placenta induit une dégradation périphérique des hor-mones thyroïdiennes en les inactivant, essentiellement pendantla seconde moitié de la grossesse pour protéger le fœtus d’uneproduction excessive de T4 et T3 [4]. En conséquence, la thyroïdematernelle doit compenser cette inactivation en augmentant laproduction des hormones thyroïdiennes ;enfin, la filtration glomérulaire s’élève au cours de la grossesseaugmentant la clairance des hormones thyroïdiennes ainsi que laclairance de l’iode [4]. Les besoins en iode (voir ci-dessous), indis-pensable à la synthèse des hormones thyroïdiennes sont doncaugmentés pendant la grossesse.

Au cours de la grossesse, on constate donc chez la mèrene élévation transitoire et relative de la T4L parallèlement à

’augmentation de l’hCG au premier trimestre puis une diminutionoyenne des taux de T4L d’environ 15 %, qui peut être amplifiée en

as de carence iodée [5,6].La thyroïde fœtale commence à se développer dès 24 heures

e gestation mais l’axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien n’estonctionnel que beaucoup plus tardivement : la T4 fœtale neommence à être détectée qu’à partir de la 11e SA, la productiones hormones thyroïdiennes est limitée jusqu’à 16–18 SA [7,8].es hormones thyroïdiennes sont indispensables au développe-ent neurologique fœtal : prolifération, migration et organisation

euronale [9]. Jusqu’à la fin du 1er trimestre la T4L fœtale est doncxclusivement maternelle et le transfert de la T4L maternelle seoursuit tout au long de la grossesse puisque 15 à 30 % de la T4Lesurée au sang du cordon à la naissance est d’origine maternelle

10]. C’est cette dépendance à la T4L maternelle en début de gros-esse qui est l’explication avancée pour la relation entre le niveauas de la T4L maternelle à la 12e semaine de grossesse et les anoma-

ies du développement neurocognitif au cours de la première annéee vie [11]. Plusieurs équipes ont en effet retrouvé des troubles duéveloppement mental et moteur chez des enfants de 1 et 2 ans etes retards d’acquisition intellectuelle avec des quotients intellec-uels inférieurs chez des enfants de 7 à 9 ans, nés de mère ayant eune hypothyroïdie non traitée au 1er trimestre de grossesse [12,13].

. Dosages pendant la grossesse

Le dosage de la TSH est l’examen de première intention,onsidéré comme le plus performant pour déterminer le statut thy-

Pour citer cet article : Bricaire L, Groussin L. Pathologiehttp://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.07.010

oïdien d’une patiente enceinte. L’élévation de l’hCG en début derossesse conduit à une diminution de la TSH voire sa suppressionhysiologique (vers la dixième semaine d’aménorrhée) chez envi-on 20 % des femmes enceintes [14]. Il est donc nécessaire chez

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la femme enceinte d’avoir des intervalles de référence adaptésau stade de la grossesse [15]. Les recommandations américainessuggèrent ces valeurs de normalité : 1er trimestre 0,1–2,5 mUI/L,2e trimestre 0,2–3,0 mUI/L, 3e trimestre 0,3–3,0 mUI/L [16].

Le dosage des hormones thyroïdiennes libres pendant la gros-sesse est soumis à divers degrés de variations, pour des raisonsessentiellement analytiques, qui devrait rendre nécessaire pourchaque laboratoire l’établissement de valeurs de référence partrimestre de grossesse [17]. Les recommandations américaines sug-gèrent la mesure de la T4 totale (valeurs normales chez femme nonenceinte multipliées par 1,5 aux 2e et 3e trimestres) et de l’index deT4L (correspondant à la T4 totale multipliée par la mesure des glo-bulines circulantes liant la thyroxine, non liées à la thyroxine dansle sang), considérés comme plus fiables au cours de la grossesse[18,19]. Ces dosages ne sont pas de pratique courante à l’heureactuelle en France. Le dosage des formes libres reste celui utilisépendant la grossesse, mais il faut garder à l’esprit, pour les raisonsanalytiques mentionnées précédemment, que le taux de T4 librediminue au cours de la grossesse.

3. Carence iodée

L’iode est indispensable pour la synthèse des hormones thyroï-diennes. Au cours de la grossesse la production de thyroxine etde tri-iodiothyronine augmente d’environ 50 % pour maintenir uneeuthyroïdie. Les besoins en iode augmentent donc nettement aucours de la grossesse pour atteindre 200 à 300 �g par jour [20]. Aucours de l’allaitement, 100 �g par jour d’iode sont utilisés pour lesbesoins du nouveau-né.

La France est un pays de carence iodée modérée pendant la gros-sesse (apports de 50 à 100 �g par jour) [5,21]. La carence en iode estassociée au cours de la grossesse à une augmentation de la patho-logie thyroïdienne morphologique (goitre, nodule) et fonctionnelle(dysthyroïdies) chez la mère [21]. Ceci est lié à l’hypothyroxinémiematernelle qui en découle avec sécrétion préférentielle de T3, élé-vation de la TSH (restant souvent dans les limites supérieures dela normale) au cours de la seconde moitié de la grossesse et ainsistimulation de la glande thyroïdienne et hypertrophie [21,22].

Chez le fœtus, la carence iodée modérée peut être responsabled’une hypothyroxinémie (diminution de la concentration de T4Lavec TSH normale) ou d’une hypothyroïdie (élévation des concen-trations de TSH avec T4L normale ou abaissée) et de l’apparitiond’un goitre. Une hypothyroïdie fœtale peut être liée, soit à un déficitdu passage trans-placentaire de T4L maternelle en première partiede grossesse soit à un défaut de synthèse de T4L par la thyroïdefœtale après la 16e semaine de grossesse. Ceci peut être respon-sable de troubles du développement psycho-moteur et intellectueldes enfants [21,23,24]. Il a été suggéré qu’une diminution de la T4Lmaternelle à la 12e semaine de grossesse pouvait être associée aucours de la 1re année de vie à une altération du développement neu-rocognitif de l’enfant et à des troubles du développement mental etmoteur chez des enfants âgés entre 1 et 2 ans [11,13]. L’équipe deVermiglio a montré une diminution globale du quotient intellec-tuel avec troubles neurologiques de type hyperactivité-déficit del’attention chez des enfants de 8 à 10 ans nés de mères ayant euune carence iodée modérée au cours de la grossesse [21,25].

La supplémentation d’une carence iodée modérée permetd’éviter ces complications [26–28]. L’Organisation mondiale de lasanté recommande donc chez la femme enceinte ou allaitant unapport iodé de 200 à 300 �g par jour et l’Endocrine Society de250 �g par jour [18,20]. Une carence iodée se dépiste par la mesure

s thyroïdiennes et grossesse. Rev Med Interne (2014),

de l’iodurie des 24 heures. En cas de carence iodée, une supplémen-tation en iode doit être instituée le plus précocement, idéalementavant la fin du 1er trimestre. Il existe des compléments alimentaires,à débuter idéalement quelques semaines avant la grossesse, qui

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ermettent d’assurer ces besoins supplémentaires en iode pendanta grossesse.

. Dépistage des dysthyroïdies en pré-conceptionnel,endant la grossesse et en post-partum

Une dysfonction thyroïdienne (hypothyroïdie, hyperthyroïdie,uto-immunité thyroïdienne) peut être responsable de compli-ations maternelles, fœtales au cours ou néonatales après larossesse. Son dépistage précoce repose sur le dosage simple etable de la TSH. Il est actuellement recommandé par les différentesociétés savantes [16,18] de réaliser un dépistage ciblé mais leébat sur l’intérêt d’un dépistage universel persiste compte tenu de

’absence de grandes études randomisées contrôlées ayant permis’en étudier le bénéfice [29]. Selon les dernières recommanda-ions américaine de l’Endocrine Society [18], un dépistage cibléar un dosage de la TSH est recommandé en cas de désir de gros-esse chez les femmes présentant les caractéristiques présentéesans le Tableau 1. Si une hypothyroïdie est diagnostiquée avant larossesse, il est recommandé d’introduire un traitement par lévo-hyroxine afin d’obtenir une TSH < 2,5 mUI/L. Ce traitement serarrêté dans le post-partum.

Un dosage systématique des anticorps anti-TPO (ATPO) n’estas recommandé en pré-conceptionnel ou en début de grossesse.ne patiente ayant des anticorps ATPO antérieurement positifs pré-

ente un risque plus élevé de fausse couche [18], d’accouchementrématuré, d’hypothyroïdie et de thyroïdite du post-partum. Elleoit réaliser un dosage de TSH en pré-conceptionnel puis aux 1er ete trimestres de grossesse (couplé alors à la T4 libre). Une seuletude a montré une diminution du taux de fausses couches enas de traitement par lévothyroxine. Ce traitement ne peut donctre recommandé dans cette indication en présence d’ATPO sansypothyroïdie [30].

Les auteurs des différentes recommandations récentes ne seont pas accordés sur la question du dosage de la TSH chez lesemmes enceintes [18]. Certains recommandent un dosage systé-

atique chez toutes les femmes avant la 9e semaine de grossesse,’autres recommandent un dépistage ciblé chez les femmes àisque (selon les mêmes facteurs que ceux cités ci-dessus). En case TSH ≥ 2,5 mUI/L (3 mUI/L au 2e trimestre), un traitement par

évothyroxine doit être initié. Pour un taux de TSH entre 2,5 et0 mUI/L, la lévothyroxine doit être débutée à la dose de 50 �g par

our.Un dosage de TSH 6 à 12 semaines après l’accouchement

uis à 6 mois est recommandé chez les femmes à haut risquee thyroïdite du post-partum (positivité des anticorps ATPO,

Pour citer cet article : Bricaire L, Groussin L. Pathologiehttp://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.07.010

emmes diabétiques de type 1, antécédent de thyroïdite duost-partum, maladie de Basedow en rémission, hépatite viralehronique).

ableau 1ritères d’indication à un dosage de TSH en cas de désir de grossesse selon

’Endocrine Society [18].

Âge > 30 ansPathologie auto-immune thyroïdienne, hypothyroïdie ou antécédent familial

de pathologie auto-immune thyroïdienneGoitreAnticorps antithyroïdiens positifs, notamment anticorps anti-thyropéroxydase

(ATPO)Symptômes évoquant une hypothyroïdieDiabète de type 1 ou autre pathologie auto-immuneInfertilitéAntécédent de fausse couche ou accouchement prématuréAntécédent de radiothérapie cervicale ou cérébrale ou chirurgie thyroïdienneTraitement par lévothyroxine en coursRésidence dans une région de carence iodée

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5. Hypothyroïdie et grossesse

Les hypothyroïdies vraies (TSH élevée, T4L basse) surviennentdans 0,3 à 0,5 % des grossesses. Une récente étude belge conduitedans 55 cliniques d’obstétrique a retrouvé une prévalence estiméeà 0,4 % [31]. La prévalence des hypothyroïdies infra-cliniques oufrustes (TSH augmentée, T4L normale) a toujours été estimée à2 à 3 % des grossesses [21]. La modification récente des normessupérieures de TSH pendant la grossesse (2,5 mUI/L au premier tri-mestre, 3–3,5 aux 2e et 3e trimestres [16]), a pour conséquenceune augmentation significative de cette prévalence, qui dans cettegrande étude belge s’élève à 6,8 % [31]. L’étude américaine menéesur 117 892 femmes enceintes en 2012 a retrouvé une prévalenceselon ces nouveaux critères encore plus élevée, estimée à 15 % [32].

La cause la plus fréquente d’hypothyroïdie pendant la grossesseen dehors de la carence iodée est la thyroïdite d’Hashimoto. Unepositivité des APTO est retrouvée chez 10 % des femmes en périoded’activité génitale, et chez la femme enceinte chez 80 % des hypo-thyroïdies vraies et 50 % des hypothyroïdies infra-cliniques [33].

5.1. Hypothyroïdie vraie pendant la grossesse

Plusieurs études, la plupart d’entre elles rétrospectives, ontévalué l’impact de l’hypothyroïdie vraie non traitée pendant lagrossesse chez la mère et le fœtus [34,35]. L’hypothyroïdie vraiependant la grossesse est responsable de complications maternellesmultiples : pré-éclampsie, hypertension artérielle gestationnelle,augmentation du poids placentaire. D’un point de vue fœtal, elle estresponsable de nombreux événements indésirables tels que : faussecouche spontanée précoce, retard de croissance intra-utérin, créti-nisme, petit poids de naissance, décès fœtal. Ces complications sontd’autant plus fréquentes que l’hypothyroïdie est précoce et impor-tante. Un traitement adapté précoce permet de diminuer le risquede ces complications.

5.2. Hypothyroïdie infra-clinique pendant la grossesse

De nombreuses études ont étudié l’impact de l’hypothyroïdieinfra-clinique sur la mère et le fœtus pendant la grossesse. Uneproportion de ces études a montré l’association à des effets délé-tères materno-fœtaux : fausses couches, accouchement prématuré,mort fœtale in utero, pré-éclampsie, infection, détresse respiratoireaiguë à la naissance, hypertension artérielle gravidique, diabètegestationnel, diminution du quotient intellectuel chez les enfants[12,18,33,35]. Mais la plupart de ces études ont utilisé des seuils denormalité pour la limite supérieure de la TSH entre 4 et 5 mUI/L etnon pas 2,5 m UI/au premier trimestre de grossesse comme valeurde référence récemment établie [14,18]. L’équipe de Benhadi amontré un élévation des taux de fausses couches pour tout double-ment de TSH dans des valeurs normales [36]. De même l’équipe deNegro, dans une série de 4123 femmes enceintes au 1er trimestrede grossesse avec ATPO négatifs, a montré pour les femmes avecune TSH entre 2,5 et 5 mUI/L une augmentation de risque de faussecouche de 60 % par rapport aux femmes ayant des TSH inférieuresà 2,5 mUI/L [14,37].

Concernant l’effet bénéfique d’un traitement par lévothy-roxine dans les hypothyroïdies infra-cliniques, il est moins établique dans l’hypothyroïdie vraie. Seule deux études prospectivesd’intervention sont publiées. La première italienne a étudié4562 femmes au premier trimestre de grossesse en les séparant en2 groupes : l’un systématiquement dépisté en début de grossesseavec mesure de TSH, T4L et ATPO et l’autre uniquement dépisté

s thyroïdiennes et grossesse. Rev Med Interne (2014),

en présence de facteurs de risque de dysthyroïdies (selon les cri-tères sus mentionnés) correspondant à un groupe à haut risque [38].Les femmes du deuxième groupe, non dépistées en début de gros-sesse car considérées à bas risque, étaient prélevées en post-partum

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our évaluation de la fonction thyroïdienne et dosage des ATPO.outes les femmes dépistées en début de grossesse dont la TSHtait supérieure à 2,5 mUI/L ou qui avaient des ATPO positifs étaientraitées par lévothyroxine pendant leur grossesse. Le nombre’événements indésirables était significativement moins importantans le groupe des femmes traitées pendant la grossesse par rap-ort aux femmes qui présentaient une hypothyroïdie infra-clinique

dentifiée seulement en post-partum [38]. La seconde étude menéear Lazarus et al., a comparé de fac on prospective l’intérêt de traiterar lévothyroxine ou non des femmes enceintes du Royaume-Unit du Nord de l’Italie présentant une hypothyroïdie infra-clinique,n évaluant le quotient intellectuel (QI) de leurs enfants à l’âge de

ans. Trois cent quatre-vingt-dix femmes ont été traitées par lévo-hyroxine 150 �g par jour à partir d’un âge gestationnel médian de3 semaines et 3 jours soit à la fin du premier trimestre de gros-esse, période critique pour le développement neurologique, 404’ont pas été traitées. Il n’y avait aucune différence de QI entre lesnfants des deux groupes évalués à l’âge de 3 ans [39].

En conclusion, il est donc difficile de conclure face au petitombre d’études disponibles. La majorité des études montrent unessociation claire entre hypothyroïdie infra-clinique et événementsaterno-fœtaux délétères. L’intérêt d’une intervention médicale

récoce semble être bénéfique mais doit être confirmé par plus’études prospectives.

.3. Traitement pendant la grossesse d’une femme traitée parévothyroxine en pré-conceptionnel

Pendant la grossesse la production de thyroxine s’élève norma-ement de 20 à 50 %. En cas de traitement préalable à la conceptionar lévothyroxine, la dose de traitement devra être majorée dès

e diagnostic de grossesse d’environ 50 % afin d’éviter la survenue’une hypothyroïdie pendant la grossesse [40].

. Hyperthyroïdie et grossesse

L’hyperthyroïdie survient chez 1 à 2 femmes enceintes sur 100041] sans inclure une condition particulière à la grossesse, la thyro-oxicose gestationnelle transitoire (liée à l’effet stimulant de l’hCG)ui survient dans 1 à 3 % des grossesses [14]. La deuxième cause lalus fréquente est la maladie de Basedow, maladie auto-immune,urvenant dans 0,1 à 1 % des grossesses (0,4 % de formes cli-iques, 0,6 % de formes infra-cliniques) [42]. Moins fréquemment,

’hyperthyroïdie peut être liée à un goitre toxique multinodulaire,n adénome toxique, une thyroïdite aiguë, voire, de fac on extrê-ement rare, à une mole hydatiforme ou un struma ovarii [43].Le diagnostic clinique d’hyperthyroïdie n’est pas toujours

vident car les symptômes sont le plus souvent communs auxymptômes décrits au cours d’une grossesse normale : tachycar-ie, sueurs, dyspnée, nervosité, vomissements [44]. L’absence derise de poids ou l’amaigrissement d’une femme enceinte doit fairevoquer ce diagnostic [21]. L’hyperthyroïdie au cours de la gros-esse peut être responsable de complications maternelles (fausseouche spontanée, accouchement prématuré, hypertension arté-ielle gestationnelle, mais également insuffisance cardiaque aiguë,lus rarement crise aiguë thyréotoxique, pré-éclampsie en cas deon contrôle de l’hyperthyroïdie) [44]. Chez le fœtus ou le nouveau-é, elle peut être responsable de malformations congénitales, d’unetard de croissance intra-utérin, d’un petit poids de naissance, d’unyndrome de détresse respiratoire, d’une hyperthyroïdie néonatale43]. Il est donc indispensable de traiter l’hyperthyroïdie.

Pour citer cet article : Bricaire L, Groussin L. Pathologiehttp://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.07.010

Le diagnostic biologique repose sur le dosage de TSH coupléux hormones libres, à interpréter en fonction des normes éta-lies par chaque laboratoire en fonction du terme de la grossesset en tenant compte de la suppression physiologique de la TSH au

PRESSecine interne xxx (2014) xxx–xxx

premier trimestre de grossesse. En cas d’hyperthyroïdie biologique(TSH effondrée, élévation des hormones libres), un dosage systé-matique des anticorps dirigés contre le récepteur de la TSH (TRAb)devra être associé.

6.1. Thyrotoxicose gestationnelle transitoire

La thyrotoxicose gestationnelle transitoire (TGT) est liée à unestimulation excessive du récepteur de la TSH par l’hCG, à desconcentrations au moins supérieures à 200 000 IU/L [45]. Elle sur-vient au premier trimestre de grossesse au moment du pic desécrétion d’hCG. Cet état est diagnostiqué dans 1 à 3 % des gros-sesses et est similaire cliniquement et biologiquement à unemaladie de Basedow mais sans TRAb, sans goitre et sans ophtalmo-pathie [14]. Les symptômes sont variables allant de simples nauséesmatinales à un hyperemesis gravidarum (vomissements importants,perte de poids de plus de 5 %, déshydratation, perturbations du bilanhépatiques, cétonurie) nécessitant le plus souvent une hospitali-sation [46]. Environ 50 % des patientes présentant un hyperemesisgravidarum sont en situation de thyrotoxicose. La TGT se résoutspontanément sans traitement avec la diminution de l’hCG danstous les cas en milieu de grossesse soit entre 16 et 20 semainesd’aménorrhée. Un traitement par antithyroïdiens (ATS) de syn-thèse qui pourrait induire une hypothyroïdie maternelle à unepériode critique du développement fœtal n’est donc pas recom-mandé. Après avis obstétrical un traitement symptomatique parbêtabloquants peut être entrepris [18]. En cas de thyrotoxicoseclinique sévère et d’hormones thyroïdiennes libres élevées, uneprescription d’ATS pendant une courte durée pourra se discuterau cas par cas [47].

6.2. Maladie de Basedow

La maladie de Basedow (MB) est une pathologie auto-immuneliée à la présence d’anticorps stimulants dirigés contre le récepteurde la TSH (TRAb). Elle est le plus souvent diagnostiquée avantle début de la grossesse. Les signes de thyrotoxicose peuvents’aggraver au 1er trimestre de la grossesse du fait de l’effet TSH-like de l’hCG mais on observe le plus souvent une améliorationpendant la 2e partie de la grossesse en raison de la rémissionimmunologique liée à la grossesse (diminution du taux circulantdes TRAb et changement possible d’un effet stimulant à bloquant[48]). La maladie peut en revanche s’exacerber en post-partumou se révéler après la grossesse [49]. Le taux de MB se révélant enpost-partum est estimé à 20 % [50].

Le fœtus peut être soumis en cas de MB aux complica-tions thyrotoxicose maternelle ainsi qu’au risque d’hyperthyroïdielié au passage trans-placentaire des TRAb. Un non contrôlede l’hyperthyroïdie peut être responsable de retard de crois-sance intra-utérin, goitre, tachycardie, insuffisance cardiaque,oligo-amnios, accélération de maturation osseuse, anomalies dedéveloppement neurologique, petit poids de naissance [44]. Desdoses inappropriées de traitement par antithyroïdien de synthèsechez la mère peuvent également être sources d’hypothyroïdie iatro-gène chez le fœtus. Enfin la possibilité d’hypothyroïdie centralecongénitale par rétrocontrôle négatif de l’excès d’hormones thyroï-diennes sur la TSH fœtale a été décrit [51]. En cas de TRAb négatifset en l’absence de traitement par ATS, le risque de dysfonctionthyroïdienne fœtale ou néonatale est très faible [52].

Malgré un antécédent de traitement radical pour une MB(iode 131 surtout ou chirurgie), un faible risque de pathologie thy-roïdienne fœtale existe du fait d’une possible persistance de TRAb

s thyroïdiennes et grossesse. Rev Med Interne (2014),

pouvant passer la barrière fœto-placentaire [53]. Après traitementradical par iode 131, il est conseillé d’attendre au moins un an pourdémarrer une grossesse [6]. En cas de désir de grossesse chez unefemme présentant une MB, un traitement médical ou chirurgical

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era donc préféré [43]. En cas de traitement par L-thyroxinevant conception il est nécessaire d’obtenir une TSH < 2,5 mUI/Lour démarrer une grossesse. En cas d’antécédent de MB, il estecommandé de vérifier en début de grossesse la négativité desRAb. Les recommandations récentes ne se prononcent pas sur laaleur du taux de TRAb pré-conceptionnel permettant d’autoriserne grossesse mais signalent que le risque d’hyperthyroïdie fœtalexiste quand le taux des TRAb est supérieur ou égal à 3 fois laaleur supérieure de la normale [18]. Il est nécessaire d’expliquern pré-conceptionnel les risques materno-fœtaux mais égalemente rassurer sur les possibilités de maintenir la patiente et leœtus en situation d’euthyroïdie et sur le fait que l’hyperthyroïdieéonatale peut être facilement prise en charge [43]. En cas deRAb supérieurs à 2–3 fois la normale ou chez les femmes traitéesar ATS, une recherche de dysfonction thyroïdienne fœtale doittre réalisée par surveillance clinique (rythme cardiaque fœtal)t une échographie fœtale toutes les 4 à 6 semaines à partir de8–22 semaines de grossesse.

L’objectif du traitement est de maintenir des taux de T4L cir-ulants chez la mère légèrement au-dessus ou dans les valeursupérieures de la normale. Le traitement repose sur l’utilisation’antithyroïdiens de synthèse (ATS) associés à des traitementsymptomatiques : repos, arrêt de travail, bêtabloquants. Dans laajorité des cas, les ATS peuvent être diminués voire arrêtés après

e 1er trimestre. Le rationnel d’administrer la plus faible dose d’ATSour maintenir des taux dans les valeur supérieures de la nor-ale repose sur le fait qu’il a été montré dans la littérature que

’hyperthyroïdie maternelle infra-clinique n’a pas d’effets délétèresaterno-fœtaux et que l’utilisation de plus petites doses d’ATS chez

a mère réduisait le risque d’hypothyroïdie fœtale ou néonatale liéeu transfert placentaire d’ATS [14].

Concernant le type d’ATS à utiliser en fonction du moment de larossesse, les recommandations ont changé ces dernières années.’administration de propylthiouracyl (PTU) a été associée à une élé-ation du risque d’hépatite aiguë notamment pendant la grossesse54]. Le carbimazole (MMI) est associé au 1er trimestre de grossesse

un risque accru de malformations congénitales : aplasie du cuirhevelu essentiellement, exceptionnellement atrésies de choanest de l’œsophage, fistules trachéo-œsophagiennes, anomalies dueptum interventriculaire [55]. Il est en revanche clairement éta-li que le risque de complications d’une hyperthyroïdie non ou

nsuffisamment traitée chez la femme enceinte est plus fréquentet plus délétère que les potentiels effets secondaires associés à’utilisation des ATS [14,56]. Les 2 sociétés savantes, l’Americanhyroid Association et l’Endocrine Society, ont émis des recom-andations claires : utilisation en première intention du PTU au

er trimestre de grossesse avec surveillance du bilan hépatiqueoutes les 3 à 4 semaines, MMI à discuter en relai du PTU aue trimestre si la poursuite d’un traitement est nécessaire et à pres-rire en première intention au 3e trimestre [16,18]. Le PTU et le MMIrésentent des propriétés pharmacodynamiques et pharmacociné-ique différentes et les équivalences de dose ne sont pas clairementtablies [14]. Le remplacement du PTU par du MMI peut être source’une période de non contrôle de l’hyperthyroïdie qui pourrait êtreource de potentiels effets délétères [57].

La dose initiale de PTU est de 50–150 mg toutes les 8 heures, celleu MMI de 5 à 20 mg par jour, la dose étant adaptée au taux ini-iaux de T4L. Les bêtabloquants de type propranolol sont utiles poure contrôle des symptômes. Ils sont commencés le plus souvent

10–20 mg toutes les 6–8 heures puis diminués et arrêtés selon’amélioration clinique, tout en surveillant la croissance fœtale ete doppler ombilical. Les paramètres biologiques seront contrôlés

Pour citer cet article : Bricaire L, Groussin L. Pathologiehttp://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.07.010

outes les 2 à 4 semaines [44]. Dès que la TSH devient détectable, lesoses d’ATS devront être réduites. Le traitement pourra être arrêtéprès 30–34 semaines de grossesse dans 30 à 40 % des cas corres-ondant aux formes modérées, requérant de petites doses d’ATS

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avec TRAb peu élevés [58]. La dose minimale d’ATS recommandéeest celle permettant de maintenir des taux de T4L à la limite supé-rieure de la norme et d’éviter une hypothyroïdie fœtale, difficile àdiagnostiquer dans les cas modérés. En cas d’apparition d’un goitreà l’échographie fœtale, le traitement par ATS sera diminué ou arrêtéet le plus souvent le goitre disparaîtra en quelques semaines. Excep-tionnellement, des traitements par injection intra-amniotique delévothyroxine sont nécessaires [59].

Dans de rares cas, une thyroïdectomie totale pourra être discu-tée, idéalement au 2e trimestre de la grossesse dans les situationssuivantes : intolérance majeure aux ATS ou résistance, dosesrequises d’ATS très élevées (plus de 30 mg par jour de MMI et450 mg par jour de PTU), hyperthyroïdie non contrôlée chez unepatiente non observante [18].

En post-partum, l’allaitement est autorisé en cas de doses deMMI inférieures à 20 mg par jour ou de PTU inférieures à 300 mgpar jour. De fac on rassurante, l’évaluation de 42 enfants âgés de 4 à7 ans allaités par des mères sous MMI 20 à 30 mg par jour compa-rés à 40 enfants contrôles, n’a pas montré de différence en matièrede fonction thyroïdienne, développement intellectuel et physique[60]. Les femmes atteintes de MB toujours sous ATS au moment del’accouchement doivent poursuivre leur traitement. Les patientesen rémission doivent être informées du risque de récidive majorédans les 3 mois post-partum avec un risque persistant jusqu’à 1 anpost-partum [61]. Un contrôle de bilan thyroïdien pourra être pro-posé à 6–12 semaines et 6 mois post accouchement.

7. Thyroïdite du post-partum

La thyroïdite du post-partum (TPP) est une dysfonctionthyroïdienne auto-immune qui survient dans l’année suivantl’accouchement chez une patiente en euthyroïdie avant sa gros-sesse. Ce diagnostic nécessite d’avoir éliminé une MB. Son incidencechez les femmes sans autre pathologie thyroïdienne auto-immunevarie selon les différences géographiques et les différentes étudesentre 1,1 et 18,2 %. Son incidence réelle est estimée à 5,4 % [62].

Il s’agit d’une pathologie auto-immune qui survient à unmoment de rebond immunologique post immunosuppression liéeà la grossesse. En effet, les femmes présentant une positivé desATPO ou des anticorps anti-thyroglobuline ont 33 à 50 % de risquede développer une TPP. Plus le taux d’anticorps sera élevé, plus lerisque de développer une TPP est élevé. Histologiquement, la TPP secaractérise par un infiltrat lymphocytaire similaire aux thyroïditessilencieuses [62,63].

Classiquement elle se présente par une phase transitoirede thyrotoxicose souvent asymptomatique 2 à 4 mois aprèsl’accouchement, durant rarement plus de 2 mois et étant, suivied’une phase d’hypothyroïdie avec retour à une euthyroïdie avantla fin l’année suivant le post-partum. Cette forme triphasique estdécrite chez seulement 22 % des patientes ; dans certains cas ellepeut se présenter uniquement sous la forme d’une thyrotoxicoseisolée revenant à un état d’euthyroïdie (30 %) ou d’une hypothyroï-die isolée (48 %) [64]. Bien que tous les épisodes de thyrotoxicosesoient transitoires, la phase d’hypothyroïdie peut persister (50 %des patientes) à un an du post-partum [65].

La prise en charge de la TPP dépend de la sévérité des symp-tômes : bêtabloquants pour la thyrotoxicose (les ATS n’ont pasd’efficacité dans cette thyroïdite destructrice), lévothyroxine enphase d’hypothyroïdie quand les taux de TSH sont supérieurs à10 mUI/L ou si la patiente est symptomatique avec TSH élevée pen-dant plus de 6 mois, ou en cas d’allaitement ou de désir de grossesse.

Les femmes aux antécédents de TPP revenues en euthyroïdie

s thyroïdiennes et grossesse. Rev Med Interne (2014),

sont à risque de développer secondairement une hypothyroïdiepermanente : 20 à 40 % dans les 3 à 12 ans suivant la TPP. Unemesure de la TSH annuelle chez ces femmes est donc recommandée[62].

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. Goitre simple

Aucune surveillance particulière n’est nécessaire, en dehors duas d’un traitement au préalable par lévothyroxine, nécessitantlors une adaptation de posologie en fonction du dosage de la TSH6]. Une majoration transitoire du goitre peut être observée pen-ant la grossesse.

. Nodules et cancers thyroïdiens

Les nodules thyroïdiens sont fréquents : leur prévalence est esti-ée à 4 à 7 % de la population générale à la palpation, 16 à 67 % en

as de dépistage échographique. Leur physiopathologie reste malonnue mais ils sont plus fréquents chez les sujets de sexe fémi-in, en situation de carence iodée, en cas d’antécédents familiauxe nodules thyroïdiens ou chez le sujet âgé. Dans le populationénérale, environ 5 % des nodules thyroïdiens sont des cancers thy-oïdiens [66]. Ceux-ci dérivent dans 85–90 % des cas des cellulesolliculaires et sont représentés dans 80 à 90 % des cas par un carci-ome papillaire de la thyroïde, 10 à 15 % des cas par un carcinomeésiculaire et moins de 5 % des cas par un carcinome peu différen-ié ou carcinome anaplasique. Le cancer médullaire de la thyroïdeCMT) représente environ 5 % des cancers thyroïdiens.

La prévalence des nodules thyroïdiens au cours de la grossessearie entre 3 et 21 % et augmente avec la parité [16]. La grossesseemblerait, du moins en situation de carence iodée modérée, ini-ier la formation de nodules thyroïdiens et favoriser leur croissance.eci pourrait s’expliquer par l’effet TSH-like de l’hCG et par les tauxlevés d’œstradiol. Entre 11 et 20 % des femmes chez qui un nodulest dépisté au cours du 1er trimestre de la grossesse développerontn second nodule au cours de la grossesse [67]. Concernant le tauxe malignité, les études disponibles rétrospectives et avec biais deecrutement suggèrent que le taux de malignité de ces nodules pen-ant la grossesse serait similaire voire un peu plus élevé que dans

a population générale. Les cancers thyroïdiens découverts pendanta grossesse auraient un risque de rechute légèrement plus élevéue ceux découverts en dehors de la grossesse [68]. Les nodulesen dehors du nodule toxique) ou les cancers thyroïdiens n’ont pas’effet délétère sur la grossesse ou le développement fœtal [16,18].nfin, il n’y a pas d’étude montrant un effet délétère de la gros-esse sur la survie en cas de cancer thyroïdien différencié découvertendant la grossesse.

En cas de découverte pré-conceptionnelle d’un nodule thyroï-ien, la conduite à tenir sera la même que pour tout sujet et ilonviendra d’éliminer un cancer thyroïdien avant de démarrer unerossesse. En cas de cancer thyroïdien diagnostiqué avant une gros-esse, celui-ci devra être opéré et considéré comme en rémissionvant de débuter une grossesse. En cas de nécessité d’un traitementar iode 131, il est nécessaire d’attendre 12 mois afin de s’assurerue la fonction thyroïdienne est stable et de confirmer la rémis-ion. Le traitement par iode 131 ne paraît pas être associé à unisque accru d’infertilité, de fausses couches ou de malformationsongénitales [69].

Le diagnostic et la prise en charge d’un nodule isolé ou d’unoitre multinodulaire découvert pendant la grossesse ne dif-èrent pas de ceux de la femme enceinte non gravide et reposentur le dosage de TSH et T4L afin d’éliminer un nodule toxiquet sur l’échographie cervicale ± cytoponction à l’aiguille fine. Laytoponction pourra être différée en post-partum si le nodulest découvert dans les 6 dernières semaines de grossesse. Lacintigraphie est contre-indiquée en cours de grossesse. En cas

Pour citer cet article : Bricaire L, Groussin L. Pathologiehttp://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.07.010

’hyperthyroïdie, un traitement médical ou chirurgical (rarement)ourra être discuté.

Si le résultat de la cytologie réalisée au 1er trimestre ou débute 2e trimestre est en faveur ou suspecte de malignité ou avec

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critères échographiques péjoratifs, la grossesse ne doit pas êtreinterrompue mais une chirurgie doit être proposée au 2e trimestre,période de la grossesse ou les risques de fausse couche ou préma-turité sont respectivement plus faibles qu’aux 1er et 3e trimestres.En cas d’hésitation de la patiente, la chirurgie du CPT peut êtredifférée au post-partum avec une faible élévation du risque carcino-logique [18]. Aucune étude n’a évalué la survie en cas de chirurgieper-partum versus post-partum immédiate. En 2e partie de gros-sesse, et seulement en cas de cytologie évoquant un CPT ou un CVTsans signe de maladie avancée, la chirurgie pourra être différée enpost-partum. Il est alors recommandé de prescrire un traitementfreinateur de la TSH qui doit rester détectable avec des taux de T4Ldans les valeurs supérieures de la normale.

L’intérêt du dosage de la calcitonine chez les femmes enceintesen cas de nodules thyroïdien n’a pas été évalué. En cas de chirurgie,on peut proposer ce dosage en pré-opératoire, même s’il n’est pasrecommandé.

En cas d’antécédent de carcinome thyroïdien traité avant la gros-sesse, il est recommandé de maintenir le traitement freinateur dela TSH par lévothyroxine avec pour objectif de maintenir une T4Ldans les valeurs supérieures de la normale et de surveiller la thy-roglobuline en cas d’antécédent de traitement par iode 131.

Le suivi des nodules et cancers thyroïdiens de la thyroïde enpost-partum seront les mêmes que pour la population générale. Ilsera conseillé à la patiente de reprendre un suivi dans les 3 à 6 moisdu post-partum.

Concernant le cas particulier du CMT chez la femme enceinte,aucune donnée de la littérature ne permet de répondre à ces ques-tions : est-il utile de doser la calcitonine chez la femme enceinteprésentant un nodule thyroïdien ? La grossesse a-t-elle un impactsur le pronostic du CMT ? Le CMT peut s’intégrer dans le cadred’une pathologie génétique familiale de transmission autosomiquedominante en relation avec une mutation de l’oncogène RET (néo-plasie endocrinienne multiple [NEM] de type 2A ou 2B). Le risque desurvenue de CMT agressif et l’âge auquel une thyroïdectomie pro-phylactique est recommandée sont corrélés au type de mutationRET identifiée. Les différentes mutations de RET sont classées selondes grades d’agressivité croissante, de A à D [70]. En cas de NEM 2B(mutation de grade D), une thyroïdectomie totale prophylactiqueest recommandée dans la première année de vie. Doit donc se poserau cours de la grossesse chez une patiente présentant une mutationdu gène RET de grade B à D, la question de la réalisation d’un dépis-tage soit pré-implantatoire (DPI) dans un contexte de fécondationin vitro, soit pré-natal (DPN) au 1er ou 2e trimestre de grossesse[70]. Ces moyens de dépistage pour le NEM 2 étant disponibles etindiqués dans ces situations, le couple doit donc en être informé.

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-tion avec cet article.

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